Evaluación de la predisposición genética a padecer degeneración macular asociada a la edad

1 Grado en Óptica y Optometría En Valladolid a 1 de mayo de 2021 Presentado por Esther Fernández Pérez Tutelado por Ricardo Usategui Martín Tipo de TFG: X Revisión ☐ Investigación MEMORIA TRABAJO FIN DE GRADO TITULADO FACULTAD DE CIENCIAS Evaluación de la predisposición genética a padecer degeneración macular asociada a la edad 2 INDICE 1.INTRODUCCIÓN ............................................................................................ 3 1.1 ETIOPATOGENIA DE LA DMAE ............................................................ 4 1.1.1 TIPOS DE DMAE ............................................................................... 4 1.2 ESTRUCTURAS OCULARES AFECTADAS EN LA DMAE ..................... 8 1.2.1 Fotorreceptores .................................................................................... 8 1.2.2 Epitelio Pigmentario de la Retina ....................................................... 8 1.2.3 Membrana de Brüch ............................................................................. 9 1.2 ETIOLOGÍA DE LA DMAE ...................................................................... 9 1.3.1 Factores Genéticos ............................................................................ 10 2.HIPÓTESIS Y OBJETIVOS ........................................................................... 12 3.MATERIAL Y MÉTODO ................................................................................. 13 4.RESULTADOS Y DISCUSIÓN ...................................................................... 14 5.CONCLUSIONES .......................................................................................... 17 6.BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................. 18 Fernández E. Evaluación de la predisposición genética a padecer degeneración macular asociada a la edad. 3 1.INTRODUCCIÓN La Degeneración Macular Asociada a la Edad (DMAE) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que afecta principalmente a la mácula. La mácula, también llamada mancha amarilla o lútea, se localiza en la retina central. Dentro de la mácula se encuentra la fóvea, foveola y zona foveal avascular. La fóvea es la zona de máxima agudeza visual (AV) gracias a su gran concentración de conos1,2. La DMAE afecta al complejo estructural fotorreceptores (FR), epitelio pigmentario de la retina (EPR), membrana de brüch (MB) y coriocapilar (CC)1,2. Con el envejecimiento se producen cambios estructurales, entre los cuales destacan la formación de drusas entre la lámina basal del EPR y la capa interna de la MB3, alteraciones en la densidad de melanocitos y en la concentración de melanina que dan lugar a hipopigmentación (asociado con pérdida de células del EPR) y/o hiperpigmentación (asociado a la DMAE temprana)1,2,3, pérdida de FR, neovascularización coroidea (NVC) y tejido fibroso y/o neovascular subretiniano en la mácula2 junto con la pérdida de gránulos de melanina, acumulación de lipofuscina, acumulación de depósitos y engrosamiento de la MB3. Debido a la situación anatómica de la mácula y su gran concentración de conos, el daño provocado por la DMAE ocasiona una pérdida del campo visual central y, por lo tanto, una disminución de AV1. La DMAE afecta al 8.7% de la población mundial, siendo la principal causa de pérdida de visión central severa e irreversible en la población mayor de 50 años en países desarrollados4. La prevalencia e incidencia de la DMAE en Europa es de aproximadamente 67 millones de personas y se estima un aumento del 15% en el año 20505. La prevalencia de DMAE en la sociedad española mayor de 65 años es del 3.4% representando la DMAE neovascular el 1.9% y la DMAE atrófica el 1.5%6. La DMAE está relacionada con diferentes factores de riesgo como la edad, exposición a mecanismos oxidativos (luz u oxígeno), condicionantes