Influencia de los disruptores endocrinos en la aparición de cáncer de mama. Revisión Bibliográfica

Facultad de Enfermería de Valladolid Grado en Enfermería Curso 2018/19 INFLUENCIA DE LOS DISRUPTORES ENDOCRINOS EN LA APARICIÓN DE CÁNCER DE MAMA Revisión Bibliográfica Alumna: Cristina Grande Altable Tutora: Carmela Molina Azorín II RESUMEN El tema abordado en este Trabajo de Fin de Grado pertenece a un área de conocimiento actual y original que se encuentra en expansión. Es un dato establecido que existen cientos de sustancias con capacidad de interferir en el sistema endocrino humano, principalmente químicos hechos por el hombre y que se utilizan en una amplia gama de materiales, a los que estamos en continua exposición y que pueden causar efectos adversos en la salud. El cáncer de mama, el cáncer más frecuente en mujeres, es estrógenodependiente. La exposición a estas sustancias, con propiedades estrogénicas, puede ser un factor de riesgo para su desarrollo. Este documento plantea una revisión de la literatura actual relativa a la influencia de los disruptores endocrinos en la aparición del cáncer de mama. Existe evidencia acumulada que vincula ciertas de estas sustancias con la carcinogénesis mamaria, pues interactúan con los receptores de los estrógenos e interfieren en los procesos celulares. Para su realización se seleccionaron un total de 15 documentos de los últimos 5 años, de los cuales 8 son revisiones bibliográficas, 6 son estudios y 1 es una tesis doctoral. El tema tratado en este trabajo representa una amenaza global que precisa de una actuación interdisciplinar, siendo necesaria de manera inmediata la actuación de enfermería mediante la puesta en marcha de proyectos de Educación para la Salud basada en evidencia científica, como la plasmada en este trabajo, en búsqueda de la Promoción de la salud. PALABRAS CLAVE Disruptores endocrinos, cáncer de mama, carcinogénesis, estrógeno. III ABSTRACT This Degree Final Project contains information of a current and original area of knowledge that is expanding. It is an established fact that there are hundreds of substances capable of interfering with the human endocrine system, mainly manmade chemicals that are used in a wide range of material to which we are continuously exposed and which may cause adverse health effects. Breast cancer, the most common cancer in women worldwide, is estrogendependent. Exposure to these substances, with estrogenic properties, can be a risk factor for its development. This document presents a review of the current literature regarding the influence of endocrine disruptors in the appearance of breast cancer. There is accumulated evidence that links the exposure to certain of these substances with the development of mammary cancer, as they interact with receptors and interfere with cellular processes. A total of 15 documents published in the last 5 years were selected for the realization of this project, 8 of which are bibliographic reviews, 6 are studies and 1 is a doctoral thesis. The issue dealt with in this paper represents a global threat that requires interdisciplinary action. Nursing action is immediately needed through the implementation of Education for Health projects based on scientific evidence, such as the one embodied in this work, in pursuit of Health Promotion. KEY WORDS Endocrine disruptors, breast cáncer, carcinogenesis, estrogen. IV ÍNDICE GENERAL Resumen ........................................................................................................................... II Abstract ............................................................................................................................ III Índice general ................................................................................................................... IV Índice de figuras ................................................................................................................ V Abreviaturas ..................................................................................................................... VI 1. Introducción ................................................................................................................... 7 1.1 El cáncer de mama .................................................................................................. 7 1.2 El sistema hormonal o endocrino ............................................................................. 