Modelo para el análisis automático de latidos cardíacos. Implementación del algoritmo de estimación en aplicación de Shiny

Modelo para el análisis automático de latidos cardíacos. Implementación del algoritmo de estimación en aplicación de Shiny Trabajo de Fin de Grado Grado de Estadística Autor: Christian Canedo Ortega Tutor: Alejandro Rodríguez Collado y Cristina Rueda Sabater 29 de junio de 2021 2 Modelo para el análisis automático de latidos cardíacos. Implementación del algoritmo de estimación en aplicación de Shiny Model for the automatic analysis of heartbeats. Implementation of the estimation algorithm in Shiny application Christian Canedo Ortega Resumen La interpretación de los electrocardiogramas (ECG) juega un papel muy importante de cara a la identificación de enfermedades o trastornos cardiovasculares. Un análisis auto mático correcto es de gran ayuda en el diagnóstico y prevención de estas enfermedades. El modelo Frequency Modulated Möbius (FMM), desarrollado recientemente por el gru po de investigación de Inferencia con Restricciones de la Universidad de Valladolid, es adecuado para el análisis de señales oscilatorias, entre las que se encuentra el ECG. En este trabajo se describe este modelo y la extensión desarrollada específicamente para el análisis de las señales ECG. El objetivo principal del trabajo es la implementación de una aplicación en R Shiny que permite a un usuario general la estimación del modelo. Además, la aplicación propor ciona dos marcadores nuevos, diseñados también por el grupo de investigación, que son las bases de reglas de diagnótico para la detección de bloqueos de rama cardíacos. Palabras clave: ECG, señal oscilatoria, FMM, R, aplicación Shiny, bloqueo de rama. Abstract The interpretation of electrocardiograms (ECG) plays a very important role in identif ying cardiovascular diseases or disorders. A correct automatic analysis is very useful in the diagnosis and prevention of these diseases. The Frequency Modulated Möbius model (FMM), recently developed by the Inferen cia con Restricciones research group at the University of Valladolid, is suitable for the analysis of oscillatory signals, including the ECG. This work describes this model and the extension developed specifically for the ECG signals analysis. The main goal of this work is the implementation of an application in R Shiny that allows a general user to estimate the model. In addition, the application provides two new markers, also designed by the research group, that define the diagnostic rules for the detection of cardiac bundle branch blocks. Key words: ECG, oscillatory signal, FMM, R, Shiny app, bundle branch block. i ii Índice general 1. Introducción 1 1.1. Objetivos del trabajo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2. El electrocardiograma (ECG). 3 3. Señales oscilatorias y modelos paramétricos. El modelo FMM. 9 3.1. Señales oscilatorias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 3.2. Modelos para señales oscilatorias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 3.2.1. El modelo cosinor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 3.2.2. El modelo de Fourier. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 3.2.3. ElmodeloFMM........................... 14 4. Aplicación para el análisis de señales ECG. 25 4.1. Herramienta para la creación de la aplicación: R Shiny. . . . . . . . . . . 25 4.2. Descripción de la aplicación. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 4.2.1. Input y preprocesado de datos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 4.2.2. Ajuste del modelo FMMECG..................... 27 4.2.3. Salidas de la aplicación. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 4.3. Ejemplos de uso de la aplicación. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 4.3.1. Selección de datos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 4.3.2. ECGnormal. ............................ 29 4.3.3. ECGconCBBB. .......................... 31 4.3.4. ECGconCLBBB. ......................... 32 5. Conclusión. 