genéticos o variaciones en la densidad del pigmento macular4. Los síntomas principales de la DMAE son la pérdida indolora, bilateral y central de la visión, escotoma central, metamorfopsias y fotopsias, causando ceguera irreversible. Sin embargo, la pérdida de visión varía según el tipo de DMAE, siendo en la DMAE atrófica una pérdida de visión progresiva, mientras que en la DMAE exudativa la pérdida de visión es brusca7. Actualmente no existe tratamiento eficaz para esta enfermedad, sin embargo, en el caso de la DMAE húmeda que cursa con NVC y formación angiomatosa retiniana (RAP), se emplean medicamentos Anti-VEGF (Avastin, Lucentis, Eylea)1. Fernández E. Evaluación de la predisposición genética a padecer degeneración macular asociada a la edad. 4 1.1 ETIOPATOGENIA DE LA DMAE En la actualidad no se ha definido con exactitud la etiopatogenia de la DMAE debido a que es un proceso complejo. Se ha descrito la influencia de factores genéticos, la implicación de procesos inflamatorios, procesos de estrés oxidativo y se han descrito los procesos de envejecimiento que sufren las células del EPR y los cambios metabólicos8. Se conoce que el EPR sufre cambios con la edad, uno de ellos la lipofuscinogénesis (acúmulo de lipofuscina) la lipofuscinogénesis está regulada por la exposición a la luz y la elevada concentración de oxígeno en la retina, la combinación de ambos factores favorece el desarrollo de procesos oxidativos, lo cual incrementa la lipofuscinogénesis. Hay estudios que sugieren que la lipofuscina contiene proteínas que pueden afectar a los mecanismos patogénicos de la DMAE9. Debido a la acumulación de lípidos y proteínas la MB sufre un engrosamiento, lo cual, conduce a la formación de depósitos sub-EPR; las drusas7. La formación de drusas (drusogénesis) es un proceso multifactorial que provoca alteraciones estructurales en el EPR, la activación del sistema inmune e inflamación local 10. Existen dos tipos de drusas. Las drusas duras, aparecen como pequeños nódulos amarillos puntiformes, preceden al desarrollo de DMAE atrófica. Las drusas blandas, aparecen como elevaciones presentan un color amarillo pálido o blanco grisáceo y preceden a desprendimientos serosos del EPR localizados y NVC11. Se cree que la acumulación de lípidos interfiere en la salida de líquido del EPR a través de la MB, provocando un aumento del estrés oxidativo en el ERP. El aumento del estrés oxidativo junto con otros factores estresantes como el envejecimiento dan lugar a un aumento de la acumulación de lipofusina en las células del EPR, viéndose afectada la función de los lisosomas y el metabolismo del colesterol. Además, en las drusas se encuentran proteínas séricas, esto sugiere que las alteraciones en el transporte de líquidos a través de MB podrían tener un papel directo en la formación y deposición de drusas7. Como resultado de la disminución de flujo de nutrientes a través de la MB, se observan áreas de hipopigmentación de la monocapa del EPR. Las áreas hiperpigmentadas se encuentran adyacentes a las regiones hipopigmentadas. Se ha propuesto que esto se debe a la proliferación de células del EPR como respuesta a la pérdida de células del EPR7. Junto con lo anteriormente descrito, también se conoce la influencia de los factores genéticos en el riesgo de desarrollar DMAE. Habiéndose descrito alteraciones en diferentes genes y rutas metabólicas asociadas a la fisiopatología de la DMAE. 1.1.1 TIPOS DE DMAE Existen dos tipos de DMAE, la DMAE Exudativa/Neovascular/Húmeda y DMAE no exudativa/Seca/Atrófica. Aproximadamente entre 10% y 15% de los Fernández E. Evaluación de la predisposición genética a padecer degeneración macular asociada a la edad. 5 pacientes con DAME desarrollan una de tipo exudativo12. Existe otra clasificación clínica de la DMAE que se basa en diferenciar las etapas de la enfermedad (temprana, intermedia o tardía) en función de el tamaño de las drusas y las anomalías pigmentarias15. 