Resultados perinatales de los tratamientos de FIV-ICSI realizados en 2017 en la Unidad de Reproducción del Hospital Clínico de Valladolid

UNIVERSIDAD DE VALLADOLID GRADO DE MEDICINA TRABAJO FIN DE GRADO “Resultados perinatales de los tratamientos de FIV-ICSI realizados en 2017 en la Unidad de Reproducción del Hospital Clínico de Valladolid” Curso 2018-2019 Autora: Elena González Cañas. Tutora: Ana Belén Casas Marcos. Departamento: Pediatría e Inmunología, Obstetricia y Ginecología, Nutrición y Bromatología, Psiquiatría e Historia de la Medicina. 1 ABREVIATURAS TRA: Técnicas de Reproducción Asistida. FIV: Fecundación In Vitro. FIV-TE: Fecundación In Vitro-Transferencia de Embriones. ICSI: Inyección Intracitoplasmática de espermatozoides. SEF: Sociedad Española de Fertilidad. ECEMC: Estudio Colaborativo Español sobre las Malformaciones Congénitas. HCUV: Hospital Clínico Universitario de Valladolid. ILE: Interrupción Legal del Embarazo. SEGO: Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia. NICE: National Institute for Health and Care Excellence. 2 ÍNDICE 1. RESUMEN……………………………………………………………………………….3 2. INTRODUCCIÓN……………………………………………………………………….4 3. OBJETIVOS............................................................................................................8 4. MATERIAL Y MÉTODOS……………………………………………………………...9 5. RESULTADOS…………………………………………………………………………10 6. DISCUSIÓN…………………………………………………………………………….15 7. CONCLUSIONES……………………………………………………………………...22 8. BIBLIOGRAFÍA………………………………………………………………………..23 9. ANEXOS………………………………………………………………………………...25 3 1. RESUMEN 1.1 Introducción: Son diversos los factores que han conllevado un descenso de la natalidad desde finales del siglo pasado. La Reproducción Asistida, en constante evolución, permite que nazcan niños mediante técnicas como la FIV y la ICSI, respondiendo a las demandas de la sociedad actual. 1.2 Objetivos: Describir y analizar los resultados perinatales de las TRA realizadas en el año 2017 en la Unidad de Reproducción del HCUV y compararlos con los resultados a nivel nacional. 1.3 Material y métodos: Este trabajo es un estudio descriptivo retrospectivo observacional desarrollado en la Unidad de Reproducción del HCUV en el que se han recogido y analizados los ciclos de FIV e ICSI realizados durante el año 2017. Las variables recogidas son el tipo de tratamiento, los porcentajes gestacionales, la forma de finalización de la gestación y los resultados perinatales. Los datos de la Unidad serán comparados con los últimos resultados publicados por el Registro Nacional de Actividad 2016 - Registro SEF y con los datos del ECEMC. 1.4 Resultados: Los resultados en la Unidad fueron similares a los últimos publicados a nivel nacional en cuanto a tasas de gestación por ciclo iniciado, por punción, y porcentaje de abortos. Tenemos un menor porcentaje de gestaciones gemelares y menores tasas de prematuridad. Resulta más elevada la proporción de malformaciones, aunque fueron todas menores, que la cifra recogida por ECEMC en la última publicación y que los resultados ofrecidos por la SEF. 1.5 Conclusión: Las tasas de gestación en la Unidad de Reproducción HCUV son similares a los datos publicados por el Registro Nacional de Actividad 2016- Registro SEF. La consecución de un recién nacido vivo sano está determinada por la edad de la mujer. La frecuencia de malformaciones es mayor que en la población general aunque hacen falta más estudios comparativos para concluir que este hecho es achacable a los tratamientos de Reproducción Asistida. Palabras clave: técnicas de reproducción asistida, resultados perinatales, malformación congénita. 4 2. INTRODUCCIÓN Uno de los principales problemas de los países desarrollados es la baja natalidad asociada al retraso en la concepción. Estudios realizados en poblaciones que no utilizan métodos anticonceptivos, reflejan un descenso en la capacidad reproductora de la mujer a partir de los 35 años (1). El incremento en la edad de la mujer va asociado a un agotamiento y envejecimiento germinal. Imagen 1. Comparación entre el número de ovocitos y la edad de la mujer. Tomada de Frady M et al. Human Reprod 1992,7: 1342-6. En España las tasas de fecundidad están en constante descenso. Según el Instituto Nacional de Estadística (INE) la mayor tasa de natalidad en el año 2017 se encuentra en el grupo de mujeres entre los 30 y los 34 años de la madre (90.4 nacidos por cada 1000 mujeres). Como se pueden comprobar en la siguiente gráfica, en los años 90 esa misma tasa de fecundidad la aportaba el grupo de las mujeres de los 25 a 29 años. 5 Imagen 2. Tasas de fecundidad para ambas nacionalidades (española y extranjera). Tomada de INE 2019. La edad a la que las mujeres tienen el primer hijo ha ido en crescendo desde 1990, de los 29 años, a los últimos datos reportados por el INE del 2017 donde la edad media es de 32,08 años. Imagen 3. Edad media a la maternidad por orden del nacimiento para ambas nacionalidades (española y extranjera). Tomada de INE 2019. Existe un retraso en la búsqueda del primer hijo, reflejo de un cambio en el que se han visto implicados múltiples factores: sociales, culturales, económicos y afectivos (2). Esto se traduce en que en nuestro país cerca del 15% de las parejas en edad reproductiva sufran problemas de esterilidad. 