Retinopatía del prematuro: análisis de los factores de riesgo y sus implicaciones clínicas. Descriptivo, observacional

TRABAJO FINAL DE MÁSTER RETINOPATÍA DEL PREMATURO: ANÁLISIS DE LOS FACTORES DE RIESGO Y SUS IMPLICACIONES CLÍNICAS. DESCRIPTIVO, OBSERVACIONAL. ALUMNO: ALEJANDRO VIZCAÍNO CABEZÓN TUTORA: DRA. EVA MARIA SOBAS ABAD COTUTOR: DR. SALVADOR PASTOR IDOATE MÁSTER DE ENFERMERÍA OFTALMOLÓGICA CURSO ACADÉMICO 2023-2024 2 TRABAJO FINAL DE MÁSTER – ALEJANDRO VIZCAÍNO CABEZÓN RESUMEN INTRODUCCIÓN: La retinopatía del prematuro (ROP) es una enfermedad causada por la vascularización anormal de la retina que involucra factores metabólicos y dependientes de oxígeno. Los prematuros menores a 32 semanas de gestación y menores a 1500 gramos son las dos entidades mas importantes que predisponen a la aparición de la ROP, aunque existen otros muchos factores que pueden aumentar la incidencia de esta enfermedad. METODOLOGÍA: Se realizó un estudio descriptivo, observacional, retrospectivo y transversal. Se incluyeron todos los prematuros menores de 32 semanas nacidos en el hospital de Salamanca entre 2011 y 2020, con una muestra total de 391 prematuros menores a 32 semanas. RESULTADOS: De los 391 recién nacidos (RN) prematuros 50 desarrollaron ROP correspondiendo a un 12,8% de total de la muestra. La media del peso al nacimiento (gramos) para los que desarrollaron ROP fue de 928,32  215,08 DS frente a los libres de ROP 1453,36  375,95 DS y para la edad gestacional (semanas) fue 26,50  1,787 DS y 30,22  1,769 DS, respectivamente, habiendo diferencias estadísticas para ambas. La mayor parte de las variables clínicas estudiadas mostraron una p<0,0001, confirmando la asociación a un incremento de la ROP, a excepción de el sexo, tipo de parto, parto múltiple, número de apneas y enterocolitis necrotizante con resultados no significativos. CONCLUSIONES: La baja edad gestacional, el bajo peso al nacer, la administración de oxígeno, especialmente la ventilación mecánica, el ductus arterioso persistente, la necesidad de surfactante, la sepsis tardía las transfusiones aumentan la incidencia y gravedad de la ROP. Otros factores que aumentan la incidencia de la ROP, pero no su gravedad es: la reanimación, bajas puntuaciones de Apgar, largas estancias hospitalarias, enterocolitis necrotizante y apneas. Los efectos del parto vaginal, partos múltiples, raza caucásica y género masculino son menos claros para establecer su asociación con la ROP. PALABRAS CLAVES: Retinopatía del prematuro y factores de riesgo. 3 TRABAJO FINAL DE MÁSTER – ALEJANDRO VIZCAÍNO CABEZÓN ÍNDICE RESUMEN .....................................................................................................................2 1. ABREVIATURAS ..................................................................................................4 3. INTRODUCCIÓN ...................................................................................................5 4. JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO .........................................................................9 5. PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN..................................................................... 10 6. HIPÓTESIS .......................................................................................................... 10 7. MÉTODO PICOT ................................................................................................. 10 8. OBJETIVOS ........................................................................................................ 11 8.1. OBJETIVO GENERAL..................................................................................................... 11 8.2. OBJETIVO ESPECÍFICO ............................................................................................... 11 9. METODOLOGÍA DEL ESTUDIO ........................................................................ 11 9.1. TEMPORALIZACIÓN ...................................................................................................... 11 9.2. DISEÑO DEL ESTUDIO ................................................................................................. 11 9.3. ANÁLISIS ESTADÍSTICOS ............................................................................................ 12 9.4. BÚSQUEDA BIBLIOGRÁFICA ...................................................................................... 