Estudio de biomarcadores para el diagnóstico etiológico de la uveítis

Auto ra : María Herrero Garrido Tutora: Marita Hernández Garrido Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y Fisiología Facultad de Medicina Universidad de Valladolid - 1 - AGRADECIMIENTOS A mis padres, por todas las oportunidades que me han ofrecido y por creer siempre en mí. A mi hermano, que me veía como su ejemplo a seguir, cuando en realidad era yo la que aprendía de él. A mis amigos de Palencia, por ayudarme a llegar aquí, y a los de la Universidad, por ser mis compañeros en esta etapa y mi apoyo incondicional. Y a mi tutora, Marita Hernández, por la ayuda e implicación, por transmitirme lo bonito que es aprender y por enseñarme que siempre se puede mejorar un poquito más. Gracias. - 2 - ÍNDICE 1. Resumen 2. Introducción 2.1 Uveítis 2.2 Biomarcadores 3. Objetivos 4. Métodos 5. Resultados 5.1 Biomarcadores 5.2 Tablas 6. Discusión 7. Conclusiones 8. Bibliografía 9. Anexos 1. RESUMEN Se denomina uveítis a la inflamación de la úvea. La mayoría son idiopáticas, pero también pueden estar causadas por gran cantidad de enfermedades sistémicas, tanto infecciosas como no infecciosas. Muchas de ellas no se diagnostican hasta que progresan dando nuevas manifestaciones, retrasando el tratamiento adecuado. Un diagnóstico precoz de todas estas entidades sería fundamental para mejorar el manejo de estos pacientes, y los biomarcadores pueden ayudarnos en este proceso. Se ha realizado una revisión sistemática de la literatura con el fin de recopilar e integrar todos los biomarcadores utilizados o estudiados para el diagnóstico de la uveítis, tanto infecciosa como no infecciosa, en un paciente con uveítis. Toda esta información ha servido para generar unas tablas de manejo rápido y fácil con el fin de ayudar al facultativo en este proceso. - 3 - 2. INTRODUCCIÓN 2.1 UVEÍTIS DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN La uveítis es un término utilizado para describir la inflamación de la úvea (iris, cuerpos ciliares, coroides) y estructuras adyacentes, como el nervio óptico o la retina [1]. Una de las formas más utilizadas para clasificar los distintos tipos de uveítis es de manera anatómica [2]. Podemos dividir la uveítis en anterior, intermedia, posterior y panuveítis según las estructuras inflamadas, como se refleja en la Tabla 1 del anexo. Según la localización de la inflamación, la clínica será diferente. Las uveítis anteriores presentan dolor ocular, ojo rojo, fotofobia y disminución de la agudeza visual, mientras que las posteriores se caracterizan por empeoramiento de la visión y aparición de moscas volantes o miodesopsias [3]. La duración del cuadro es otro criterio de clasificación. Se dividen en agudas (menos de 3 meses), crónicas (más de 3 meses) y recurrentes (episodios repetidos con periodos inactivos entre ellos). ETIOLOGÍA La etiología de las uveítis es muy diversa, siendo en su mayor parte idiopáticas [1]. Otras causas pueden ser: - Infecciosas: toxoplasmosis, sífilis, tuberculosis o herpes simple son algunas de las más comunes [1]. - Enfermedades autoinmunes: Son numerosas las patologías en las que la uveítis puede manifestarse como primer síntoma o a lo largo de la enfermedad. Algunas de las más importantes son: espondilitis anquilosante, enfermedad de Behçet, sarcoidosis, Vogt-Koyanagi- Harada y artritis idiopática juvenil [1]. Todas estas enfermedades se caracterizan por tener diversas manifestaciones sistémicas, de las cuales una de ellas es la uveítis que, en muchos casos, puede ser la primera en aparecer. Su diagnóstico es complejo y muchas veces requiere el progreso de la enfermedad para llegar a él. DIAGNÓSTICO El diagnóstico de la uveítis suele requerir la colaboración de varios servicios, principalmente por parte de oftalmología y de medicina interna. Una historia clínica detallada es clave en el proceso [4]. Es importante clasificarla por su localización, así como saber si es o no infecciosa. El estudio del ojo mediante oftalmoscopia nos ayuda en esa clasificación. - 4 - Cuando se sospecha de una uveítis infecciosa, es importante estudiar mediante serologías, PCR u otras pruebas específicas de los posibles microorganismos [4]. Por otro lado, si se sospecha de una uveítis como manifestación de otra enfermedad sistémica, el estudio de anticuerpos suele ser útil. También podría estudiarse el HLA en algunos casos, lo que orientaría aún más el diagnóstico [4]. Sin embargo, en muchos casos el diagnóstico final se realiza por la progresión de la enfermedad, ya que no existen métodos para el diagnóstico precoz en estas patologías a partir de una uveítis. En ocasiones hay cuadros que pueden parecer uveítis por sus similitudes clínicas, pero no son enfermedades inflamatorias. Son los denominados síndromes de enmascaramiento. El linfoma intraocular es el más común de ellos [5]. TRATAMIENTO El tratamiento debe iniciarse lo más precozmente posible, y se basará en los factores de riesgo, el grado de inflamación y las posibles complicaciones asociadas [6]. La primera línea de tratamiento serán los corticoides, siempre que la etiología no sea infecciosa [6]. Se suelen administrar por vía tópica. Si la inflamación es severa, podrían administrarse por vía intravenosa. Si los corticoides no son suficiente, o si se desarrollan recidivas o complicaciones, la segunda línea serán fármacos inmunosupresores, y si estos tampoco funcionan, se pasaría a los fármacos biológicos [6]. Las características del paciente y la etiología que se sospeche o diagnostique serán importantes para la elección del fármaco, y tener biomarcadores ayudaría a que la terapia fuese más dirigida. 2.2 BIOMARCADORES La OMS define biomarcador como “cualquier sustancia, estructura o proceso que pueda ser medido en el cuerpo o sus productos y que influencia o predice la incidencia de un resultado clínico o de una enfermedad”[7]. Los biomarcadores pueden utilizarse con distintos fines; entre ellos, como ayuda diagnóstica, como predictor de respuesta a un tratamiento o para el seguimiento y monitorización de una determinada enfermedad [8]. Un buen biomarcador debe cumplir algunos requisitos: debe ser lo suficientemente sensible y específico para la función que cumple, económico, estable y fácil de obtener [8]. BIOMARCADORES EN UVEITIS Los avances en técnicas de imagen han permitido el uso de tomografía de coherencia óptica (OCT) como biomarcador de seguimiento y de actividad en diversas uveítis [9]. - 5 - Dado que la uveítis aparece muchas veces como la primera manifestación de una enfermedad sistémica, es importante avanzar en su diagnóstico temprano, ya que un tratamiento precoz y un manejo rápido cambian la historia de la patología. Los biomarcadores pueden contribuir a adelantar un diagnóstico definitivo, permitiendo la optimización del tratamiento desde el inicio, evitando así el progreso de la enfermedad. Dada la ubicación de la úvea, los biomarcadores en la uveítis pueden encontrarse en sangre, humor acuoso, humor vítreo y lágrima. Al tener muchas localizaciones, su estudio nos permite integrar numerosos hallazgos no solo para el diagnóstico de las posibles enfermedades, sino para entender las distintas fisiopatologías que causan la uveítis en cada caso concreto y poder individualizar y dirigir aún más el tratamiento, además de monitorizar y predecir los posibles nuevos brotes. Por todo esto, creemos que es muy importante la investigación y el estudio de biomarcadores tras un episodio de uveítis que permitan esa rapidez en el diagnóstico y detener así el progreso de la enfermedad. 