Análisis retrospectivo de variables clínicas y biológicas predictivas de supervivencia en cáncer de pulmón con mutación EGFR

Análisis retrospectivo de variables clínicas y biológicas predictivas de supervivencia en cáncer de pulmón con mutación EGFR CURSO 2018-2019 Autora: Marina Soler Calvo Tutores: Francisco López-Lara Martín Rafael López Castro TRABAJO FIN DE GRADO Grado en Medicina 1 ÍNDICE 1. ABREVIATURAS……………………………………………..................Página 1 2. RESUMEN………………………………………………………………..Página 2 3. INTRODUCCIÓN…………………………………………….................Página 3 4. OBJETIVOS………………………………………………………………Página 5 5. MATERIAL Y MÉTODOS……………………………………………….Página 5 6. RESULTADOS…………………………………………………………...Página 7 7. DISCUSIÓN………………………………………………………………Página 16 8. CONCLUSIONES………………………………………………………..Página 18 9. BIBLIOGRAFÍA…………………………………………………………..Página 19 10. ANEXOS…………………………………………………………………. Página 21 11. PÓSTER…………………………………………………………………. Página 36 ABREVIATURAS - EGFR: Factor de crecimiento epidérmico - CPNM: Cáncer de pulmón no microcítico - ITK: Inhibidor de la tirosin quinasa - IPA: Índice paquete año - MTS: Metástasis - RC: Respuesta completa - RP: Respuesta parcial - EE: Estabilidad tumoral - PR: Progresión tumoral - NA: No aplicable - ND: No disponible - NE: No evaluable - ADC: Adenocarcinoma - SG: Supervivencia global - SLP: Supervivencia libre de enfermedad - TR: Tasa de respuesta - HCUV: Hospital Clínico Universitario de Valladolid 2 RESUMEN Introducción: Dentro de los diferentes tipos de cánceres de pulmón, el CPNM es el más frecuente. Gracias a los avances en biología molecular, han sido detectadas diferentes mutaciones en este tipo tumoral, siendo la mutación del EGFR la más frecuente. Actualmente existen tratamientos dirigidos contra este, los ITK, que han demostrado un aumento en TR y SLP en la práctica clínica. Material y métodos: Estudio retrospectivo en pacientes CPNM con mutación EGFR, que hayan recibido tratamiento con ITK en alguna línea de tratamiento en el HCUV en el periodo comprendido entre abril de 2010 y abril de 2019. Resultados: en nuestra muestra el 62,3% mujeres, 56,5% no fumadores, con histología de Adenocarcinoma en un 91,3%, diagnosticándose en estadio avanzado la gran mayoría. Respecto a la mutación EGFR encontrada, la delección del cromosoma 19 ha sido la más detectada (63,8%), seguida de la mutación del exón 21 (L858R). La mayoría recibieron ITK en primera línea (82,6%), siendo el Gefitinib el más empleado (52,17%). Respecto a TR, la RP es la más frecuente. La media de SLP obtenida es de 29,935 meses y de SG 70,205 meses. Las toxicidades presentadas han sido la mayoría en grado leve, siendo las más detectadas la diarrea y el rash cutáneo, apariendo en un 31,9% y un 55,1% respectivamente. Conclusiones: Como ya conocíamos y hemos confirmado en nuestra serie, el CPNM con mutación EGFR es más frecuente en mujeres, no fumadoras, con histología de Adenocarcinoma. La RP es la TR más frecuentemente detectada, no objetivándose diferencias significativas entre los diferentes ITK empleados. En nuestra muestra, se han constatado cifras de supervivencia global (SG) mayores de las descritas en la literatura científica, debido tanto al mayor conocimiento de los fármacos cómo al mejor manejo de sus toxicidades, siendo el rash cutáneo y la diarrea las más frecuentes. Hemos observando que tanto en SG y SLP no encontramos diferencias significativas entre los distintos ITK, sí observando diferencias entre ITK de primera y segunda generación, presentando mayores tasas de SLP en el segundo grupo, así como un aumento de SG en pacientes tratados con ITK en segunda línea de tratamiento. Se ha observado la aparición de toxicidades leves, siendo el rash cutáneo y la diarrea las más frecuentes, encontrando una mayor tasa de aparición de diarrea con la toma de Afatinib y una menor tasa de aparición de rash cutáneo con la toma de Gefitnib respecto al resto de ITK. 3 INTRODUCCIÓN El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por neoplasias a nivel global. Dentro de los diferentes tipos existentes, el cáncer de pulmón no micrócitico (CPNM) supone la mayoría de tumores, suponiendo aproximadamente el 85% del total.(1) (2) La mayoría de los cánceres de pulmón no microcítico son diagnosticados con enfermedad avanzada, es decir en estadio IV. Al diagnóstico, las metástasis más frecuentes afectan al sistema nervioso central (SNC), hueso e hígado(3) El tratamiento de primera línea estándar de este tipo de cáncer consistía en la administración de quimioterapia citotóxica, principalmente basada en Platinos. En los últimos años, gracias a los avances diagnósticos en biología molecular, se han descrito diferentes mutaciones y translocaciones que definen diferentes subtipos tumorales. Gracias al descubrimiento de estas mutaciones, se han podido desarrollar agentes específicos para cada tipo de tumor, pretendiendo obtener tratamientos dirigidos hacia las células tumorales.(1) (3) (4) Dentro de las mutaciones oncogénicas estudiadas en los cánceres de pulmón de no célula pequeña, la mutación más frecuentemente detectada es la mutación en el gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), presentándose hasta en un 15% de los CPNM con histología de Adenocarcinoma. Otras alteraciones genéticas encontradas son los reordenamientos genéticos del gen de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) y el oncogen c-ROS 1 (ROS1). Por lo tanto, actualmente está indiciado el estudio de estas tres mutaciones ante la detección de un CPNM con histología diferente al escamoso. (1) (5) (6) (7) Centrándonos en el estudio de los CPNM con mutación del EGFR, en anteriores estudios se ha observado la mayor prevalencia en mujeres, de raza oriental, sin hábito tabáquico y con una histología de Adenocarcinoma.