13 10. RESULTADOS ................................................................................................ 14 10.1. ANÁLISIS DESCRIPTIVO DE LAS VARIABLES ........................................................ 14 10.2. ANÁLISIS DE LAS VARIABLES CUANTITATIVAS ................................................... 15 10.3. ANÁLISIS DE LAS VARIABLES CUALITATIVAS ...................................................... 17 10.4. ANÁLISIS ANOVA DE LAS VARIABLES CUANTITATIVAS .................................... 19 11. DISCUSIÓN ..................................................................................................... 21 12. LIMITACIONES Y FORTALEZAS .................................................................. 27 13. APLICABILIDAD A LA PRÁCTICA CLÍNICA ............................................... 28 14. FUTURA LÍNEA DE INVESTIGACIÓN .......................................................... 28 15. CONCLUSIONES ............................................................................................ 29 16. BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................... 31 17. ANEXO ............................................................................................................ 34 4 TRABAJO FINAL DE MÁSTER – ALEJANDRO VIZCAÍNO CABEZÓN 1. ABREVIATURAS • ANOVA: Análisis de la varianza. • CAUSA: Complejo asistencial universitario de Salamanca. • CI: Intervalo de confianza. • CPAP: Presión positiva continua en la vía aérea. • DS: Desviación estándar. • FiO2: Fracción inspirada de oxígeno. • IGF-1: Factor de crecimiento similar a la insulina. • ROP: Retinopatía del prematuro. • RDS: Síndrome de dificultad respiratoria. • RN: Recién nacido. • VEGF: Factor de crecimiento endotelial. 5 TRABAJO FINAL DE MÁSTER – ALEJANDRO VIZCAÍNO CABEZÓN 3. INTRODUCCIÓN La retinopatía del prematuro (ROP) es una enfermedad causada por la vascularización anormal de la retina que involucra factores metabólicos y dependientes de oxígeno. (1,2) Es la principal causa evitable de ceguera infantil. El desarrollo de la retina comienza entre la semana 14 y 16 de gestación. La progresión vascular normal progresa desde la papila hacia la retina periférica. Alrededor de la semana 36 alcanza la retina nasal y alrededor de las 40 la retina temporal.(1) Los prematuros menores a 32 semanas de gestación y menores a 1500 gramos son las dos entidades más importantes que predisponen a la aparición de la ROP. La incidencia de esta patología es del 34% de todos los prematuros de los cuales entre el 25-30% desarrollan complicaciones oculares graves.(3) Podemos identificar dos factores angiogénicos que interceden en la vascularización de la retina, el factor de crecimiento endotelial (VEGF) y el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1). La secreción del VEFG se lleva a cabo por células de la retina avascular, y el IGF-1 que su aporte viene dado por la placenta y el líquido amniótico, es un factor exógeno e independiente de oxígeno y también de los niveles de VEFG. Cuando se produce el parto de un recién nacido (RN) prematuro se va a encontrar en un ambiente hiperóxico respecto a los niveles de oxigeno intrauterinos. El VEGF se libera en condiciones de demanda de oxígeno, por lo que, ante esta situación de hiperoxia del ambiente su secreción se bloquea. A esto se le suma la interrupción exógena de IGF-1. En una primera instancia ambas situaciones provocan la detención de la vascularización de la retina y los vasos que ya están formados se obliteren. Si el proceso no se reestablece de manera fisiológica según se produzca la maduración de los órganos, y se genere el VEGF y el IGF-1 para la correcta vascularización de la retina, es cuando se producirán neovasos y por lo tanto la ROP.(4) Aparte de la prematuridad por debajo de las 32 semanas y el peso inferior a 1500 gramos, existen otros factores de riesgo que actúan con diferentes mecanismos 6 TRABAJO FINAL DE MÁSTER – ALEJANDRO VIZCAÍNO CABEZÓN fisiopatológicos que también van a favorecer la aparición de esta patología.