3. OBJETIVOS Por todo lo anteriormente expuesto, este trabajo tiene como fin realizar una revisión sistemática de la literatura para recopilar e integrar todos los biomarcadores utilizados o estudiados para el diagnóstico de la uveítis, tanto infecciosa como no infecciosa, en un paciente con uveítis, e incluirlos en una tabla, lo que ayudará a definir un protocolo diagnóstico. 4 . MÉTODOS Se ha utilizado la base de datos Medline de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos para buscar los artículos y revisiones utilizados en este trabajo. La búsqueda se ha realizado gracias al motor de búsqueda “Pubmed”, disponible en el siguiente enlace: - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ Se llevaron a cabo varios ensayos de procedimiento para asegurar que se incluían todos los artículos con información relevante. Finalmente, la búsqueda se realizó el 10 de marzo de 2023. El esquema y los resultados de la búsqueda se muestran en el diagrama de flujo 1 del anexo, brevemente, se han utilizado las siguientes palabras clave para la búsqueda: “Uveitis, biomarker, transcriptomics, proteomics, pars planitis, choroiditis, retinochoroiditis, retinitis”. - 6 - Se ha utilizado la búsqueda avanzada, así como operadores booleanos y se ha seleccionado el filtro “free full text” para incluir sólo los artículos que estén disponibles al completo gratuitamente. De los 155 artículos obtenidos tras la búsqueda en Pubmed, no todos eran válidos para la revisión que proponíamos hacer, por lo que se descartaron por las razones que se pueden observar en el Diagrama de Flujo 2 del anexo. Se han clasificado los artículos según el tema principal que tratan, como la valoración de la actividad/inactividad de la uveítis, estudios experimentales con animales, biomarcadores de respuesta a tratamientos específicos, predicción de la aparición de uveítis en el progreso de algunas enfermedades, características y fisiopatología de la uveítis, otros tipos de biomarcadores (inteligencia artificial, imagen) y posibles fármacos inductores de uveítis. También se han descartado los artículos que tratan estrictamente del diagnóstico diferencial con otras entidades como el linfoma intraocular y la queratitis (síndromes de enmascaramiento). Finalmente se han utilizado 26 artículos para esta revisión, que cumplen los criterios requeridos para el objetivo de este estudio. 5. RESULTADOS 5.1 BIOMARCADORES Tras la lectura de los artículos seleccionados siguiendo los criterios mencionados en el apartado de Métodos, se realiza un trabajo de análisis y síntesis de la información de todos los biomarcadores que se han encontrado. Dicha información se presenta a continuación, ordenada alfabéticamente, para poder ser consultada de forma rápida y ordenada. 1. AES: mRNA presente en la sangre de pacientes con Espondilitis Anquilosante, enfermedad de Behçet y sarcoidosis [10]. 2. AKNA: proteína con función de factor de transcripción que se encuentra disminuida en sangre de pacientes con enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) respecto a controles [11]. 3. Anhidrasa Carbónica 1: proteína presente a niveles incrementados en el humor vítreo de pacientes con uveítis anterior aguda no infecciosa respecto a pacientes con uveítis infecciosa [12]. Los investigadores Kripa Shanker Kasudhan et al. sugieren que podría tener un papel importante en las uveítis autoinmunes, junto con la serpina B3 [12]. En la revisión sistemática realizada por Reema Bansal et al. también señalan que puede estar incrementada en el humor vítreo de la uveítis posterior autoinmune [11]. 4. Anti-CRALBP: anticuerpo presente en la sangre que se encuentra más frecuentemente en pacientes con uveítis de tipo autoinmune que en controles [11]. - 7 - 5. Anti-PFDN5: anticuerpo contra la proteína prefoldina 5 (PFDN5) que se observa a niveles significativamente incrementados en la sangre de pacientes con espondilitis anquilosante y uveítis, respecto a pacientes con espondilitis anquilosante sin uveítis, artritis reumatoide, psoriásica, hipertensión pulmonar y artritis idiopática juvenil [11,13]. La proteína PFDN5 también se encuentra incrementada en este grupo de pacientes respecto a los demás [13]. 6. ANXA1 (Anexina A1): proteína antiinflamatoria que señala la resolución de la inflamación y se encuentra disminuida en la lágrima de uveítis debidas a enfermedad de Behçet. También podría considerarse como biomarcador de monitorización de la uveítis [11]. 7. APOBEC3A (Enzima editora de la apolipoproteína B mediante mRNA): se encuentra incrementada en la lágrima de los pacientes con uveítis anterior idiopática [11]. 8. BMP-4 (proteína morfogénica del hueso 4): se encuentra incrementada en el humor vítreo de pacientes con uveítis posterior idiopática [11]. 9. CASP5: mRNA presente en la sangre de pacientes con Espondilitis Anquilosante, enfermedad de Behçet y sarcoidosis [10]. 10. CCL2/MCP-1: quimiocina que se encuentra incrementada en el humor acuoso de pacientes con uveítis idiopática y síndrome de Fuchs [14,15]. 11. CCL4/MIP-1β: quimiocina que se encuentra incrementada en el humor acuoso de pacientes con síndrome de Fuchs y VKH [15]. También se han observado incrementos de esta molécula en el humor vítreo de personas que padecen sarcoidosis [15]. 12. CCL7: quimiocina que se encuentra incrementada en el humor acuoso de pacientes con uveítis asociada a HLA-B27, Behçet, VKH y sarcoidosis respecto a controles [16]. 13. CCL8: quimiocina que se encuentra incrementada en el humor acuoso de pacientes con uveítis asociada a HLA-B27, Behçet, VKH y sarcoidosis respecto a controles [16]. Comparándolas entre ellas, Abu El-Asrar AM et al. observaron que la patología con niveles más incrementados es la uveítis asociada a HLA-B27 [16]. 