35 Bibliografía 37 Modelo para el análisis automático de latidos cardíacos. iii iv 1 Introducción La interpretación de los electrocardiogramas (ECG) juega un papel muy importante de cara a la identificación de enfermedades o trastornos en el ámbito cardiovascular. Los ECG reflejan la actividad eléctrica del corazón, teniendo esta señal una particularidad que la convierte en un potencial objeto de estudio para el ámbito estadístico/matemático: se trata de una señal oscilatoria, aunque para nada sencilla. Son muchas las propuestas de analizar los ECG y que utilizan una amplia variedad de técnicas, como las series temporales, modelos paramétricos y no paramétricos y sobretodo, las herramientas de análisis de grandes volúmenes de datos y machine learning. Dentro de los modelos paramétricos, que no son nada usuales en este ámbito, se puede encontrar un modelo basado en la combinación de funciones gaussianas para modelar un único latido. Sin embargo, actualmente está en desuso dadas sus diversas limitaciones como la falta de flexibilidad o sencillez para describir ECGs que a menudo contienen ruido y presentan formas o componentes atípicas; la falta de interpretabilidad de los parámetros de los que depende este método o una eficacia computacional muy ineficiente. Muy recientemente, en el grupo de investigación de Inferencia con Restricciones de la Universidad de Valladolid se ha desarrollado un nuevo procedimiento para el análisis de señales del ECG. El modelo FMM (Frequency Modulated Möbius) [1] es adecuado para modelizar sistemas de señales con patrones rítmicos o periódicos (señales circulares) y, en particular, el modelo permite descomponer las señales de los ECGs en cinco ondas fundamentales. Más adelante, en el capítulo donde se describe el FMM, se ahondará en las propiedades matemáticas de este modelo y sus ventajas. El modelo FMM tiene un amplio rango de aplicaciones más allá de los ECGs. Algunos ejemplos son la neurociencia, caracterizando los registros de la actividad eléctrica de las neuronas; la cronobiología: ciclos circadianos y expresiones genéticas; o en la astrofísica, donde el patrón rítmico que describen las señales lumínicas de estrellas lejanas sirve para su clasificación. 1.1 Objetivos del trabajo. Se han llevado a cabo los siguientes objetivos: Introducción de la señal del ECG, sus características y morfología, diferenciando casos típicos y casos patológicos. Estudio de señales oscilatorias. Funciones y modelos estadísticos para su modeliza ción. Descripción y formulación del modelo FMM unicomponente y multicomponente. Propiedades matemáticas y procedimientos de inferencia. Descripción del modelo FMM específico para el análisis de señales ECG: FMMECG. Desarrollo de un aplicación en R Shiny que sirve de interfaz para analizar ECGs con el modelo y acercar el uso del FMMECG a un usuario general. Modelo para el análisis automático de latidos cardíacos. 1 2 2 El electrocardiograma (ECG). En este capítulo describiremos el ECG, el que es hasta la fecha el único método no in vasivo que recoge de la actividad eléctrica del corazón. Un ECG permite la detección de alteraciones anatómicas del corazón, deficiencias rítmicas en el mismo y multitud de pa tologías cardiacas. A día de hoy, no caben dudas acerca de la importancia de los ECGs en el ámbito del diagnóstico médico. La actividad eléctrica del corazón se origina en un conjunto de células localizado en la rama derecha del corazón denominado nódulo sinoauricular, lo que podríamos llamar el “marcapasos”del corazón. Este transmite su actividad por los distintos circuitos del cora zón (figura 2.1) provocando su despolarización, lo que induce la contracción de las fibras que abrazan las cavidades del órgano: las aurículas y los ventrículos. Una vez se ha llevado a cabo la contracción completa del corazón, las células de miocardio (el tejido muscular del corazón) se relajan volviendo de nuevo a un estado polarizado. Figura 2.1: Recorrido de la actividad eléctrica del corazón. El ECG es el registro que se toma de ese campo eléctrico producido por las células car diacas que se despolarizan y repolarizan de manera rítmica o cíclica. Se lleva a cabo la anotación (analógica o digitalmente) de los distintos potenciales eléctricos mediante un dispositivo formado por varios electrodos durante un cierto período de tiempo, lo que ge nera las doce señales típicas que se ven en un ECG (figura 2.2). La incidencia de la propagación de esta corriente en un electrodo es distinta dependiendo de dónde se sitúe el electrodo en base al origen de la actividad eléctrica (el propio corazón) y la dirección del desplazamiento de la corriente, por eso las doce señales tienen patrones distintos. La derivación mas utilizada y analizada es la derivación II, porque se considera que registra de forma más completa la señal eléctrica. Un ejemplo de ECG normal se representa en la figura 2.2. Modelo para el análisis automático de latidos cardíacos. 