(4) Estos factores de riesgo alternativos comprenden los siguientes: administración de oxigenoterapia, tipo de parto, rotura prematura de membranas con más de 18 horas de evolución, corioamnionitis, raza blanca, género masculino, embarazos gemelares, puntuaciones del test de Apgar menores a 6 al minuto y a los 5 minutos, episodios de apneas, necesidad de administración de surfactante tras el nacimiento, ventilación mecánica mayor a 7 días, desarrollo de displasia broncopulmonar, anemia, necesidad de trasfusión, administración de eritropoyetina, trombocitopenia, conducto arterioso permanente, enterocolitis necrotizante, sepsis neonatal, tipo de nutrición parenteral, duración de la estancia hospitalaria, desarrollo de síndrome de membrana hialina y aparición displasia broncopulmonar, principalmente. (5, 6) La ROP se clasifica según las zonas de la retina afectas. Podemos distinguir tres zonas diferentes delimitadas. La zona I, corresponde al círculo concéntrico a la papila, tiene como radio dos veces la distancia entre la papila y la mácula, esta zona es la más posterior y la primera que madura. La zona II, círculo concéntrico a la zona I, esta área llega hasta la ora serrata de la zona nasal. Por último, la zona III corresponde al espacio semilunar restante por fuera (Figura 1). Una vez determinadas las zonas de la retina, de la diferente afectación de estas áreas se derivará los grados de severidad de la ROP: - Grado 1: Línea de demarcación, una línea fina blanca que separa la retina vascular de la avascular, casi siempre evoluciona a la curación de manera espontánea. - Grado 2: Cresta monticular, línea de demarcación del estadio I que aumenta de volumen y se extiende fuera del plano de la retina. - Grado 3: Crecimiento de tejido vascular (neovasos) hacia el espacio vítreo, cordón de aspecto rosado y deflecado. Puede ser leve, moderado o grave - Grado 4: Desprendimiento de la retina parcial, se desarrolla un desprendimiento subtotal de la retina. Según comprometa o no a la mácula, se clasifica en extrafoveal o foveal. - Grado 5: Desprendimiento total de la retina, donde toda la retina se desprende hacia el vítreo. (7) 7 TRABAJO FINAL DE MÁSTER – ALEJANDRO VIZCAÍNO CABEZÓN Figura 1: Zonificación para el estadiaje de la ROP Aparte de la clasificación anterior se tiene que hacer un estudio de la extensión de la ROP. La descripción de la ROP se realiza según sectores horarios. La Enfermedad plus es un signo de gravedad que puede aparecer en cualquier grado de los anteriores, lo que indica es que existe un cortocircuito vascular de alto flujo, provocando la dilatación y tortuosidad de los vasos a lo que se suma la rigidez de la pupila. Enfermedad umbral, se produce cuando hay afectos 5 sectores horarios contiguos o bien 8 sectores acumulados. Y finalmente para concluir la enfermedad preumbral, esta se da cuando existe enfermedad plus en zona I, grado 3 sin enfermedad plus en zona I o grado 2 o 3 con enfermedad plus en zona II. (8) El cribado de esta patología se lleva a cabo en los RN con peso al nacimiento inferior o igual a 1500 gramos o por debajo de las 32 semanas de gestación. La primera exploración se lleva a cabo en la 4-5 semana de edad cronológica, pero nunca cantes de la 30 semana postmenstrual. La finalización de controles se efectuará si existe una regresión de retinopatía, pudiéndose extender hasta los 2 años de edad para concluir el seguimiento de estos pacientes. (1,3) Para el tratamiento de la retinopatía del prematuro la primera línea es la utilización de la terapia láser. Existen alternativas al tratamiento láser como el fármaco bevacizumab. Mediante su unión al VEGF ayuda a prevenir la formación de vasos sanguíneos nuevos, tiene eficacia para la retinopatía que afecte a la 8 TRABAJO FINAL DE MÁSTER – ALEJANDRO VIZCAÍNO CABEZÓN zona I, pero se ha demostrado que no es útil si la retinopatía afecta a la zona II o III, para lo que estaría indicado el tratamiento láser. Por último, la vitrectomía se reserva exclusivamente en el grado 5 cuando se ha producido un desprendimiento de retina. Existen diferentes líneas de tratamiento aparte de las tres anteriormente mencionadas como la terapia anti VEGF, la administración de omega-3 y omega-6, el uso de propanolol, inhibidores de la ciclooxigenasa, el inositol y por último la crioterapia, ya en desuso.(9,10) Los avances conseguidos en las diferentes unidades de neonatos del mundo a través de las diferentes investigaciones han conseguido a mejorar la tasa de supervivencia de los prematuros, lo que deriva en un mayor número de prematuros con riesgo de ROP(4). 