14. CCL11/ Eotaxin: quimiocina que se encuentra incrementada en el humor acuoso de pacientes con uveítis asociada a HLA-B27, Behçet, VKH y sarcoidosis respecto a controles [16]. Rupesh Agrawal et al. también confirman el aumento de esta molécula en la enfermedad de Behçet [14]. 15. CCL13: quimiocina que se ha observado incrementada en el humor acuoso de pacientes con uveítis asociada a HLA-B27, Behçet, VKH y sarcoidosis respecto a controles. Comparándolas entre ellas, Abu - 8 - El-Asrar AM et al. observaron que la patología con niveles más incrementados es la uveítis asociada a HLA-B27 [16]. 16. CCL17: quimiocina que se encuentra elevada en el humor vítreo de pacientes con sarcoidosis en comparación a pacientes con tuberculosis, y que pueden ser válidos para diferenciar estas dos entidades granulomatosas [17]. 17. CCL20: quimiocina que se encuentra incrementada en el humor acuoso de pacientes con uveítis asociada a HLA-B27, Behçet, VKH y sarcoidosis respecto a controles [16]. Comparándolas entre ellas, Abu El-Asrar AM et al. observaron que las patologías con niveles más incrementados son la uveítis asociada a HLA-B27 y la enfermedad de Behçet [16]. 18. CCL24: quimiocina que se encuentra incrementada en el humor acuoso de pacientes con uveítis asociada a HLA-B27, Behçet, VKH y sarcoidosis respecto a controles [16]. 19. CCL26: quimiocina que se encuentra incrementada en el humor acuoso de pacientes con uveítis asociada a HLA-B27, Behçet, VKH y sarcoidosis respecto a controles [16]. 20. CD8A: proteína asociada a linfocitos T CD8 que se encuentra en concentraciones disminuidas en el humor vítreo de pacientes con sarcoidosis y tuberculosis (uveítis granulomatosas) respecto a uveítis no granulomatosas y linfoma intraocular [17]. 21. CD18: proteína que se encuentra disminuida en sangre de pacientes con enfermedad de VKH respecto a controles [11]. 22. CD70: proteína que se encuentra aumentada en el humor vítreo de pacientes con linfoma intraocular. Benjamin Schrijver et al. lo describen como un nuevo marcador para esta patología, junto con los valores en el humor vítreo de IL-10 y el ratio IL-10/IL-6 [17]. 23. CD247: mRNA presente en la sangre de pacientes con Espondilitis Anquilosante, enfermedad de Behçet y sarcoidosis [10]. 24. CD337/NCR3: mRNA presente en la sangre de pacientes con Espondilitis Anquilosante, enfermedad de Behçet y sarcoidosis [10]. 25. CDC42 (Cell division cycle 42): gen que codifica la proteína de unión a GTP y se encuentra infraexpresado en los monocitos de pacientes con uveítis anterior y fenotipo HLA-B27, en comparación con personas HLA-B27 sanas [18]. Shuo Yu et al. defienden que puede ser clave en el desarrollo de la uveítis asociada a HLA-B27 por su importante papel en la regulación de moléculas proinflamatorias, junto a IRAK3/M [18]. - 15 - 91. sCD14: proteína presente en el humor acuoso de niños con AIJ, que se ha encontrado a niveles más altos en la lágrima de estos niños en comparación con la lágrima de niños que padecen uveítis idiopática crónica [11]. 92. sCD30: receptor soluble perteneciente a la superfamilia de receptores de TNF que se ha encontrado incrementado en el humor acuoso de pacientes con uveítis asociada a HLA-B27, Behçet, uveítis idiopática, VKH y sarcoidosis respecto a controles sanos [34]. Comparando las patologías, las concentraciones más elevadas se observaron en pacientes con VKH, seguidas de pacientes con sarcoidosis [34]. Por tanto, las concentraciones de esta molécula son mayores en las entidades granulomatosas. 93. sCD163: receptor soluble perteneciente a la superfamilia de receptores depuradores ricos en cisteína que se ha encontrado incrementado en el humor acuoso de pacientes con uveítis asociada a HLA-B27, Behçet, uveítis idiopática, VKH y sarcoidosis respecto a controles sanos [34]. Entre ellas, las entidades con concentraciones más altas de esta molécula han sido la uveítis asociada a HLA-B27 y la enfermedad de Behçet (no granulomatosas) [34]. 94. SCF (factor de células madre): se ha observado a concentraciones incrementadas en el humor vítreo de pacientes con uveítis posterior idiopática respecto a controles [11]. 95. Serpina B3: proteína presente a niveles incrementados en el humor vítreo de pacientes con uveítis anterior aguda no infecciosa respecto a pacientes con uveítis infecciosa [12]. Los investigadores Kripa Shanker Kasudhan et al. sugieren que podría tener un papel importante en las uveítis autoinmunes, junto con la anhidrasa carbónica 1 [12]. 96. sgp130: proteína soluble con función de transducción de señal, que pertenece a la familia de receptores de IL-6, y que se ha visto incrementada en el humor acuoso de pacientes con uveítis asociada a HLA-B27, Behçet, VKH y Sarcoidosis[34]. Entre estas patologías, las dos primeras son las que han mostrado niveles más altos [34]. 97. sIL-2R (receptor soluble de IL-2): molécula estudiada por Fahriye Groen-Hakan et al. para comparar su sensibilidad y especificidad con las de la ECA en el diagnóstico de la sarcoidosis [23]. Los investigadores llegaron a la conclusión de que niveles por encima de 4000pg/ml en sangre junto con los resultados de una Rx de tórax tienen mejor sensibilidad y especificidad que la ECA para el diagnóstico de esta entidad, y lo proponen como primer screening [23]. También observaron que en la sangre de pacientes con uveítis asociada a HLA-B27 puede haber altas concentraciones de este receptor, pero en menor medida que en la sarcoidosis [23]. - 16 - 98. sIL-6R (receptor soluble de la IL-6): se ha encontrado a concentraciones incrementadas en el humor acuoso de pacientes con uveítis asociada a HLA-B27, Behçet, uveítis idiopática, VKH y sarcoidosis respecto a controles sanos [34]. Comparando las patologías, las concentraciones más elevadas se observaron en pacientes con uveítis asociada a HLA-B27 y Behçet [34]. 99. sTNF-RI: receptor soluble 1 del TNF-α que se ha encontrado incrementado en el humor acuoso de pacientes con uveítis asociada a HLA-B27, Behçet, uveítis idiopática, VKH y sarcoidosis respecto a controles sanos [34]. Las uveítis granulomatosas han mostrado niveles más altos de esta molécula, con un ratio sTNF-RI/TNF-α elevado, en comparación con las entidades no granulomatosas [34]. 100. sTNF-RII: receptor soluble 2 del TNF-α que se ha encontrado incrementado en el humor acuoso de pacientes con uveítis asociada a HLA-B27, Behçet, uveítis idiopática, VKH y sarcoidosis respecto a controles sanos [34]. Las uveítis granulomatosas han mostrado niveles más altos de esta molécula, con un ratio sTNF-RII/TNF-α elevado, en comparación con las entidades no granulomatosas [34]. 101. TBX21: mRNA presente en la sangre de pacientes con Espondilitis Anquilosante, enfermedad de Behçet y sarcoidosis [10]. 