La importancia del biofilm en las heridas crónicas y su tratamiento

Diputación de Palencia Universidad de Valladolid Escuela de Enfermería de Palencia ―Dr. Dacio Crespo‖ GRADO EN ENFERMERÍA Curso académico (2018-19) Trabajo Fin de Grado LA IMPORTANCIA DEL BIOFILM EN LAS HERIDAS CRÓNICAS Y SU TRATAMIENTO Revisión bibliográfica Alumno/a: Ana Álvarez Vega Tutor/a: Noema Estébanez Villar Palencia - Mayo, 2019 La importancia del biofilm en las heridas crónicas y su tratamiento Universidad de Valladolid – Ana Álvarez Vega Página 1 ÍNDICE RESUMEN .......................................................................................................... 3 ABSTRACT ........................................................................................................ 4 1. INTRODUCCIÓN ......................................................................................... 5 1.1 - Epidemiología ........................................................................................ 5 1.2 - El retraso en la cicatrización de heridas crónicas ............................. 6 1.3- Introducción al biofilm bacteriano ........................................................ 8 1.3.1- Biofilm y la infección de las heridas ............................................... 9 1.3.2- Diagnostico del biofilm ................................................................. 10 1.3.3- Tratamiento biofilm bacteriano ..................................................... 12 1.4- Justificación............................................................................................ 16 1.5 - Objetivo ................................................................................................. 17 2. MATERIAL Y MÉTODO ............................................................................ 18 2.1 - Diseño .................................................................................................. 18 2.2 - Método de búsqueda .......................................................................... 18 2.2.1 - Pregunta PICO ............................................................................ 18 2.2.2- Fuentes de información – bases de datos ................................... 19 2.2.3 - Criterios de inclusión y de exclusión: .......................................... 19 2.2.4 - Síntesis de datos ........................................................................ 20 3- RESULTADOS Y DISCUSIÓN .................................................................. 25 3.1- Repercusión del biofilm en las heridas crónicas .............................. 25 3.2 - Principales antimicrobianos tras el desbridamiento ....................... 27 3.2.1 - Plata ............................................................................................ 28 3.2.2 - Polihexametileno biguadina (PHMB) .......................................... 29 3.2.3 - Miel medicinal y variedad de manuka ........................................ 30 3.2.4 - Cardexómero yodado ................................................................. 31 3.3- Nuevos agentes anti-biofilm ............................................................... 34 3.3.1 - Inhibidores del quórum ............................................................... 34 3.3.2 - Lactoferrina ................................................................................. 35 3.3.3 - Dispersin B ................................................................................. 36 3.3.4 - Bacteriófagos .............................................................................. 36 3.3.5 - EDTA .......................................................................................... 37 4- CONCLUSIÓN ........................................................................................... 39 La importancia del biofilm en las heridas crónicas y su tratamiento Universidad de Valladolid – Ana Álvarez Vega Página 2 BIBLIOGRAFÍA ................................................................................................ 40 ANEXOS .................................................................................................. 47 ÍNDICE DE ILUSTRACIONES Ilustración 1 - Esquema infección continua heridas .................................................. 10 Figura 1 - Esquema preparación del lecho de la herida ............................................ 8 Figura 2 - Esquema tratamiento del biofilm ............................................................. 13 Figura 3- Diagrama de flujo búsqueda bibliográfica ................................................. 23 Figura 4 - Tipología de los estudios .......................................................................... 24 Tabla 1 - Pregunta PICO .......................................................................................... 18 Tabla 2- DeCS y MeSH utilizados en búsqueda bibliográfica.................................. 19 Tabla 3 - Búsqueda bibliográfica bases de datos ..................................................... 22 Tabla 4 - Principales antimicrobianos ....................................................................... 33 Tabla 5 - Nuevos agentes anti-biofilm ...................................................................... 38 Anexo 1 - Algoritmo clínico para la identificación del biofilm .................................... 47 Anexo 2 - Tipos de desbridamiento y efecto en el biofilm ........................................ 48 La importancia del biofilm en las heridas crónicas y su tratamiento Universidad de Valladolid – Ana Álvarez Vega Página 3 RESUMEN Introducción: El aumento de las heridas crónicas supone un problema de salud de primer orden, requiriendo una intervención inmediata. En el contexto de infección, estas heridas se han relacionado con comunidades estructuradas de microbios que reciben el nombre de biofilm. Finalmente, se ha establecido una relación entre el biofilm y las heridas crónicas, generando un planteamiento de su manejo para potenciar la curación. El principal problema radica en la identificación del biofilm en la herida y la tolerancia significativa a los antibióticos y biocídas. Objetivos: Mostrar la importancia del biofilm en la cicatrización de heridas crónicas, analizando los tratamientos más novedosos. Material y métodos: Se realiza una revisión bibliográfica a partir de las bases de datos PubMed, Cochrane y Dialnetplus además de las asociaciones Gneupp y Wounds International. Para