(3) (5) Actualmente existen tratamientos específicos diseñados para este subtipo de tumor, los Inhibidores de la Tirosin Kinasa (ITK). Los ITK comercializados en España a día de hoy son: ITK de primera generación (Gefitinib y Erlotinib), ITK de segunda generación (Afatinib) e ITK de tercera generación (Osimertinib), siendo este último útil para el tratamiento de mutaciones de resistencia del EGFR, específicamente la T790M. (2)(3) A día de hoy, el tratamiento de primera línea indicado en pacientes que se detectan “mutaciones activadoras” del gen EGFR, es un ITK de primera o segunda generación. En la práctica clínica, no se ha objetivado cuál es ITK óptimo para el tratamiento de estos pacientes, viéndose que el ITK más utilizado en primera línea en los estudios 4 realizados es el Gefitinib, aunque se ha visto que tanto la respuesta como la supervivencia global son similares entre Gefitinib y Erlotinib. Debido a su posterior incorporación, hay pocos estudios que demuestren la eficacia de Afatinib y Osimertinib comparándolos con el resto de ITK convencionales. También, se ha explorado el beneficio de la adición del fármaco Bevacizumab (anticuerpo monoclonal dirigido contra el factor de crecimiento del endotelio vascular -VEGF-, con acción anti-angiogénica) con Erlotinib, demostrando beneficio en tasas de respuesta global (TR) y supervivencia libre de enfermeda (SLP) respecto a Erlotinib en monoterapia.(5) Si durante el tratamiento con ITK, se detecta progresión tumoral se realiza de nuevo un estudio en búsqueda de mutaciones del EGFR, en este caso se busca la “mutación de resistencia” T790M. Si detectamos esta mutación, está indicado el tratamiento con ITK de tercera generación (Osimertinib). La FDA ha aprobado el tratamiento en primera línea con Osimertinib en pacientes con CPNM con mutación EGFR, debido a ello, se plantea el debate acerca del posible tratamiento en primera línea con Osimertinib y si ello prevendría el desarrollo de mutaciones de resistencia. (3) (8) En varios estudios ha sido demostrado el beneficio de los Inhibidores de la Tirosin Kinasa (ITKs) en pacientes con CPNM avanzado con mutación del EGFR, tanto en TR como en SLP respecto a la quimioterapia convencional, no ocurriendo lo mismo con la Supervivencia Global (SG), que mantiene cifras parecidas a los tratamientos convencionales.(3) Respecto a la toxicidad observada con la toma de estos fármacos, se ha objetivado que los efectos secundarios que con mayor frecuencia se presentan son el rash cutáneo y la diarrea, la mayoría de ellos presentándose en un grado 3 o 4. Otras toxicidades que se han detectado son elevación de transaminasas, toxicidad pulmonar o toxicidad ocular. (5) (9) (10) (11) (12) Se ha relacionado el tipo de mutación EGFR (Deleción del 19, mutación del 21 (L858R) u otras), con la eficacia de la respuesta al tratamiento con los ITK, siendo más efectivos en mutaciones de activación específicas en los exones 18 al 21, las conocidas como “mutaciones activadoras comunes”.(3) (13) (14) Como tratamiento de segunda línea más utilizado en estos pacientes es la quimioterapia y un grupo pequeño de pacientes continuaban con el ITK después de la progresión de la enfermedad en caso de evolución lenta u oligometastásica.(3) Por todo ello, hemos decidido realizar una revisión de diferentes variables tanto clínicas como biológicas en un grupo de pacientes con este tipo de tumor tratados en el Hospital 5 Clínico Universitario de Valladolid, para conocer los resultados obtenidos en nuestra práctica clínica habitual y así poder sacar nuestras propias conclusiones. OBJETIVOS A. Objetivo principal - Evaluar la eficacia clínica de los Inhibidores de la Tirosin Kinasa (ITKs) empleados en práctica clínica habitual, considerando parámetros de supervivencia libre de enfermedad, supervivencia global y tasa de respuesta objetiva. - Evaluación de la eficacia clínica haciendo diferencias entre los distintos ITKs empleados, por generación de tratamiento, por línea de tratamiento, por histología tumoral, por antecedentes de tabaquismo y por ECOG al inicio de tratamiento. (Anexo 3) B. Objetivos secundarios - Evaluar la relación del tipo de mutación de EGFR con la eficacia medida de los diferentes ITKs - Comparar los resultados clínicos entre los diferentes ITKs - Evaluar la toxicidad del tratamiento MATERIAL Y MÉTODOS Estudio retrospectivo en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) con mutación EGFR, diagnosticados en el Hospital Clínico Universitario de Valladolid, que hayan recibido tratamiento con ITK en alguna línea de tratamiento. Selección de pacientes Criterios de inclusión - Pacientes adultos ≥ 18 años - Diagnosticados de cáncer de pulmón con mutación EGFR. - Pacientes que hayan recibido tratamiento con un ITK anti EGFR en alguna línea de tratamiento. Metodología del estudio - Para la recogida de datos se ha diseñado una base de datos con el programa Microsoft Excel. Llevé a cabo una completa revisión de las historias clínicas, recogiendo