Síndrome de Susac Revisión bibliográfica

UNIVERSIDAD DE VALLADOLID Síndrome de Susac Revisión bibliográfica Área Oeste de Valladolid Trabajo de Fin de Grado Grado en Medicina Rodrigo Pablo-Torres López-Brea Tutora: Dra. María José Garea García-Malvar Con el beneplácito del Dr. Miguel Ángel Tola Arribas Junio 2019 1 ÍNDICE 1. RESUMEN/ABSTRACT .......................................................................... 2 2. INTRODUCCIÓN/JUSTIFICACIÓN ........................................................ 2 3. MATERIAL Y MÉTODOS ....................................................................... 3 4. DISCUSIÓN ........................................................................................... 3 4.1. HISTORIA ................................................................................... 3 4.2. EPIDEMIOLOGÍA ........................................................................ 4 4.3. ETIOPATOGENIA ...................................................................... 4 4.4. CLÍNICA ..................................................................................... 4 4.5. DIAGNÓSTICO ........................................................................... 5 4.6. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ................................................ 10 4.7. TRATAMIENTO ........................................................................ 12 4.8. PRONÓSTICO .......................................................................... 12 5. CASO CLÍNICO ................................................................................... 13 6. CONCLUSIONES ................................................................................. 16 7. AGRADECIMIENTOS ........................................................................... 16 8. BIBLIOGRAFÍA .................................................................................... 17 Abreviaturas: SS Síndrome de Susac EAD Encefalomielitis aguda diseminada BRAO Branch retinal artery occlusion EM Esclerosis multiple GP Gass plaques OCT Tomografía de coherencia óptica AWH Arteriolar wall hyperfluorescence OCTA Angiografía retiniana mediante OCT AGF Angiografía con fluoresceína BMC Biomicroscopia 2 1. RESUMEN/ABSTRACT El síndrome de Susac constituye una entidad clínica caracterizada por una triada que se compone de encefalopatía, oclusiones de la arteria retiniana y pérdida de audición. La presentación inicial de la triada clínica es infrecuente, convirtiendo el diagnóstico por tanto en un reto. Aunque es una enfermedad rara forma parte del diagnóstico diferencial de numerosas entidades, y el diagnóstico precoz y la instauración de un tratamiento temprano permite evitar secuelas y desenlaces fatales. Por ello ante una encefalopatía no explicada deberíamos pensar en ella y descartarla. Para la realización de este trabajo se ha realizado una revisión bibliográfica con el fin de describir los aspectos más relevantes del síndrome de Susac. A pesar de que, el conocimiento actual se basa en casos clínicos, series de casos y revisiones bibliográficas, la falta de datos sistemáticos dificulta la generación de evidencia científica que permita un diagnóstico preciso temprano y una pauta de tratamiento adecuada. 2. INTRODUCCIÓN/JUSTIFICACIÓN El síndrome de Susac es una enfermedad rara originada por una microangiopatía autoinmune que condiciona oclusiones en las arteriolas precapilares del encéfalo, retina y oído interno. La afectación de estas tres entidades puede ser explicada por similitud entre la barrera hematoencefálica y la barrera endotelial de la retina y la cóclea.[1] Es más frecuente en mujeres, debutando generalmente en la tercera década de la vida. La tríada clínica es infrecuente que aparezca de forma inicial, comenzando en gran parte de los casos con afectación del SNC. Puede ser infradiagnosticada, por analogías con otras entidades comunes, que causen a su vez encefalopatía como la Esclerosis múltiple y la Encefalomielitis aguda diseminada. Por el contrario, el diagnóstico se ve muy facilitado y es posible confirmarlo ante la presencia de la tríada clínica o de la tríada en pruebas de neuroimagen. En cuanto al tratamiento no hay unas pautas establecidas ante la ausencia de ensayos clínicos aleatorizados que permitan evidenciar las líneas de tratamiento más adecuadas. Debido al supuesto origen autoinmune, con el tratamiento se busca generar cierto grado de inmunosupresión, y el tratamiento de entrada actualmente consiste en el empleo de corticoides o inmunoglobulinas intravenosas. En casos severos se emplean pautas con 3 azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina, micofenolato, metrotexato, rituximab e infliximab. El propósito de dicho trabajo es unificar y resumir las últimas recomendaciones principalmente en cuanto a diagnóstico y manejo, y poder proporcionar una base actualizada que permita la compresión de dicha enfermedad. 