ello se hizo uso de palabras clave y términos DeCS y MeSH combinándolos con operadores booleanos AND y OR, aplicando criterios de inclusión y exclusión y realizando una lectura crítica siguiendo la estrategia VIA (validez, importancia y aplicabilidad de los resultados). Resultados y discusión: Se expone la importancia que presenta el biofilm y su principal manejo en la práctica clínica, con la presentación de los principales antimicrobianos y su papel en las biopelículas. Sin embargo, actualmente no existe un único agente que complete su erradicación sino una combinación de diferentes procedimientos. Conclusiones: El principal objetivo de las investigaciones, es el planteamiento de nuevos antimicrobianos, con la necesidad de un aumento en el número de estudios para mejorar su evidencia científica. Palabras clave: Biofilm, biopelícula, herida crónica, infección, tratamiento, antimicrobiano. La importancia del biofilm en las heridas crónicas y su tratamiento Universidad de Valladolid – Ana Álvarez Vega Página 4 ABSTRACT Introduction: The increase of chronic wounds is a major health problem, that requires immediate invervention. In the context of infection, these wounds have been linked to structured communities of microbes called biofilm. Finally, a relationship has been established between the biofilm and the chronic woudns, that have carried out the approach of its management to enhance the healing. The main problema lies in the identification of biofilm in the wound and the significant tolerance to antibiotics and biocides. Objetives: Show the importance of biofilm in the healing of chronic wounds, analyzing the most novel treatments. Methodology: This bibliographic review was carried out from the databases PubMed, Cochrane and Dialnetplus as well as the associations Gneupp and Wounds Internatinal. In order to carry out the present study, we used key words and terms DeCS and MeSH, combinig them with boolean operators AND and OR, applying inclusion and exclusion criteria, with a critical reading following the VIA strategy (Validity, importance and applicability of results) Results and discussion: This review highlights the importance of biofilm and the main management in clinical practice with the presentation of the main antimicrobials and their role in biofilms. However, there is no a single health product or prodecure used alone to erradicate or prevent biofilm but a combination of different strategies. Conclusions: New antimicrobials are proposed, presenting in the focus of research, with the need of an increase in the number of investigations to improve their scientific evidence. Keywords: biofilm, bioburden, chronic wound, infection, treatment, antimicrobial La importancia del biofilm en las heridas crónicas y su tratamiento Universidad de Valladolid – Ana Álvarez Vega Página 5 1. INTRODUCCIÓN 1.1 - EPIDEMIOLOGÍA Las heridas crónicas suponen un problema de salud de primer orden a nivel mundial. En el año 2016 se celebró en Logroño el XI Simposio Nacional y IX Congreso Ibero- Latinoamericano sobre ulceras por presión y heridas crónicas. En él se concluyó que un 1% de la población mundial es candidato de desarrollar al menos una herida crónica a lo largo de su vida.(1) En Europa, se estima una prevalencia en torno al 18% en hospitales agudos, siendo más alta la aparición de las úlceras en el norte que en el sur de Europa.(2) En España, en el año 1999, en la Comunidad de La Rioja se realizó el primer estudio sobre la epidemiología de este problema de salud. El 4º Estudio Nacional de Prevalencia de las ulceras por presión (UPP) en España, se llevó a cabo en 2013 y se estudiaron las cifras de prevalencia de UPP en los tres niveles asistenciales (hospitales, centros socio-sanitarios y atención primaria). Como resultado se concluyó un incremento de los casos respecto a los años anteriores. En los hospitales, destacó la unidad de cuidados intensivos (UCI) como la unidad con mayor prevalencia y en Centros socio-sanitarios se duplicaron los casos, siendo más alta en los privados. Estos datos se consideraron alarmantes ya que las úlceras, en su mayoría eran de origen nosocomial, generando un problema de salud pública debido a la importancia de su repercusión en el ámbito social y económicofinanciero.(2)(3) Las heridas crónicas, a nivel individual, provocan un aumento de la morbimortalidad de los pacientes. La presencia de este tipo de lesiones, empeora el pronóstico de la patología además de influir en la autonomía y su calidad de vida. A consecuencia de este hecho, se incrementa la probabilidad de fallecer, de 2 a 4 veces en personas de edad avanzada y en pacientes de cuidados intensivos.(3) En Estados Unidos se realizó un estudio retrospectivo para evaluar el impacto en la población. Se obtuvo una tasa de mortalidad de 9.1% en pacientes con ulceras respecto al 1.8% que representaban los pacientes que no tenían este tipo de lesión.(4) La importancia del biofilm en las heridas crónicas y su tratamiento Universidad de Valladolid – Ana Álvarez Vega Página 6 Además, hay que tener en cuenta que debido a la baja tasa de curación que presentan, el impacto en la calidad de vida de los pacientes y sus familias se ve muy afectada siendo el dolor uno de los síntomas más complejos y que más se asocia a las heridas crónicas. Del mismo modo están asociadas con la ansiedad, angustia, depresión, aislamiento social y pérdida de la autonomía.(5) Las secuelas de las heridas crónicas no sólo son a nivel individual, sino también afectan a nuestra sociedad y al sistema sanitario. Esto representa un elevado coste para su atención, problemas de salud pública por los gérmenes multirresistentes y repercusiones a nivel legal a profesionales e instituciones. En cuanto al ámbito económico-financiero, las heridas crónicas representan un gasto importante que se traduce en recursos humanos, material de cura, espacios asistenciales, intervenciones y rehabilitación entre otras.(3) En este contexto, Soldevilla et al. realizaron un estudio en 2007 sobre las repercusiones económicas que suponían el tratamiento de úlceras por presión en España. Analizaron los costes por niveles asistenciales y se computó entre 461 y 602 millones de euros anuales, dependiendo del tipo de apósito utilizado. La atención socio-sanitaria fue el nivel con el coste total más elevado representando un 51% del total.