102. TGF- β: factor de crecimiento que se ha encontrado a concentraciones disminuidas en el humor acuoso de pacientes con síndrome de Fuchs respecto a controles sanos [14]. 103. TIGIT: mRNA presente en la sangre de pacientes con Espondilitis Anquilosante, enfermedad de Behçet y sarcoidosis [10]. 104. TIMP-1 (inhibidor de metaloproteasas de tejido-1): proteína que se ha encontrado a concentraciones incrementadas en el humor vítreo de pacientes con uveítis posterior idiopática respecto a controles [11]. 105. TIMP-2 (inhibidor de metaloproteasas de tejido-2): proteína que se ha encontrado a concentraciones incrementadas en el humor vítreo de pacientes con uveítis posterior idiopática respecto a controles [11]. 106. TNF-α (factor de necrosis tumoral alfa): Tabla 2. Comportamiento del TNF- α LOCALIZACIÓN COMPORTAMIENTO ENFERMEDAD SANGRE Aumentado Behçet y uveítis intermedia por sarcoidosis [15,29] HUMOR ACUOSO Muy aumentado Uveítis HLA-B27+, Behçet [30,34] Aumentado VKH, Sarcoidosis, espondilitis anquilosante, tuberculosis [14,20,30,34] HUMOR VÍTREO Aumentado Sarcoidosis [15] - 17 - Se ha detectado controversia en el comportamiento de esta molécula en el humor acuoso de la uveítis idiopática: Marcus Ang et al. observaron un descenso significativo de TNF-alfa en pacientes con uveítis idiopática respecto a controles, ajustando los valores por edad y sexo [19]; mientras que la revisión sistemática de Rupesh Agrawal et al. defiende que esta molécula aumenta respecto a controles [14]. 107. Transglutaminasa 2: se han detectado niveles inferiores de esta proteína en la lágrima de pacientes con uveítis anterior idiopática respecto a la lágrima de ojos sanos [11]. 108. Transtirretina: proteína relacionada con la artritis idiopática juvenil. En la sangre y el humor acuoso de estos pacientes se encuentra aumentada. Se compararon las lágrimas de niños con esta patología y con uveítis idiopática crónica, mostrando niveles menores de la proteína en la artritis idiopática juvenil. 109. XIST: lncRNA que solo puede presentarse en mujeres, ya que es expresado por el cromosoma X inactivo, y que se ha encontrado en la sangre de pacientes con Espondilitis Anquilosante, enfermedad de Behçet y sarcoidosis [10]. 110. Zn-T8Ab: anticuerpo presente en la sangre de pacientes con uveítis de carácter autoinmune, y que es propuesto por Yun Zhang et al. como posible screening para el diagnóstico y estudio de condiciones de autoinmunidad sistémica [35]. 111. α1-AGP: esta proteína se ha encontrado incrementada en la lágrima de ojos con uveítis recidivantes debidas a enfermedad de Behçet, en comparación con ojos sanos [11]. También se ha encontrado presente a concentraciones más elevadas en el humor vítreo de pacientes con uveítis posterior autoinmune [11]. 112. β-NGF: factor de crecimiento nervioso presente en el humor vítreo de pacientes con uveítis posterior idiopática [11]. 5.2 TABLAS Se ha confeccionado una tabla (Tabla 4 del anexo) que recopila todos los biomarcadores, señalando su comportamiento, dónde se pueden localizar y en qué enfermedades aparecen. A partir de ella, se han realizado otras tablas como muestra la figura 1 del anexo, con el fin de facilitar la búsqueda de información. Se han generado tablas que dividen los biomarcadores por localización, para que sea sencillo estudiar los resultados de las muestras que se recojan en los pacientes (Anexo, tablas 5-8). También se facilitan tablas para las enfermedades que han aparecido a lo largo de los artículos del estudio, que permiten una visión rápida del comportamiento de los biomarcadores en las patologías que se puedan sospechar en los pacientes (Anexo, tablas 9-20). - 18 - Por último, se ha creado una tabla con biomarcadores que indican autoinmunidad y que si se encuentran presentes podrían ser indicación de un estudio más exhaustivo de los pacientes (Anexo, tabla 21). 6. DISCUSIÓN Existen muchas enfermedades que pueden comenzar como una uveítis y que no se diagnostican hasta que progresan con nuevos brotes [1] . Sin embargo, hasta llegar a este punto, el paciente ha ido sufriendo la progresión de la enfermedad y empeorando su calidad de vida [36]. Es importante destacar que las características generales del paciente, así como sus posibles antecedentes personales y/o familiares pueden ayudarnos a orientar el diagnóstico [36]. Sin embargo, en aquellos casos en los que la única clínica sea una uveítis, deberíamos investigar si realmente es sólo eso o esconde algo detrás. Como se ha comentado, un diagnóstico y tratamiento precoz, sobre todo en aquellas patologías con carácter autoinmune, determinan el buen control y la ralentización de la progresión de la enfermedad [37]. Los biomarcadores constituyen una pieza cada vez más relevante en el diagnóstico y seguimiento de las patologías [8], por lo que se ha realizado una revisión sistemática con el fin recoger todos aquellos disponibles para el diagnóstico etiológico de la uveítis. En el apartado de resultados se han ido exponiendo todos los biomarcadores encontrados en la revisión. Se han encontrado un total de 112 biomarcadores. El humor acuoso y la sangre son las localizaciones con más resultados, seguidos de humor vítreo y lágrima, como se observa en la figura 2 del anexo. Los biomarcadores que se han descrito señalan 13 etiologías de la uveítis, idiopáticas, infecciosas y no infecciosas. Se han confeccionado tablas con los resultados encontrados para cada una de las patologías, exceptuando la necrosis de retina intraocular, ya que solo se ha encontrado un biomarcador IFN-α2 [24]. En la figura 3 del anexo se muestra la distribución de los biomarcadores por localización para cada enfermedad. Actualmente, hay pocos biomarcadores que se utilicen en las uveítis. La determinación del HLA-B27para la determinación de espondilitis anquilosante es uno de los más estudiados [38]. En esta revisión se han mencionado otros HLA que se asocian a otras enfermedades, como son el HLA-B51 con la enfermedad de Behçet y los HLA-DR1 y DR4 con la enfermedad de VKH [14]. Los niveles sanguíneos del enzima convertidora de angiotensina (ECA) para el estudio de la sarcoidosis es otro biomarcador utilizado en la clínica hoy en día [39], aunque también se han mencionado otros biomarcadores, o combinaciones, que pueden tener mejores resultados que este, como la combinación de linfopenia y los niveles de ECA [22] o el sIL2R combinado con una Rx de Tórax [23]. - 19 - Gran parte de los biomarcadores encontrados son de naturaleza proteica. Algunos son anticuerpos, que pueden hacernos sospechar de un proceso autoinmune sistémico, como el Zn-T8Ab [35]. Otros están relacionados directamente con alguna enfermedad, como anti-PFDN5 y la espondilitis