3. MATERIAL Y MÉTODOS Para llevar a cabo este trabajo se ha realizado una revisión bibliográfica minuciosa y extensa en los principales motores de búsqueda: PubMed, UptoDate, Google Académico, NCBI y Scielo, principalmente bajo el término “Susac’s syndrome”. Seleccionando artículos que abordan el síndrome de Susac de forma general o revisiones de aspectos más específicos del mismo, para después estudiar de forma más exhaustiva aquellos que aporten mayor evidencia. El trabajo se completa con un caso clínico real, que permite ejemplificar el síndrome. Finalmente, se confeccionó la bibliografía mediante la herramienta Zotero. Se presentó al Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) del área oeste de salud de Valladolid, recibiéndose la aprobación para la realización del trabajo. 4. DISCUSIÓN El síndrome de Susac se caracteriza por la triada clínica de encefalopatía, disminución de agudeza visual y pérdida auditiva neurosensorial, ocasionada por una microangiopatía que afecta a las arteriolas precapilares del cerebro, retina y oído interno. [2] 4.1. Historia Los primeros casos de pacientes fueron descritos en 1973, pero es en 1979 cuando la entidad toma como nombre el epónimo de Susac al presentar dos casos de pacientes con afectación cerebral y retiniana.[3] Previamente había sido referida como ‘pequeños infartos en tejido coclear, retiniano y encefálico’ (SICRET, ‘small infarctions of cochlear, retinal and encephalic tissue’) y como ‘microangiopatía con retinopatía, encefalopatía y sordera’ (RED-M, ‘microangiophaty with retinophaty, encephalophaty and deafness’). 4 4.2. Epidemiología Los datos epidemiológicos son pobres, generalmente basados en antecedentes demográficos anecdóticos y no sistemáticos. En cuanto a la localización geográfica se han descrito mayor número de casos en la raza blanca, sobre todo en Europa y América del Norte. La incidencia es mayor en mujeres, con una ratio hombre:mujer 1:3,5. La edad media de comienzo de la enfermedad es 31,6 años, iniciándose la mayoría en un rango de edad entre los 21 y los 35 años.[4] El curso activo de la enfermedad presenta una media de 21 meses. Comenzando en gran parte de los casos el inicio de los síntomas entre abril y septiembre.[5] Los datos numéricos tanto epidemiológicos, como de clínica y diagnóstico pertenecen a una serie de 304 casos, cuyo propósito principal era recopilar los datos de todos los casos de SS publicados hasta entonces y presentar una visión general de demografía, características clínicas y resultados diagnósticos.[4] 4.3. Etiopatogenia La etiopatogenia de la enfermedad no está totalmente aclarada, la sospecha principal actual indica que se trata de una enfermedad autoinmune con afectación del endotelio vascular, lo que provoca su oclusión y con ello la característica triada clínica debida los microinfartos que se originan. Además, los hallazgos en anatomía patológica demuestran afectación endotelial con proliferación celular e infiltrado inflamatorio periarteriolar inespecífico, y junto con la ausencia de necrosis apoya la etiología microangiopática sobre la vasculitis. El posible papel de los anticuerpos anticélulas endoteliales es inespecífico, y también aparecen en otras afecciones inmunitarias como la dermatomiositis y el síndrome de Sjogren. Por el contrario, parece poco probable que una infección pueda desencadenar el cuadro, debido a que tan solo en unos pocos casos se evidenció una infección previa.[1] 4.4. Clínica Susac describió tres formas de evolución clínica,[6] la forma más frecuente es la enfermedad con curso monocíclico caracterizado por un periodo de enfermedad con una duración de entre uno y dos años sin recurrencias posteriores, y una edad media de 31,3 años al comienzo. La forma policíclica presenta remisiones con una duración mayor de dos años entre brotes, su edad media de aparición son 27,2 años. Y finalmente la forma crónica continua caracterizada por una duración mayor de dos años sin remisión, siendo la forma de presentación menos frecuente. Su importancia diagnóstica es desconocida precisando estudios prospectivos que determinen su utilidad. En cuanto 5 a las formas monocíclica y policíclica, la primera de ellas es la más frecuente y la forma más habitual de presentación en varones, en cambio, en mujeres no se han observado diferencias significativas en la incidencia de ambas.