9 1.3 Disruptores endocrinos (EDC) .................................................................................. 9 2. Justificación ................................................................................................................. 13 3. Objetivos ...................................................................................................................... 14 4. Material y métodos ....................................................................................................... 15 4.1. Fuentes documentales utilizadas y estrategia de búsqueda .................................. 15 4.2. Criterios de inclusión y exclusión ........................................................................... 16 4.3. Resultados ............................................................................................................ 16 5. Resultados y desarrollo del contenido.......................................................................... 18 5.1 Análisis de los resultados ....................................................................................... 18 5.2 Desarrollo del tema ................................................................................................ 19 5.2.1 La exposición humana a los EDC .................................................................... 19 5.2.2. Ventanas de vulnerabilidad humana a la exposición de los EDC para el cáncer de mama................................................................................................................... 20 5.2.3 Cáncer de mama: tumor estrógeno-dependiente ............................................. 21 5.2.4. Receptores de estrógenos: moduladores clave de la acción de los EDC ........ 22 5.2.5. Efectos de la exposición a los EDC y el riesgo de cáncer de mama ............... 23 5.2.6. Disruptores endocrinos más relacionados en la literatura científica actual con la aparición de cáncer de mama ................................................................................... 24 6. Limitaciones y futuras líneas de investigación .............................................................. 31 7. Conclusiones ............................................................................................................... 33 8. Bibliografía ................................................................................................................... 34 V ÍNDICE DE TABLAS Y FIGURAS ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1 - componentes de la pregunta PICO ........................................................ 15 Tabla 2 - Resultados tras la búsqueda de bibliografía útil. .................................... 17 ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1. Clasificación de los artículos utilizados según su contenido.. ................ 18 Figura 2. Clasificación de los artículos por distribución temporal. ......................... 18 VI ABREVIATURAS  BBP: Butilbencilftalato.  BPA: Bisfenol A.  COPs: Contaminantes orgánicos persistentes.  DBP: Ftalato de Dibutilo.  DDT: Dicloro Difenil Tricloroetano.  DeCS: Descriptores en Ciencias de la Salud.  DEHP: Di(2-etilhexil) ftalato  DES: Dietilestilbestrol.  ECIS: European Cancer Information System.  EDC: Endocrine Disrupting Chemicals.  ER: Estrogen Receptors.  E2: Estradiol.  IARC: Agencia Internacional de Investigación sobre el cáncer.  MeSH: Medical Subject Headings.  OMS: Organización Mundial de la Salud.  PBBs: Bifenilos Polibromados.  PBDE: Polibromodifenil Éteres.  PCB: Bifenilos Policlorados.  PCDDs: Policloro-Dibenzo-Dioxinas.  PFos: Sulfonato de Perfluorooctano.  PNUMA: Programa de las Naciones Unidas para el Medio Ambiente.  REDECAN: Red Española de Registros de Cáncer.  TCDD: 2,3,7,8-tetracloridibenzo- pdioxina.  TEDX: The Endocrine Disruption Exchange.  WCRF: World Cancer Research Fund International. 7 1. INTRODUCCIÓN 1.1 EL CÁNCER DE MAMA El cáncer de mama es una enfermedad hormono-dependiente, es decir, precisa de determinadas hormonas, fundamentalmente estrógeno, para su crecimiento (1). En este cáncer, las células de la mama se dividen más rápidamente que las células sanas y se acumulan formando un tumor que se puede observar en una radiografía o palpar como un bulto o masa. El tumor se puede diseminar (maligno) invadiendo los tejidos circundantes o propagándose (metástasis) a través del sistema linfático y/o de la sangre a áreas distantes del cuerpo (2-4). 