9 TRABAJO FINAL DE MÁSTER – ALEJANDRO VIZCAÍNO CABEZÓN 4. JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO Numerosos estudios realizados sobre la ROP a nivel mundial, han demostrado que es una patología que va en ascenso por el aumento de la supervivencia de los grandes prematuros, gracias a los avances en la atención neonatal. La ROP es una complicación oftalmológica común en los RN prematuros que puede llevar a la ceguera si no se diagnostica y trata adecuadamente. Queda demostrado su importancia clínica y su impacto en la salud pública. Existen muchos factores que pueden predisponer a la hora de la aparición de esta patología, profundizar en ellos va a ser indispensable para poder realizar actuaciones basadas en la evidencia repercutiendo en un diagnóstico precoz, en una mejoría en la atención y en el pronóstico a largo plazo. El propósito de este trabajo es aunar los factores de riesgo disponibles para conocer la incidencia de la ROP en la población estudiada y determinar cuales son más predisponentes. El Hospital Universitario de Salamanca se destaca como es centro de referencia para el alto riesgo obstétrico, esto conlleva que todos los grandes prematuros de las provincias de Ávila, Zamora y Salamanca nazcan en este hospital, siendo idóneo para realizar este estudio. Existen investigaciones que han identificado algunas variables clínicas asociadas con la ROP, pero aún hay lagunas en nuestra comprensión de cómo estas variables interactúan y afectan el curso de la enfermedad. Al analizar sistemáticamente estas variables y su relación con la ROP, este estudio puede contribuir a llenar esas lagunas y avanzar en el conocimiento científico en este campo. Conocer las posibles actuaciones que pueden suponer un riesgo para el desarrollo de la ROP desde los primeros momentos de vida es primordial para desarrollar estrategias más efectivas para la prevención, detección y manejo de la ROP, lo que beneficiará tanto a los pacientes como al sistema de atención médica en general. 16 TRABAJO FINAL DE MÁSTER – ALEJANDRO VIZCAÍNO CABEZÓN Los prematuros que se encuentran en el grupo que desarrolló ROP presentaron una media de días de hospitalización de 77,3 (43,19 DS) días frente a los prematuros que finalmente no la desarrollaron que la media de días de hospitalización fue de 45,9 ( 23,85 DS). Por lo tanto, una diferencia de 31,4 días más de hospitalización de media en los que finalmente fueron diagnosticados de ROP (tabla 3). El grupo de prematuros con ROP presentaron mayores concentraciones máximas de oxígeno un mayor número de horas ventiloterapia y un número mayor de trasfusiones durante al ingreso, frente al grupo de prematuros sin ROP, con una un valor de p<0,0001 para estas tres variables (tabla 3). Se objetivaron menores puntuaciones en el test de Apgar tanto al minuto de vida como a los cinco minutos de vida en los prematuros que desarrollaron ROP, siendo la media al minuto para este grupo de 4,48 ( 2,27 DS) puntos y de 7,20 ( 1,45 DS) puntos a los cinco minutos, frente a los 6,65 ( 2,08 DS) puntos al minuto y 8,10 ( 1,40 DS) puntos a los cinco minutos en los prematuros que no padecieron ROP con un valor de p<0,0001 (tabla 3). Tabla 3. Análisis de las variables cuantitativas Variables cuantitativas RN sin ROP(n=341) RN con ROP (n=50) P value 95% CI Edad de gestación (semanas) 30,22  1,796 DS 26,50 ( 1,787 DS) 0,0001[3,18- 4,25] Peso nacimiento (gramos) 1453,36 ( 375,95 DS) 928,32 ( 215,08 DS) 0,0001[417,95- 632,12] Días Hospitalizados 45,90 ( 23,85 DS) 77,30 ( 43,19 DS) 0,0001[-39,45- -23,34] Horas ventiloterapia 84,96 ( 255,21 DS) 629,40 ( 609,89 DS) 0,0001[-640,35 - -448,52] Concentraciones máximas de oxígeno (%) 22,73 ( 21,57 DS) 47,70 ( 23,09 DS) 0,0001[-31,45 - -18,48] Número de transfusiones 0,58 ( 1,35 DS) 2,8 ( 2,60 DS) 0,0001[-2,68 - -1,75] Apgar 1 (Apgar al minuto de vida) 6,65 ( 2,08 DS) 4,88 ( 2,27 DS) 0,0001[-1,14 - -2,396] Apgar 5 (Apgar a los cinco minutos de vida) 8,10 ( 1,4 DS) 7,20 ( 1,45 DS) 0,0001[0,48 – 1,318] 17 TRABAJO FINAL DE MÁSTER – ALEJANDRO VIZCAÍNO CABEZÓN 10.3. ANÁLISIS DE LAS VARIABLES CUALITATIVAS Para las variables cualitativas se encontraron los siguientes resultados: en el grupo que padecen la ROP, un 100% tuvieron la necesidad de reanimación tras el nacimiento, bajando este porcentaje a un 77,4% en el grupo de prematuros que no desarrollaron ROP (tabla 4). En el análisis que se hizo a los 28 días de vida para evaluar las diferentes necesidades de apoyo respiratorio se obtuvo que en el grupo con ROP necesitaron CPAP un 32%, el 60% necesitó ventilación mecánica y el 82% tuvieron la necesidad de oxígeno con algún método de soporte. En el grupo que no desarrolló ROP los porcentajes son considerablemente