6 La esterilidad se define como la incapacidad para concebir tras uno o dos años de búsqueda de embarazo, manteniendo relaciones sexuales con una frecuencia de 2-3 a la semana y sin protección anticonceptiva. No existe consenso entre las distintas sociedades y organizaciones en cuanto al momento en el que iniciar el estudio a la pareja; un año para la SEF, SEGO, Sociedad Americana de fertilidad (ASRM), NICE y dos años para la OMS, Sociedad Europea de Embriología y Reproducción (ESHRE) o La Federación Internacional de Obstetricia y Ginecología (FIGO). Gracias al desarrollo de las Técnicas de Reproducción Asistida podemos solucionar esta demanda creciente. Actualmente, España ocupa el tercer puesto en volumen de tratamientos y es líder en tratamientos con ovodonación a nivel europeo (3). Según los últimos datos del INE, el 5.4% de las mujeres entre 18 y 55 años residentes en España han recurrido a técnicas de reproducción asistida, aumentando este porcentaje con la edad. Gráfica 1. Distribución por edad actual de la utilización de reproducción asistida. Porcentaje respecto de la población total de mujeres. Datos obtenidos de INE, encuesta de fecundidad 2018. El interés por la fertilidad se remonta a miles de años atrás, con los primeros datos de la civilización egipcia, y posteriormente hebrea, griegos y romanos; pero fue a finales de los años 70 del siglo XX cuando tuvo lugar el acontecimiento más importante: el nacimiento de la primera niña concebida mediante fecundación in vitro y reimplantación embrionaria. En España fue en 1984 cuando nació el primer bebé logrado con estas técnicas. Años después, en 1992 tiene lugar una revolución en la medicina reproductiva ya que se introduce la microinyección intracitoplasmática de espermatozoides. 0,8 4,3 7,5 8,8 6,9 5,9 0 2 4 6 8 10 Menos de 30 años De 30 a 34 años De 35 a 39 años De 40 a 44 años De 45 a 49 años Más de 50 años 7 Gracias a estas técnicas han nacido más de cinco millones de niños en todo el mundo, y actualmente la cifra de recién nacidos concebidos mediante reproducción asistida se sitúa en torno al 1-4% en los países desarrollados (4). Con el incremento en el empleo de estas técnicas han surgido dudas sobre la forma en la que pueden repercutir en la salud infantil por lo que se está analizando su seguridad y las consecuencias que pudieran derivar de los tratamientos ya que hay estudios que relacionan estas técnicas con un incremento del riesgo de resultados perinatales adversos como parto prematuro, bajo peso, anomalías congénitas, muerte perinatal… en comparación con las gestaciones producidas de forma espontánea (4,5,6,7). 8 3. OBJETIVOS  El objetivo principal de este estudio es describir y analizar los resultados perinatales de los ciclos de FIV e ICSI realizados en la Unidad de Reproducción Asistida del HCUV durante el año 2017.  Como objetivos secundarios: o Comparar nuestros resultados perinatales con los del Registro Nacional de Actividad 2016 - Registro SEF. o Comparar nuestros porcentajes de malformaciones con los del Registro Nacional de Actividad 2016 - Registro SEF y con los que se describen en la población general según el ECEMC. 15 6. DISCUSIÓN Desde el año 2014 es obligatoria la participación de los centros de reproducción asistida españoles en el Registro Nacional de Actividad- Registro de la Sociedad Española de Fertilidad con los resultados de actividad del FIV-ICSI. Compararemos los resultados de nuestro centro del año 2017 con los últimos datos publicados de Registro Nacional de Actividad que corresponden al año 2016. Nuestras tasas de gestación y parto por ciclo iniciado y por punción son similares a las publicadas por la SEF, tanto las totales como analizadas por tipo de tratamiento. Encontramos diferencias entre nuestras tasas de gestación y de parto por transferencia siendo nuestros datos un 7% y 5% respectivamente menores a los aportados por la media de los Centros Españoles. Estos resultados habría que analizarlos teniendo en cuenta que actualmente la política de transferencia de