(6) Debido a la gran repercusión que representan en la sociedad, durante los últimos años se han realizado numerosas investigaciones sobre la infección de las heridas crónicas con el fin de solventar este problema sanitario. 1.2 - EL RETRASO EN LA CICATRIZACIÓN DE HERIDAS CRÓNICAS La definición de herida crónica se basa principalmente en un retraso en el proceso de epitelización del tejido.(2-3)(5) El tiempo estimado para considerarse crónica varía pero actualmente, existe consenso para considerarlo si no se alcanza curación completa en seis semanas o no se obtienen resultados tras un cambio de tratamiento.(7) Hay que tener en cuenta, que todas las heridas son candidatas a convertirse en crónicas si no se llevan a cabo los cuidados necesarios.(5) La Wound Healing Society (WHS) clasifica las heridas crónicas en cuatro clases: úlceras por presión, úlceras diabéticas, úlceras venosas y úlceras por insuficiencia arterial.(8) La importancia del biofilm en las heridas crónicas y su tratamiento Universidad de Valladolid – Ana Álvarez Vega Página 7 Es importante valorar, especialmente en estas heridas, los factores intrínsecos y extrínsecos que engloban al paciente ya que reúnen una serie de características de especial relevancia a la hora de planificar un tratamiento. (9) De esta manera, el retraso en la cicatrización está caracterizado principalmente por un componente endógeno principal o de alguna enfermedad base, que este influyendo negativamente en el proceso de reparación. Algunos de los factores de las heridas que también contribuyen a su cronicidad son: la ubicación anatómica como zona potencial de infección, profundidad, grado de cronicidad o duración y extensión del área. (7)(9)(10) Estas lesiones no siguen un proceso molecular y celular normal en la cicatrización (fase hemostática e inflamación, fase proliferación y fase de maduración). Se pueden quedar estancadas en cualquiera de sus fases sin seguir una evolución lineal y esto da lugar a un retraso en su curso.(5)(7)(10) Para que el proceso de cicatrización se acelere hay que adaptarse a las necesidades de la herida, por ello se debe realizar un estudio de la lesión. Fue a finales del siglo XX cuando el investigador Vicent Falanga introdujo el término de preparación del lecho de la herida (PLH). Lo definió como “el abordaje de una herida para acelerar la cicatrización endógena o para facilitar la efectividad de otras medidas terapéuticas”. A través de numerosos estudios este concepto ha adquirido una gran importancia a la hora de tratar con heridas crónicas y por ello se ha formalizado su valoración en todas las fases de cicatrización de la lesión y a la hora de realizar la cura. (11) Como método de preparación del lecho de la herida, Vicent Falanga introduce el concepto TIME, que actualmente se considera la herramienta más utilizada y conocida para la valoración. Estas siglas quedan definidas en 2004 por la asociación europea de manejo de heridas (European Wound Management Association - EWMA). TIME determina la preparación del lecho de la herida bajo un esquema dinámico, coherente y continuo, desarrollado en cuatro etapas basadas en las siglas: T (tissue – tejido), I (infection – infección), M (moisture – exudado) y E (edge – bordes). El manejo de estos elementos permite progresar en el proceso de cicatrización de manera óptima. Es utilizada como herramienta de apoyo en la atención de heridas crónicas que se debe emplear bajo un enfoque particular en cada paciente. (7) (10 (12) La importancia del biofilm en las heridas crónicas y su tratamiento Universidad de Valladolid – Ana Álvarez Vega Página 8 1.3- INTRODUCCIÓN AL BIOFILM BACTERIANO Las bacterias existen en la naturaleza bajo dos fenotipos diferentes: las bacterias planctónicas que se encuentran independientes, flotando libremente y que son de crecimiento rápido, y las bacterias sésiles, de crecimiento lento y organizado en colonias de microorganismos que dan lugar a la formación de los biofilm. Estas comunidades representan el 99.9% de las bacterias del medio ambiente y a veces hongos y están caracterizados por su diversidad genética y fenotipo variante.(10)(13) El biofilm existe en numerosos instrumentos inertes como catéteres urinarios, implantes ortopédicos y mamarios, lentes de contacto, dispositivos intrauterinos, suturas, tubos endotraqueales…(5)(7)(10) Su papel sobre múltiples enfermedades caracterizadas por infecciones bacterianas crónicas es muy importante, por ello a largo de los años se ha estudiado en profundidad para intervenir en la curación precoz. El biofilm bacteriano o biopelículas que aparecen en las heridas, son comunidades estructuradas de microbios, en su mayoría por bacterias, con diversidad genética y fenotipo variable, adheridas a la superficie del lecho de la lesión, que suponen un obstáculo en la erradicación de la infección. Su característica más significativa es el retraso en la cicatrización de heridas crónicas por su tolerancia a los antimicrobianos. (5)(7)(9)(10) Se estima que más del 80% de las heridas crónicas contienen la presencia de biofilm. (7) Figura 1 - Esquema preparación del lecho de la herida - Fuente: Elaboración propia . La importancia del biofilm en las heridas crónicas y su tratamiento Universidad de Valladolid – Ana Álvarez Vega Página 15 importante realizar la elección del apósito desde la racionalización con un modelo teórico basado en la mejor evidencia disponible.(27) El principal problema de los biofilms es su alta capacidad de resistencia ante agentes antimicrobianos. Ese hecho ocurre a través de varios mecanismos que incluyen protección física de los agentes, reacción de los mismos con la matriz extracelular y la baja actividad metabólica de las células en el interior del biofilm. Asimismo, existe un gran porcentaje de bacterias presentes en los biofilms con una actividad metabólica latente.(10) (28) La Organización Mundial de la Salud (OMS), plantea trabajar frente a la resistencia a los antimicrobianos. En la 68ª Asamblea Mundial de la Salud, celebrada en Ginebra en Mayo de 2015, se aprobó el inicio de un plan de acción para paliar este problema de salud. En este criterio entran las heridas crónicas y su tratamiento. Se necesita reducir la incidencia de las mismas, garantizando un uso adecuado de los medicamentos para que resulten eficaces y seguros. La utilización de forma óptima de antimicrobianos en las heridas, supone la presencia de un programa de educación a pacientes, familia, cuidadores y profesionales de la salud, donde la estrategia terapéutica utilizada facilite la eficacia de la cicatrización.