variables clínicas, radiológicas y patológicas de los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico con mutación EGFR tratados con ITK en el Servicio de 6 Oncología Médica del Hospital Clínico Universitario de Valladolid, en el periodo comprendido desde abril de 2010 hasta abril de 2019. - Se recogieron datos de la respuesta tumoral según los criterios RECIST v1.1, que se basan en pruebas de imagen como tomografía axial computerizada (TC) o PETTC o RNM. También se recogieron datos clínicos de los pacientes, así como datos del tiempo de progresión de la enfermedad y la supervivencia global. Tamaño muestral - El tamaño muestral obtenido son un total de 69 pacientes. Aspectos éticos - Este trabajo ha sido realizado siguiendo las recomendaciones de la declaración de Helsinki de 1964. - Se obtuvo la aprobación para la realización del trabajo por parte del Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) del Área de Salud de Valladolid Este. (Anexo 1) - Se realizo un documento de información clínica y consentimiento informado que fue entregado a los pacientes en las consultas de Oncología Médica previamente a la recogida de datos. (Anexo 2) Consideraciones estadísticas Las variables a estudio y las variables obtenidas en resultados se encuentran detalladas en Anexo 3. Análisis estadístico Los datos han sido analizados con el programa estadístico IBM SPSS Statistics versión 24.0 para Windows. Aquellos valores de p<0,05 han sido considerados estadísticamente significativos. Las variables cuantitativas se presentan con la media, mediana y desviación estándar. Las cualitativas según su distribución de frecuencias. Mediante el test Chi-cuadrado de Pearson, se ha analizado la asociación de las variables cualitativas. En el caso de que el número de celdas con valores esperados menores de 5 es mayor de un 20%, se ha utilizado el test exacto de Fisher o el test Razón de verosimilitud para variables con más de dos categorías. Se llevó a cabo un análisis de la supervivencia global (SG), supervivencia libre de progresión (SLP) y tasa de respuesta (TR), realizado mediante el análisis de 7 supervivencia de Kaplan Meier y la comparación con el test de Log Rank o el test Generalizado de Wilcoxon según el caso. ANÁLISIS DE RESULTADOS La muestra total que se obtuvo es de 69 pacientes diagnosticados de cáncer de pulmón no microcítico con mutación EGFR, que fueron tratados con Inhibidores de la Tirosin Kinasa (ITK) en alguna línea de tratamiento en el Hospital Clínico Universitario de Valladolid (HCUV). En relación a las características demográficas, un 62,3% (N=43) de los pacientes son mujeres y un 37,7% (N=26) son hombres. La media de edad al diagnóstico es de 64,67 años con una mediana de 68 años. Respecto al estatus actual de los pacientes incluidos en el estudio, un 56,5% (N=39) son exitus, un 40,6% (N=28) están vivos actualmente y un 2,9% (n=2) fueron perdidos durante el seguimiento. En cuanto al hábito tabáquico que presentaban los pacientes al diagnóstico de la enfermedad, un 56,5% (N=39) no fumaba ni había fumado nunca y dentro de los que sí habían fumado en algún momento, un 27,5% (N=19) eran exfumadores en el momento del diagnóstico y un 13% (N=9) eran fumadores activos, desconociendo en un 2,9% (N=2) su hábito tabáquico. Se realizo una división en dos grupos respecto al hábito tabáquico: en un grupo se incluyeron pacientes que no presentaban hábito tabáquico y pacientes con un hábito tabáquico leve (IPA<5) y en otro grupo los que presentaban un hábito tabáquico de IPA>5. Con esta división obtuvimos que un 86,6% (N=58) se encontraba en el primer grupo y que un 13,0% (N=9) en el segundo. En cuanto a las características histológicas de la enfermedad al diagnóstico, un 91,3% (N=63) correspondían a una histología de Adenocarcinoma y un 8,7% (N=6) presentan carcinoma de célula grande indiferenciado. Y respecto a la mutación del gen EGFR detectada, un 63,8% (N=44) presentan la mutación de delección del cromosoma 19 (Del19), un 30,4% (N=21) una mutación en el exón 21 (L858R) y un 5,8% otras mutaciones. Estas mutaciones son conocidas como “mutaciones activadoras”. Refiriéndonos al estadio tumoral al inicio del tratamiento con ITK, como ya se ha comentado en el apartado de material y métodos, independientemente de cuando se diagnosticó, se han unificado criterios estadificando a todos con clasificación de TNM 8ª edición. La gran mayoría de pacientes presentan un estadio tumoral avanzado al inicio 8 de tratamiento, suponiendo un 46,4% (N=32) el estadio IVA y otro 46,4% (N=32) el estadio IVB, únicamente suponiendo un 7,6% (N=5) el resto de estadios tumorales. Respecto a la presencia de metástasis al inicio del tratamiento, cabe destacar que presentaban MTS óseas en el 30,43%, MTS en SNC en 17,39% y MTS hepáticas en el 10,14% de los pacientes. Como primer ITK empleado, Erlotinib en el 15,94% (N=11), Gefitinib en el 52,17% (N=36), Afatinib en el 20,28% (N=14) y Erlotinib/Bevacizumab en el 11,59% (N=8). Y refiriéndonos a la línea de tratamiento en la que se pauto el ITK, en primera línea en el 82,6% (N=57) y en segunda línea en el 17,4%(N=12). Analizando la tasa de mejor respuesta tumoral obtenida tras el inicio del tratamiento con ITK, independientemente de la línea de tratamiento, se ha obtenido: Un 13% (N=9) obtienen respuesta completa, un 62,3% (N=43) respuesta parcial, un 8,7% (N=6) estabilidad