más bajos; solo el 8,8% de los prematuros necesitó CPAP, el 6,4% necesitó ventilación mecánica y el 14,4% precisó oxígeno mediante algún método de soporte. Todos estos resultados fueron estadísticamente significativos con una p<0,0001 (tabla 4). Se analizó la necesidad de oxigenoterapia a las 36 semanas de edad cronológica, un valor homogéneo en lo que a madurez del RN se refiere e indirecto para la valoración de la displasia broncopulmonar. Tras analizar esta variable, se observó que, una vez llegados a las 36 semanas la incidencia de necesidad de oxígeno en el grupo sin ROP fue de un 16,4% a diferencia del grupo con ROP con un 60%, siendo la p<0,0001 (tabla 4). También se pudo comprobar que en el grupo con ROP hubo más muestra con la necesidad de administración de surfactante tras el nacimiento, siendo el porcentaje de un 74% a mucha diferencia del grupo libre de ROP que la necesidad de surfactante se redujo hasta un 23,2% con una p<0,0001 (tabla 4). Los prematuros con ROP tuvieron una incidencia de ductus persistente del 60% y de sepsis tardía un 34% en contraposición a los que no tuvieron patología ocular que los porcentajes fueron para la persistencia del ductus de un 34% y un 10% de incidencia de sepsis tardía. Los resultados fueron estadísticamente significativos (tabla 4). 18 TRABAJO FINAL DE MÁSTER – ALEJANDRO VIZCAÍNO CABEZÓN Finalmente se vio como existe una diferencia en los porcentajes en índices de lactancia exclusiva al alta siendo superior en el grupo sin ROP con un 16,7% e inferior de lactancia artificial con un porcentaje del 22,6% en contraposición al grupo con ROP que tuvieron un porcentaje de lactancia materna exclusiva al alta del 8% y un 36% de lactancia artificial, habiendo diferencias estadísticamente significativas para ambos grupos (tabla 4). Tabla 4. Análisis de las variables cualitativas estadísticamente significativas. Variables cualitativas RN sin ROP (n=341) RN con ROP (n=50) P value 95% CI Necesidad de reanimación 77,4% 100% 0,0001 CPAP a los 28 días. 8,8% 32% 0,0001 Ventilación mecánica a los 28 días. 6,7% 60% 0,0001 Necesidad de oxígeno a los 28 días. 14,4% 82% 0,0001 Necesidad de oxígeno a las 36 semanas de edad cronológica. 16,4% 60% 0,0001 Necesidad de surfactante 23,2% 74% 0,0001 Ductus arterioso persistente 34% 60% 0,0158 Sepsis tardía 10% 34% 0,0001 Alimentación al alta Lactancia materna exclusiva 16,7% Lactancia artificial 22,6% Lactancia Mixta 37,2% Lactancia materna exclusiva 8% Lactancia artificial 36% Lactancia Mixta 56% 0,0307 No se encontraron diferencias de incidencia de ROP entre hombres y mujeres. Tampoco en la raza de los prematuros. El tipo de parto no condicionó a un aumento de la ROP al igual que el parto múltiple en la muestra analizada. Dentro de los criterios de gravedad como son las apneas o la enterocolitis necrotizante, no se observaron encuentran diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos dentro de este estudio (tabla 5). 19 TRABAJO FINAL DE MÁSTER – ALEJANDRO VIZCAÍNO CABEZÓN Tabla 5. Análisis de las variables cualitativas no estadísticamente significativas ns= no significativo p>0,05 10.4. ANÁLISIS ANOVA DE LAS VARIABLES CUANTITATIVAS Se analizaron seis variables cualitativas con los diferentes grados de ROP. Se analizó únicamente hasta el grado de ROP 3 puesto que no había muestra que padecieron los grados de retinopatía ni 4 ni 5. Tras el análisis de la edad gestacional al nacimiento se observó que a menor semanas aumentó de manera directa en la incidencia de ROP. Si se analiza el nivel de gravedad según los resultados se comprobó que existen diferencias entre ROP 1 y ROP 2 y 3. Por lo tanto la edad gestacional puede ser un factor para desarrollar formas más graves de ROP (gráfica 1). Se vio como menores pesos al nacimiento afectan al grado de ROP, siendo este mayor según va disminuyendo, con una asociación directa (gráfica 2). Para los días de estancia hospitalaria se objetivó como aumenta la incidencia de ROP en la muestra, pero no quedó demostrado que aumentara el grado de ROP (gráfica 3). Variables cualitativas RN sin ROP (n=341) RN con ROP (n=50) P value 95% CI Sexo Varones 55,1% Mujeres 44,9% Varones 48% Mujeres 52% ns Raza Caucásica 84,6% Otras 15,4% Caucásica 84% Otras 14 % ns Tipo de parto Eutócicos 30,4% Instrumentales 1,2% Cesáreas 68,4% Eutócicos 22% Instrumentales 0% Cesáreas 78% ns Parto único/múltiple Parto único 66% Parto múltiple 34% Parto único 42% Parto múltiple 