anquilosante [13]. Otros proteínas encontradas son las citocinas, quimiocinas y sus respectivos receptores, que nos indican la participación de procesos no solo inmunes, sino también inflamatorios [16,30,34]. Estas moléculas varían su patrón de expresión en las diferentes enfermedades: incrementan o disminuyen sus niveles. Estos patrones de comportamiento indicados en la tabla de resultados son los que pueden ayudar en el diagnóstico. En esta revisión se comentan algunos biomarcadores transcriptómicos, como los miRNAs asociados al Behçet (miR-4708-3p), sarcoidosis (miR-4323) y VKH (let-7g-3p) [31]. Además de los señalados, los artículos recogen numerosos miRNAs que se encuentran sobre o infraexpresados en distintas patologías y que pueden ser objeto de estudio en el futuro [31]. También se destaca la utilidad de algunos LncRNA. Los LncRNA son RNA no codificantes de cadena larga que no son traducidos a proteínas, pero tienen un papel muy importante en su regulación[40]. En la revisión se recogen dos de ellos, MIAT y XIST, relacionados con la sarcoidosis, la espondilitis anquilosante y la enfermedad de Behçet [10]. El mismo estudio recoge algunos mRNA (RNA que se encarga de la síntesis de proteínas [41]) relacionados con las mismas patologías, que han sido mencionados a lo largo del apartado de resultados [10]. El número de artículos encontrados sobre transcriptomas es pequeño, pero, con los grandes avances tecnológicos, tienen un gran potencial de cara al futuro. Por ejemplo, James T Rosenbaum et al. crearon un algoritmo con 21 genes que ayudó a diferenciar y diagnosticar 4 tipos de uveítis: Espondiloartritis, sarcoidosis, Enfermedad Inflamatoria Intestinal y Nefritis túbulo-intersticial [42]. Los niveles de linfocitos también pueden ser biomarcadores, como la leucopenia para la sarcoidosis [22], el aumento de linfocitos CD56 para la enfermedad de Behçet [33] o de linfocitos CD19 para el linfoma intraocular [32]. El ratio CD4/CD8 también es útil, ya que si está elevado en el humor vítreo nos hace sospechar de una sarcoidosis, mientras que si está disminuido se sospecha de una infección viral [32]. Sólo se ha encontrado una controversia entre los datos de los artículos utilizados en esta revisión, relacionado con la uveítis idiopática y los niveles de TNF-α en el humor acuoso, que ha sido expuesto en el apartado de resultados de dicha molécula. El estudio llevado a cabo por Marcus Ang et al. defiende que los niveles de TNF-α se encuentran descendidos en estos casos respecto a los controles [19], mientras que Rupesh Agrawal et al. mencionan que se pueden encontrar niveles elevados [14]. - 20 - Este dato debería ser tenido en cuenta antes de utilizar el TNF-α como biomarcador, aunque, valorando el diferente nivel de evidencia de los artículos en los que se menciona, es factible que el TNF-α se encuentre elevado en uveítis idiopática, y así se recoge en las tablas [14]. El diagnóstico etiológico de la uveítis no es la única función que pueden tener los biomarcadores. La búsqueda inicial de artículos mostró un abanico muy amplio de posibilidades de los biomarcadores, como se observa en el diagrama de flujo 2. Estos artículos fueron descartados, porque no contribuían al propósito de la revisión, pero entre las utilidades de los biomarcadores en uveítis destacan: - Biomarcadores de diagnóstico de uveítis, sin especificar la etiología causante. - Biomarcadores de respuesta a fármacos biológicos contra determinadas moléculas. Hay muchos estudios sobre la fisiopatología de la enfermedad para lograr terapias más dirigidas [43]. - Predicción de aparición de uveítis en aquellas enfermedades sistémicas que puedan darla. - Determinación de actividad o inactividad de la uveítis. - Diagnóstico diferencial con otros cuadros, como los linfomas intraoculares y la queratitis. Aunque algunos artículos incluyen algunos síndromes de enmascaramiento en sus resultados, se han descartado los artículos que trataban estrictamente sobre estas entidades. Además de los artículos considerados en la revisión sistemática, como se puede observar en el diagrama de la metodología de la revisión, se dejaron de lado muchos artículos de experimentación en modelos animales para el diagnóstico y tratamiento específico de la uveítis, que con mayor investigación podrían ser muy importantes en un futuro. Tampoco entraban en los criterios de esta revisión los artículos sobre marcadores genéticos, pero podrían ayudar al estudio de la predisposición a padecer uveítis; por ejemplo, Ming-ming Yang et al. hablan de un posible polimorfismo de nucleótido único (SNP) presente sólo en mujeres que podría hacerlas susceptibles de desarrollar esta patología [44]. En definitiva, los biomarcadores son una gran ayuda para diferentes aspectos clínicos de la uveítis. Una mayor investigación en este ámbito podría suponer una revolución en su abordaje diagnóstico. 7. CONCLUSIONES A lo largo de esta revisión se han comentado numerosos biomarcadores de diversas naturalezas y en distintas localizaciones que pueden ayudar en el diagnóstico precoz de muchas enfermedades sistémicas, tanto infecciosas como no infecciosas, a partir de una uveítis. Se han confeccionado tablas con los distintos biomarcadores que pueden ayudar al facultativo en el diagnóstico etiológico temprano de la uveítis. El uso de los biomarcadores podría contribuir a mejorar el manejo de los pacientes y a centrar el tratamiento en evitar nuevos brotes que pueden aparecer en el transcurso de la enfermedad. - 21 - 8. BIBLIOGRAFÍA 1. Lowder CY, Char DH. Uveitis. A review. West J Med 1984;140:421-32. 2. Standardization of Uveitis Nomenclature for Reporting Clinical Data. Results of the First International Workshop. Am J Ophthalmol [Internet] 2005 [citado 2023 feb 23];140:509-16. 