tumoral, un 1,4% (N=1) obtuvieron una progresión tumoral y en un 14,5% de los pacientes se desconoce la mejor respuesta al tratamiento. También analizamos la mejor respuesta tumoral por inhibidor (ITK) empleado, obteniendo: Pacientes tratados con Erlotinib: EE el 18,2%, RP 45,5%, RC el 9,1%, PR el 9,1%, ND/NE el 18,2%; Pacientes tratados con Gefitinib: EE el 8,3%, RP 66,7%, RC el 13,9%, PR el 0%, ND/NE el 11,1%; Pacientes tratados con Afatinib: EE el 7,1%, RP 64,3%, RC 21,4%, PR 0%, ND/NE el 7,1%; Pacientes tratados con Erlotinib/Bevacizumab: EE el 0%, RP 62,5%, RC 0%, PR el 0%, ND/NE el 37,5%. Estos datos podemos observarlos en la gráfica nº1. Se realizó un análisis de asociación de las variables y se obtuvo un Chi-cuadrado de Pearson de p=0,235, por lo tanto, podemos concluir que no se observan diferencias significativas en tasas de respuesta por ITK. 15 Por último, se ha analizado la prevalencia de toxicidad presentada en los pacientes durante el tratamiento con ITK. Las toxicidades analizadas en este estudio fueron: la aparición de diarrea, la aparición de rash cutáneo, la elevación de las transaminasas y la presencia de toxicidad grave, que supusiese la suspensión temporal o total del tratamiento con el ITK. Los resultados que hemos obtenido son los siguientes: Diarrea: se produjo en el 31,9% (N=22), Rash cutáneo: presentaron rash cutáneo un 55,1% (N=38), Elevación de transaminasas: se produjo en el 10,1% (N=7) y presencia de Toxicidad grave en algún momento del tratamiento en un 8,7% (N=6) de los pacientes. Una vez analizado la prevalencia de toxicidad, se realizó un análisis estadístico de la prevalencia según ITK empleado. Los resultados que se obtuvieron fueron los siguientes: - Erlotinib: rash cutáneo en el 81,8%, diarrea en el 0%, elevación de transaminasas en el 0%, toxicidad grave en el 0%. - Gefitinib: rash cutáneo en el 25,7%, diarrea en el 31,4%, elevación de transaminasa el 8,6% de los pacientes y presencia de toxicidad grave en el 5,7%. - Afatinib: presencia de rash cutáneo en el 92.9%, diarrea en el 71,4%, elevación de las transaminasas en el 14,3% y presencia de toxicidad grave en el 21,4%. - Erlotinib/Bevacizumab: presencia de ras cutáneo en el 87,5%, diarrea en el 12,5%, elevación de las transaminasas en el 25% y presencia de toxicidad grave en el 12,5%. Se obtuvo un Chi Cuadrado de cada toxicidad por ITK: - Rash cutáneo: p=0,000; Diarrea: p = 0,000; Elevación de transaminasas: p =0,248 y Toxicidad grave: p=0,197. Por lo que con estos datos objetivamos, que tanto en la diarrea como el rash cutáneo se observan diferencias significativas respecto a la aparición de toxicidades. Refiriéndonos al rash cutáneo, observamos que en el tratamiento con Gefitinib se presenta en mucha menor medida que en el resto de ITK, respecto a la diarrea destacar que hay una clara asociación de esta toxicidad con la toma de Afatinib. 16 DISCUSIÓN En este estudio hemos evaluado diferentes variables tanto clínicas como biológicas de una muestra de 69 pacientes con CPNM con mutación EGFR tratados con ITK. Respecto a las características demográficas, hemos obtenido una alta proporción de mujeres (62,3%), con una media de edad al diagnóstico de 64,67 años, de los cuales un 56,5% no ha presentado hábito tabáquico, respecto a un 27,5% de exfumadores y un 13% eran fumadores activos, concluyendo con ello que un 86,6% de los pacientes de la muestra podríamos incluirlos dentro de un grupo de no hábito tabáquico o hábito tabáquico leve (IPA<5). Como ya conocíamos por los resultados de anteriores estudios, y se confirma con nuestra serie, este tipo de cáncer es más frecuente en mujeres y su aparición no se ve relacionada con el consumo de tabaco. (3) Además, como era de esperar, la histología que hemos encontrado más frecuentemente es la de Adenocarcinoma (91,3%) y refiriéndonos a la mutación del gen EGFR detectada, la delección del cromosoma 19 es la más prevalente (63,8%), seguida de la mutación en el cromosoma 21 (L858R), conociéndose estas mutaciones con “mutaciones activadoras” que son las que se han relacionado con mejor respuesta tumoral con el tratamiento con ITK. (3) Con respecto al manejo clínico, de los 69 pacientes estudiados se utilizó como primer ITK, el Erlotinib en el 15,94%, Gefitinib en el 52,17%, Afatinib en el 20,28% y Erlotinib/Bevacizumab en el 11,59%; prescribiéndose el 82,6% de los ITK en primera línea. La mayoría de ellos pautados ante tumores en un estadio tumoral avanzado, siendo de ellos un 46,4% en estadio IVA y otro 46,4% en estadio IVB. Se observa que el ITK más empleado en primera línea es el Gefitinib, como ya había sido observado, Gráfica 17: Toxicidades por ITK 81,8 0 0 0 25,7 31,4 8,6 5,7 92,9 71,4 14,3 21,4 87,5 12,5 25 12,5 Rash Diarrea Transaminasas Toxicidad grave Toxicidades Erlotinib/bevacizumab Afatinib Gefitinib Erlotinib 17 probablemente por su anterior comercialización y, por lo tanto, mayor experiencia en la práctica clínica, aunque cabe destacar un aumento de tendencia de la asociación de Erlotinib/Bevacizumab. Se objetivó una progresión tumoral en el 56,5% de los pacientes de la muestra, de los cuales un 42,5% continúo el tratamiento con el ITK frente a un 42,5% en los que se realizó un cambio de tratamiento. En un 30,43% se realizó rebiopsia y en ellas se detectó en un 61,9% la “mutación de resistencia T790M” positiva. Existen diversos estudios en los