58% ns Apneas Incidencia del 90% Incidencia del 82% ns Enterocolitis necrotizante Incidencia del 7,3% Incidencia del 14% ns 20 TRABAJO FINAL DE MÁSTER – ALEJANDRO VIZCAÍNO CABEZÓN Respecto a las horas de ventiloterapia (gráfica 4), el número de trasfusiones (gráfica 5) y dosis de surfactante (gráfica 6), se comprobó como existen diferencias entre los grados 1 y 2, con una tendencia exponencial a aumentar el grado de ROP cuanto mayor número de: horas de ventiloterapia, dosis de surfactante y transfusiones, pero se rompió al analizar estas variables con el grado 3. Esto se de debió a valores perdidos que justamente afectaron a la muestra de ROP 3, contando únicamente con 6 prematuros que la padecieron. Gráfica 1: Edad gestacional y grado de severidad de ROP. No-ROP ROP-1 ROP-2 ROP-3 0 500 1000 1500 2000 Grading Severity Score Peso nacimiento (gramos) Gráfica 2: peso al nacimiento en gramos y grado de severidad de ROP. Gráfica 3: estancia hospitalaria y grado de severidad de ROP. Gráfica 4: horas de ventiloterapia y grado de severidad de ROP. Gráfica 5: número de trasfusiones y grado de severidad de ROP. Gráfica 6: dosis de surfactante y grado de severidad de ROP. 21 TRABAJO FINAL DE MÁSTER – ALEJANDRO VIZCAÍNO CABEZÓN 11. DISCUSIÓN La ROP es una enfermedad multifactorial como hemos podido comprobar. Tras el análisis de nuestros resultados y referente a la edad gestacional los prematuros con ROP tienen menor edad gestacional al nacimiento que el grupo libre de enfermedad. En el estudio realizado por Rivas Ramírez et al. (2022) vemos resultados similares a nuestro estudio, la media para los que desarrollaron ROP fue de 27,68 ( 2,32 DS) y de 30,74 ( 2,32 DS) para los que no desarrollaron ROP. (6) Estos datos unidos a otros autores con resultados equivalentes a nuestro estudio, corroboran que, a menor edad gestacional, existe una mayor incidencia de ROP.(5,11–13) Incluso Chang JW (2019) postula la edad gestacional como el factor de riesgo más importante para el desarrollo de la ROP, relacionándolo con fases más graves cuanto menor es la edad gestacional al nacimiento. (14) Esta tendencia se puede ver en nuestros datos tras la realización de la ANOVA de las semanas de gestación al nacimiento con el análisis de los grados de la ROP, concluyendo que aumenta la gravedad de la ROP a menores semanas de gestación. El peso al nacimiento por debajo de los 1500 gramos es otra de las variables más determinantes para el desarrollo de la ROP(1) En el estudio realizado por Rivas Ramírez et al. (2022), se objetiva una mayor incidencia de ROP cuanto menor peso al nacimiento. (6) En el estudio de Noor et al. (2022) se encuentra una causa directa entre el peso y formas más graves de ROP. (15) Esta tendencia la comprobamos en nuestro ANOVA del peso y el grado de severidad de ROP, viendo que existe una tendencia exponencial, es decir, no solo aumenta la incidencia de la ROP, también su gravedad. Es una de las variables clínicas más estudiadas y una de la que más repercusión tiene para el desarrollo de esta patología.(5,6,12,13,15,16) En algunos estudios se ha postulado el género masculino como factor de riesgo para el desarrollo de ROP, como en el de Kim et al. (2018). La razón que dan es que hay niveles más altos de citoquinas proinflamatorias y factores angiogénicos en los RN varones, aunque los resultados no son del todo concluyentes. (5) De 22 TRABAJO FINAL DE MÁSTER – ALEJANDRO VIZCAÍNO CABEZÓN hecho en otros estudios en los que se han introducido la variable del género, los resultados no han demostrado mayor incidencia en los RN masculinos (12), al igual que en los resultados aportados por nuestro estudio. La raza caucásica se ha señalado como factor de riesgo a la hora de desarrollar ROP.(8) Hay estudios que indican que efectivamente, constituye un factor de riesgo frente a otras razas. (5) En nuestro estudio no salieron datos estadísticamente significativos, pero puede ser por una muestra insuficiente de otras razas, puesto que el 81% de la muestra era de raza caucásica. Diversos estudios han concluido que el parto vaginal puede suponer un factor de riesgo para la ROP, llegando a multiplicar el riesgo en casi el doble. (13) Sin embargo hay otros más contradictorios en los que si que se ve mayor riesgo con parto vaginal, pero sin llegar a resultados tan concluyentes para establecer la asociación. Esto puede ser por variaciones de factores maternos que pueden afectar también a la incidencidencia de ROP. (5) A pesar de lo que comentan los estudios anteriores, en nuestros resultados no se establece una asociación del tipo de parto y un incremento de la enfermedad. Hay estudios que realizan una asociación entre el parto múltiple y un incremento de riesgo de ROP, el principal factor es la asociación a una mayor incidencia de partos prematuros, por lo que la edad gestacional en los embarazos múltiples va a ser menor.