[4] Por otro lado, algunos autores defienden que el curso puede no ser autolimitado, ya que de forma tardía podría aparecer de forma aislada una afectación retiniana asintomática.[5] El debut clínico de la enfermedad con la tríada completa es infrecuente, objetivándose solo en el 13% de los casos, y apareciendo con más frecuencia en la forma monocíclica.[7] Es necesaria una evolución media de 21 semanas para el desarrollo completo de la tríada clínica. Dos tercios de los pacientes comienzan con afectación del Sistema Nervioso Central, cerca del 80% de los pacientes debutan con cefalea de características migrañosas, también pueden aparecer cambios de comportamiento, pérdida de memoria, disminución de la atención y concentración entre otros, en algunos casos se ha observado incontinencia urinaria y convulsiones. A continuación suelen aparecer los síntomas auditivos, caracterizados por disminución auditiva neurosensorial sobre todo de bajas y medias frecuencias, que se puede acompañar de vértigo periférico, nistagmo y tinnitus. Las manifestaciones visuales debidas a las oclusiones arteriales retinianas en función de la localización conducen a una disminución de agudeza visual bilateral. También puede aparecer fotopsias y escotomas. Asimismo se han descrito manifestaciones atípicas tales como mialgias, artralgias y manifestaciones dermatológicas como livedo reticularis. 4.5. Diagnóstico Con facilidad el síndrome de Susac puede ser infradiagnosticado si se espera a la aparición completa de la triada clínica para establecer el diagnóstico. Es recomendable ante la sospecha del mismo la investigación de otras posibles manifestaciones. Se considera determinante la realización de una exploración neurológica, una RM cerebral, una angiografía retiniana con fluoresceína y una audiometría y pruebas funcionales vestibulares ante la sospecha, ya que permiten evidenciar la presencia de patología antes de que sea clínicamente evidente. Está demostrado que gran parte de los pacientes presentan hallazgos subclínicos antes de hacerse manifiestos. La RM constituye una herramienta clave en el diagnóstico, al considerarse diagnóstico la presencia de la triada de neuroimagen formada por lesiones en la sustancia blanca, 6 lesiones en la sustancia gris y realce leptomeníngeo.[8] En casos leves pueden aparecer lesiones únicamente en la sustancia blanca, en cambio, en casos de afectación severa es típica la aparición completa de la triada. Además, el realce leptomeníngeo posiblemente sea un indicador de afectación grave.[9] Se ha evidenciado en la mayoría de los casos lesiones en la sustancia blanca, aunque su especificidad es baja. La aparición de lesiones centrales en el cuerpo calloso es considerado un signo patognomónico y se evidencia en un 78% de los casos, probablemente en un mayor porcentaje aunque no hay estudios disponibles que lo avalen, pudiéndose haber desarrollado más tardíamente que el periodo investigado. La evidencia actual indica replantear el diagnóstico de SS ante la ausencia de lesiones en el cuerpo calloso, aunque no sea su aparición un criterio diagnóstico indispensable. Existen otras áreas de afectación aunque con menor incidencia, zonas periventriculares en el 66% de los casos, el 28% presentan afectación de los ganglios basales y en un 25% se ve implicado el cerebelo. Las lesiones en la sustancia blanca en T1 aparecen hipointensas, mientras que en T2 y FLAIR se muestran hiperintensas.[9] La angiografía con fluoresceína tiene gran importancia, estando indicada aunque los pacientes no refieran manifestaciones oculares.[10] Permite evidenciar en un 99% de los pacientes oclusiones de la arteria retiniana. Otro hallazgo de gran importancia es la hiperfluorescencia de la pared arteriolar que puede ser distinguido de los BRAO. La prevalencia de este signo no se conoce, pero se considera una característica patognomónica del SS. Puede aparecer alejado de la arteria ocluida, y cuando se presenta en arterias con aspecto normal puede indicar mayor extensión de la enfermedad, incluso a vasos sin afectación evidente. Dichas regiones con hiperfluorescencia pueden ser indicativas de lesión preoclusiva sugiriendo enfermedad activa, y suelen ser asintomáticas. La presencia en la AGF de hiperfluorescencia de la pared arteriolar y lesiones centrales en el cuerpo calloso en RMN permiten establecer el diagnóstico, a pesar de la ausencia de la tríada clínica o de la tríada de la resonancia magnética. [9] Las placas de Gass constituyen un signo que apoya fuertemente el diagnóstico. Originadas por depósitos ateromatosos, constituyen una reacción autoinmune local en las paredes de las arterias retinianas, generalmente redondeadas y de color amarillo, su localización típica es en los segmentos medios de las arteriolas. Se pueden observar mediante oftalmoscopia durante la fase activa de la enfermedad, pudiendo llegar a desaparecer.