cada centro es distinta. Desde que se utiliza la técnica de criopreservación embrionaria con buenos resultados en cuanto a la supervivencia embrionaria a la descongelación y tasas de gestación, habría que sumar a las tasas de gestación por transferencia en fresco las tasas de gestación por transferencia de embriones generados en el mismo ciclo. En este estudio nos estamos limitando a analizar los resultados de transferencias de embriones en fresco. Imagen 4. Tasas de embarazo según la técnica empleada. Imagen tomada de Registro SEF- 2016. En cuanto a las gestaciones ectópicas y abortos nuestros datos son equivalentes a los aportados por la SEF. Nos parece interesante recalcar cómo en el análisis de datos por grupos de edad de la mujer, es evidente un descenso en las tasas de gestación por transferencia relacionado con el aumento de la edad de la mujer y un aumento de 16 los porcentajes de aborto, hasta de un 44% en el grupo de mujeres de 40 o más años. Estos resultados se deben a la menor calidad de los ovocitos con el paso del tiempo y al mayor riesgo de aneuploídias debidas al factor edad. Imagen 5. Tasa de abortos espontáneos en mujeres multíparas según la edad maternal en el momento de la concepción. Tomada de Nybo Andersen et al. 2000. En lo que se refiere al número de embriones transferidos, la tendencia actual es intentar disminuir el porcentaje de gestaciones gemelares para disminuir la morbimortalidad materno fetal. Aun teniendo esto en cuenta, analizando nuestros datos y los del resto de Centros de España, se objetiva que en la mayoría de los casos la transferencia es de dos embriones. En la imagen 6 se observa la evolución que ha seguido la política de transferencia embrionaria desde el año 1998. Se va consiguiendo disminuir el porcentaje de gestaciones y partos gemelares. Nuestro porcentaje de gestaciones gemelares es tan sólo de un 9,67%, significativamente más bajo que el 17 % que describe la SEF. 17 Imagen 6. Gráfica con la evolución de la política de transferencia embrionaria. Tomada de Registro SEF-2016. Imagen 7. Multiplicidad de los partos años 2000 a 2016. Tomada de Registro SEF- 2016. 18 Imagen 8. Evolución de la multiplicidad de los partos en los años 2000 a 2016. Imagen tomada de Registro SEF-2016. Ciertos estudios relacionan las TRA con un aumento de los partos pretérmino (8, 9, 10) En relación a esto, en nuestra Unidad no hubo ningún prematuro extremo (menos de 32 semanas de gestación) y solo el 9.67% nacieron con una edad entre las 33 y 36 semanas de gestación, por lo que más del 90% nacieron a término. Cabe decir que un 3.5% de los partos recogidos en los registros nacionales sí que son de recién nacidos de entre 28 y 32 semanas de gestación (ver imagen 9). Estos resultados pueden estar relacionados con la edad materna, la patología asociada que ello conlleva y con la multiplicidad de los partos. Imagen 9. Relación entre semanas de gestación en las que tuvo lugar el parto y el número de fetos. Tomada de Registro SEF-2016. 19 Hay trabajos que relacionan estos tratamientos con un aumento de la tasa de cesáreas, tanto en gestaciones únicas como múltiples (11, 12,13). En nuestro Unidad, la proporción de cesáreas realizadas fue del 28% mientras que las cifras nacionales se encuentran en torno al 40%. Esta elevada tasa puede estar relacionada con lo ya mencionado anteriormente, la actuación obstétrica en este tipo de gestaciones, así como con la edad de la mujer. Imagen 10. Resultados perinatales. Tomada de Registro SEF-2016. Diversos estudios publicados asocian este tipo de tratamientos a una mayor frecuencia recién nacidos con malformaciones o defectos genéticos. El debate sobre el riesgo de desarrollarlas en relación con estas técnicas ha cobrado más importancia desde que comenzó a emplearse el método ICSI ya que implica la selección de un espermatozoide por un biólogo o técnico para la fecundación del óvulo. Se han realizado metaanálisis que asocian un incremento de entre el 30 y el 50% del riesgo de malformaciones comparándolo con la fecundación de manera espontánea FIV (8,14). Por otra parte otros estudios concluyen que no hay evidencia en cuanto a la asociación del desarrollo de malformaciones congénitas con FIV o ICSI (13,14). En nuestra Unidad se recogieron un total de 9 malformaciones en recién nacidos vivos, todos procedentes de ciclos de ICSI lo que supuso una tasa del 8,9 %, superior a los registros de la SEF en su última publicación (2,8 % para FIV, 2,9 % para ICSI) (ver imagen 9). 