1.1.1 Incidencia del cáncer de mama El cáncer de mama es el cáncer más frecuente en mujeres y el segundo más común globalmente. En 2018 se presentaron más de 2 millones de casos nuevos en todo el mundo, contribuyendo con el 12,3% del número total de casos nuevos de cáncer diagnosticados en 2018, según la World Cancer Research Fund International (WCRF) (5). Las tasas de incidencia de cáncer de mama más altas se encuentran en los países desarrollados y se especula que esto ocurre como consecuencia de programas de despistaje que han permitido diagnosticar casos tempranos que de otro modo no hubieran sido detectados (6). Respecto a España, según el Sistema Europeo de Información del Cáncer (ECIS), en 2018 se diagnosticaron un total de 32.825 nuevos casos de cáncer de mama. Siendo aproximadamente el 30% de los cánceres de las mujeres españolas (7). La Red Española de Registros de Cáncer (REDECAN) estima para 2019 un total de 277.234 casos/año de cáncer, de los que 116.170 son mujeres. Dentro de éstas, el cáncer de mama es, efectivamente, el tipo tumoral más frecuente, con una estimación de 32.536 nuevos casos en 2019 (8). 8 1.1.2 Causas del cáncer de mama A pesar de que el estudio científico del cáncer de la glándula mamaria tiene más de 100 años, actualmente, se desconoce el origen directo de la enfermedad (9). Existen datos epidemiológicos consistentes que han identificado factores de riesgo para esta patología. Se pueden agrupar en factores de riesgo no modificables (sexo, edad, etnia, factores genéticos, antecedentes familiares, menarquia), factores de riesgo modificables (IMC, historial reproductivo, dieta, actividad física, hábitos de fumar, consumo exógeno de estrógenos o alcohol) y potencialmente modificables (edad al primer embarazo, lactancia o edad menopáusica) (1). Teniendo en cuenta los factores de riesgo no modificables, se sabe que la herencia y el sexo femenino son algunos de los factores más importantes para el desarrollo de este cáncer. La herencia representa aproximadamente hasta un tercio de los casos. En cuanto al sexo femenino, la incidencia de los hombres es 100 veces menor que en la mujer. Esto es debido a que las células de la glándula mamaria de las mujeres están sometidas al estímulo constante de los factores de crecimiento hormonal, los estrógenos y la progesterona, implicados en el desarrollo y crecimiento de las neoplasias mamarias (1,2,9,10). Es por ello, que muchos de los factores que influyen en el riesgo de cáncer de mama son, por lo tanto, procesos asociados con el sistema endocrino, como la edad en la menopausia, en la menarquia o la edad en su primer embarazo (1,12). Se ha planteado la hipótesis de que las sustancias capaces de alterar las funciones de este sistema, los disruptores endocrinos, también pueden producir un riesgo para la aparición de cáncer de mama. En las últimas décadas, se han demostrado muchas asociaciones entre el incremento de su exposición en el mundo industrializado y el aumento de las enfermedades o disfunciones relacionadas con el sistema endocrino como el cáncer de mama, como expone la OMS en el informe State of the Science of Endocrine Disrupting Chemicals en 2012 (1,13). 9 1.2 EL SISTEMA HORMONAL O ENDOCRINO El sistema endocrino coordina y regula numerosas actividades vitales. Ejerce su función de control a través de glándulas, hormonas y células especializadas (receptoras o diana), que actúan como un complejo sistema de comunicaciones. Las glándulas endocrinas reaccionan a los estímulos externos secretando unas sustancias químicas denominadas hormonas. La sangre transporta estos “mensajeros químicos” por todo el organismo, pero las hormonas solo actúan sobre aquellas células que posean los receptores específicos para ellas, conocidas como células diana. Las proteínas específicas receptoras, funcionan como una llave o cerradura, desencadenando una serie de reacciones según el tipo de hormona, bien fabricando proteínas o secretando otra hormona; dando lugar a una gran cantidad de respuestas y funciones del organismo como regular el crecimiento, desarrollo y reproducción (1,14). 