que se ha abordado el beneficio clínico obtenido tras la continuación del tratamiento con ITK tras ser detectada la progresión, siendo la resistencia adquirida a los ITK es la principal limitación a un beneficio a largo plazo de estos agentes dirigidos a CPNM con mutación en EGFR. Actualmente, gracias a la comercialización de ITK de tercera generación (Osimertinib), se ha objetivado el beneficio de la continuación del tratamiento con ITK de estos pacientes que adquieren la mutación de resistencia T790M. (3) Con respecto a tasas de respuesta, independientemente de la línea de tratamiento, hemos obtenido una respuesta parcial (RP) en el 62,3% y relacionando la tasa de respuesta con el ITK empleado no han sido objetivadas diferencias significativas en las tasas de respuesta entre los ITK empleados. Así mismo, ha ocurrido lo mismo al realizar la comparación de las tasas de respuesta según generación de tratamiento, tanto la asociación de ITK de primera generación frente a ITK de segunda generación, como asociación de Erlotinib/Bevacizumab con el resto de ITK. (5) Refiriéndonos a supervivencia libre de enfermedad (SLP) y a la supervivencia global (SG), hemos objetivado una media de SLP de 29,935 meses y una SG de 70,205 meses, observando un aumento de la supervivencia global (SG) respecto a las descritas en la literatura científica, debido a un mayor conocimiento de los fármacos y a un mejor manejo clínico de sus toxicidades Analizando la SG y SLP por ITK empleado, no se han objetivado diferencias significativas entre ellos, por lo que podemos concluir que todos los ITK presentan similares SLP y SG, no ofreciendo ventajas unos sobre otros, como ya se objetivaba en anteriores estudios. Si bien, hemos encontrado diferencias significativas en SLP por generación de ITK, observando mayor SLP en el grupo de tratamiento con ITK de segunda generación, así como un aumento de SLP y SG en los pacientes con ECOG 0-1 frente el resto de ECOG. Además, se ha objetivado un aumento de SG en pacientes con ECOG 0, frente al resto de ECOG. Y aumento de SG en tratamiento con ITK en segunda línea respecto al tratamiento en primera línea. (6) Por último, queríamos referirnos a las toxicidades presentadas en los pacientes tratados con los ITK, destacar que la toxicidad que más frecuentemente hemos encontrado es la 18 aparición de rash cutáneo, presentándose en un 55,1% de los pacientes, seguido de la diarrea que ocurre en el 31, 9% de los pacientes, menos destacables serían la elevación de transaminasas en un 10,1%. Refiriéndonos a la presencia de una toxicidad grave que supusiese la retirada del tratamiento con el ITK, se presentó en un 8,8%. Si bien, la toma de un ITK presenta en gran porcentaje de pacientes algún tipo de toxicidad, podemos asumir que el tratamiento con ITK es seguro con una toxicidad asumible, presentándose la gran mayoría en forma de toxicidades leves-moderadas. Respecto a la asociación de las toxicidades con el ITK empleado, cabe destacar que hemos encontrado asociaciones significativas entre ITK y algún tipo de toxicidad. Respecto a la aparición de diarrea, observamos una clara asociación de su aparición con el tratamiento con Afatinib y respecto a la aparición de rash cutáneo, hemos visto que todos los tratamientos presentan una alta incidencia excepto el grupo de tratamiento con Gefitinib, en el que se presenta en mucha menor medida. (5)(10) CONCLUSIONES 1. Como ya conocíamos y hemos confirmado en nuestra serie, el CPNM con mutación EGFR es más frecuente en mujeres, no fumadoras y con histología de adenocarcinoma. 2. La tasa de respuesta observada de forma más frecuente con este tratamiento es la respuesta parcial (RP), no objetivándose diferencias significativas entre los distintos ITK empleados en la práctica clínica. 3. En nuestra muestra, se han constatado cifras de supervivencia global (SG) mayores de las descritas en la literatura científica, debido tanto al mayor conocimiento de los fármacos cómo al mejor manejo de sus toxicidades. 4. Hemos podido objetivar que tanto en SG como SLP no encontramos diferencias significativas entre los ITK empleados, si bien, sí hemos observado diferencias en SLP entre ITK de primera y segunda generación, siendo mayor con ITK de segunda generación, así como un aumento de SG en pacientes tratados con ITK en segunda línea de tratamiento. 5. Respecto a las toxicidades presentadas, hemos observado una alta prevalencia de toxicidades leves, siendo el rash cutáneo y la diarrea las más frecuentes presentándose en un 55,1% y 31,9% respectivamente, apareciendo una mayor tasa de diarrea con la toma de Afatinib y una menor toxicidad cutánea con la toma de Gefitnib respecto al resto de ITK. 19 BIBLIOGRAFÍA 1. Lecia V Sequist, MD, MPH JWN MD, PhD. Personalized, genotype-directed therapy for advanced non-small cell lung cancer. abril de 2019; Disponible en: https://www.uptodate.com/contents/personalized-genotype-directed-therapy-for- advanced-non-small-cell-lung-cancer 2. Rogerio C Lilenbaum, MD, FACP. Overview of the initial treatment of advanced nonsmall cell lung cancer. UpToDate [Internet]. 11 de octubre de 2018; Disponible en: https://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-initial-treatment-of-advanced- non-small-cell-lung-cancer?topicRef=4632&source=see_link 3. 