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Resultados de búsqueda en Pubmed - 31 - Ratio linfocitario CD4/CD8 Humor vítreo Uveítis por infección viral Disminuido [32] Ratio sTNF- RI/TNF - α Humor acuoso VKH, Sarcoidosis Aumentado [34] Ratio sTNF - RII/TNF - α Humor acuoso VKH, Sarcoidosis Aumentado [34] Recoverina Humor vítreo Uveítis posterior autoinmune Aumentado [11] S100A8 Lágrima Artritis Idiopática Juvenil Aumentado [11] S100A8 Humor acuoso Artritis Idiopática Juvenil Aumentado [11] S100A9 Humor acuoso Artritis Idiopática Juvenil Aumentado [11] S100A9 Lágrima Artritis Idiopática Juvenil Aumentado [11] SAA1 Lágrima Artritis Idiopática Juvenil Aumentado [11] SAA1 Humor acuoso Artritis Idiopática Juvenil Aumentado [11] SBP - 1 Humor vítreo Uveítis posterior autoinmune Aumentado [11] sCD14 Lágrima Artritis Idiopática Juvenil Aumentado [11] sCD14 Humor acuoso Artritis Idiopática Juvenil Aumentado [11] sCD30 Humor acuoso VKH, Sarcoidosis Muy aumentado [34] sCD30 Humor acuoso Uveítis asociada a HLA-B27, Behçet Aumentado [34] sCD163 Humor acuoso Uveítis asociada a HLA - B27, Behçet Muy aumentado [34] sCD163 Humor acuoso VKH, Sarcoidosis Aumentado [34] SCF Humor vítreo Uveítis posterior idiopática Aumentado [11] Serpina B3 Humor vítreo Uveítis autoinmune Aumentado [12] sgp130 Humor acuoso Uveítis asociada a HLA - B27, Behçet Muy aumentado [34] sgp130 Humor acuoso VKH, Sarcoidosis Aumentado [34] sIL - 2R Sangre Sarcoidosis, Uveítis asociada a HLA - B27 Aumentado (>4000pg/ml) [23] sIL-6R Humor acuoso Uveítis asociada a HLA-B27, Behçet Muy aumentado [34] sIL-6R Humor acuoso VKH, Sarcoidosis Aumentado [34] sTNFRI Humor acuoso VKH, Sarcoidosis Muy aumentado [34] sTNFRI Humor acuoso Uveítis asociada a HLA - B27, Behçet Aumentado [34] sTNFRII Humor acuoso VKH, Sarcoidosis Muy aumentado [34] sTNFRII Humor acuoso Uveítis asociada a HLA - B27, Behçet Aumentado [34] TBX21 Sangre Espondilitis Anquilosante, Behçet, Sarcoidosis Aumentado [10] TGF- β Humor acuoso Síndrome de Fuchs Disminuido [14] TIGIT Sangre Espondilitis Anquilosante, Behçet, Sarcoidosis Aumentado [10] TIMP-1 Humor vítreo Uveítis posterior idiopática Aumentado [11] TIMP - 2 Humor vítreo Uveítis posterior idiopática Aumentado [11] TNF-α Sangre Behçet, uveítis intermedia con sarcoidosis Aumentado [15,29] TNF-α Humor acuoso Uveítis asociada a HLA - B27, Behçet, Muy aumentado [30,34] TNF-α Humor acuoso VKH, Sarcoidosis, espondilitis anquilosante, uveítis idiopática, tuberculosis Aumentado [14,20,30,34] TNF-α Humor vítreo Sarcoidosis Aumentado [15] Transglutaminasa 2 Lágrima Uveítis anterior idiopática Disminuido [11] Transtirretina Sangre Artritis Idiopática Juvenil Aumentado [11] - 32 - Transtirretina Humor Acuoso Artritis Idiopática Juvenil Aumentado [11] Transtirretina Lágrima Artritis Idiopática Juvenil Disminuido [11] XIST Sangre Espondilitis Anquilosante, Behçet, Sarcoidosis Aumentado [10] Zn - T8Ab Sangre Enfermedades autoinmunes Aumentado [35] α1-AGP Lágrima Behçet Aumentado [11] α1-AGP Humor vítreo Uveítis posterior autoinmune Aumentado [11] β-NGF Humor vítreo Uveítis posterior idiopática Aumentado [11] Tabla 5. Biomarcadores en sangre de pacientes con uveítis BIOMARCADOR ENFERMEDAD DONDE APARECE COMPORTAMIENTO REFERENCIAS AES Espondilitis Anquilosante, Behçet, Sarcoidosis Aumentado [10] AKNA VKH Disminuido [11] anti-CRALBP Uveítis autoinmune Aumentado [11] anti-PFDN5 Espondilitis Anquilosante Aumentado [11][13] CASP5 Espondilitis Anquilosante, Behçet, Sarcoidosis Aumentado [10] CD18 VKH Disminuido [11] CD247 Espondilitis Anquilosante, Behçet, Sarcoidosis Aumentado [10] CD337/NCR3 Espondilitis Anquilosante, Behçet, Sarcoidosis Aumentado [10] CDC42 Uveitis anterior asociada a HLA-B27 Disminuye (en monocitos) [18] CTDP1 Behçet Aumentado [11] CTSW Espondilitis Anquilosante, Behçet, Sarcoidosis Aumentado [10] DUSP2 Espondilitis Anquilosante, Behçet, Sarcoidosis Aumentado [10] ECA Sarcoidosis Aumentado (>52 IU/L) [21,22,23] FCGBP Espondilitis Anquilosante, Behçet, Sarcoidosis Aumentado [10] HLA-B27 Espondilitis Anquilosante, Uveitis asociada a HLA-B27 Presente [14,25,26,27] HLA B51 Behçet Presente [14] HLA DR-1 VKH Presente [14] HLA DR-4 VKH Presente [14] ICAM-1 Sarcoidosis, Behçet Aumentado (>270.3 ng/ml) [28] IFN- γ Sarcoidosis, Behçet, uveitis intermedia con sarcoidosis Aumentado [15] IL-1 Uveítis asociada a HLA-B27 Aumentado [15] IL-17 Sarcoidosis, Behçet, VKH, Uveítis Idiopática Aumentado [15] IL-2 Behçet, Síndrome de Fuchs, uveítis idiopática Aumentado [15] IL-23 Behçet, VKH Aumentado [15] IL-6 Uveítis asociada a HLA-B27, Behçet, Síndrome de Fuchs, uveítis idiopática Aumentado [15] IRAK3/M Uveitis anterior asociada a HLA-B27 Disminuye (en monocitos) [18] let-7g-3p VKH Sobreexpresado [31] Linfocitos T CD56+ Behçet Aumentan [33] Linfocitos T-CD4-CD69 Sarcoidosis, otras uveítis intermedias Aumentan [29] Linfopenia Sarcoidosis Disminuyen (<1.0×10^9/L) [22] MIAT Espondilitis Anquilosante, Behçet, Sarcoidosis Aumentado [10] miR-4323 Sarcoidosis Sobreexpresado [31] miR-4708-3p Behçet Disminuido [31] Ratio IFNγ/IL-5 uveitis intermedia con sarcoidosis Aumentado [29] Ratio IL2/IL5 uveitis intermedia con sarcoidosis Aumentado [29] sIL-2R Sarcoidosis, Uveitis asociada a HLA-B27 Aumentado (>4000pg/ml) [23] TBX21 Espondilitis Anquilosante, Behçet, Sarcoidosis Aumentado [10] TIGIT Espondilitis Anquilosante, Behçet, Sarcoidosis Aumentado [10] TNF-α Behçet, uveítis intermedia con sarcoidosis Aumentado [15,29] Transtirretina AIJ Aumentado [11] XIST Espondilitis Anquilosante, Behçet, Sarcoidosis Aumentado [10] Zn-T8Ab Enfermedades autoinmunes Aumentado [35] BIOMARCADORES EN SANGRE - 33 - Tabla 6. Biomarcadores en humor acuoso de pacientes con uveítis BIOMARCADOR ENFERMEDAD DONDE APARECE COMPORTAMIENTO REFERENCIAS CCL2/MCP-1 Uveítis idiopática, Síndrome de Fuchs Aumentado [14,15] CCL4/MIP-1β Síndrome de Fuchs, VKH Aumentado [15] CCL7 Uveitis asociada a HLA-B27, Behçet, VKH, sarcoidosis Aumentado [16] CCL8 uveitis asociada a HLA-B27 Muy aumentado [16] CCL8 Behçet, VKH, sarcoidosis Aumentado [16] CCL11/eotaxin Uveitis asociada a HLA-B27, Behçet, VKH, sarcoidosis Aumentado [14,16] CCL13 Uveitis asociada a HLA-B27 Muy aumentado [16] CCL13 Behçet, VKH, sarcoidosis Aumentado [16] CCL20 Uveitis asociada a HLA-B27, Behçet Muy aumentado [16] CCL20 VKH, Sarcoidosis Aumentado [16] CCL24 Uveitis asociada a HLA-B27, Behçet, VKH, sarcoidosis Aumentado [16] CCL26 Uveitis asociada a HLA-B27, Behçet, VKH, sarcoidosis Aumentado [16] CXCL2 Uveitis idiopática Aumentado [19] CXCL8 Uveitis idiopática Aumentado [19] CXCL10/IP-10 Behçet, VKH Aumentado [20] G-CSF Behçet, VKH Aumentado [20] GM-CSF Behçet Disminuido [20] IFN- γ Uveítis idiopática, Behçet, Espondilitis Anquilosante, Uveítis asociada a HLA-B27, VKH, síndrome de Fuchs, AIJ Aumentado [14,15,20] IL-1 Uveítis asociada a HLA-B27 Aumentado [15] IL-1α Sarcoidosis, VKH Aumentado [14] IL-1 β Uveitis asociada a HLA-B27, Behçet Muy aumentado [14,30] IL-1 β VKH, sarcoidosis, Uveitis idiopática Aumentado [30] IL-1ra Behçet Aumentado [20] IL-2 Uveitis idiopática, Behçet, espondilitis anquilosante, uveítis asociada a HLA-B27, síndrome de Fuchs, AIJ Aumentado [14,15,20] IL-6 Uveitis idiopática, Behçet, espondilitis anquilosante, sarcoidosis, VKH, uveitis asociada a HLA-B27 Aumentado [14,15,19,20] IL-8 Uveitis idiopática, sarcoidosis, VKH, Síndrome de Fuchs, Behçet Aumentado [14,15,20] IL-9 Uveitis idiopática Aumentado [19] IL-12 Tuberculosis Aumentado [19] IL-13 Behçet Aumentado [20] IL-15 Uveítis asociada a HLA-B27, Behçet, VKH Aumentado [15] IL-17 Uveítis asociada a HLA-B27, Behçet, VKH, uveítis