1.3 DISRUPTORES ENDOCRINOS (EDC) Otros términos utilizados en la bibliografía actual para definir a los disruptores endocrinos son: estrógenos ambientales, xenoestrógenos, moduladores endocrinos, ecoestrógenos, hormonas ambientales, compuestos activos hormonalmente y fitoestrógenos (15). Un disruptor endocrino se define por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como “sustancia o mezcla exógena que altera la(s) función(es) del sistema endocrino y, en consecuencia, causa efectos adversos en un organismo intacto, o su progenie, o (sub)poblaciones” (16). La capacidad de interferir en el sistema hormonal humano que tienen algunas sustancias identificadas hoy en día como disruptores endocrinos, se conoce desde los años 40, cuando se empezó a utilizar el fármaco dietilestilbestrol (DES). Esta forma sintética de la hormona femenina estrógeno, buscaba evitar los abortos espontáneos. A pesar de ello, años más tarde se demostró que el fármaco 16 En la búsqueda y recuperación de bibliografía científica en las bases de datos, se utilizaron los descriptores DeCS y MeSH indicados a continuación. El operador booleano empleado fue unicamente “AND”. Los descriptores en castellano (DeCS) empleados fueron: disruptores endocrinos, femenino, neoplasias de la mama. En cuanto a los descriptores en inglés (MeSH) se incluyeron: endocrine disruptors, female, breast neoplasms. El gestor bibliográfico empleado fue Mendeley. 4.2. CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN Los criterios de inclusión fueron: artículos que traten el tema de la aparición de cáncer de mama en la mujer influenciado por los disruptores endocrinos, que hayan sido publicados en los últimos 5 años (2014-2019), tanto en lengua española, como inglesa, francesa y portuguesa y con disponibilidad de resumen y texto completo gratuito. Los criterios de exclusión fueron publicaciones no gratuitas o con acceso restringido, la duplicidad de más de un resultado en una misma búsqueda, la aparición de un mismo artículo en más de una base de datos, investigaciones que no se realicen en humanos y artículos publicados hace más de 5 años. 4.3. RESULTADOS En la siguiente tabla se plasman los resultados de la búsqueda en las diferentes bases de datos para la realización de la presente revisión bibliográfica. (Tabla 2) 17 Tabla 2 - Resultados tras la búsqueda de bibliografía útil. BASE DE DATOS ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA RESULTADOS OBTENIDOS PUBMED Endocrine disruptors AND breast neoplasms AND female 36 BVS: MEDLINE Endocrine disruptors AND breast neoplasms AND female 54 LILLACS Endocrine disruptors AND breast neoplasms AND female 3 BIBLIOTECA SANITARIA ONLINE de Castilla y León Disruptores endocrinos AND neoplasias de la mama 3 SCIELO, CUIDEN, COCHRANE PLUS, ENFISPO Endocrine disruptors AND breast neoplasms 0 Disruptores endocrinos AND neoplasias de la mama 0 Fuente – Elaboración propia Tras aplicar las limitaciones, los resultados totales de la búsqueda fueron 100, de los cuales tras la lectura del título y resumen, se descartaron 53, quedando en total 47 artículos. Tras una lectura de los artículos, se comprobó que 7 eran repetidos. Asimismo, se observó que 6 de los artículos no aportaban datos relevantes, así que se decidió prescindir de ellos. Finalmente, quedaron seleccionados 34 artículos. 18 5. RESULTADOS Y DESARROLLO DEL CONTENIDO 5.1 ANÁLISIS DE LOS RESULTADOS Para la realización de los resultados de la presente revisión bibliográfica, se han seleccionado 15 artículos: 8 revisiones bibliográficas, 6 estudios cuantitativos y 1 tesis doctoral. De los 6 estudios encontrados, 2 corresponden a estudios de cohorte prospectivos, 2 son experimentales, 1 se clasifica como exploratorio y 1 como correlacional. Figura 1. Clasificación de los artículos utilizados según su contenido. Elaboración propia. Figura 2. Clasificación de los artículos por distribución temporal. Elaboración propia. 53% 40% 7% REVISIONES BIBLIOGRÁFICAS ESTUDIOS TESIS DOCTORAL 8% 46% 23% 23% 13% 2014 2015 2016 2017 2018 19 Respecto al idioma empleado en la redacción de los artículos, se obtienen 12 artículos en inglés, 1 en francés, 1 en portugués y 1 en español. En función de la temática de los artículos, 4 de ellos estudian los EDC respecto a los cánceres dependientes de hormonas, otros 4 se basan únicamente en el Bisfenol A (2 de ellos relacionándolo con los cánceres hormonodependientes y los otros 2 con el cáncer de mama más específicamente), 2 realizan estudios sobre los EDC localizados en los productos de cuidado personal y su relación con el cáncer de mama, 3 realizan revisiones bibiográficas relacionando los EDC y el cáncer de mama, 1 realiza una revisión respecto la exposición de EDC en el medio ambiente y finalmente 1 basa su investigación en los EDC con respecto a distintos tipos de cáncer (cáncer de mama, de próstata, testículo y tiroides). 