3 bajo el supuesto de que tU≥tL,. Existe una definición análoga para el caso en el que tU≤tL. Esta definición corresponde a una señal en el espacio euclídeo, existiendo su equivalente en el círculo unidad, como sigue: ϕ(t)≤ϕ(t′),0≤t≤t′≤2π Pueden definirse diferentes señales paramétricas que cumplen las propiedades anteriores, la señal más sencilla y probablemente más usada es la señal sinusoidal µ(t) = cos(t+φ), donde la correspondiente señal circular es una función lineal ϕ(t) = t+φque es lo que se ha representado en la señal de la Figura 3.1. Una disciplica en la que encontramos muchos casos de señales oscilatorias es la crono biología. Esta disciplica estudia los patrones rítmicos de los eventos fisiológicos y bio lógicos y cómo se ven afectados por condiciones externas. Concretamente, las expre siones de los genes involucrados en los ritmos circadianos describen una señal oscila toria, tal y como se puede observar en la Figura 3.2 del gen IQGAP2 (NCBI GEO: https: //www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE11923). La cronobiología ha teni do un gran impacto en el tratamiento de enfermedades como la hipertensión, en la de tección de genes asociados a enfermedades neurodegenerativas o a la depresión, y en la mejora de la efectividad de tratamientos contra el cancer [3]. 9.6 9.8 10.0 10.2 10.4 10.6 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Hours Response Figura 3.2: Expresión del gen IQGAP2 en ratones. Volviendo a las matemáticas, el tipo de señales a las que se ha hecho referencia hasta el momento son señales reales, sin embargo, es habitual trabajar con señales que toman valores complejos. Es el caso de las señales analíticas: Definición 3.2 Señal analítica. S(t) = µ(t) + iν(t) = ρ(t)eiφ(t), t ∈[0,2π] 10 ρ(t) = pµ(t)2+ν(t)2 φ(t) = arctan ν(t) µ(t) donde ρ(t)yφ(t)son habitualmente denominados amplitud instantánea y fase instantánea, respectivamente. En particular, se define la señal real asociada a S(t)como: Re(S(t)) = ρ(t)cos(ϕ(t)), t ∈[0,2π](3.1) Una simplificación interesante usada en la práctica, que en particular verifican los modelos que veremos posteriormente, es que ρ(t)sea constante. En estos casos ϕ(t), que es la fase, juega un papel fundamental en la configuración de la señal. Un caso particular de señal compleja y analítica que merece la pena mencionar por su influencia en el desarrollo del modelo FMM del que hablaremos después es el átomo de Fourier, que se define como: Definición 3.3 Átomo de Fourier: S(t) = eiϕa(t)=τa(eit), t ∈(−∞,∞), a ∈C, |a|<1, donde τa(z)se conoce como la transformación de Möbius: τa(z) = z−a 1−¯az ,|a|<1 bajo la condición de que τa(a) = 0. Se muestran en los gráficos de la Figura 3.3 varios ejemplos de la parte real de átomos de Fourier para distintos valores del complejo a. 0π2π0π2π0π2π −1.0 −0.5 0.0 0.5 1.0 Time Real_response img −1/2 exp(−i3pi/4)/2 i/2 Figura 3.3: Ejemplos de átomos de fourier, parte real. (Izda.: a=−1/2, Med.: a=1 2e−i3π 4, Dcha.: a=i/2) Llama la atención la capacidad para describir señales con una única oscilación asimétricas, la cual es una característica notable que proporciona la transformación de Möbius y que es germen del modelo FMM. En concreto, alguno de los patrones de 3.3 se asimila a los patrones que describe la señal de la Figura 3.2. 11 3.2 Modelos para señales oscilatorias En esta sección se introducen los modelos estadísticos más extendidos en su uso para el análisis de señales oscilatorias: Cosinor, Fourier y el FMM. Se considera X(ti), t1< ... < tn, el vector de valores reales donde se definen la señal original, siendo Xi=X(ti); i= 1, ..., n. Estos modelos se componen de una parte co rrespondiente a la señal (µi(ti)) y otra al ruido (ϵ(ti)), i= 1, ..., n. El ruido se considera aleatorio e independiente de la señal, como es habitual. 3.2.1 El modelo cosinor El modelo más sencillo que ajusta una función oscilatoria a una señal como las menciona das con anterioridad es el Cosinor. En este modelo, la señal fluctúa en torno a un parámetro M. Su formulación, incluyendo el término de señal y de error: Definición 3.4 Modelo Cosinor: X(ti) = µ(ti) + ϵ(ti) = M+Acos(ti+φ) + ϵ(ti); i= 1, ..., n ti, φ ∈[0,2π] (ϵ(t1), ..., ϵ(tn))′∼Nn(0, σ2In) Este es uno de los modelos más usados, en particular, en cronobiología[3]. En esta disci plica es usual denominar al parámetro Mcomo MESOR (Midline Estimating Statistic of Rhythm). Una limitación importante del mismo es que describe únicamente señales simétricas (si nusoidales). Esto en la práctica, por lo general, no se verifica. Esta simplicidad se explica porque, en realidad, todos sus parámetros se podrían considerar parámetros de localización (M y ϕ) y de escala (A) sobre la función coseno en el plano de coordenadas cartesianas. −5 0 5 10 15 0246 Time response Parámetros: M = 5, A = 10, φ = π2 M = 5, A = 5, φ = π Figura 3.4: Ejemplos de modelo cosinor. Se puede observar en la Figura 3.4 el término µ(t)de dos ejemplos de modelo cosinor con el mismo parámetro M y con distintos parámetros de amplitud (A) y fase (φ). 