idiopática Aumentado [15] IL-19 Uveitis asociada a HLA-B27 Muy aumentado [30] IL-19 Behçet, VKH, sarcoidosis Aumentado [30] LAP3 AIJ Aumentado [11] Ratio sTNF-RI/TNF-α VKH, Sarcoidosis Aumentado [34] Ratio sTNF-RII/TNF-α VKH, Sarcoidosis Aumentado [34] S100A8 AIJ Aumentado [11] S100A9 AIJ Aumentado [11] SAA1 AIJ [11] sCD14 AIJ Aumentado [11] sCD30 VKH, Sarcoidosis Muy aumentado [34] sCD30 Uveitis asociada a HLA-B27, Behçet Aumentado [34] sCD163 Uveitis asociada a HLA-B27, Behçet Muy aumentado [34] sCD163 VKH, Sarcoidosis Aumentado [34] sgp130 Uveitis asociada a HLA-B27, Behçet Muy aumentado [34] sgp130 VKH, Sarcoidosis Aumentado [34] sIL-6R Uveitis asociada a HLA-B27, Behçet Muy aumentado [34] sIL-6R VKH, Sarcoidosis Aumentado [34] sTNFRI VKH, Sarcoidosis Muy aumentado [34] sTNFRI Uveitis asociada a HLA-B27, Behçet Aumentado [34] sTNFRII VKH, Sarcoidosis Muy aumentado [34] sTNFRII Uveitis asociada a HLA-B27, Behçet Aumentado [34] TGF- β Síndrome de Fuchs Disminuido [14] TNF-α Uveitis asociada a HLA-B27, Behçet, Muy aumentado [30,34] TNF-α VKH, Sarcoidosis, espondilitis anquilosante, uveitis idiopática, tuberculosis Aumentado [14,20,30,34] Transtirretina AIJ Aumentado [11] BIOMARCADORES EN HUMOR ACUOSO - 34 - Tabla 7. Biomarcadores en humor vítreo de pacientes con uveítis Tabla 8. Biomarcadores en lágrima de pacientes con uveítis BIOMARCADOR ENFERMEDAD DONDE APARECE COMPORTAMIENTO REFERENCIAS Anhidrasa Carbónica 1 Uveítis autoinmune Aumentado [11,12] BMP-4 Uveítis posterior idiopática Aumentado [11] CCL17 Sarcoidosis Aumentado [17] CCL4/MIP-1β Sarcoidosis Aumentado [15] CD70 Linfoma Intraocular Aumentado [17] CD8A Sarcoidosis, tuberculosis Disminuido [17] CXCL13 Sarcoidosis Aumentado [17] EZR Sarcoidosis, tuberculosis Disminuido [17] Fibronectina Uveítis intermedia idiopática Aumentado [11] G-CSF Endoftalmitis bacteriana Aumentado [24] Glutation-sintetasa Uveítis intermedia idiopática Disminuido [11] GZMB Sarcoidosis, tuberculosis Disminuido [17] IFN- γ Sarcoidosis Aumentado [15] IFN-α2 Necrosis de retina intraocular Aumentado [24] IL-1 Sarcoidosis Aumentado [15] IL-10 Linfoma Intraocular Aumentado [17,24] IL-17A Endoftalmitis bacteriana Aumentado [24] IL-17R Uveítis posterior idiopática Aumentado [11] IL-1RI Uveítis posterior idiopática Aumentado [11] IL-22 Endoftalmitis bacteriana Aumentado [24] IL-23 Uveítis posterior idiopática Aumentado [11] IL-6 Endoftalmitis bacteriana, uveítis asociada a HLA-B27, sarcoidosis, Behçet, AIJ, uveítis idiopática Aumentado [15,24] IL-8 Sarcoidosis Aumentado [15] Linfocitos B-CD19 Linfoma Intraocular Aumentan [32] Linfocitos T-CD4 Sarcoidosis Aumentan [32] Linfocitos T-CD8 Uveítis por infección viral Aumentan [32] Perforina Uveítis posterior autoinmune, uveítis viral Aumentado [11] Ratio IL10/IL6 Linfoma Intraocular Aumentado [17,24] Ratio linfocitario CD4/CD8 Sarcoidosis Aumentado [32] Ratio linfocitario CD4/CD8 Uveítis por infección viral Disminuido [32] Recoverina Uveítis posterior autoinmune Aumentado [11] SBP-1 Uveítis posterior autoinmune Aumentado [11] SCF Uveítis posterior idiopática Aumentado [11] Serpina B3 Uveítis autoinmune Aumentado [12] TIMP-1 Uveítis posterior idiopática Aumentado [11] TIMP-2 Uveítis posterior idiopática Aumentado [11] TNF-α Sarcoidosis Aumentado [15] α1-AGP Uveítis posterior autoinmune Aumentado [11] β-NGF Uveítis posterior idiopática Aumentado [11] BIOMARCADORES EN HUMOR VÍTREO BIOMARCADOR ENFERMEDAD DONDE APARECE COMPORTAMIENTO REFERENCIAS ANXA1 Behçet Aumenta [11] APOBEC3A Uveítis anterior idiopática Aumenta [11] LAP3 Artritis Idiopática Juvenil Disminuye [11] S100A8 Artritis Idiopática Juvenil Aumenta [11] S100A9 Artritis Idiopática Juvenil Aumenta [11] SAA1 Artritis Idiopática Juvenil Aumenta [11] sCD14 Artritis Idiopática Juvenil Aumenta [11] Transglutaminasa 2 Uveítis anterior idiopática Disminuye [11] Transtirretina Artritis Idiopática Juvenil Disminuye [11] α1-AGP Behçet Aumenta [11] BIOMARCADORES EN LÁGRIMA - 35 - Tabla 9. Biomarcadores en pacientes con uveítis por artritis idiopática juvenil BIOMARCADOR LOCALIZACIÓN COMPORTAMIENTO REFERENCIAS LAP3 Humor acuoso Aumentado [11] LAP3 Lágrima Disminuido [11] IFN- γ Humor acuoso Aumentado [14,15,20] IL-2 Humor acuoso Aumentado [14,15,20] IL-6 Humor vítreo Aumentado [15,24] S100A8 Lágrima Aumentado [11] S100A8 Humor acuoso Aumentado [11] S100A9 Humor acuoso Aumentado [11] S100A9 Lágrima Aumentado [11] SAA1 Lágrima Aumentado [11] SAA1 Humor acuoso [11] sCD14 Lágrima Aumentado [11] sCD14 Humor acuoso Aumentado [11] Transtirretina Sangre Aumentado [11] Transtirretina Humor acuoso Aumentado [11] Transtirretina Lágrima Disminuido [11] ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL - 36 - Tabla 10. Biomarcadores en pacientes con uveítis por enfermedad de Behçet BIOMARCADOR LOCALIZACIÓN COMPORTAMIENTO REFERENCIAS AES Sangre Aumentado [10] ANXA1 Lágrima Disminuido [11] CASP5 Sangre Aumentado [10] CCL7 Humor acuoso Aumentado [16] CCL7 Humor acuoso Aumentado [16] CCL8 Humor acuoso Aumentado [16] CCL11/eotaxin Humor acuoso Aumentado [14,16] CCL11/eotaxin Humor acuoso Aumentado [14,16] CCL13 Humor acuoso Aumentado [16] CCL20 Humor acuoso Muy aumentado [16] CCL24 Humor acuoso Aumentado [16] CCL26 Humor acuoso Aumentado [16] CD247 Sangre Aumentado [10] CD337/NCR3 Sangre Aumentado [10] CTDP1 Sangre Aumentado [11] CTSW Sangre Aumentado [10] CXCL10/IP-10 Humor acuoso Aumentado [20] DUSP2 Sangre Aumentado [10] FCGBP Sangre Aumentado [10] G-CSF Humor acuoso Aumentado [20] GM-CSF Humor acuoso Disminuido [20] HLA B51 Sangre Presente [14] ICAM-1 Sangre Aumentado (>270.3 ng/ml) [28] IFN- γ Sangre Aumentado [15] IFN- γ Humor acuoso Aumentado [14,15,20] IL-1ra Humor acuoso Aumentado [20] IL-1 β Humor acuoso Muy aumentado [14,30] IL-2 Sangre Aumentado [15] IL-2 Humor acuoso Aumentado [14,15,20] IL-6 Humor vítreo Aumentado [15,24] IL-6 Sangre Aumentado [15] IL-6 Humor acuoso Aumentado [14,15,19,20] IL-8 Humor acuoso Aumentado [14,15,20] IL-13 Humor acuoso Aumentado [20] IL-15 Humor acuoso Aumentado [15] IL-17 Sangre Aumentado [15] IL-17 Humor acuoso Aumentado [15] IL-19 Humor acuoso Aumentado [30] IL-23 Sangre Aumentado [15] Linfocitos T CD56+ Sangre Aumentan [33] MIAT Sangre Aumentado [10] miR-4708-3p Sangre Disminuido [31] sCD30 Humor acuoso Aumentado [34] sCD163 Humor acuoso Muy aumentado [34] sgp130 Humor acuoso Muy aumentado [34] sIL-6R Humor acuoso Muy aumentado [34] sTNFRI Humor acuoso Aumentado [34] sTNFRII Humor acuoso Aumentado [34] TBX21 Sangre Aumentado [10] TIGIT Sangre Aumentado [10] TNF-α Sangre Aumentado [15,29] TNF-α Humor acuoso Muy aumentado [30,34] XIST Sangre Aumentado [10] α1-AGP Lágrima Aumentado [11] ENFERMEDAD DE BEHÇET - 37 - Tabla 