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Estimado paciente, Nos dirigimos a usted para invitarle a participar en un estudio de investigación clínica en que no va a alterar el tratamiento que su médico le prescriba bajo su criterio. Es importante que usted lea y comprenda toda la información que se le explica en este documento antes de firmarlo y aceptar participar en el estudio. Si este documento utiliza algún término que usted no comprende, pregunte a su médico, o a cualquier persona involucrada en el estudio clínico para darle las explicaciones pertinentes. En este documento se describen los propósitos, procedimientos, responsabilidades y posibles riesgos y beneficios derivados de su participación en el estudio clínico. A demás se le explica su derecho a abandonar el estudio en cualquier momento sin tener que dar ninguna justificación y sin que esto perjudique su futura atención médica. Si usted decide participar en el estudio, se le pedirá que firme este formulario de consentimiento. Usted recibirá una copia idéntica de este documento firmado. ¿Cuál es el objetivo de este Estudio Clínico? - Usted ha sido diagnosticado de un Carcinoma No Microcítico de Pulmón con mutación del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y se han descrito varios estudios restrospectivos en los que se evidencian los beneficios del tratamiento de este tipo de carcinoma con inmunoterapia con inhibidores de la Tirosin Kinasa (ITK), como Gefitinib, Erlotinib, Afatinib; tanto en tasas de Supervivencia Libre de enfermedad como en Tasas de Respuesta Global. - Estamos organizando un Estudio Clínico de investigación para intentar validar la eficacia de estos tratamientos y ver las diferencias entre los diferentes tratamientos. Su caso ha sido seleccionado de una base de datos confidencial del propio Servicio de Oncología Médica del Hospital Clínico Universitario. Este estudio, que ha sido 24 aprobado por el Comité Ético del Hospital Clínico Universitario de Valladolid, y pretende validar el potencial valor pronóstico de diversas variables clínicas e índices pronósticos, con el objetivo de identificar factores capaces de anticipar la eficacia de estos tratamientos, así como si existe superioridad de eficacia en alguno de ellos. ¿Quién realizará está investigación? - Este estudio será realizado por una estudiante de 6º de Medicina de la Universidad de Valladolid, supervisado por médicos del Hospital Clínico Universitario de Valladolid. ¿Quién ha revisado esta investigación? - Este estudio ha sido aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) del área de Salud Este de Valladolid, una organización que es responsable de proteger los derechos y la seguridad de los pacientes que participan en proyectos de investigación. ¿Cuántos pacientes serán incluidos en el estudio? - Se incluirán a pacientes diagnosticados de Carcinoma No Microcítico de Pulmón con mutación de EGFR, en el hospital Clínico Universitario de Valladolid. Se espera la inclusión de aproximadamente 60 pacientes. ¿Qué ocurrirá si participo en este estudio? - Su participación en el estudio de investigación es voluntaria. Y la participación en este estudio no implica ningún cambio en el tipo de tratamiento que está recibiendo o que recibirá posteriormente, siempre se seguirán las indicaciones de su especialista. - Para la realización del estudio no precisamos realizarle a usted ninguna técnica diagnóstica, ni someterle a ninguna prueba o intervención médica. Le solicitamos su permiso para incluir sus datos demográficos y los relacionados con su diagnóstico, tipo de tumor, tratamiento recibido y evolución de la enfermedad. - Si usted decide participar en el estudio clínico se recogerá la información de su Historia clínica, así como de sus escáneres del siguiente modo: • De su Historia Médica: información demográfica incluyendo su edad, raza/etnia, tratamiento recibido hasta el momento, evolución de la enfermedad desde el diagnostico hasta la actualidad, así como datos clínicos relevantes relacionados con su enfermedad. 25 • Las imágenes archivadas en su centro de sus escáneres serán revisado y medidos para evaluar su enfermedad. ¿Obtendré algún beneficio si participo en el estudio? - Es improbable que cualquier información recogida le vaya a afectar a usted directamente. Sin embargo, esperamos que gracias a esta investigación se produzcan adelantos que ayudarán a los pacientes con este tipo de cáncer de pulmón. - No hay planes de ofrecerle ninguna compensación económica. ¿Qué riesgos o efectos secundarios puedo esperar a consecuencia de mi participación en el estudio? - Usted no está obligado a participar en este estudio y siempre que lo desee puede abandonar este estudio, sin que por ello se vaya a alterar su relación con su médico ni se produzca ningún perjuicio en su posterior tratamiento. - No se espera ningún riesgo ni consecuencia derivada de su participación, ya que su aceptación a participar en el estudio consiste en autorizar que los datos de su enfermedad puedan ser recogidos e incluirse en una base de datos, sin que usted vaya a ser sometido a ninguna prueba ni acto médico. ¿Cómo se utilizará y divulgará la información médica que se me identifica? - Su información médica que tratara de forma estrictamente confidencial, dentro de los límites permitidos por la legislación con arreglo a la Directiva 95/46/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 24 de octubre de 1995, relativa a la protección de las