12 3.2.2 El modelo de Fourier. El modelo FD (Fourier Decomposition) es capaz de describir formas algo más complejas que el modelo cosinor. Este es un modelo aditivo basado en la descomposición de Fou rier, donde sus componentes individuales, también llamados armónicos, son funciones sinusoidales sencillas. Además de la señal, también se define un término de ruido o error. Un ejemplo es el FD2, el cual está formado únicamente por dos armónicos: Definición 3.5 Modelo FD2: X(ti) = µ(ti) + ϵ(ti) = A0+A1cos(ti) + B1sen(ti) + A2cos(2ti) + B2sen(2ti) + ϵ(ti); i= 1, ..., n En la Figura 3.5 se muestran algunos ejemplos de modelos FD2con A0= 0 para todos ellos. 024602460246 −2 0 2 4 −2 0 2 −2 −1 0 1 Time response Parámetros A1=1, B1=0, A2=−1, B2=0 A1=1, B1=2, A2=−1, B2=−1 A1=2, B1=−2, A2=1, B2=−2 Figura 3.5: Ejemplos de modelo FD2. Sin duda, este modelo es más flexible que el modelo cosinor y puede adaptarse mejor a un mayor número de configuraciones en los datos. Es inmediato ver que el modelo cosinor es un caso particular del FD. Sin embargo, mientras que el modelo cosinor tenía única mente dos parámetros (amplitud y fase inicial), el modelo FD2tiene cinco parámetros: a0 y dos coeficientes para el seno y el coseno de cada armónico. El aumento del número de armónicos nos lleva a modelos propensos a un efecto de sobreajuste, además de un coste computacional elevado en su ajuste. Adecuación de los modelos. Como medida de la bondad del ajuste se da la proporción de varianza explicada por el modelo sobre la variabilidad original de la señal: R2= 1 −Pn i=1(X(ti)−ˆµ(ti, θ))2 Pn i=1(X(ti)−¯ X)2(3.2) donde ˆµ(ti, θ), i = 1, ..., n hace referencia al valor predicho o ajustado en el instante tiy θa los parámetros del modelo en su espacio paramétrico correspondente. 13 3.2.3 El modelo FMM. Este modelo se ha desarrollado muy recientemente en los artículos [1], [4], [5], [6], moti vado por señales como la de la Figura 3.2 la cual no es correcto analizar con los modelos habituales. El modelo más sencillo se define para analizar señales con una única oscila ción, y el modelo FMMmse desarrolla posteriormente para analizar señales más complejas donde hay más oscilaciones. FMM monocomponente. El modelo FMM1, cuya señal se compone de una única onda W(t, υ) = Acos(ϕ(t;α, β, ω)), es capaz de describir patrones no sinusoidales, a diferencia de modelos como el cosi nor. Esto es debido a la inclusión de la función de enlace de Möbius[7], [8] como fase ϕ(t;α, β, ω), frente a la fase del cosinor que es símplemente una función lineal. La formulación del modelo FMM de una única componente, que también es del tipo señal más ruido, es el siguiente: Definición 3.6 Modelo FMM1 X(ti) = µ(ti) + ϵ(ti) = M+Acos(ϕ(ti;α, β, ω)) + ϵ(ti), i = 1, ..., n, (ϵ(t1), ..., ϵ(tn))′∼Nn(0, σ2In) donde M∈IR,A∈IR+yϕ(t;α, β, ω) = β+2 arctan(ω tan(t−α 2))); α, β ∈[0,2π), ω ∈ [0,1]. Descripción de los parámetros Respecto a la interpretación de los parámetros. MyAson parámetros de intercept y escala, respectivamente. Los parámetros α,βyωdefinen la fase del modelo y que se explican detenidamente a continuación. En primer lugar, αes un parámetro de localización de la fase. En 3.6 se muestran cuatro se ñales FMM estándar (M= 0 y amplitud unidad) con distintos valores para αmanteniendo fijos el resto de parámetros. α = 5π4 α = 0 α = 3π4 α = π 0π2π0π2π0π2π0π2π −1.0 −0.5 0.0 0.5 1.0 Time Response Figura 3.6: Modelos FMM. M= 0,A= 1,ω= 0.1,β=π. 14 Por otro lado, ωyβson parámetros de forma. El parámetro βdescribe la asimetría de la onda y ωel apuntamiento. En la Figura 3.7 se ilustran algunos patrones asociados a valores específicos de los parámetros. β = 0 β = 7π4 β = 3π2 β=5π4 β=π ω = 0.005 ω = 0.1 ω = 0.5 ω = 1 0π2π0π2π0π2π0π2π0π2π −1.0 −0.5 0.0 0.5 1.0 −1.0 −0.5 0.0 0.5 1.0 −1.0 −0.5 0.0 0.5 1.0 −1.0 −0.5 0.0 0.5 1.0 Time Response Figura 3.7: Modelos FMM. M= 0,A= 1,α= 0. La onda es totalmente simétrica cuando β= 0 