(29) Los experimentos in vitro suponen una herramienta fundamental en cuanto a la gestión terapéutica de los biofilms. Se trata de un método rápido que proporciona una medición inicial en cuanto a la efectividad de los tratamientos. Cualquier procedimiento in vitro debe ajustarse a unas condiciones que se asemejen a las clínicas y de esta manera obtener un análisis valido in vivo. Sin embargo, estas evaluaciones presentan dificultad para reproducir el ambiente de las heridas crónicas y puede llevar a obtener falsos negativos si se realizan los experimentos con biofilms inmaduros.(18) La importancia del biofilm en las heridas crónicas y su tratamiento Universidad de Valladolid – Ana Álvarez Vega Página 16 1.4- JUSTIFICACIÓN Las heridas crónicas son un problema de salud pública de gran extensión que sigue incrementándose con el mayor envejecimiento de la población, enfermedades crónicas y resistencia a antimicrobianos. Su impacto en nuestra sociedad supone una actualización constante en su tratamiento y durante los últimos años el biofilm bacteriano ha pasado a tener un papel relevante en el abordaje de este tipo de heridas. Por ello se pretende clarificar su interés en el proceso de cicatrización y el manejo adecuado en la práctica clínica. Los profesionales sanitarios formamos una comunidad con alta responsabilidad en el aumento de la calidad de vida y disminución de la morbimortalidad. Ante este objetivo se plantean nuevos modelos organizativos que pretenden incidir en el ámbito social, económico, ético y legal para que los planes de cuidados sean lo más eficaces y eficientes posible. La enfermería está muy ligada al proceso de curación de este tipo de heridas en el día a día y por ello se debe incidir en un uso adecuado de los apósitos y técnicas de desbridamiento. El biofilm bacteriano ha sido un punto de interés que se desarrolló sobre todo, en el campo de la odontología y que actualmente se pretende abordar en las heridas. Su transcendencia radica en la alta tasa de prevalencia que presenta sobre las heridas crónicas y su dificultad de erradicación. Por ello con esta revisión se pretende determinar la importancia del biofilm en este tipo de lesiones y su adecuado manejo. La importancia del biofilm en las heridas crónicas y su tratamiento Universidad de Valladolid – Ana Álvarez Vega Página 17 1.5 - OBJETIVO Para la realización de la revisión bibliográfica, se establece como objetivo general resaltar la importancia del biofilm en las heridas crónicas. Además, se fijan dos objetivos específicos que pretenden analizar el manejo del biofilm en la práctica clínica. OBJETIVO GENERAL: Mostrar la importancia del biofilm en la cicatrización de las heridas crónicas. OBJETIVO ESPECÍFICO:  Identificar los principales métodos terapéuticos para el manejo de los biofilm bacteriano en heridas crónicas.  Analizar los tratamientos más novedosos del biofilm bacteriano en heridas crónicas. La importancia del biofilm en las heridas crónicas y su tratamiento Universidad de Valladolid – Ana Álvarez Vega Página 18 2. MATERIAL Y MÉTODO 2.1 - DISEÑO La metodología utilizada es una revisión bibliografía a partir de bases de datos en ciencias de la salud, bibliotecas electrónicas y asociaciones de relevancia de las que se recopilaron toda la literatura científica que cumpliesen ciertos criterios de selección. 2.2 - MÉTODO DE BÚSQUEDA 2.2.1 -PREGUNTA PICO Para alcanzar los objetivos propuestos se realizó una revisión bibliográfica de literatura científica apoyada de una pregunta estructurada con el fin de facilitar la recopilación de información. Está formulado bajo la estructura PICO (Paciente, Intervención, Comparación y Resultado) que permite delimitar la búsqueda bibliográfica. En pacientes con heridas crónicas infectadas, el tratamiento del biofilm, ¿mejora el proceso de cicatrización? P Población de pacientes Personas con heridas crónicas infectadas I Intervención Cuidados de enfermería teniendo en cuenta el biofilm C Comparación Cuidados de enfermería sin tener en cuenta el biofilm O Resultado / Objetivo Mejorar el proceso de cicatrización Tabla 1 - Pregunta PICO - Elaboración propia La importancia del biofilm en las heridas crónicas y su tratamiento Universidad de Valladolid – Ana Álvarez Vega Página 19 2.2.2- FUENTES DE INFORMACIÓN – BASES DE DATOS Con esta herramienta de búsqueda se identificaron las palabras clave: Infección, herida crónica, cicatrización, tratamiento. La búsqueda se realizó en bases de datos Pubmed, DialnetPlus y Cochrane Además se hizo uso de asociaciones de prestigio nacional e internacional:  Grupo nacional para el estudio y asesoramiento en ulceras por presión y heridas crónicas (GNEAUPP).  Grupo Wounds International, basado en el manejo de las heridas con alcance global. Los descriptores que se emplearon fueron los tesauros DeCS y MeSH combinando los términos con el operador booleano ―AND‖: DeCS MeSH Biopelícula Biofilm/Bioburden Infección de heridas Wound infection Antibacterianos Anti-bacterial agents Cuidado de la herida Wound care Enfermedad crónica Chronic disease Cicatrización de la herida Wound healing Agentes anti infecciosos locales Anti-Infective Agents, Local Infecciones bacterianas Bacterial infections Tabla 2- DeCS y MeSH utilizados en búsqueda bibliográfica - Fuente: Elaboración propia 2.2.3 - CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y DE EXCLUSIÓN: Previo a la búsqueda se establecieron unos criterios de inclusión y exclusión con la finalidad de definir correctamente la extensión del estudio bibliográfico. En esta revisión se ha incluido literatura científica con los siguientes criterios: La importancia del biofilm en las heridas crónicas y su tratamiento Universidad de Valladolid – Ana Álvarez Vega Página 20  Publicaciones en inglés y en español.  Publicaciones con fecha de publicación no superior a 10 años.  Publicaciones en seres humanos y experimentos in vitro.  Publicaciones que hagan referencia a los biofilm en heridas crónicas, sus perspectivas más actúales y sus estrategias terapéuticas. Los criterios de exclusión fueron:  Artículos referidos al biofilm no asociados a su presencia en una herida crónica como biofilm dental, heridas quirúrgicas o asociadas al control del biofilm en dispositivos tales como catéteres endovenosos, dispositivos cardiovasculares o tubos endotraqueales. 