[11] Infrecuentemente se localizan en lugares con oclusiones arteriolares retinianas agudas. 7 Otro aspecto a tener en cuenta sobre los dos hallazgos característicos en el fondo de ojo GP y AWH es su implicación en la etiopatogenia de la enfermedad, indicando el endotelio como posible foco de la reacción autoinmune. La OCT es de gran utilidad en estadios avanzados cuando la AGF no permita demostrar más hallazgos. La angiografía retiniana mediante tomografía de coherencia óptica ha sido empleada en el estudio de pocos pacientes, y permite observar la red vascular y evaluarla con mayor precisión que la AGF. Se observa afectación de los plexos vasculares retinianos, generalmente la coroides que es la encargada de la vascularización de la capa de fotorreceptores no se ve afectada.[12] Los cambios suelen involucrar a la mácula temporal respetando la fóvea, hecho que concuerda con la disminución visual leve característica de los pacientes con SS. Como inconveniente la OCTA solo permite el estudio del polo posterior precisando la AGF para el estudio de la retina periférica, y no permite demostrar actividad ya que no evidencia la fuga de contraste ni el realce de los vasos. Si bien la correlación de las lesiones con la microperimetría y el campo visual parece mayor mediante la OCTA, es preciso series de casos con mayor número de pacientes que permitan concluir que OCTA realmente aporta una mayor correlación anatómica-funcional. Del mismo modo, la audiometría informa de disminución auditiva neurosensorial en la mayoría de los pacientes, generalmente bilateral y con afectación de frecuencias bajas. Por ello, se debería realizar de forma precoz ante la sospecha, ya que ayudan en la evaluación sobre los posibles cambios evolutivos en el seguimiento del paciente y pueden evitar la realización de pruebas que impliquen complicaciones graves.[4] Tríada clínica Tríada RMN Encefalopatía Lesiones en sustancia blanca Disminución de audición Lesiones en sustancia gris Oclusiones en la arteria retiniana Realce meníngeo Imágenes diagnósticas aisladas Lesiones centrales en cuerpo calloso en RMN Hiperfluorescencia de la pared arteriolar en angiografía, alejada de oclusiones en la arteria retiniana Tabla: hallazgos clínicos y paraclínicos diagnósticos de SS.[9] 8 Generalmente se suelen realizar pruebas complementarias adicionales, aunque no está demostrado que la información que puedan aportar sea relevante. Entre ellas las pruebas analíticas, que si bien para el diagnóstico pueden ser prescindibles tienen importancia en el diagnóstico diferencial. En un 7% de los pacientes se encuentran anticuerpos antinucleares positivos, cifra con la que se presenta en la población normal lo que los hace no relevantes en el diagnóstico. Al igual ocurre con la alteración del factor VIII de la coagulación, evidenciado en un porcentaje muy bajo de casos. Los anticuerpos anticélulas endoteliales protagonizan varios estudios debido a que puedan estar implicados en la fisiopatología de la enfermedad, pero únicamente se encuentran en un 25% de los pacientes con títulos >1:100 por lo que su papel no se ha podido demostrar hasta el momento.[13] Hasta en un 84% de los casos se ha observado elevación de las proteínas en el líquido cefalorraquídeo, con una media de 1,62g/l y más comúnmente en las formas monocíclicas; en el 45% leve pleocitosis linfocítica con un recuento medio de 12 cel/ml; y una síntesis de bandas oligoclonales y de IgG intratecal muy poco frecuente.[4]. Estos hallazgos son más frecuentes en los pacientes con afectación del Sistema Nervioso Central, pero estos datos pueden estar sesgados por mayor tasa de estudios del LCR en pacientes con clínica de encefalopatía. El EEG constituye una prueba con baja especificidad, pero permite sospechar la presencia de encefalopatía. En un 57% se ha observado un enlentecimiento difuso. La biopsia cerebral resulta patológica en la mayoría de los casos, siendo los hallazgos más frecuentes alteraciones microangiopáticas y glióticas, sin evidencia de desmielinización. Características anatomopatológicas similares en músculo y piel pueden indicar que la enfermedad curse de un modo más difuso al conocido por el momento. Los hallazgos en biopsia son inespecíficos y de mayor utilidad para el diagnóstico diferencial con otras entidades, por lo que se trata de una técnica invasiva evitable. La respuesta terapéutica tampoco se ha podido establecer como apoyo del diagnóstico debido a su baja especificidad, ya que el tratamiento se pauta de forma empírica basado en la supuesta etiología autoinmune. Además, otras enfermedades que constituyen parte del diagnóstico diferencial mejorarían con tratamiento inmunológico. Varios estudios han propuesto unos criterios diagnósticos con el fin de facilitar y generalizar el diagnóstico, permitiendo así un diagnóstico y una instauración del tratamiento temprana. 