yβ=π, mientras que en sus valores intermedios se dan formas asimétricas. Otro aspecto remarcable de βes que dos ondas con parámetros β1yβ2describen patrones inversos si verifican que β2=β1+π. Es inmediato comprobar esto dada la relación cos(x+π) = −cos(x)(permaneciendo fijos el resto de parámetros). Es por ello que en la Figura 3.7 se omiten valores de βen el intervalo [0, π]. Aún así, en la figura se muestran los casos con β= 0 yβ=πen los que se puede apreciar que se describen ondas inversas. ωmide el apuntamiento en la onda FMM. Aquellas ondas con un valor de ωcercano a 0 tienen un apuntamiento más pronunciado, mientras que valores de ωpróximos a 1 describen formas más suaves, similares a ondas sinusoidales. En concreto, cuando ω= 1, el FMM coincide con el modelo Cosinor (Ecuación 3.4) donde φ=β−α, lo que se ve de manera directa: ϕ(t;u) = β+ 2 arctan(ω tan(t−α 2)) = β+ 2arctan(tan(t−α 2)) = t+β−α 15 Además de los parámetros que podemos denominar como canónicos o básicos, se definen dos parámetros importantes por su interés en la práctica, que son los tiempos donde la onda alcanza su mínimo (tL) y su máximo (tU). Los valores que toma la onda en esos instantes, ZUyZLpara los valores máximo y mínimo. Estos parámetros tienen la siguiente expresión: tU=α+ 2arctan 1 ωtan −β 2 (3.3) tL=α+ 2arctan 1 ωtan π−β 2 ZU=X(tU) = M+A(3.4) ZL=X(tL) = M−A Estos parámetros juegan un papel importante en la interpretación de las ondas FMM. Por ejemplo, en el caso de los genes, tUcorresponde con el momento del día en el que el gen se activa. Estimación de los parámetros del modelo. El problema de calcular el estimador máximo verosímil, en este caso, se reduce a un pro blema de mínimos cuadrados: ˆ θ=argmin θ∈Θ n X i=1 (X(ti)−µ(ti, θ))2(3.5) donde Θes el espacio paramétrico para θ= (M, A, α, β, ω),Θ = IR ×IR+×[0,2π)× [0,2π)×[0,1]. Para la estimación es conveniente una reformulación del modelo, como sigue: µ(ti, θ) = M+Acos(t∗ i+φ), i = 1, ..., n (3.6) donde t∗ i=α+arctan(ωtan(ti−α 2)) yφ=β−α. Mediante la identidad trigonométrica de la suma de ángulos se llega a una nueva expresión del modelo en forma lineal: µ(ti, θ) = M+δzi+γωi, i = 1, ..., n (3.7) donde δ=Acos(φ),γ=−Asin(φ),zi=cos(t∗ i),ω=sin(t∗ i), para i= 1, ..., n. 16 Para valores fijos y conocidos de αyω, lo que supone valores conocidos de t∗ i, la estima ción de los parámetros se reduce a un problema de mínimos cuadrados ordinarios. De esta forma, la estimación del resto de parámetros (M,Ayβ) queda como sigue: ˆ M=¯ X−ˆ δ n X i=1 zi−ˆγ n X i=1 ωi(3.8) ˆ A=qˆ δ2+ ˆγ2(3.9) ˆ β=α+φ(3.10) Teniendo en cuenta el desarrollo anterior, el algoritmo de estimación de los parámetros del modelo se describe a continuación y se lleva a cabo en dos pasos: 1. Se define un grid de (α, ω)y para cada punto se obtienen los estimadores definidos en 3.8, 3.9 y 3.10. De las distintas soluciones se escoge la combinación de parámetros del grid que minimiza la suma de cuadrados residual. 2. En el segundo paso se usa método de optimización de NelderMead para afinar la solución encontrada en el paso 1. Neldermead es un procedimiento para la búsque da de un óptimo local partiendo de una solución inicial. El algoritmo consiste en evolucionar un sistema de puntos en n dimensiones (un símplex o “triángulo multi dimensional”) mediante transformaciones en los mismos hasta llegar a una solución que el procedimiento no es capaz de mejorar después de un cierto número de trans formaciones sin cambiar la solución óptima. El problema 3.5 es computacionalmente intensivo. Para una rejilla de 48 valores de αy 24 valores de ωse resuelven un total de 1152 sistemas lineales y el posterior procedimiento de NelderMead. Para ilustrar un ejemplo de la estimación de los parámetros, en la Figura 3.8 se muestra el ajuste del modelo FMM a las primeras 24 horas de los datos de la expresión génica del gen IQGAP2, que se había mostrado con anterioridad en la Figura 3.2. La combinación de parámetros que minimiza la suma de cuadrados residual se detalla en la Tabla 3.1. ˆ Mˆ Aˆαˆ βˆω R2 IQGAP2 gene 10.102 0.560 3.084 1.434 0.066 0.865 Tabla 3.1: Parámetros FMM1estimados en datos de expresión del gen IQGAP2 (24 horas). 17 9.50 9.75 10.00 10.25 10.50 0 6 12 18 24 Hours Response Figura 3.8: Ajuste del FMM1a expresión del gen IQGAP2 en ratones (24 horas). La Figura 3.9 muestra la búsqueda de la solución óptima en un grid de (α, ω)de tamaño 200x200 para este mismo caso. Es una señal con una única oscilación y poco ruido, por lo que el algoritmo de estimación encuentra sin problema los parámetros óptimos. Sin embargo, un mayor ruido en la señal se traduce en un aumento de mínimos locales que dificultan la búsqueda de la solución óptima. Figura 3.9: RSS para el grid (α, ω)en el análisis de datos de Expresión del gen IQGAP2 en ratones. 