5.2 DESARROLLO DEL TEMA 5.2.1 La exposición humana a los EDC Hoy en día estamos expuestos a gran cantidad de EDC con distintas propiedades y mecanismos de acción que se producen directa e indirectamente, en diferentes concentraciones y tiempos. Su carácter persistente y su facilidad de difusión les hacen estar ampliamente distribuidos por todo el planeta por encima de las divisiones geográficas (23-25). Las formas de exposición a los EDC son muy diversas, por ingestión de alimentos, por el polvo y el agua, por inhalación de gases y partículas en el aire y por absorción cutánea (cosméticos, papel térmico) (23). Así bien, debido a su abundancia en la cadena alimentaria, la vía digestiva es la mayor fuente de exposición humana, con ingestión y acumulación de estas sustancias. En general, tienen baja solubilidad en agua, pero al ser liposolubles, se acumulan en el tejido adiposo, pudiendo ser transmitidos a la descendencia a través de la madre durante la gestación y después en la lactancia (24). En cuanto a la vía transdérmica, se ha planteado la hipótesis de que las sustancias químicas que contienen muchos productos para el cuidado personal, 20 como cosméticos, lociones y fragancias, podrían actuar como disruptores endocrinos y, por lo tanto, aumentar el riesgo de cáncer de mama (26,27). Un estudio prospectivo de cohorte publicado en 2018 (26), examinó la asociación entre los productos de cuidado personal y la incidencia de cáncer de mama, obteniendo como resultados un mayor riesgo del cáncer en los usuarios de uso frecuente de productos de belleza y para el cuidado de la piel en comparación con los infrecuentes. Respecto al momento de exposición, la presencia generalizada de EDC provoca la exposición continua de fetos, neonatos, niños, adolescentes y adultos, que puede comenzar muy temprano, incluso en el útero materno, a través del paso transplacentario (23,24). 5.2.2. Ventanas de vulnerabilidad humana a la exposición de los EDC para el cáncer de mama Las ventanas de vulnerabilidad humana a la exposición de los EDC son aquellos períodos particulares de la vida en los que los órganos y sistemas se encuentran en desarrollo y son especialmente sensibles a los efectos de la exposición a estas sustancias. Generalmente, son aceptadas con respecto al cáncer de mama la gestación, la pubertad y el embarazo, pues son periodos de cambios morfológicos intensos y proliferación celular (1,28). Se ha planteado que la exposición perinatal puede ser más importante para el desarrollo de neoplasias mamarias que la exposición en los adultos. La exposición a los EDC in utero puede afectar al proceso de desarrollo de la glándula mamaria imitando la acción estrogénica e influenciando la formación prenatal del tejido mamario (23). Por lo tanto, desde antes del nacimiento hasta los años de maternidad, las mujeres experimentan múltiples ventanas de vulnerabilidad de duración variable en las que las exposiciones a EDC podrían afectar el equilibrio de las hormonas y desempeñar un papel central en el desarrollo del cáncer de mama. Se ha planteado que las exposiciones no solo pueden inducir la carcinogénesis 21 inmediatamente, sino también crear un evento iniciador para ejercer sus efectos negativos muchos años después de haber ocurrido la exposición, en los que ésta se mantendrá y aumentará. Además, durante el embarazo, no solo están expuestas la madre y el feto, sino también la siguiente generación a través de las células germinales que se están formando en el feto (23,24,28). 5.2.3 Cáncer de mama: tumor estrógeno-dependiente El cáncer de mama está considerado un tumor estrógeno-dependiente; el crecimiento y/o diseminación de las neoplasias mamarias depende principalmente de los estrógenos. Aproximadamente, el 70% de los cánceres de mama son ER- positivos, es decir, presentan receptores de estrógeno en las células tumorales (25,33). Además, el primer fármaco eficaz contra el cáncer de mama fue el Tamoxifeno, un potente antiestrogénico (30). El estrógeno puede producir efectos cancerígenos a través de tres mecanismos principales. En primer lugar, el estrógeno puede estimular la proliferación del epitelio mamario a través de su unión al receptor de estrógeno (ER). En segundo lugar, el estrógeno o sus metabolitos pueden ejercer efectos genotóxicos directos. Por último, puede inducir aneuploidía, mutación cromosómica que presenta una anomalía en la cantidad de cromosomas (23,27). Es por ello, que cualquier EDC que muestre efectos estrogénicos puede unirse a los ER, alterar la expresión de los genes sensibles al estrógeno y realizar acciones directas en la mama, órgano diana del estrógeno (1,29). Además, los EDC estrogénicos pueden afectar indirectamente al riesgo de desarrollo de neoplasias mamarias al influir en otros factores de riesgo. Por ejemplo, la menarquia temprana y la menopausia tardía prolongan la exposición de los estrógenos durante toda la vida de las mujeres, lo que aumenta también el riesgo de neoplasias malignas dependientes de estrógeno. Por lo tanto, cualquier EDC que influya en estos dos eventos en la vida de la mujer también puede afectar significativamente en el riesgo de desarrollo de cáncer de mama (29). 22 5.2.4. Receptores de estrógenos: moduladores clave de la acción de los EDC Los órganos blanco o diana son aquellos en los que las hormonas ejercen su efecto, produciendo respuestas al reaccionar a éstas por contener receptores específicos a los que unirse. La mayor parte de los efectos de los estrógenos en los órganos blanco se deben a la cadena de eventos celulares conocida como “señalización estrogénica”, que es una vía de transducción celular que se inicia con la activación de los receptores de estrógeno (ER) y que finalmente induce la expresión o regulación de ciertos genes. Los estrógenos principales, el 17β- estradiol y la estrona, actúan sobre los órganos diana (la mama, el endometrio y los ovarios) a través de los subtipos de receptores de estrógeno ERα y ERβ, y el receptor de estrógeno acoplado a la proteína G1 (GPER1) que interactúan con secuencias de ADN consideradas elementos sensibles al estrógeno. Estos receptores varían en la distribución tisular y en las actividades transcripcionales. En estudios con animales, se demostró que ERα puede mediar la proliferación inducida por estrógenos, mientras que ERβ reprime la proliferación y promueve la apoptosis. Hay dos formas de señalización de estrógeno. La vía clásica, llamada “genómica”, está mediada principalmente por ERα y ERβ ubicadas en el núcleo de manera directa o indirecta. Modula la expresión de los genes seleccionados, lo que influye en los niveles de mRNA y proteínas seleccionados. En segundo lugar, la vía no genómica involucra el GPER1 unido a la membrana. Este camino es más rápido y se basa en transducciones de señales celulares (23). Los EDC potencialmente interfieren con la señalización celular dependiente de estrógenos (vías genómicas y no genómicas), lo que lleva a la carcinogénesis de diferentes maneras, pueden influir en el ciclo celular y su proliferación, en la muerte celular, así como en la inestabilidad del genoma. La inestabilidad del genoma es un aumento en la tendencia de un genoma a adquirir mutaciones, que se ve afectada por la exposición a dosis bajas de EDC y que es uno de los principales mecanismos que conducen al desarrollo del cáncer (27,31). 23 5.2.5. Efectos de la exposición a los EDC y el riesgo de cáncer de mama Adicionalmente a los mecanismos estrogénicos de algunos EDC, existe una creciente evidencia que sugiere que estos productos químicos también pueden causar cáncer de mama a través de otros mecanismos de acción (1). Los EDC son capaces de modificar el ADN e histonas que influyen en los niveles de expresión génica sin alterar las secuencias de codificación subyacente. Algunas de estas modificaciones, denominadas “epigenéticas”, como la metilación del ADN o la modificación de histonas, están implicadas en el desarrollo del cáncer de mama. La señalización de estrógenos también está estrechamente conectada con estos mecanismos. Se ha demostrado que los plásticos más comunes, como Bisfenol A, aumentan estas modificaciones (23,31-33). Además, ciertos estudios efectuados en pacientes con cáncer de mama, permitieron demostrar que algunos EDC pueden modificar la actividad enzimática celular, provocando un aumento del número de células con mayor capacidad de metastización y alterando la actividad de las enzimas involucradas en la esteroidogénesis (reacciones metabólicas que permiten la síntesis de hormonas esteroideas) del estrógeno (34,35) [citado en (24 p189)], lo que resulta en un aumento de la concentración del estrógeno sérico, relacionado con la aparición de neoplasias mamarias (23,29). Asimismo, varios estudios recientes sugieren que la exposición prenatal a EDC está asociada con el desarrollo de obesidad más adelante en la vida (36) [citado en (29 p361)], así como que la bioacumulación de algunos contaminantes orgánicos persistentes (EDC que no pueden ser degradados fácilmente) en el tejido adiposo, promueve el desarrollo de la obesidad y, en última instancia, influyen en el desarrollo y/o la progresión del cáncer de mama (37) [citado en (29 p361)]. 