2.2.4 -SÍNTESIS DE DATOS La búsqueda bibliográfica tuvo lugar desde Enero de 2019 hasta Mayo de 2019. Para el desarrollo de revisión, se utilizaron los descriptores en las bases de datos combinándolos entre sí, obteniendo una búsqueda acorde a los filtros utilizados. Además de los términos mencionados, se hizo uso de la palabra natural herida crónica o ―chronic wound‖. En la base de datos Dialnet-Plus Se realizó una búsqueda bibliográfica combinando los términos ―biofilm‖ y ―chronic wound‖ con restricción de fecha desde 2010 a 2019, obteniendo 7 artículos y seleccionando 2 documentos. En la base de datos Cochrane se buscó los términos ―biofilm‖ y ―chronic wound‖ utilizando el operador booleano AND, poniendo el filtro de restricción de año entre 2010 y 2019 y Grupo Cochrane: Wounds. Se encuentran 7 artículos, seleccionándose 1 documento. En la base de datos Pubmed se realizaron varias búsquedas bibliografías combinando los términos ―biofilm‖, ―wound healing‖, ―chronic disease‖, ―wound infection‖ y ―antibacterial agents‖ y ―anti-infective agents, Local‖ y ―bacterial infections‖; se descartaron algunos artículos obtenidos por corresponderse con los obtenidos en las bases anteriores y duplicados entre las diferentes estrategias de búsqueda. Finalmente se seleccionaron 18 artículos. La importancia del biofilm en las heridas crónicas y su tratamiento Universidad de Valladolid – Ana Álvarez Vega Página 21 Las estrategias de búsqueda en Pubmed fueron las siguientes: 1. ((("Wound Infection"[Mesh]) AND "Biofilms"[Mesh]) AND "Chronic Disease"[Mesh])+ Filtro: Tipo de artículo: revisión; Año de publicación: 10 años; Especie: Humanos; Idioma: Inglés y Español. = total de 14 artículos con selección de 3. 2. ((( "Biofilms/drug effects"[Mesh] OR "Biofilms/growth and development"[Mesh] )) AND "Wound Healing"[Mesh]) AND "Anti-Bacterial Agents"[Mesh] + Filtro: Tipo de artículo: ensayo clínico y revisión; Año de publicación: 10 años; Especie: Humanos; Idioma: Inglés y Español. = 15 artículos. Se seleccionan 3. 3. ((("Biofilms"[Mesh]) AND "Chronic Disease"[Mesh]) AND "Wound Healing"[Mesh]) + Filtro: Tipo de artículo: revisión; Año de publicación: 10 años; Especie: Humanos; Idioma: Inglés y Español. = total 13 artículos. Se seleccionan 2. 4. ("Wound Infection/prevention and control"[Mesh]) AND "Biofilms/drug effects"[Mesh] + Filtro: Año de publicación: 10 años; Idioma: Inglés y Español;= 19 artículos. Se selecciona 1. 5. ("Biofilms"[Mesh]) AND ("Wound Infection/drug therapy"[Mesh] OR "Wound Infection/microbiology"[Mesh])] + Filtro: Tipo de artículo: ensayo clínico y revisión; Texto disponible completo; Año de publicación: 10 años; Especie: Humanos; Idioma: Inglés y Español. =10 artículos. Se selecciona 1. 6. (("Biofilms/drug effects"[Mesh]) AND ( "Wound Infection/drug therapy"[Mesh] OR "Wound Infection/microbiology"[Mesh] )) AND "Anti-Infective Agents, Local/therapeutic use"[Mesh] + Filtro: Año de publicación: 10 años; Idioma: Inglés y Español. = 8 artículos. Se seleccionan 2. 7. ((("Wound Healing"[Mesh]) AND ("Wound Infection/drug therapy"[Mesh] OR "Wound Infection/prevention and control"[Mesh])) AND "Anti-Infective Agents, Local/therapeutic use"[Mesh] Filtro: Tipo de artículo: revisión; Disponibilidad del texto: texto completo gratis; Año de publicación: 10 años; Especie: Humanos; Idioma: Inglés y Español = 5 artículos. Se selecciona 1 documento. La importancia del biofilm en las heridas crónicas y su tratamiento Universidad de Valladolid – Ana Álvarez Vega Página 22 8. (("Biofilms"[Mesh]) AND ( "Anti-Bacterial Agents/administration and dosage"[Mesh] OR "Anti-Bacterial Agents/drug therapy"[Mesh] )) AND "Wound Healing"[Mesh] + Filtro: Año de publicación: 10 años; Especie: Humanos; Idioma: Inglés = 12 documentos. Se seleccionan 2. 9. ((("Biofilms/drug effects"[Mesh]) AND "Chronic Disease"[Mesh]) AND "Bacterial Infections/drug therapy"[Mesh]) Filtro: Tipo de artículo: revisión; Año de publicación: 10 años; Especie: Humanos; Idioma: Inglés y Español = 10 artículos. Se seleccionan 1. 10. (("Anti-Bacterial Agents/therapeutic use"[Mesh]) AND "Wound Healing/drug effects"[Mesh]) AND (―Wound Infection/pathology"[Mesh] OR "Wound Infection/therapy"[Mesh] ) Filtro: Tipo de artículo: revisión; Año de publicación: 10 años; Especie: Humanos; Idioma: Inglés y Español = 15 artículos. Se seleccionan 2. Base de datos Total de registros Nº de artículos duplicados Nº artículos desestimados por criterios Nº de artículos desestimados por contenido Total de documentos seleccionados DIALNET 7 - 3 2 2 COCHRANE 7 1 4 1 1 PUBMED 121 22 55 26 18 TOTAL 135 23 62 29 21 Tabla 3 - Búsqueda bibliográfica bases de datos - Fuente: Elaboración propia En el grupo Wounds International se realizaron búsquedas con las palabras: ―biofilm‖, ―bioburden‖ y ―dressings‖ seleccionando un total de 10 documentos. En el grupo GNEUPP se buscó la palabra ―biofilm‖ seleccionando 1 documento. Además de los anteriores artículos se utilizó una búsqueda inversa añadiendo 6 artículos. La importancia del biofilm en las heridas crónicas y su tratamiento Universidad de Valladolid – Ana Álvarez Vega Página 23 Para evaluar la calidad de los artículos se realiza una lectura crítica de los mismos, buscando la mejor evidencia posible. Para ello se realiza un análisis de su validez, resultado y relevancia de los resultados (estrategia VIA). Finalmente se realizó la revisión bibliográfica con un total de 38 documentos. (Pubmed (18), Cochrane (1), Dialnetplus (2), Wounds International (10), Gneupp (1) y búsqueda referencial (6)). Para la obtención de ciertos artículos se utilizó el acceso a revistas electrónicas facilitado por la Biblioteca de la Universidad de Valladolid, dando acceso a Wiley Online Library. Figura 3- Diagrama de flujo búsqueda bibliográfica- Fuente: Elaboración propia La importancia del biofilm en las heridas crónicas y su tratamiento Universidad de Valladolid – Ana Álvarez Vega Página 24 Figura 4 - Tipología de los estudios - Fuente: Elaboración propia 68% 3% 26% 3% Tipologia de estudios seleccionados Revisiones de la literatura (30-31) (34) (36-39)(41-42)(45-46) (48) (50) (53-55) (58-63) (65) Revisión sistemática: (32) Ensayo clínico: (33)(35)(40)(43)(49)(52)(56)(57)(64) Doc. Consenso: (47) La importancia del biofilm en las heridas crónicas y su tratamiento Universidad de Valladolid – Ana Álvarez Vega Página 31 neutralizarse con la sangre, suero y exudado de la herida y reducir su capacidad antimicrobiana en la biopelícula. (53- 54) La miel de los arboles de Manuka (y otras plantas del género Leptospermum) representa la variedad con mayor efectividad sobre el biofilm. Su actividad antibacteriana no solo se debe al peróxido de hidrogeno sino al metigloxal, un componente antimicrobiano adicional y más estable. Por si sola esta sustancia presenta citotoxicidad, pero su asociación con otros componentes de la miel consigue neutralizar dicha toxicidad. (45)(53-54) A pesar de disminuir su acción antimicrobiana cuando se une con el exudado de la herida, no se han demostrado indicios de resistencia bacteriana en concentraciones adecuadas.