18 FMM multicomponente El modelo FMM multicomponente se define como un modelo paramétrico formulado co mo la suma de mondas más el ruido. Específicamente: Definición 3.7 Modelo FMMm X(ti) = µ(ti, θ) + ϵ(ti), i = 1, ..., n, donde: 1. µ(ti, θ) = M+Pm j=1 W(t;υj)yθ= (M, υ1, ..., υm)que verifican que: M∈IR υJ∈ΘJ=IR+×[0,2π)×[0,2π)×[0,1]; j=1, ..., m α1≤α2≤... ≤αm≤α1 A1=maxj(Aj), j ∈ {1, ..., m} 2. (ϵ(t1), ..., ϵ(tn))′∼Nn(0, σ2In) La ventaja de definir el modelo como una suma de ondas es que conocemos la interpreta ción individual los parámetros y sirve para describir cada una de las ondas que componen un modelo. En la Figura 3.10 se muestra un ejemplo de ajuste de un FMM5a los datos de un latido de la derivación II de un ECG normal (sin patologías). En este caso, la señal oscila más de una vez. Un FMM1no sería adecuado para el ECG completo, puesto que se recogería únicamente la variabilidad de la oscilación más pronunciada. Pueden verse además las cinco ondas que componen la señal. La Tabla 3.2 contiene los distintos parámetros de las ondas. ˆ MComponente ˆ Aˆαˆ βˆω 5.271 Wave 1  Rojo 0.645 5.515 3.293 0.032  Wave 2  Azul 0.099 4.420 3.770 0.136  Wave 3  Verde 0.244 5.351 0.664 0.032  Wave 4  Morado 0.316 5.592 4.865 0.013  Wave 5  Naranja 0.067 1.799 2.128 0.163 Tabla 3.2: Parámetros de FMM5estimados en datos de ECG normal. 19 QRS location beat segmentation multiple or single beat choice R wave peak time (for single beat) parameters tables omeR and omeS indicators FMM prediction and components plots FMMECG + estimation and ECG waves assignment sampling rate (for multiple beat) if multibeat option checked R Shiny Server Shiny User Interface Shiny User Interface preprocessing (scale and trend) ECG leads I II V5 INPUT OUTPUT + beat location ECG data ECG analysisECG data selection and options diagnostic CBBB and CLBBB Figura 4.1: Esquema del funcionamiento de la aplicación. 4.2.1 Input y preprocesado de datos. La aplicación permite seleccionar datos de entrada por parte del usuario. Estos datos deben ser un archivo de Excel (.xsls,.xls) o .csv con cuatro columnas correspondientes al tiempo y al valor de la señal en las derivaciones I, II, y V5. Las cuatro columnas, por tanto, deben ser numéricas. Una vez se han cargado los datos, previo al ajuste del modelo FMMECG, es necesario un preprocesado de los datos. Este preprocesado se basa, primeramente en escalar la señal, acotándola en el rango [−1,1]. Así, para la señal XDde la derivación D: YD i= 2 XD i−min(XD) max(XD)−min(XD)−1,(4.1) i= 1, ..., n;D∈ {I, II, V 5} Tras haber escalado la señal, se aplica un filtro para eliminar la tendencia. En el caso de que la señal tenga múltiples latidos, para ajustar el modelo es necesario 26 segmentar la señal en latidos individuales, lo que requiere localizar los complejos QRS del segmento. Esto se lleva a cabo mediante el algoritmo de PanTompkins [10] (se debe especificar la frecuencia de muestreo de la señal). La implementación del algoritmo en R se encuentra disponible en el paquete de rsleep. Cuando la frecuencia de muestreo de la señal y el ritmo del latido (distancia RR) es constante, la localización del QRS (tQRS) nos permite dividir el segmento en los latidos que lo componen de forma directa: un latido se corres ponde con las observaciones X(ti), donde ti∈[tQRS −40 %RR, tQRS + 60 %RR], como se indica en [5]. −1.0 −0.5 0.0 0.5 1.0 0 500 1000 1500 2000 Time Response Figura 4.2: Ejemplo de división de segmento ECG. Las líneas en rojo muestran la localización de los complejos QRS Un ejemplo de la aplicación de todos los pasos anteriores puede verse en la Figura 4.2. La señal ha sido tomada con una frecuencia de muestreo de 500GHz. Se detectan, en este caso, un total de cinco latidos completos. En el inicio de la señal se identifica un complejo QRS que no es seleccionado por el algoritmo de PanTompkins al corresponder a un latido que no ha sido enteramente registrado. 