15  Angio-RMN de troncos supraaórticos y circulación intracraneal: en el estudio de los troncos supraaórticos se objetivan estenosis multisegmentarias en el recorrido de la arteria vertebral izquierda, visualizando a nivel distal una agrupación de estructuras vasculares irregulares que pueden estar en relación con estenosis junto con circulación colateral, en su origen también se observan estructuras vasculares que sugieren circulación colateral.  Arteriografía de TSA e intracerebral: no se evidencian signos de disección, estenosis ni de shunt arterio-venoso. Hipoplasia del segmento V4 de la arteria vertebral izquierda como variante anatómica de la normalidad.  Valoración por ORL: acúfeno e hipoacusia neurosensorial izquierda en 4000 hz de 65 dbs.  Valoración por Oftalmología: Angiofluoresceingrafía: infiltrado perivascular arterial y zonas de isquemia en ambos ojos con stops vasculares, compatible con SS. En campimetría se objetiva cuadrantanopsia nasal inferior en OD y defecto en OI no significativo. Evolución del cuadro clínico: la cefalea se trató con analgésicos y se inició tratamiento profiláctico inicialmente con respuesta parcial, persistiendo el acúfeno y la hipoacusia. Se diagnostica a la paciente de SS con afectación visual y auditiva. Se pauta tratamiento con prednisona en pauta descendente y AAS hasta revisión. Seguimiento: la paciente acude a revisión refiriendo sensación de mareo e inestabilidad de tres meses de evolución, tras un episodio compatible con vértigo, sin cambios en los acúfenos ni en la pérdida auditiva. En la RM cerebral de control no se observan cambios respecto a estudio previo. Se solicita además una revisión por parte de ORL con videonistagmografía normal, y por parte de Oftalmología, en la que no se objetivan cambios en la AV (OD 1 y OI 1), BMC normal, FO normal con palidez papilar sin signos de vasculitis, CV OD cuadrantanopsia inferior, OI defectos en hemicampo superior, OCT espesor de capas de fibras disminuido en ambos ojos 66/71. La paciente permanece actualmente sin tratamiento y no se objetiva ningún hallazgo de enfermedad activa. 16 6. CONCLUSIONES  El SS supone un reto diagnóstico debiéndose diferenciar sobre todo de la EM, tanto por su naturaleza autoinmune como por la presencia de características clínicas y en pruebas de imagen similares.  Ante una encefalopatía no explicada se debería incluir como una causa posible y ser descartado.  Se considera determinante la realización de una exploración neurológica, una RM cerebral, una angiografía con fluoresceína retiniana, una audiometría y pruebas funcionales vestibulares ante la sospecha del mismo.  La triada clínica característica es inusual, por ello, existen criterios diagnósticos para una identificación temprana que permita la instauración precoz del tratamiento.  Los casos publicados de SS, por tratarse de una enfermedad rara, son aquellos que presentan complicaciones graves o características peculiares y en la mayoría de ellos el seguimiento es breve, lo cual dificulta la obtención de conclusiones en cuanto al curso clínico.  La ausencia ensayos clínicos dificulta el poder establecer planes y protocolos en cuanto al manejo y tratamiento.  Es recomendable un abordaje común por los distintos especialistas implicados. 7. AGRADECIMIENTOS Agradezco toda su dedicación a la Dra. María José Garea García-Malvar, tutora de este trabajo de fin de grado y LE en neurología del Hospital Río Hortega de Valladolid, quien me ha guiado para la realización del mismo en todo momento. 17 8. BIBLIOGRAFÍA [1] Nazari F, Azimi A, Abdi S. What is Susac syndrome? - A brief review of articles. Iran J Neurol 2014;13:209–14. [2] Susac JO. Susac’s syndrome: the triad of microangiopathy of the brain and retina with hearing loss in young women. Neurology 1994;44:591–3. doi:10.1212/wnl.44.4.591. [3] Susac JO, Hardman JM, Selhorst JB. Microangiopathy of the brain and retina. Neurology 1979;29:313–6. doi:10.1212/wnl.29.3.313. [4] Dörr J, Krautwald S, Wildemann B, Jarius S, Ringelstein M, Duning T, et al. Characteristics of Susac syndrome: a review of all reported cases. Nat Rev Neurol 2013;9:307–16. doi:10.1038/nrneurol.2013.82. [5] Aubart-cohen F, Klein I, Alexandra J, Bodaghi B, Doan S, Fardeau C, et al. 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