(53-54)La Wounds International advierte sobre el uso de este antimicrobiano en pacientes con diabetes hace necesario el control de azúcar debido a la glucosa; además hay que tener precaución con los pacientes con alergia al veneno de abeja.(55) La evidencia actual no asegura una completa erradicación del biofilm pero su exitoso uso en las heridas ha llevado a la presentación de apósitos para heridas a base de miel. (50)(53- 54) 3.2.4 - CARDEXÓMERO YODADO Los productos realizados a base de yodo (como la povidona yodada) se han utilizado en el cuidado de heridas agudas durante décadas. Sin embargo su eficacia antimicrobiana, toxicidad y estabilidad química se han debatido durante los últimos años. (45)(50) Los impactos negativos que presenta el yodo sobre el tejido no presentan relación con las formulaciones modernas como es el cardexómero yodado. Fue introducido en 1980 como alternativa a la povidona yodada. El papel que desempeña sobre el biofilm se ha estudiado en numerosas investigaciones demostrando ser un potente antimicrobiano de heridas crónicas con biofilm por proporcionar suficiente evidencia para la supresión de la misma sin efectos dañinos.(30)(43)(48)(50) Así pues, Malone et al. y Fitzgerald et al. realizaron estudios experimentales para analizar su efecto en biopelículas. Ambos coincidieron en sus resultados, obteniendo una eficacia favorable del cardexómero yodado en la reducción de carga microbiana del biofilm en heridas crónicas.(43)(56) La importancia del biofilm en las heridas crónicas y su tratamiento Universidad de Valladolid – Ana Álvarez Vega Página 32 El cardexómero yodado contiene perlas de cardexómero capaces de ofrecer los beneficios de un antimicrobiano de amplio espectro y liberación lenta en combinación con propiedades de manejo del exudado, desbridamiento y liberación del yodo de manera sostenía y ligera. (43)(48)(50) Su modo de acción inhibe el desarrollo de una biopelícula nueva erradicando las colonias jóvenes y reduciendo las maduras sin presentar resistencia.(9)(55) Si bien presenta una evidencia científica limitada por las controversias de su uso a largo plazo, pacientes con sensibilidad al yodo y enfermedades renales o de tiroides.(45)(55). Además de este hecho, Snyder et al. afirmaron basándose en un estudio in vitro, la posible toxicidad para los fibroblastos después de 24 horas de aplicación.(30) La importancia del biofilm en las heridas crónicas y su tratamiento Universidad de Valladolid – Ana Álvarez Vega Página 33 PLATA PHMB CARDEXÓMERO YODADO MIEL DE MANUKA Tipo Antiséptico Antiséptico Antiséptico Antiséptico Efecto en el biofilm · Reducir adhesión bacteriana · Desestabilizar SPE · Aumentar susceptibilidad antibióticos (39) · Erradica biopelículas maduras. · Aumenta eficacia antibióticos. · Inhibe metabolismo. (9)(44) · Inhibe el crecimiento · Erradica colonias jóvenes · Actúa sobre el quórum sensing(9) · Inhibe el crecimiento. · Reduce formación de nuevos biofilm. · Actúa sobre el quórum sensing(9) (53-54) Resistencia Ciertos casos documentados (39)(45)(48)(57) Poca o ninguna(45) Poca o ninguna (30)(43) Poca o ninguna (53) Toxicidad Documentada– daño queratinocitos (45)(50) Biocompatibilidad favorable (44)(45)(48) No pero existe controversia (30) No – se contrarresta citotoxicidad (53) Observaciones Concentración >5 µg/ml.(9) Amplio espectro(39) Agente tensioactivo. Combinación PHMB con betaína (51) Amplio espectro Liberación yodo sostenida y ligera (43) Amplio espectro No asegura erradicación del biofilm(50) (54) Uso ⋆ Contraindicado tratamientos largos(55) ⋆ Pacientes sensibles plata y heridas muy exudativas(47) ⋆ Contraindicado en pacientes con sensibilidad a PHMB ⋆ Dejar actuar 10 min.(55) ⋆ Contraindicado en tratamientos largos y pacientes sensibles al yodo o enfermedad tiroides(55) ⋆ Control glucosa en diabéticos ⋆ Pacientes con alergia a veneno de abeja (55) Tabla 4 - Principales antimicrobianos - Fuente: Elaboración propia La importancia del biofilm en las heridas crónicas y su tratamiento Universidad de Valladolid – Ana Álvarez Vega Página 34 3.3- NUEVOS AGENTES ANTI-BIOFILM Actualmente existe una gran controversia entre los datos in vitro e in vivo que pueden justificar la eficacia de los antimicrobianos tópicos utilizados en los apósitos para las heridas. De este debate surge la necesidad de actualizaciones en las estrategias de destrucción del biofilm. En consecuencia, surgen nuevos agentes anti-biofilm, compuestos novedosos que influyen directamente en los componente del ciclo de vida de las biopelículas(58)(36) Estos agentes presentan diferentes mecanismos de acción entre los que se encuentran: interferir en la señalización célula-célula, modificar la envoltura celular, actuar sobre matriz envoltorio (SPE), inhibir la división celular o promover la muerte celular. (59) Por tanto son capaces de inhibir la formación y son en su mayoría se trata de encimas que actúan destruyendo la matriz y por tanto liberando las células asociadas a la biopelícula.(42)(59) 3.3.1 - INHIBIDORES DEL QUÓRUM La detección del quórum o quorum sensing (QS) es un sistema de comunicación microbiano entre especies que se utiliza para detectar y responder a los cambios en el medio ambiente, lo que induce a cambios de expresión genética y por tanto contribuye a su supervivencia. Se ha demostrado su importancia en todas las etapas del desarrollo del biofilm.(60)(61)Sin embargo este mecanismo juega un papel crítico en la etapa de maduración y formación de las biopelículas dando lugar a la diferenciación celular y el desarrollo de la estructura. La interrupción en la comunicación de las células, hace que se mantengan en un estado planctónico que implica una menor resistencia por parte del biofilm al tratamiento, siendo más sensible a los antimicrobianos.