11. Biomarcadores en pacientes con uveítis asociada a HLA-B27 Tabla 12. Biomarcadores en pacientes con uveítis por síndrome de Fuchs BIOMARCADOR LOCALIZACIÓN COMPORTAMIENTO REFERENCIAS CCL7 Humor acuoso Aumentado [16] CCL8 Humor acuoso Muy aumentado [16] CCL11/eotaxin Humor acuoso Aumentado [14,16] CCL13 Humor acuoso Muy aumentado [16] CCL20 Humor acuoso Muy aumentado [16] CCL24 Humor acuoso Aumentado [16] CCL26 Humor acuoso Aumentado [16] CDC42 Sangre Disminuye (en monocitos) [18] HLA-B27 Sangre Presente [14,25,26,27] IFN- γ Humor acuoso Aumentado [14,15,20] IL-1 Sangre Aumentado [15] IL-1 Humor acuoso Aumentado [15] IL-1 β Humor acuoso Muy aumentado [14,30] IL-2 Humor acuoso Aumentado [14,15,20] IL-6 Humor vítreo Aumentado [15,24] IL-6 Sangre Aumentado [15] IL-6 Humor acuoso Aumentado [14,15,19,20] IL-15 Humor acuoso Aumentado [15] IL-17 Humor acuoso Aumentado [15] IL-19 Humor acuoso Muy aumentado [30] IRAK3/M Sangre Disminuye (en monocitos) [18] sCD30 Humor acuoso Aumentado [34] sCD163 Humor acuoso Muy aumentado [34] sgp130 Humor acuoso Muy aumentado [34] sIL-2R Sangre Aumentado (>4000pg/ml) [23] sIL-6R Humor acuoso Muy aumentado [34] sTNFRI Humor acuoso Aumentado [34] sTNFRII Humor acuoso Aumentado [34] TNF-α Humor acuoso Muy aumentado [30,34] UVEÍTIS ASOCIADA A HLA-B27 BIOMARCADOR LOCALIZACIÓN COMPORTAMIENTO REFERENCIAS CCL2/MCP-1 Humor acuoso Aumentado [14,15] CCL4/MIP-1β Humor acuoso Aumentado [15] IFN- γ Humor acuoso Aumentado [14,15,20] IL-2 Humor acuoso Aumentado [14,15,20] IL-6 Sangre Aumentado [15] IL-8 Humor acuoso Aumentado [14,15,20] TGF- β Humor acuoso Disminuido [14] SÍNDROME DE FUCHS - 38 - Tabla 13. Biomarcadores en pacientes con uveítis por sarcoidosis BIOMARCADOR LOCALIZACIÓN COMPORTAMIENTO REFERENCIAS AES Sangre Aumentado [10] CASP5 Sangre Aumentado [10] CCL11/eotaxin Humor acuoso Aumentado [14,16] CCL13 Humor acuoso Aumentado [16] CCL17 Humor vítreo Aumentado [17] CCL20 Humor acuoso Aumentado [16] CCL24 Humor acuoso Aumentado [16] CCL26 Humor acuoso Aumentado [16] CCL4/MIP-1β Humor vítreo Aumentado [15] CCL7 Humor acuoso Aumentado [16] CCL8 Humor acuoso Aumentado [16] CD247 Sangre Aumentado [10] CD337/NCR3 Sangre Aumentado [10] CD8A Humor vítreo Disminuido [17] CTSW Sangre Aumentado [10] CXCL13 Humor vítreo Aumentado [17] DUSP2 Sangre Aumentado [10] ECA Sangre Aumentado (>52 IU/L) [21,22,23] EZR Humor vítreo Disminuido [17] FCGBP Sangre Aumentado [10] GZMB Humor vítreo Disminuido [17] ICAM-1 Sangre Aumentado (>270.3 ng/ml) [28] IFN- γ Humor vítreo Aumentado [15] IFN- γ Sangre Aumentado [15] IL-1 Humor vítreo Aumentado [15] IL-1 β Humor acuoso Aumentado [30] IL-17 Sangre Aumentado [15] IL-19 Humor acuoso Aumentado [30] IL-1α Humor acuoso Aumentado [14] IL-6 Humor acuoso Aumentado [14,15,19,20] IL-8 Humor vítreo Aumentado [15] Linfocitos T-CD4 Humor vítreo Aumentan [32] Linfocitos T-CD4-CD69 Sangre Aumentan [29] Linfopenia Sangre Disminuyen (<1.0×10^9/L) [22] MIAT Sangre Aumentado [10] miR-4323 Sangre Sobreexpresado [31] Ratio IFNγ/IL-5 Sangre Aumentado [29] Ratio IL2/IL5 Sangre Aumentado [29] Ratio linfocitario CD4/CD8 Humor vítreo Aumentado [32] Ratio sTNF-RI/TNF-α Humor acuoso Aumentado [34] Ratio sTNF-RII/TNF-α Humor acuoso Aumentado [34] sCD163 Humor acuoso Aumentado [34] sCD30 Humor acuoso Muy aumentado [34] sgp130 Humor acuoso Aumentado [34] sIL-2R Sangre Aumentado (>4000pg/ml) [23] sIL-6R Humor acuoso Aumentado [34] sTNFRI Humor acuoso Muy aumentado [34] sTNFRII Humor acuoso Muy aumentado [34] TBX21 Sangre Aumentado [10] TIGIT Sangre Aumentado [10] TNF-α Humor vítreo Aumentado [15] TNF-α Humor acuoso Aumentado [14,20,30,34] TNF-α Sangre Aumentado [15,29] XIST Sangre Aumentado [10] SARCOIDOSIS - 39 - Tabla 14. Biomarcadores en pacientes con uveítis por VKH Tabla 15. Biomarcadores en pacientes con uveítis por espondilitis anquilosante BIOMARCADOR LOCALIZACIÓN COMPORTAMIENTO REFERENCIAS AKNA Sangre Disminuido [11] CCL4/MIP-1β Humor acuoso Aumentado [15] CCL8 Humor acuoso Aumentado [16] CCL13 Humor acuoso Aumentado [16] CCL20 Humor acuoso Aumentado [16] CD18 Sangre Disminuido [11] CXCL10/IP-10 Humor acuoso Aumentado [20] G-CSF Humor acuoso Aumentado [20] HLA DR-1 Sangre Presente [14] HLA DR-4 Sangre Presente [14] IFN- γ Humor acuoso Aumentado [14,15,20] IL-1α Humor acuoso Aumentado [14] IL-1 β Humor acuoso Aumentado [30] IL-6 Humor acuoso Aumentado [14,15,19,20] IL-8 Humor acuoso Aumentado [14,15,20] IL-19 Humor acuoso Aumentado [30] IL-23 Sangre Aumentado [15] let-7g-3p Sangre Sobreexpresado [31] Ratio sTNF-RI/TNF-α Humor acuoso Aumentado [34] Ratio sTNF-RII/TNF-α Humor acuoso Aumentado [34] sCD30 Humor acuoso Muy aumentado [34] sCD163 Humor acuoso Aumentado [34] sgp130 Humor acuoso Aumentado [34] sIL-6R Humor acuoso Aumentado [34] sTNFRI Humor acuoso Muy aumentado [34] sTNFRII Humor acuoso Muy aumentado [34] TNF-α Humor acuoso Aumentado [14,20,30,34] VOGT-KOYANAGI-HARADA (VKH) BIOMARCADOR LOCALIZACIÓN COMPORTAMIENTO REFERENCIAS anti-PFDN5 Sangre Aumentado [11][13] AES Sangre Aumentado [10] CASP5 Sangre Aumentado [10] CD247 Sangre Aumentado [10] CD337/NCR3 Sangre Aumentado [10] CTSW Sangre Aumentado [10] DUSP2 Sangre Aumentado [10] FCGBP Sangre Aumentado [10] HLA-B27 Sangre Presente [14,25,26,27] IFN- γ Humor acuoso Aumentado [14,15,20] IL-2 Humor acuoso Aumentado [14,15,20] IL-6 Humor acuoso Aumentado [14,15,19,20] MIAT Sangre Aumentado [10] TBX21 Sangre Aumentado [10] TIGIT Sangre Aumentado [10] TNF-α Humor acuoso Aumentado [14,20,30,34] XIST Sangre Aumentado [10] ESPONDILITIS ANQUILOSANTE - 40 - Tabla 16. Biomarcadores en pacientes con uveítis por infección viral Tabla 17. Biomarcadores en pacientes con uveítis por tuberculosis Tabla 18. Biomarcadores en pacientes con uveítis por endoftalmitis bacteriana Tabla 19. Biomarcadores en pacientes con linfoma intraocular BIOMARCADOR LOCALIZACIÓN COMPORTAMIENTO REFERENCIAS Perforina Humor vítreo Aumentado [11] Linfocitos T-CD8 Humor vítreo Aumentan [32] Ratio linfocitario CD4/CD8 Humor vítreo Disminuido [32] INFECCIÓN VIRAL BIOMARCADOR LOCALIZACIÓN COMPORTAMIENTO REFERENCIAS CD8A Humor vítreo Disminuido [17] EZR Humor vítreo Disminuido [17] GZMB Humor vítreo Disminuido [17] IL-12 Humor acuoso Aumentado [19] TNF-α Humor acuoso Aumentado [14,20,30,34] TUBERCULOSIS BIOMARCADOR LOCALIZACIÓN COMPORTAMIENTO REFERENCIAS G-CSF Humor vítreo Aumentado [24] IL-6 Humor vítreo Aumentado [15,24] IL-17A Humor vítreo Aumentado [24] IL-22 Humor vítreo Aumentado [24] ENDOFTALMITIS BACTERIANA BIOMARCADOR LOCALIZACIÓN COMPORTAMIENTO REFERENCIAS CD70 Humor vítreo Aumentado [17] IL-10 Humor vítreo Aumentado [17,24] Linfocitos B-CD19 Humor vítreo Aumentan [32] Ratio IL10/IL6 Humor vítreo Aumentado [17,24] LINFOMA INTRAOCULAR