(5,17) No obstante, en nuestro estudio no se ve que haya una asociación directa entre los partos múltiples y un mayor riesgo de ROP, probablemente por la multifactorialidad de esta variable. Se ha visto que la necesidad de reanimación al nacimiento está asociada a mayor ROP, como señala Rivas Ramírez et al. (2022) en su estudio, el 70,3% de los prematuros que necesitaron alguna maniobra de reanimación llegaron a padecer algún grado de ROP. (6) De la misma manera podemos corroborarlo con nuestros resultados, llegando al 100 % los prematuros que desarrollaron ROP tras maniobras de reanimación. Es probable que periodos de hipoxia seguidos de hiperoxia tras la realización de algún tipo de reanimación estén 23 TRABAJO FINAL DE MÁSTER – ALEJANDRO VIZCAÍNO CABEZÓN relacionados con el desarrollo anormal de la vascularización de la retina en estos pacientes. (4) Existe una asociación clara entre la aparición de sepsis tardía y el desarrollo de ROP. Demostrándose que la aparición de signos de infección en el RN está relacionada de una manera muy estrecha con la aparición de cualquier etapa de retinopatía, incluso con su progresión. (15,18,19) Datos que se corroboran con nuestro estudio, habiendo una asociación directa entre la sepsis y el aumento de la incidencia de la ROP. Esta asociación se debe a que la inflamación sistémica puede afectar a la angiogénesis provocando fluctuaciones de la saturación de oxigeno, comprometiendo la perfusión de la retina y por lo tanto provocando una isquemia retiniana. (6,12) Tras el análisis del tipo de alimentación al alta en nuestro estudio, hemos podido ver como la incidencia de la ROP es menor en los RN con una alimentación con lactancia materna exclusiva o mixta en comparación a los que tienen únicamente lactancia artificial Bharwani et al. (2016) demuestra en su estudio que la lactancia materna exclusiva actúa como un factor protector, e incluso proporcionando cualquier cantidad de leche materna, tiene una inmensa importancia clínica en los RN con una menor incidencia de ROP total. (20) Resultados similares aporta el estudio de Carranza-Mendizabal et al. (2021) en el que se corrobora que la lactancia materna desempeña un papel protector para el desarrollo de la enfermedad. (13) El Ductus arterioso persistente provoca una reducción de la perfusión sanguínea debida al bypass del flujo sanguíneo sistémico, esto puede dar lugar a la hipoxia de la retina, predisponiendo al desarrollo y progresión de la ROP.(1) Como hemos visto a la luz de los datos de nuestro estudio, existe una mayor incidencia de ROP en los RN con el ductus persistente. Datos similares que se ven en diferentes estudios, que postulan incluso el tratamiento de esta patología con antiinflamatorios no esteroideos, como factor de riesgo añadido. Por lo que se puede catalogar la persistencia de los ductos arterioso como un factor de riesgo de independiente y grave para el desarrollo de la ROP.(5,6,13,15) 24 TRABAJO FINAL DE MÁSTER – ALEJANDRO VIZCAÍNO CABEZÓN Otra de las variables que se ha visto que tiene una repercusión sobre la incidencia de ROP son puntuaciones por debajo a 6 en test de Apgar al primer minuto y a los cinco minutos tras el nacimiento (8). En el estudio realizado por Rivas Ramírez et al. (2022) las puntuaciones en test de Apgar en prematuros que finalmente desarrollaron ROP es de 5,85 ( 2,20 DS) para el minuto de vida, mientras que para el grupo de prematuros que finalmente no desarrollaron ROP es de 6,82 ( 2,04 DS).