(37) Por su capacidad de acción en las biopelículas se están desarrollando tratamientos a partir de pequeñas moléculas con capacidad de inhibir este sistema de comunicación.(41)(50)(61)Clinton et al. afirman basándose en diferentes estudios, la existencia de diferentes mecanismos de QS entre los microbios presentes en el biofilm. Así pues el inhibidor del quórum furanona ha demostrado ser efectivo ante La importancia del biofilm en las heridas crónicas y su tratamiento Universidad de Valladolid – Ana Álvarez Vega Página 35 Pseudomona aeruginosa, Streptococcus mutans, Escherichia coli y Salmonella spp. (36) El objetivo de esta terapia es interrumpir la maduración completa de las biopelículas y evitar la resistencia a los agentes antimicrobianos tradicionales. Uno de los principales inhibidores es el ataque contra la acil-homoserina-lactona (AHL), un inductor del quórum propio de las bacterias Gram negativas.(61) (62) Los inhibidores del quórum resultan una estrategia prometedora de las infecciones con presencia de biopelícula. Sin embargo, Brackman et al. señalan que el enfoque de esta terapia, a pesar de obtener resultados positivos in vitro, ha demostrado niveles de toxicidad que limitan su uso. Por tanto a pesar de ser una estrategia con futuro, necesita un mayor número de investigaciones para asegurar el éxito sobre el tratamiento en las heridas crónicas.(61) 3.3.2- LACTOFERRINA Se trata de una proteína con actividad antimicrobiana que realiza un papel antagonista del hierro y se encuentra en el sistema inmunitario innato. Recientemente se ha demostrado que tiene un efecto inhibitorio sobre la formación de biopelículas y en la clínica se ha asociado al tratamiento de heridas isquémicas, con la finalidad de implantar su uso en el tratamiento de las heridas crónicas. (41)(50)(63)(64) Ammons et al. explican en su revisión la variación en la concentración de lactoferrina en el lecho de la herida según múltiples factores tanto endógenos como exógenos, encontrándose elevada en el exudado. Sin embargo, por las características del entorno de una herida crónica con un sistema inmunitario dañado, la lactoferrina autóloga juega un papel inferior.(63) Se ha demostrado su capacidad de disgregación de biopelículas gracias a su capacidad quelante de hierro, siendo este un elemento esencial en el crecimiento bacteriano y a su capacidad de desestabilización de la membrana bacteriana, por su unión a las paredes de la célula, interfiriendo en la adhesión bacteriana a una superficie, paso esencial en la formación de biofilm. (10)(50)(63) Kamiya et al. demuestran su evidencia in vitro en un ensayo clínico basado en aislamientos de P.aeruginosa. (64)(65) Sin embargo, Ammons et al. hicieron referencia a la eficacia tanto in vitro como in vivo de una terapia de combinación entre la lactoferrina y el La importancia del biofilm en las heridas crónicas y su tratamiento Universidad de Valladolid – Ana Álvarez Vega Página 36 xilitol. Estos dos compuestos actúan de manera sinérgica contra la P. aeruginosa obteniendo, resultados de eficacia antimicrobiana en las biopelículas.(50)(63) 3.3.3-- DISPERSIN B Se trata de una enzima bacteriana producida por el microorganismo periodontal Acinobacillus Aggregatibacter. Esta encima actúa sobre la biopelícula dispersando la matriz polimérica extracelular (SPE), exponiendo así las células inmersas en el biofilm. (50)(57) Esta enzima dispersante de biopelículas rompe la estructura sin matar a las bacterias, por ello se ha estudiado el aumento de su eficacia en combinación con antimicrobianos. Su uso en las heridas crónicas se plantea como un agente capaz de comprometer a la susceptibilidad de las bacterias a su destrucción. (42)(50)(57) En el estudio de Purushottam et al. evidencian la actividad antimicrobiana del Dispersin b en combinación con plata, demostrando un aumento de la susceptibilidad a los antimicrobianos por parte de las bacterias del biofilm.(57) 3.3.4- BACTERIÓFAGOS Los bacteriófagos son virus con capacidad de colonización bacteriana. Se ha hecho uso de ellos durante años para las infecciones bacterianas. Actualmente se está planteando su uso en la erradicación del biofilm en las heridas crónicas por el desarrollo de las bacterias multirresistentes a los antibióticos. Se consideran antibacterianos naturales por su capacidad de infección y replicación dentro de las bacterias que conlleva la muerte de las mismas. El papel que ejercen sobre el biofilm es la interferencia en su crecimiento; presentan la capacidad de interrupción del SPE y provocan la lisis del huésped bacteriano.(50)(62) Las ventajas que tienen en comparación con otros antibacterianos es su acción específica contra patógenos multirresistentes sin eliminar la microflora natural, lo que proporciona seguridad y eficacia al huésped. (50)(62) Arias Caldas L. afirma en su artículo de revisión la efectividad de estos agentes sobre E.coli y S.epidermis.(41) Sin embargo su uso sigue estando en controversia por lograr resultados in vitro sin simular las características funcionales de las La importancia del biofilm en las heridas crónicas y su tratamiento Universidad de Valladolid – Ana Álvarez Vega Página 37 biopelículas en el entorno de las heridas. Su uso ex vivo se ha realizado en piel de animales y se plantea como una patente ante el tratamiento del biofilm en las heridas crónicas.(50)(62) 3.3.5 - EDTA El ácido etilendiaminotetraacetico (EDTA) se trata de un agente quelante de iones metálicos capaz de desestabilizar las biopelículas actuando sobre la pared bacteriana. Su uso se ha potenciado durante años en intoxicación por plomo y materiales pesados, catéteres médicos infectados y por último se ha introducido en las heridas crónicas.(48)(50) Su modo de acción se basa en actuar sobre la matriz protectora extracelular (EPS) del biofilm volviéndola más permeable y por tanto provocando la muerte celular. (10)(48) Percival et al. en su revisión de la literatura, ponen en manifiesto resultados de varios estudios que afirman la capacidad de inhibición de la adhesión microbiana por parte de EDTA ante las biopelículas y por tanto su efectividad antimicrobiana.(48) Sin embargo resulta característico el potencial de acción sobre el biofilm cuando se combina con otros antimicrobianos tópicos.