20 Tener en cuenta que las malformaciones recogidas en los recién nacidos vivos de nuestros tratamientos de reproducción, son todas menores o de relevancia clínica insignificante. Hubo dos malformaciones con relevancia clínica. En el síndrome de Down se realizó una ILE y el feto acardio falleció intraútero. Nuestros porcentajes también son superiores a los publicados para la población general. Según ECEMC publica en el 2017, la frecuencia global de defectos congénitos se sitúa en todos los países y grupos humanos entre el 2 y el 3 % en el momento del nacimiento (15). Esta cifra está en constante descenso a causa del impacto del diagnóstico prenatal y por lo tanto el hecho de que muchas gestaciones sean interrumpidas, junto con una mejor atención médica durante el embarazo y la presencia de campañas de prevención y fomento de la cultura sanitaria. Sin embargo, una mayor tasa de malformaciones es atribuida a la técnica ICSI (8, 13,16) aunque algunos estudios afirman que ninguna TRA tiene una asociación estadísticamente significativa para el riesgo de malformaciones mayores (8). Por lo tanto, mientras que ciertos trabajos concluyen que los niños concebidos por FIV tienen un riesgo mayor de resultados perinatales adversos (nacimiento pretérmino, mortalidad perinatal, bajo peso, necesidad de inducción del parto y cesárea) comparados con sus hermanos no concebidos por TRA (17) otros no atribuyen este incremento del riesgo a este tipo de tratamientos, ya que se sugiere que puedan estar más relacionados con la edad materna y las alteraciones propias de la infertilidad ya que se obtienen resultados perinatales peores en concepción espontánea en personas poco fértiles (18) y que pueden tener relación con un desarrollo endometrial subóptimo debido a la inducción hormonal previa a las TRA (11). En cuanto al riesgo de malformaciones nos encontramos ante la misma situación, considerar si el aumento del riesgo es debido al procedimiento o es causado por el mismo factor que produce la esterilidad. Un estudio italiano (19) atribuye este aumento de la prevalencia a factores de confusión como la edad materna que supone una peor calidad en los ovocitos, disfunción mitocondrial, alteraciones epigenéticas y aneuploidías. Por lo tanto, ninguno de los factores que puedan influir en el desarrollo de complicaciones perinatales está aún claro. La gran mayoría de los nacidos vivos mediante TRA parecen estar sanos físicamente y se desarrollan de forma normal. Los estudios que sugieren una asociación positiva entre estos tratamientos y mayor riesgo 21 de complicaciones perinatales son en su mayoría de tipo observacional, con muestras de tamaño insuficiente y con dificultades en el seguimiento y en la clasificación y definición de las anomalías, sin considerar el amplio abanico de tratamientos que incluyen las TRA ni las múltiples causas de fertilidad. La interpretación de los resultados es también de gran dificultad, ya que los grupos de control no son siempre los más adecuados. Es por esto que hay una cierta necesidad de realizar más estudios epidemiológicos prospectivos, con unas poblaciones de control adecuadas y un mayor tamaño muestral para poder confirmar si surgen más complicaciones perinatales en los embarazos logrados mediante TRA que en la población general. 22 7. CONCLUSIONES 1. Nuestros resultados perinatales se pueden considerar equiparables a los publicados por el Registro Nacional de Actividad 2016 - Registro SEF. 2. La edad es un factor determinante a la hora de conseguir una gestación a término. El porcentaje de abortos está relacionado con la edad materna, por la mayor probabilidad de embriones aneuploides. 3. La frecuencia de malformaciones en los recién nacidos mediante técnicas de Reproducción Asistida en nuestro centro es superior a la publicada por el Registro SEF y superior a la publicada por la ECEMC. Todos nuestros casos son defectos congénitos menores, que ni comprometen la forma, ni la funcionalidad corporal, ni reducen la expectativa de vida normal. 23 8. BIBLIOGRAFÍA (1) Menken J, Trussell J, Larsen U. Age and infertility. Science 1986;233: 1389-94. (2) Coroleu Letget B. Libro Blanco Sociosanitario informe final. [Internet] Madrid: Matorras Weinig R; 2011. [Consultado 2019 Abr 22] Disponible en https://www.sefertilidad.net/docs/biblioteca/libros/libroBlanco.pdf. (3) Ortiz Movilla R, Acevedo Martín B. Reproducción asistida y salud infantil. Rev Pediatr Aten Primaria [Internet]. 2010 Dic [citado 2019 Abr 23] ; 12( 48 ): 651-671. Disponible en: http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1139- 76322010000600011&lng=es.7 (4) Ricciarelli E, Fernández Shaw S. Aspectos perinatales de los TRA. [Internet]. Madrid: Sociedad Española de Fertilidad SEF SEGO; 2016. [Citado 2019 Abr 22]. 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