4.2.2 Ajuste del modelo FMMECG. El modelo para el análisis de los latidos ha sido descrito en el Capítulo 3, incluyendo la estimación y asignación de ondas (algoritmo MI). Se ajusta un modelo FMMECG por latido. En el caso de señales multilatido, la aplicación muestra el modelos FMMECG con los valores medianos de los parámetros. El ajuste del modelo es computacionalmente pesado, por lo que la interfaz de usuario permite seleccionar qué derivaciones se analizan, así como el número de backfittings que realizará el algoritmo de estimación. El código que se utiliza para esta labor es una versión del que se usa en [5], desarrollada por los mismos autores. A su vez, el código depende del paquete FMM [9] para la estimación de los parámetros en el algoritmo MI. 27 4.2.3 Salidas de la aplicación. Una vez se han estimado y asignado las ondas del modelo FMMECG, para cada una de las derivaciones seleccionadas por el usuario, la aplicación proporciona los resultados si guientes: Gráfico de la señal µ(ti,ˆ θ),ti∈[0,2π];i= 1, ..., n, correspondiente al modelo FMMECG del latido mediano. Cuando se analiza sólamente un latido, el gráfico in cluye la señal original escalada Y(ti). Gráfico de componentes WJ(ti,ˆυJ), J ∈ {P, Q, R, S, T},ti∈[0,2π];i= 1, ..., n del correspondiente modelo. Tabla con los valores ˆυJ= ( ˆ A, ˆα, ˆ β, ˆω)de cada onda asignada J∈ {P, Q, R, S, T}, la proporcion de variabilidad explicada por cada onda y el valor ˆ Mdel modelo. Además de los resultados anteriores, la aplicación proporciona dos marcadores útiles para el diagnóstico de las patologías CBBB y CLBBB. Estas patologías se dan por el bloqueo en una rama de uno de los circuitos principales del corazón: el haz de His. La actividad eléctrica en el haz de His se refleja en el complejo QRS de la señal del ECG. Con estas patologías presentes, la morfología del ECG se ve alterada, en particular en el ensancha miento de las ondas que componen el complejo QRS. Los marcadores omeR yomeS miden la kurtosis de las ondas R y S, y se definen como sigue: omeR =max D={I,II,V 5}ωD R(4.2) omeS =max D={I,II,V 5}ωD SβD S∈arc 5π 3,π 3 (4.3) A partir de los marcadores anteriores se diseñan las reglas para la detección de las patolo gías: CLBBB: omeR > 0.06. CBBB: omeR > 0.025 yomeS > 0.05. La explicación completa de todo esto merecería otro capítulo entero que cae fuera de la extensión de este TFG. Es un trabajo que se está desarrollando actualmente en el grupo de investigación, en el cual se va a incluir la aplicación que se ha desarrollado. Se ha considerado interesante una breve explicación, ya que gracias a la implementación de estos marcadores la aplicación permite a un médico identificar patrones de una de estas dos patologías. 28 4.3 Ejemplos de uso de la aplicación. En esta sección se muestran ejemplos del uso de la aplicación. En todos los casos se han analizado las señales ECG en las tres derivaciones (I, II y V5), además del número má ximo de backfittings que se permiten (cinco). Los diferente ejemplos forman parte de la base de datos PTBXL[REFERENCIA]. En concreto, latidos de los pacientes número 2305 (paciente sano), 8316 (paciente con CLBBB) y 10131 (paciente con CBBB). Se asume que los inputs de “Number of beats  Single/Multiple”, “Annotation”y“Sampling rate” introducidos por el usuario, son correctos. 4.3.1 Selección de datos. El primer paso para realizar un análisis es la selección de un conjunto de datos. Como se muestra en la Figura 4.3, la selección se realiza fácilmente mediante un cuadro de diálogo del sistema operativo. Como ya se ha mencionado, los formatos válidos son .xsls,.xls o.csv, lo que supone que el cuadro de diálogo únicamente nos muestra los archivos con estas extensiones. El usuario puede comprobar si los datos se han cargado correctamente, tanto por el men saje “Upload completed”, como por el texto de “Number of observations” (Por defecto, marcará“”). Figura 4.3: Selección de datos para el análisis. Una vez se seleccionan los datos y se han rellenado o marcado las opciones correspondien tes, el usuario deberá pulsar el botón de “Fit Model”para iniciar el algoritmo de estimación y asignación de ondas. 4.3.2 ECG normal. Las Figuras 4.4 y 4.5 corresponden al análisis del ECG de un individuo sin patologías cardíacas. Se trata de un único latido, por lo que el usuario debe introducir en “Annota tion”la localización del complejo QRS (en este caso, 224), además de marcar la opción de “Number of observations  Single”. 