(6) Estos datos son similares a los aportados por nuestro estudio al igual que los de Kim et al. (2018), que también constatan la asociación entre puntuaciones menores en el test de Apgar y la ROP. (16) Numerosos estudios indican que, a mayores estancias hospitalarias, mayor es la incidencia de la ROP. Esto puede deberse a que la duración de la estancia hospitalaria es indicativa de enfermedades acumulativas y por lo tanto complicaciones que puedan aumentar la incidencia de ROP. (21) Una vez analizados los datos de nuestro estudio con la tendencia de la ANOVA y la incidencia de ROP según los días de ingreso hospitalario unido a otros trabajos realizados que contemplan esta variable, se ve que existe un aumento de ROP a mayores días de ingreso hospitalario, pero no se confirma con fases más graves de la enfermedad. (5,6,21) La aparición de la enterocolitis necrotizante en los RN prematuros se incluye dentro de los factores de riesgo para el desarrollo de ROP. Esta patología provoca respuestas inmunes innatas induciendo una inflamación que afectando a la angiogénesis de la retina. (9). Tanto Kim et al. (2018) como Noor M et al. (2022) afirman una asociación entre la enterocolitis y la incidencia de ROP, confirmándose como factor de riesgo independiente.(5,6,15) En nuestros resultados no se ve una asociación significativa entre grupos, pero puede ser por la escasa incidencia encontrada de enterocolitis en nuestra muestra. Las transfusiones sanguíneas se han implicado como factor de riesgo de la ROP. Esto se debe por la hemoglobina de tipo adulto que tiene menor afinidad por el oxígeno, por lo que se puede hacer una liberación excesiva de este gas en el tejido retiniano. Otra de las explicaciones que se postulan para esta asociación es por las altas concentraciones de la carga de hierro, esto puede catalizar la 25 TRABAJO FINAL DE MÁSTER – ALEJANDRO VIZCAÍNO CABEZÓN formación de especies relativas de oxígeno, acelerando el daño oxidativo y afectando los vasos de la retina.(14) Se encuentran diferentes conclusiones respecto a este tema. Rivas Ramírez et al. (2022) asoció al desarrollo y la progresión de la ROP, a la administración de transfusiones y a su número(6), otros estudios sacan las mismas conclusiones, pero descartan que la cantidad de concentrados influya en la gravedad de la enfermedad.(5) Chang JW (2019) indica que no aumenta la incidencia de ROP, pero si que influye en su gravedad en prematuros que ya hayan desarrollado la patología.(14) En otros aparte de confirmar que aumenta la incidencia, lo catalogan incluso como una variable independiente para la ROP.(12,15) Esto último va en consonancia a los resultados aportados por nuestro estudio, en donde la cantidad de trasfusiones es mayor en el grupo con ROP. Aparte en el análisis de la ANOVA se ve una tendencia exponencial de la cantidad de trasfusiones con el aumento en los grados ROP 1 y ROP 2, aunque no se puede confirmar puesto que existe una disminución para ROP 3, posiblemente por una muestra escasa para esta categoría. Las enfermedades respiratorias neonatales están muy íntimamente relacionadas con el desarrollo de la ROP. El uso suplementario de oxígeno es una de las principales causas para el desarrollo de esta patología. (14) El aporte oxígeno activa mecanismos fisiopatológicos que desembocan en la ROP multiplicando por 10 la incidencia de la enfermedad en aquellos prematuros que recibieron mayor cantidad de oxígeno.(4,13) Si lo comparamos con los datos de nuestro trabajo se puede ver como existe una asociación entre el número de horas de ventiloterapia con el aumento de la incidencia de la ROP y también con mayores concentraciones máximas de oxigeno durante el ingreso. Incluso se ve una posible tendencia en el aumento de la gravedad de la ROP cuanto mayores horas de ventiloterapia recibe el RN. Se encuentran dos métodos principales a la hora de la administración de la oxigenoterapia, CPAP y la ventilación mecánica. Diferentes estudios confirman que ambos aumentan la incidencia de ROP, incluyendo la progresión de la gravedad cuanto mayores horas están expuestos los prematuros a estas terapias de ventilación. (13,22) Aunque si comparamos ambas terapias, 32 TRABAJO FINAL DE MÁSTER – ALEJANDRO VIZCAÍNO CABEZÓN Neurodevelopment in patients with retinopathy of prematurity treated with intravitreal bevacizumab. Case series. Cirugia y Cirujanos (English Edition). 2017;85(6):478–84. 11. Alajbegovic-Halimic J, Zvizdic D, Alimanovic-Halilovic E, Dodik I, Duvnjak S. Risk Factors for Retinopathy of Prematurity in Premature Born Children. Med Arch. 2015 Dec 1;69(6):409–13. 12. AlBalawi HB, AlBalawi NS, AlSuhaimi NA, AlBalawi AA, AlAtawi AS, Mirghani HO, et al. Incidence and Risk Factors for Retinopathy of Prematurity in Tabuk City, KSA. Middle East Afr J Ophthalmol. 2020;27(2):105–9. 13. Carranza-Mendizabal CS, Diaz-Manrique M, Mamani PGR, White M, Huancahuire-Vega S. 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