1.1.1.1 DMAE No exudativa o Seca La DMAE no exudativa se caracteriza por la presencia de depósitos amarillos (drusas) en la mácula y áreas focales de atrofia del EPR definidas, que se asocian con diversos grados de pérdida del campo visual central (figura 1)13. A medida que las drusas crecen en tamaño y aumentan en número, pueden provocar una disminución de la visión que los pacientes refieren más notoria cuando leen12. En estadios avanzados de la DMAE no exudativa, hay pérdida del EPR y adelgazamiento de los FR en la mácula, lo cual, conduce a atrofia12. En la DMAE seca los pacientes tienen puntos ciegos en el centro de su visión, mientras que, en las etapas avanzadas la pérdida de visión es central es total12. Figura 1. Fondo de ojo DAME Atrófica13. 1.1.1.2 DMAE Exudativa o Húmeda La principal característica de la DMAE exudativa es la NVC (figura 2)14 los nuevos vasos sanguíneos filtran la sangre hasta la retina, provocando una alteración de la visión que hace que las líneas rectas parezcan onduladas, así como los puntos ciegos y pérdida de visión central. Sin embargo, algunos pacientes no notan estos cambios en su visión a pesar de la NVC12. Clínicamente, la NVC asociada con la DMAE exudativa puede incluir patrones de fuga neovascular clásica u oculta. La NVC clásica está bien Fernández E. Evaluación de la predisposición genética a padecer degeneración macular asociada a la edad. 6 delimitada en la angiografía con fluoresceína, mientras que la NVC oculta está oscurecida o mal delimitada en la angiografía con fluoresceína. Estos vasos sanguíneos anormales eventualmente resultan en una cicatriz disciforme, lo que lleva a una pérdida permanente de la visión central12. Figura 2. Fondo de ojo DMAE Exudativa14. La DMAE también se puede clasificar ateniendo al tamaño de las drusas y la presencia de anomalías pigmentarias, según lo cual, podemos hablar de DMAE temprana, intermedia o tardía15. 1.1.1.3 DMAE Temprana En la DMAE temprana (figura 3) se observan drusas de tamaño mediano (>63µm y ≤125µm) y no se observan anomalías pigmentarias15. Figura 3. Fondo de ojo DMAE Temprana15. Fernández E. Evaluación de la predisposición genética a padecer degeneración macular asociada a la edad. 7 1.1.1.4 DMAE Intermedia Para considerar DMAE intermedia (figura 4) es suficiente con observar una o más drusas grandes (>125 µm). También se pueden estar presentes anomalías hiperpigmentarias o hipopigmentarias15. Figura 4. Fondo de ojo DMAE Intermedia15. 1.1.1.5 DAME Tardía En el caso de la DMAE tardía (figura 5) se observan drusas grandes, anomalías hiper o hipopigmentarias y atrofia geográfica15. Figura 5. Fondo de ojo DMAE Tardía15. Fernández E. Evaluación de la predisposición genética a padecer degeneración macular asociada a la edad. 8 1.2 ESTRUCTURAS OCULARES AFECTADAS EN LA DMAE La DMAE afecta al complejo FREPR- MBCC. Existe una relación entre la estructura afectada y el tipo de DMAE que se produce, es decir, la estructura donde se focalice el daño al inicio de la enfermedad determinará el subtipo de DMAE, si es el EPR será una DMAE Atrófica geográfica y si es la MB será una DMAE Neovascular12. 1.2.1 Fotorreceptores Los FR son un tipo de neurona que se encuentra en la parte posterior de la retina, cuya función es la fototransducción, convierten el estímulo luminoso en información sensorial que se transmite a través de las células horizontales y ganglionares hacia el nervio óptico12. Existen dos tipos de FR; bastones y conos, a su vez, existen tres tipos de conos (rojo, verde y azul) los cuales, se diferencian según su respuesta a las diferentes longitudes de onda de la luz, otra diferencia es el pigmento visual, siendo la rodpsiona en pigmento visual presente en los bastones y la yodopsina el de los conos. En la mácula se encuentra la mayor densidad de FR, mientras que en la fóvea se encuentran los conos12. Aunque la función de ambos tipos de FR sea la misma, su distribución y morfología varía, pues los bastones o varillas son receptores de baja frecuencia, presentan una mayor sensibilidad a la luz, es decir, se activan con una pequeña cantidad de fotones, sin embargo, los conos son los responsables de la discriminación de colores, son receptores de alta frecuencia, por lo tanto, requieren una luz significativamente más brillante para emitir señal12, 16. 