(10) De esta manera la Wounds International añade como nuevo agente, la plata iónica asociada a dos agentes antibiofilm: EDTA y cloruro de Bencetonio (BEC) teniendo como efecto en la biopelícula la mejora en la tasa de curación, evitar la formación y erradicar las biopelículas maduras en cinco días.(9) La importancia del biofilm en las heridas crónicas y su tratamiento Universidad de Valladolid – Ana Álvarez Vega Página 38 INHIBIDORES DEL QUÓRUM LACTOFERRINA DISPERSIN B BACTERIÓFAGOS EDTA DEFINICIÓN Inhibidor sistema de comunicación microbiano (36- 37)(41)(60)(61) Proteína con actividad antimicrobiana que realiza un papel antagonista del hierro y se encuentra en el sistema inmunitario innato (50)(41)(63)(64) Enzima bacteriana producida por el microorganismo periodontal Acinobacillus Aggregatibacter (50)(57) Virus con capacidad de colonización bacteriana(50)(62) Agente quelante de iones metálicos. (48)(50) MODO DE ACCIÓN Interrumpir maduración completa(61-62) Disgregación biofilm por su capacidad quelante del hierro(10)(50)(63) Actúa sobre SPE. (42)(50)(57) Interferencia crecimiento, interrupción EPS y lisis (50)(62) Actúa sobre SPE. (10)(48) TOXICIDAD Documentada(61) - - No (50)(62) - EFECTIVIDAD Furanona, acil-homoserina- lactona(36)(62)(61) Su efectividad se ha demostrado tanto in vitro como in vivo(63) Aumento de su eficacia en combinación con antimicrobianos(57) Efectividad en controversia por lograr resultados in vitro.(50)(62) Estudios demuestran su efectividad. (9)(48) Tabla 5 - Nuevos agentes anti-biofilm – Fuente: Elaboración propia La importancia del biofilm en las heridas crónicas y su tratamiento Universidad de Valladolid – Ana Álvarez Vega Página 39 4- CONCLUSIÓN Las heridas crónicas suponen un desafío global por su aumento exponencial en relación a la aparición de enfermedades crónicas y envejecimiento de la población. El retraso en la cicatrización de estas heridas, proviene de múltiples factores entre los que destaca actualmente la presencia de biopelículas. La importancia de este aglomerado de patógenos en las heridas crónicas, se sitúa en el foco de las nuevas investigaciones. De acuerdo con la evidente relación establecida y su alto porcentaje de prevalencia, la presencia del biofilm presenta consecuencias en el proceso de cicatrización. Esta información supone un avance en los cuidados estandarizados y el desarrollo de nuevos tratamientos. Sin embargo existen varios factores que dificultad un progreso adecuado como es el diagnostico precoz y la resistencia a los antimicrobianos. Actualmente, no se demuestra la evidencia de signos clínicos claros para identificar los agregados de biofilm, ni se consigue un antimicrobiano que cumpla todos los requisitos. La creciente resistencia de los patógenos a los antimicrobianos, supone un desafío clínico urgente del que surgen numerosas propuestas de tratamiento. La combinación de agentes como potenciadores de actividad antimicrobiana o el surgimiento de nuevos agentes anti-biofilm, son las principales propuestas para la erradicación del biofilm. En términos generales, los antimicrobianos presentados poseen resultados favorables; sin embargo es necesario aumentar el número de investigaciones para mejorar la evidencia científica y lograr resultados que garanticen la suficiente seguridad y eficacia sobre los pacientes. Debido a la amplitud en el mercado de los apósitos, la selección del método adecuado supone un verdadero reto en la práctica clínica. Por tanto, la formación continua de los profesionales sanitarios en la curación de las heridas crónicas, será la base para lograr unos cuidados basados en la mejor evidencia científica y alcance del éxito en el tratamiento. La importancia del biofilm en las heridas crónicas y su tratamiento Universidad de Valladolid – Ana Álvarez Vega Página 40 BIBLIOGRAFÍA 1. López-Casanova P. Un 1 % de la población es susceptible de padecer una herida crónica [Internet]. GNEAUPP. 2016 [citado 10 de enero de 2018]. Disponible en: https://gneaupp.info/un-1-de-la-poblacion-es-susceptible-de- padecer-una-herida-cronica/ 2. Pancorbo-Hidalgo PL, García-Fernández FP, Torra i Bou J-E, Verdú Soriano J, Soldevilla-Agreda JJ. Epidemiología de las úlceras por presión en España en 2013: 4.o Estudio Nacional de Prevalencia. Gerokomos. diciembre de 2014;25(4):162-70. 3. Garcia-Fernandez, FP; López-Casanova, P; Segovia-Gómez, T; Soldevilla- Agreda, JJ; Verdú-Soriano, J. Unidades Multidisciplinares de Heridas Crónicas: Clínica de Heridas. Serie Documentos de Posicionamiento GNEAUPP nº10. Grupo Nacional para el Estudio y Asesoramiento en Úlceras por Presión y Heridas Crónicas. Logroño. 2012. 4. Bauer K, Rock K, Nazzal M, Jones O, Qu W. 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La importancia del biofilm en las heridas crónicas y su tratamiento Universidad de Valladolid – Ana Álvarez Vega Página 47 ANEXOS Anexo 1 - Algoritmo clínico para la identificación del biofilm – Fuente: Elaboración propia, traducción adaptada basada en referencia (21) Pruebas diagnósticas La importancia del biofilm en las heridas crónicas y su tratamiento Universidad de Valladolid – Ana Álvarez Vega Página 48 MÉTODO BENEFICIOS CONSIDERACIONES Quirúrgico Quirófano (escalpelo y tijeras)  Interrumpe biopelícula y elimina focos de infección  Puede eliminar biofilm profundo · Método rápido · Nivel: especialista · Requiere sala acondicionada con recursos Conservador /agudo Técnica aséptica con cureta escalpelo y tijeras estériles  Elimina e interrumpe biopelícula superficial · Nivel: especialista (enfermera) · Requiere sala acondicionada con recursos Autolítico Uso de macrófagos y enzimas proteolíticas para eliminar tejido necrótico con ayuda de apósitos(yodo/miel/PHMB)  Eficacia variable dependiendo del producto y fase del ciclo del biofilm · Selectivo y lento · Nivel: general · Seguro y natural · No usar en heridas o pacientes complicados Enzimático químico /tensioactivo Aplicación de enzimas exógenas o productos químicos (Limpiador de heridas/alginogel)  Algunos niveles de interrupción y eliminación del biofilm  La evidencia indica la combinación con otro método · No usado normalmente · Nivel: especialista Terapia bioquirúrgica /terapia larval Larvas estériles secretan enzimas proteoliticas capaces de elimar tejido necrotico.  Buena evidencia eliminación biopelícula in vitro. · Rápido y eficiente · Nivel: especialista · No socialmente aceptado Anexo 2 - Tipos de desbridamiento y efecto en el biofilm - Fuente: Elaboración propia basado en bibliografía (51)(9)