personas físicas en lo que respecta al tratamiento de datos personales, y a la Ley Orgánica 15/1999 de 13 de Diciembre, de Protección de Datos de Carácter Personal y el Real Decreto 1720/2007, de 21 de diciembre, por el que se aprueba el Reglamento de desarrollo de la Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre, de protección de datos de carácter personal, y se utilizará solo para los fines de investigación antes mencionados. - Ningún dato que lleve su nombre será suministrado a otras personas que no sea el personal sanitario implicado en el proyecto. Los resultados de este estudio serán presentados en un proyecto de final de carrera en la Facultad de Medicina de Valladolid y pueden ser publicados en alguna revista científica, pero nunca 26 aparecerá su nombre ni ningún otro dato que pueda identificarle. Si usted decide participar en el estudio, autoriza al personal médico a examinar y recoger datos de su historia clínica, pero su identidad siempre será confidencial. - Antes de que tome la decisión debe haber leído con detenimiento este documento, haber comprendido todo lo que se expone y haber podido realizar cuantas preguntas haya considerado necesarias para entender el estudio. Incluso después de haber aceptado participar, usted puede abandonar el estudio en cualquier momento sin dar explicaciones. Si decide retirarse del estudio no recibirá ningún perjuicio y se le ofrecerá la atención médica de acuerdo a su situación clínica. La base de datos donde se recogerán las variables del estudio será un archivo Excel en el que no aparecerán datos que identifiquen a los pacientes, sino que a cada paciente se le asignará un código. Y habrá otro archivo Excel en el que pueda relacionarse a cada paciente con su código de identificación. - Si usted decide participar en el estudio, le rogamos que firme y feche de su puño y letra el “consentimiento del paciente por escrito” que se adjunta a continuación, de acuerdo con la legislación vigente en España sobre estudios clínicos. Si después de aceptar participar en el estudio cambiará de opinión diríjase a su oncólogo responsable para comunicárselo y revocar su consentimiento, de tal manera que no se utilizaran sus datos clínicos en el estudio clínico y se procederá a la eliminación de la base de datos. CONSENTIMIENTO INFORMADO POR ESCRITO ANÁLISIS RETROSPECTIVO DE VARIABLES CLÍNICAS Y BIOLÓGICAS PREDICTIVAS DE SUPERVIVENCIA EN CÁNCER DE PULMÓN CON MUTACIÓN EGFR. Yo, (Nombre y apellidos en letra mayúscula). _______________________________________________________________ He leído la hoja de información al paciente que se me ha entregado. He tenido oportunidad de hacer preguntas sobre el estudio. He recibido suficiente información sobre el estudio. He hablado con: (Nombre del investigador): _______________________________________________________________ Comprendo que mi participación es voluntaria. 33 ANEXO 10. Gráficas 9 y 10. Curvas de Supervivencia Global (SG) por generación de tratamiento. ANEXO 11. Gráfica 11. Curva de Supervivencia Libre de Progresión (SLP). ANEXO 12. Gráfica 12. Curva de Supervivencia Libre de Progresión (SLP) por línea de tratamiento con ITK. 34 ANEXO 13. Gráficas 13 y 14. Curvas de Supervivencia Libre de Progresión (SLP) por ECOG al diagnóstico. ANEXO 14. Gráfica 15. Curva de Supervivencia Libre de Progresión (SLP) por hábito tabáquico. ANEXO 15. Gráfica 16. Curva de Supervivencia Libre de Enfermedad (SLP) por histología tumoral. 35 ANEXO 16. Gráfica 17. Curva de Supervivencia Libre de Enfermedad (SLP) por ITK empleado. ANEXO 17. Gráficas 18 y 19. Curvas de Supervivencia Libre de Enfermedad (SLP) por generación de tratamiento. 36 PÓSTER Análisis retrospectivo de variables clínicas y biológicas predictivas de supervivencia en cáncer de pulmón con mutación EGFR RESULTADOS Y DISCUSIÓN •La muestra total obtenida es de 69 pacientes diagnosticados CPNM con mutación EGFR, tratados con ITK en alguna línea de tratamiento en el HCUV.Siendo el 62,3% mujeres, con una media de edad al diagnóstico de 64,67 años yno presentaba hábito tabáquico el 56,5% de los pacientes. • Características tumorales:el 91,3% corresponden a Adenocarcinomas yla delección del cromosoma 19 (Del19)fue la más detectada (63,8%), seguida de la mutación en el exón 21 (L858R). •El 82,6% recibieron ITK en primera línea, siendo el Gefitnib es el más empleado (52,17%). • Presentaron progresión tumoral el 56,5%, continuando con tratamiento con ITK tras progresión el 42,5% de ellos. MATERAL Y MÉTODOS Estudio retrospectivo en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) con mutación EGFR, diagnosticados en el Hospital Clínico Universitario de Valladolid, que hayan recibido tratamiento con ITK en alguna línea de tratamiento, en el periodo comprendido entre abril de 2010 yabril de 2019. Se realizó una base de datos llevando a cabo una completa revisión de la historia clínica, recogiendo variables clínicas, radiológicas y patológicas de los pacientes. Alumna: Marina Soler Calvo. Tutores: Francisco López-Lara Martín y Rafael López Castro. TRABAJO FIN DE GRADO MEDICINA. Curso 2018-2019. CONCLUSIONES 1.Como ya conocíamos y hemos confirmado en nuestra serie, el CPNM con mutación EGFR es más frecuente en mujeres, no fumadoras y con histología de adenocarcinoma. 2.La tasa de respuesta observada de forma más frecuente con este tratamiento es la respuesta parcial (RP), no objetivándose diferencias significativas entre los distintos ITK empleados en la práctica clínica. 