24 5.2.6. Disruptores endocrinos más relacionados en la literatura científica actual con la aparición de cáncer de mama En la sociedad actual se puede encontrar una gran abundancia de disruptores endocrinos de mucha diversidad. Distintas instituciones científicas y comités han considerado ciertos contaminantes ambientales con propiedades de alteración endocrina, cancerígenas para la mama (25): Tabla 3 – Disruptores endocrinos considerados cancerígenos para la mama por distintas instituciones y comités. Institución o comité IARC OMS/ PNUMA Comisión Europea Agencia Europea de Medio Ambiente La sociedad endocrina EDC - PCB - Óxido de etileno - Dioxinas - Furanos - PCB - Solventes - Disolventes de cadmio - EDC estrogénicos (BPA) - Dioxinas Fuente – IARC: Agencia Internacional de Investigación sobre el cáncer. OMS: Organización Mundial de la Salud. PNUMA: Programa de las Naciones Unidas para el Medio Ambiente. (25) A continuación, se describen los disruptores endocrinos con mayor evidencia, en los artículos seleccionados de esta revisión bibliográfica, de presentar una relación con la carcinogénesis mamaria: El Bisfenol A, el Diclorodifeniltricloroetano, las dioxinas, los bifenilos policlorados, el Dietilestilbestrol y los disolventes de Cadmio. 5.2.6.1. Bisfenol A (BPA) Mucha de la literatura científica existente sobre los disruptores endocrinos con efectos cancerígenos para la mama se concentra sobre el Bisfenol A (BPA), ya que se trata del EDC con actividad estrogénica más prevalente, encontrado en muchos productos de consumo (29,31). Sin embargo, no son estudios definitivos que muestren una asociación clara. 25 El Bisfenol A es un compuesto sintético que exhibe propiedades similares a las hormonas. Puede imitar al estrógeno para interactuar con los receptores de estrógeno α y β. A nivel genético, se ha demostrado que el BPA está involucrado en múltiples vías de señalización oncogénicas. Es soluble en agua y se metaboliza rápidamente, pero es de naturaleza lipofílica, es decir, es bioacumulable en el medio ambiente y en las reservas de grasa de animales y humanos (29,31,38-40). Es un producto químico comercial con un alto volumen de producción; cada año, varias toneladas de BPA se sintetizan en todo el mundo. Se usa comúnmente en la fabricación de una amplia variedad de bienes de consumo: en la producción de plásticos de policarbonato y resinas epoxi, en envases de alimentos, botellas, equipos electrónicos, cosméticos, dispositivos médicos, juguetes, tuberías de agua, etc. Mediante calor intenso, manipulación física o uso repetido, el BPA puede filtrarse de estos productos y exponer involuntariamente a los consumidores. El consumo oral es el método principal de exposición al BPA en los seres humanos (23,29,31,33,38,40). En los países industrializados, se demostró la presencia de BPA en más del 95% de las investigaciones realizadas en muestras de orina (24). Gran número de estudios realizados sobre la exposición a BPA perinatal e in utero de animales, especialmente roedores, así como alguno con monos Rheus, muestran anomalías en el desarrollo de las glándula mamarias, alteraciones en la morfología general del tejido mamario, aumento de la sensibilidad a E2, aumento de la proliferación celular, disminución de la apoptosis y alteración del tiempo del desarrollo físico (31,33,39,40). Estas alteraciones tempranas en la glándula mamaria aumentan la susceptibilidad de los animales a la carcinogénesis mamaria, lo que indica que la exposición crónica al BPA puede acentuar el riesgo de desarrollo de cáncer de mama en la edad avanzada (40). 