29 En la Figura de los componentes se aprecia la asignación de las cinco ondas del ECG a las componentes estimadas. Como se puede observar, corresponden con la descripción de un ECG normal que se daba en el Capítulo 2 sobre el ECG. Figura 4.4: Análisis de ECG normal  señal FMM. Figura 4.5: Análisis de ECG normal  componentes FMM. Después de la asignación de ondas, mediante el botón “Diagnostic”, el usuario puede comprobar si el ECG del paciente muestra riesgo o no de alguna de las patologías para las que se ofrece diagnóstico automático. En la Figura 4.6 aparece el diagnóstico para el ECG de las Figuras 4.4 y 4.5 (ECG con marcadores sanos). 30 Figura 4.6: Análisis de ECG normal  diagnóstico. 4.3.3 ECG con CBBB. El siguiente ejemplo de análisis corresponde con un individuo con la patología CBBB. Para el análisis de estas patologías es conveniente analizar segmentos del ECG con varios latidos, de forma que el diagnóstico obtenido a partir del latido mediano es más robusto que el de un latido. Figura 4.7: Análisis de ECG con CBBB  componentes FMM. Como se puede comprobar en la Figura 4.7, las ondas S son anchas en comparación con las de un ECG normal. El parámetro ωS, que mide el apuntamiento de la onda S, así como el marcador asociado omeS destacan esta anomalía. La aplicación indica el alto riesgo de CBBB en el paciente (Figura 4.8). 31 Figura 4.8: Análisis de ECG con CBBB  diagnóstico. 4.3.4 ECG con CLBBB. Por último, se analiza el ECG de un paciente con CLBBB. En la Figura 4.9 donde se mues tra la señal FMM, es notable un ensanchamiento del complejo QRS, lo que queda reflejado en los parámetros de forma de la onda R. El marcador omeR toma el valor máximo de ωR en las tres derivaciones, que en este caso corresponde con la primera derivación, donde la onda R tiene un ω= 0.2308. Figura 4.9: Análisis de ECG con CLBBB  señal FMM. 32 Figura 4.10: Análisis de ECG con CLBBB  diagnóstico. Como resultado de este ensanchamiento (signo de CLBBB), el marcador omeR sobrepasa el umbral correspondiente y la aplicación diagnostica un alto riesgo de CLBBB. 33 34 5 Conclusión. En este trabajo se han estudiado e introducido diferentes señales oscilatorias y su trata miento mediante modelos paramétricos, destacando el modelo FMM. El modelo FMM presenta ventajas importantes frente a alternativas, especialmente por ser paramétrico. Por una parte, las señales FMM pueden delinear una gran variedad de formas como las que se han mostrado en la memoria. Por otra parte, las ondas del modelo FMM, así como sus parámetros, son interpretables biológicamente, lo que es de gran utilidad en la práctica. En particular, en el análisis de señales ECG nos ayuda a describir las ondas de la contracción y relajación de vendrículos y aurículas, pudiendo extraer características de latidos sanos y patológicos. La aplicación creada en este trabajo pretende facilitar el análisis con el FMM de las señales mediante una interfaz que incluye los gráficos de los valores predichos del modelo, la asignación de ondas del ECG y tablas con los valores estimados de los parámetros. La aplicación puede ser mejorada aumentando las funcionalidades, mejorando el diseño de la interfaz y, sobre todo, reduciendo el tiempo de cómputo de la estimación de los parámetros. Existe mucho trabajo aún por delante, tanto en el ámbito teórico, como en el computacional y en el práctico. El modelo FMM, como tantos otros modelos estadísticos se compone de un término determinista y otro de error. Se asume que este error proviene de ruido en la medida totalmente independiente de la señal, sin embargo, es interesante tener en cuenta un posible error intrínseco a la actividad biológica o física asociado a la fase de la señal FMM. En cuanto al aspecto computacional, la estimación de los parámetros del modelo en señales con varias oscilaciones conlleva un gran trabajo computacional. La dimensión del espa cio paramétrico crece exponencialmente con el número de componentes y son necesarios métodos de optimización específicos para ello. El lenguaje en el que están implementados todos los procedimientos (R) es un lenguaje actualmente muy popular en Big Data y cien cia de datos, sin embargo, es habitual que la implementación de la estimación se realice en otros lenguajes de mayor eficiencia computacional. Entre otras cosas, ayudaría a mejorar los tiempos de reacción en la aplicación. En cuanto a las aplicaciones, el modelo FMM está logrando buenos resultados en todos los campos donde las señales oscilatorias juegan un papel principal. En muchos de estos campos, existen modelos específicos que suelen ser complejos y difíciles de entender o interpretar, y es interesante contrastar su papel con la perspectiva que puede aportar el FMM. Modelo para el análisis automático de latidos cardíacos. 35