3.En nuestra muestra, se han constatado cifras de supervivencia global (SG) mayores de las descritas en la literatura científica, debido tanto al mayor conocimiento de los fármacos cómo al mejor manejo de sus toxicidades. 4.Hemos podido objetivar que tanto en SG como SLP no encontramos diferencias significativas entre los ITK empleados, si bien, sí hemos observado diferencias en SLP entre ITK de primera y segunda generación, siendo mayor con ITK de segunda generación, así como un aumento de SG en pacientes tratados con ITK en segunda línea de tratamiento. 5.Respecto a las toxicidades presentadas, hemos observado una alta prevalencia de toxicidades leves, siendo el rash cutáneo y la diarrea las más frecuentes presentándose en un 55,1% y 31,9% respectivamente, apareciendo una mayor tasa de diarrea con la toma de Afatinib yuna menor toxicidad cutánea con la toma de Gefitnib respecto al resto de ITK. OBJETIVOS Objetivo principal 1. Evaluar la eficacia clínica de los ITKs empleados en práctica clínica habitual, considerando parámetros de supervivencia libre de enfermedad (SLP), supervivencia global (SG) y tasa de respuesta objetiva (TR). 2. Evaluación de la eficacia clínica haciendo diferencias entre los distintos ITKs empleados, por generación de tratamiento, por línea de tratamiento, por histología tumoral, por antecedentes de tabaquismo y por ECOG al inicio de tratamiento. Objetivos secundarios 1. Evaluar la relación del tipo de mutación de EGFR con la eficacia medida de los diferentes ITKs. 2. Comparar los resultados clínicos entre los diferentes ITKs. 3. Evaluar la toxicidad del tratamiento. 18,2% 8,3% 7,1% 0,0% 9,1% 0,0% 0,0% 0,0% 9,1% 13,9% 21,4% 0,0% 45,5% 66,7% 64,3% 62,5% 0,0% 10,0% 20,0% 30,0% 40,0% 50,0% 60,0% 70,0% erlotinib gefitinib afatinib erlotinib/bevacizumab Tasa de respuesta por ITK RP RC PR EE BIBLIOGRAFÍA 1. Clinical management and outcome of patients with advanced NSCLC carrying EGFR mutations in Spain | BMC Cancer | Full Text [Internet]. [citado 30 de mayo de 2019]. Disponible en: https://bmccancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12885-018-4004-7 2. Lecia V Sequist, MD, MPH JWN MD, PhD. Personalized, genotype-directed therapy for advanced non-small cell lung cancer. abril de 2019; Disponible en: https://www.uptodate.com/contents/personalized-genotype-directed-therapy-for-advanced-non-small-cell-lung-canceR 3, Rogerio C Lilenbaum, MD, FACP Section Editor — Lung Cancer Yale Cancer Center. Systemic therapy for advanced non-small cell lung cancer with an activating mutation in the epidermal growth factor receptor. UpToDate [Internet]. 16 de mayo de 2019; Disponible en: https://www.uptodate.com/contents/systemic-therapy-for-advanced-non-small-cell-lung-cancer-with-an-activating-mutation-in-the-epidermal-growth-factor-receptor?topicRef=16538&source=see_link 81,8 0 0 0 25,7 31,4 8,6 5,7 92,9 71,4 14,3 21,4 87,5 12,5 25 12,5 020 40 60 80 100 Rash Diarrea Transaminasas Toxicidad grave Tox ici dad es Erlotinib/bevacizumab Afatinib Gefitinib Erlotinib Tasa de Mejor Respuesta tumoral La respuesta parcial (RP) al tratamiento ha sido la TR más frecuentemente hallada (62,3%), no objetivándose diferencias significativas entre los distintos ITK. Toxicidades por ITK Los efectos adversos asociados a la toma de ITK encontrados son leves en la mayoría de los casos, siendo los más frecuentes el rash cutáneo yla diarrea.Hemos encontrado una relación de la toma de Afatinib con la aparición diarrea yuna menor aparición de toxicidad cutánea con la toma de Gefitinib. En las gráficas 1 y 2, encontramos que la media de SG obtenida es de 70,205 meses y la media de SLP es de 29,935 meses. En las gráficas de 2 y 4 observamos la SG y SLP obtenidas por ITK empleado en las que no hemos encontrado diferencias significativas. INTRODUCCCIÓN •El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por neoplasias a nivel global, siendo el 85% cáncer de pulmón no microcítico (CPNM).El tratamiento estándar de estos tumores consistía en quimioterapia citotóxica, principalmente platinos. Gracias a los avances en biología molecular se han descrito diferentes mutaciones y traslocaciones, pudiendo así identificar subtipos tumorales.Dentro de estos, el más frecuente es el asociado a la mutación EGFR. • Actualmente existen tratamientos específicos para este subtipo tumoral, los Inhibidrores de la Tirosin Kinasa (ITK). A día de hoy hay comercializados en España: ITK primera generación (Gefitinib yErlotinib), ITK de segunda generación (Afatinib) e ITK de tercera generación (Osimertinib), siendo este último útil para el tratamiento de mutaciones de resistencia (T790M). •En varios estudios se ha demostrado el beneficio de los ITK en CPNM en estadio avanzado con mutación EGFR, tanto en tasas de respuesta global (TR) como en supervivencia libre de enfermedad (SLP), no siendo así con la supervivencia global (SG).En la práctica clínica no se ha objetivado cuál es el ITK óptimo para el tratamiento de estos pacientes que ofrezca ventajas sobre el resto. •Las toxicidades descritas tras la toma de estos fármacos son principalmente de bajo grado, siendo las más frecuentes la diarrea yel rash cutáneo. 1. Supervivencia Global (SG) 3. Supervivencia libre de Enfermedad (SLP) 2. SG por ITK empleado 4. SLP por ITK empleado