32 normativa europea había reconocido estos peligros desde 1999 con una “Estrategia comunitaria en materia de alteradores endocrinos” 1 , sin embargo ha sido novedosamente este año cuando este informe ha revisado de forma más profunda las evidencias científicas sobre el concepto de EDC, el alcance de la exposición, efectos y costes asociados a la salud y revisado la legislación vigente en Europa (74). Como se plasma en este informe, la situación actual es claramente perjudicial para el medio ambiente, la salud humana, la sociedad, la sostenibilidad e incluso para la economía de la UE. La regulación actual parece inconsistente, la regulación de ciertos sectores con una probabilidad muy fuerte o cierta de exposición humana, como la de alimentos, ni siquiera menciona a los EDC como una preocupación genérica (74). Por lo tanto, para garantizar objetivo del VII Programa de Acción Medioambiental 2 , que abarca el período 2013-2020 y que establece que la UE ha acordado alcanzar para 2020 el objetivo de que los productos químicos se produzcan y utilicen en formas que conducen a la minimización de efectos adversos significativos para la salud humana y medio ambiente, se precisará intensificar los esfuerzos estableciendo una definición válida para todos los sectores, así como estableciendo un nuevo marco regulatorio y político que acelere el desarrollo e implantación de alternativas menos tóxicas, garantizando la información sobre las sustancias químicas presentes en artículos y productos de consumo, en los alimentos y agua e impulsando la formación de los profesionales de la salud sobre ello (74). 1 COM (1999) 706 final, de 17.12.1999. 2 VII Programa de Acción Medioambiental (Decisión nº. 1386/2013/UE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 20 de noviembre de 2013, relativa al Programa General de Acción de la Unión en materia de Medio Ambiente hasta 2020 << Vivir bien, respetando los límites de nuestro planeta>> (DO L 354 de 28.12.2013, p. 171). 33 7. CONCLUSIONES Sin existir actualmente evidencias claras decisivas sobre la asociación entre la exposición a ciertos EDC y la aparición de cáncer de mama, diferentes estudios parecen señalar que es un factor de riesgo importante. Los EDC presentan unas particularidades toxicológicas que hacen que sea muy improbable que exista un umbral de acción para ellos, que escapan al proceso tradicional de evaluación de riesgo y que hacen necesario enfocar los riesgos que ocasionan desde una nueva perspectiva, la precaución. Los EDC están actualmente presentes en todos los medios, existiendo múltiples fuentes de exposición a los EDC en nuestra vida, pues los EDC pueden acceder a nuestro organismo por la piel, el agua, la respiración o la ingesta de alimentos, siendo esta última la principal fuente de exposición humana. Los EDC alteran el mensaje endocrino de varias formas. Pueden mimetizar la hormona ocupando su lugar, pueden bloquear su acción o pueden modificar la síntesis de la hormona o del receptor correspondiente. Los EDC potencialmente interfieren con la señalización celular dependiente de estrógenos (vías genómicas y no genómicas), lo que lleva a una alteración del sistema hormonal que puede tener como consecuencias el desarrollo de neoplasias mamarias. Además, los EDC pueden realizar modificaciones epigenéticas, así como influir en otros factores de riesgo del desarrollo de neoplasias mamarias. La sensibilidad a la disrupción endocrina es mayor durante los periodos de la vida de la mujer que representan cambios morfológicos intensos y de proliferación celular: la gestación, la pubertad y el embarazo. Las sustancias disruptoras endocrinas con mayor evidencia científica, valoradas en esta revisión bibliográfica, de poseer propiedades cancerígenas para la mama son: el Bisfenol A, el Diclorodifeniltricloroetano, las dioxinas, los bifenilos policlorados, el Dietilestilbestrol y los disolventes de Cadmio. 34 8. BIBLIOGRAFÍA 1. Cordón Artacho F. Environmental exposure to hormone-mimicking chemicals and the risk of hormone-dependent cancer. [Tesis doctoral]. [Granada]: Universidad de Granada; 2016 [Citado 15 de abril de 2019]. Recuperado a partir de: http://hdl.handle.net/10481/45402 2. ¿Qué es el cáncer de mama? AECC. [Internet]. 2019. [Citado 15 de abril de 2019]. Recuperado a partir de: https://www.aecc.es/es/todo-sobre-cancer/tiposcancer/cancer-mama/que-es-cancer-mama 3. Breast Cancer. Mayo Clinic. [Internet]. 2019. [Citado 15 de abril de 2019]. Recuperado a partir de: https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/breastcancer/symptoms-causes/syc-20352470?p=1 4. 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