1.2.2 Epitelio Pigmentario de la Retina El EPR está constituido por una capa de células hexagonales empaquetadas con gránulos de melanosomas, este pigmento absorbe la luz UV y protege al epitelio del daño que la luz UV puede ocasionar.12 Está en contacto con los segmentos externos de los FR, a su vez, está adherido a la capa interna o anterior de la MB12. El EPR ejerce un importante papel nutricional, pues proporciona ácidos grasos omega 3 a las membranas de los segmentos externos de los FR además de glucosa para el metabolismo energético y transporta agua, iones y productos finales metabólicos desde el espacio subretiniano hasta el coroides. El material que no puede ser eliminado forma cuerpos residuales de lipofuscina (este pigmento presenta una estrecha relación con la patogenia de la DMAE y el envejecimiento)12. El EPR tiene otras numerosas funciones, forma parte de la barrera hemato-retiniana externa, previniendo la difusión y el transporte de material desde la coroides. Protege a la retina de sufrir lesiones fóticas, gracias a que los melanosomas absorben el exceso de luz UV. También fagocita los segmentos Fernández E. Evaluación de la predisposición genética a padecer degeneración macular asociada a la edad. 9 externos de los FR y elimina los restos de los FR, por lo tanto, forma parte del sistema de eliminación de desechos de la retina12. 1.2.3 Membrana de Brüch La MB está situada entre el EPR y la CC, es una matriz extracelular formada por cinco capas cuyos principales componentes son el colágeno y la elastina12. La MB junto con el EPR constituyen la barrera hematoacuosa, la cual, actúa como una barrera física y bioquímica en los procesos fisiológicos normales y procesos patológicos como la NVC12. Otras de las funciones principales de la MB son regular la difusión reciproca de biomoléculas, minerales, antioxidantes, etc entre CC y EPR, proporcionar soporte físico para la adhesión celular del EPR y una superficie para la migración y diferenciación del EPR12. 1.2.4 Coriocapilar La CC es la capa vascular de la coroides, se encuentra adyacente y posterior a MB y constituye uno de los sistemas vasculares de la retina12. 1.2 ETIOLOGÍA DE LA DMAE En la actualidad se han identificado múltiples factores de riesgo relacionados con la DMAE, entre los cuales se encuentran: La edad: Es uno de los factores más importantes, debido a que el riesgo de desarrollar la enfermedad aumenta con la edad (tabla 1)1, 17. TABLA 1. Prevalencia de la DMAE por edad (% de la población por edad)17. Antecedentes familiares: Se ha demostrado que la probabilidad de desarrollar la enfermedad aumenta hasta cuatro veces si hay antecedentes familiares, EDAD ATROFIA GEOGRÁFICA DAME NEOVASCULAR CUALQUIER DMAE TARDÍA <55 0.08 (0-0.15) 0.14 (0-0.28) 0.2 (0-0.39) 55-64 0.25 (0.04-0.47) 0.37 (0.09-0.65) 0.25 (0.13-0.38) 65-74 1.37 (0.17-2.57) 0.68 (0.3-1.05) 1.62 (0.67-2.57) 75-84 2.25 (1.26-3.24) 2.52 (1.7-3.33) 4.93 (3.19-6.67) >85 7.54 (3.31-11.77) 8.49 (5.41-11.57) 14.47 (11.57-17.36) Todas las edades 0.63 (0.44-0.81) 0.96 (0.72-1.2) 1.64 (1.47-1.81) Fernández E. Evaluación de la predisposición genética a padecer degeneración macular asociada a la edad. 16 Polimorfismos en el gen APOE son factores de riesgo, debido a su función como apolipoproteína del SNC y regulador del transporte de colesterol y lípidos, desempeñando un papel importante en el desarrollo de DMAE17. Varios estudios respaldan la relación entre CETP con el riesgo de DMAE y vasculopatía coroidea polipoidea (PCV). El CETP, cuya función es transferir ésteres de colesterilo entre lipoproteínas, se localiza en la capa de fotorreceptores de la retina. Esto sugiere la existencia de un mecanismo intraretiniano para el procesamiento de lipoproteínas17. El gen CD36 está presente en el EPR y participa en la fagocitosis de los segmentos externos de los FR. Está demostrado que una disminución de la expresión del gen CD36 ocasiona la degeneración de FR en ratones. Como se ha explicado previamente, la formación de drusas y los depósitos en MB son cambios patogénicos iniciales de la DMAE8,10,12. También se ha demostrado que estos depósitos contienen LDL oxidada, a la cual, se une CD3617. El SNP, que consiste en la mutación de la tirosina en la posición 402 a histidina (p.Y402H) en el gen FH se asocia con una disminución de la afinidad de FHL-1 por heparina, proteína C y productos de estrés oxidativo, suponiendo un aumento del estrés oxidativo y con ello un aumento del riesgo de sufrir DMAE22. Se producen variaciones en la matriz extracelular en función de la densidad y composición de la heparina con la edad. La disminución de la afinidad que presenta Y402H en el gen FH por la heparina provocado por la mutación p.Y402H puede provocar el desarrollo de la DMAE cuando la densidad de heparina en la mácula es inferior al umbral o cuando la composición de la heparina sufre cambios significativos22. El gen FH está compuesto por 20 repeticiones de consenso cortas (SCR) unidas por 19 secuencias de enlace cortas. Como FHL-1 contiene los primeros siete SCR de FH, es más probable que la regulación de FHL-1 se vea afectada por el SNP22. Se ha planteado la hipótesis de que FHL-1 tenga mayor importancia en la regulación de la mácula que FH, debido a que los siete SCR de FHL-1 se difunden con más facilidad a través de la MB que los 20 SCR de FH. Este efecto puede ser más pronunciado a medida que la MB se espesa durante las primeras etapas de la DMAE22. A su vez, se han llevado a cabo estudios cuya finalidad es demostrar la influencia genética de los polimorfismos CFH, ARMS2, HTRA1, VEGF-A y VEGF-R con la aparición de los distintos subtipos de DMAE en pacientes con DAME vascular y atrófica23. Este estudio se realizó en 101 pacientes con diagnóstico de DMAE (de los cuales, 74 tenían DMAE exudativa y 27 DMAE atrófica). Se estudió la distribución genotípica de los diferentes polimorfismos en los grupos de pacientes y se compararon los resultados para cada uno de los genes estudiados23. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la distribución genotípica de los diferentes polimorfismos entre los pacientes con Fernández E. Evaluación de la predisposición genética a padecer degeneración macular asociada a la edad. 17 DMAE neovascular y pacientes con DMAE atrófica de la población de estudio23. Se llegó a la conclusión de que las variantes alélicas de los genes CFH, ARMS2, HTRA1, VEGF-A y VEGF-R no están involucrados con la aparición de subtipos de DMAE23. 5.CONCLUSIONES Los factores de riesgo genéticos y ambientales inducen a procesos inflamatorios, envejecimiento de las células del EPR y cambios metabólicos entre otros, que provocan un aumento del riesgo de desarrollar DMAE. Por todo ello, queda constancia de la gran implicación de los factores genéticos tanto en la predisposición a padecer DMAE como en su evolución. Fernández E. Evaluación de la predisposición genética a padecer degeneración macular asociada a la edad. 18 6.BIBLIOGRAFÍA 1. Waugh N, Loveman E, Colquitt J, Royle P, Yeong JL, Hoad G, et al. Introduction to age-related macular degeneration [Internet]. Treatments for dry age-related macular degeneration and Stargardt disease: a systematic review. NIHR Journals Library; 2018 [citado 5 de diciembre de 2020]. 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