Repercusión del empleo de antibióticos en la respuesta a la inmunoterapia en pacientes oncológicos del HURH de Valladolid

Trabajo Fin de Grado: Repercusión del empleo de antibióticos en la respuesta a la inmunoterapia en pacientes oncológicos del HURH de Valladolid. Presentado por: Aser Alonso Carballo Dirigido por: Dr. Álvaro Sanz Rubiales Valladolid, Junio de 2019 II I I Grado en Medicina III I I I Grado en Medicina REPERCUSIÓN DEL EMPLEO DE ANTIBIÓTICOS EN LA RESPUESTA A LA INMUNOTERAPIA EN PACIENTES ONCOLÓGICOS DEL HURH DE VALLADOLID RESUMEN  Antecedentes: Diversos estudios muestran que los antibióticos (AB) pueden modular el microbioma. Datos recientes de análisis retrospectivos sugieren un beneficio reducido de los inhibidores del punto de control inmunitario (ICI) en pacientes tratados con antibioterapia.  Metodología: Análisis retrospectivo del uso de AB durante el tratamiento inmunoterápico con atezolizumab, ipilimumab, nivolumab y pembrolizumab en pacientes con tumores sólidos. Se incluyeron en el estudio 112 pacientes. El objetivo principal de este estudio fue evaluar el impacto del uso de AB analizando la supervivencia libre de progresión (SLP), la supervivencia global (SG) y la proporción de respuestas. Las curvas de supervivencia se compararon con la prueba de log-rank. Las hazard ratio (HR) se calcularon utilizando modelos de regresión Cox.  Resultados: 64 (54%) pacientes recibieron AB durante el tratamiento con ICI. La SLP de los pacientes con cáncer de pulmón tratados con antibióticos fue más corta que la de los que no los habían recibido (mediana: AB+ 5,6 meses vs. AB- 8,8 meses; HR 3,17, IC 95%: 1,00-10,01, P = 0,04). El análisis no confirmó que la relación fuera estadísticamente significativa en los resultados de la SG ni en la SLP del resto de grupos estudiados.  Conclusiones: De acuerdo con nuestros datos, el uso de AB antes y después de comenzar el tratamiento con ICI se asocia a una reducción de la SLP en pacientes con cáncer de pulmón.  Palabras clave: Inhibidores del punto de control inmunitario; antibióticos; cáncer de pulmón; microbiota; supervivencia libre de progresión; supervivencia global. IV I V Grado en Medicina V V Grado en Medicina IMPACT OF ANTIBIOTIC USE ON IMMUNOTHERAPY RESPONSE IN ONCOLOGICAL PATIENTS FROM HURH OF VALLADOLID ABSTRACT  Background: Several studies show that antibiotics (AB) can modulate the microbiome. Recent data from retrospective analysis suggest a reduced benefit of inhibitors of the immune control point (ICI) in patients treated with antibiotic therapy.  Methods: Retrospective analysis of AB use during the immunotherapeutic treatment with atezolizumab, ipilimumab, nivolumab and pembrolizumab in patients with solid tumors. 112 patients were included in the study. The main objective of this study was to evaluate the impact of the AB use analyzing progression-free survival (PFS), overall survival (OS) and the proportion of responses. Survival curves were compared with the log-rank test. The hazard ratio (HR) was calculated using Cox regression models.  Results: 64 (54%) patients received AB during treatment with ICI. The PFS of patients with lung cancer treated with antibiotics was shorter than those who had not received them (median: AB + 5.6 months vs. AB- 8.8 months, HR 3.17, 95% CI: 1.00-10.01, P = 0.04). The analysis did not confirm that the relationship was statistically significant in the OS or PFS results of the rest of the groups studied.  Conclusions: According to our data, the AB use before and after starting treatment with ICI is associated with a reduction of PFS in patients with lung cancer.  Key words: Immune checkpoint inhibitors; antibiotics; lung cancer; microbiota; progression-free survival; overall survival. VI V I Grado en Medicina VII V I I Grado en Medicina TABLA DE CONTENIDOS Introducción ..................................................................................... 3 Metodología ...................................................................................... 5 Resultados ........................................................................................ 7 Discusión ........................................................................................ 11 Conclusiones.................................................................................. 13 Bibliografía ..................................................................................... 15 Anexos ............................................................................................ 17 VIII V I I I Grado en Medicina Página | 1 1 Grado en Medicina INTRODUCCIÓN La progresión tumoral puede ser reconocida por el sistema inmune de nuestro organismo que, en algunas circunstancias, es capaz de controlar e incluso eliminar este crecimiento celular [1]. La inmunoterapia, una estrategia dirigida a estimular el sistema inmune, se está convirtiendo en un esquema terapéutico fundamental para diversos tipos de cáncer, tanto en monoterapia como en combinación con otros tratamientos. Una de las dianas terapéuticas fundamentales son los mecanismos de control inmunológicos, sobre los que actúan anticuerpos que bloquean su función y que pueden lograr frenar la progresión tumoral. En este sentido, los inhibidores de los puntos de control inmunes (immune checkpoint inhibitors; ICI) más empleados en oncología se dirigen a Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4 (CTLA-4), Programmed Cell Death Protein 1 (PD-1) y Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1). Es probable que el bloqueo simultáneo de estas vías produzca un mayor efecto que el bloqueo único o secuencial. Esto supondría que cada una de ellas tiene un papel específico: mientras que CTLA-4 induciría de manera precoz la tolerancia del sistema inmune, PD-1 actuaría en su mantenimiento a largo plazo. En cualquier caso, estas nuevas técnicas se encuentran en constante desarrollo, presentan múltiples indicaciones y están cambiando las opciones de tratamiento en el cáncer avanzado [2]. Se ha demostrado la eficacia de estos tratamientos principalmente en melanoma, pero también en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, carcinoma renal, carcinoma de vejiga o linfoma [3, 4]. El uso de la inmunoterapia incrementa la probabilidad de alcanzar respuesta en ciertos tumores, en comparación al empleo de la quimioterapia [5]. Sin embargo, no todos los pacientes responden del mismo modo a un mismo tratamiento; algunos enfermos logran remisiones completas y duraderas, mientras que otros no obtienen un beneficio neto. El efecto antineoplásico de los ICI podría estar influido por causas genéticas y hormonales -como el sexo del paciente [6]- y también ambientales... En ensayos con ratones han evidenciado una asociación significativa entre la microbiota intestinal y la respuesta inmune antitumoral [7]. Un estudio reciente muestra, mediante la recogida y análisis de muestras fecales de pacientes con melanoma metastásico en tratamiento Página | 8 8 Grado en Medicina Página | 9 9 Grado en Medicina DISCUSIÓN Debido a los efectos inmunosupresores del propio cáncer y la leucopenia inducida por los tratamientos, los pacientes oncológicos son más propensos a la aparición de infecciones bacterianas y el empleo de antibióticos es esencial para reducir su morbimortalidad [20]. El hecho de que algunas condiciones médicas necesiten el empleo de antibióticos debería tenerse en cuenta, ya que podrían afectar a la supervivencia de estos pacientes. Algunos autores plantean que, junto con otros factores del huésped, la terapia antibiótica puede disminuir la diversidad, desplazar la microbiota intestinal temporalmente y erradicar bacterias inmunogénicas. Sin embargo, no se conoce ni se ha descrito el mecanismo por el cual se produce esta disbiosis [21]. Este estudio se centra en el impacto del empleo de antibióticos durante el tratamiento con inmunoterapia. Nuestros resultados son similares a los revisados en la literatura en cuanto al tipo de tumor estudiado y las características de los pacientes incluidos (Tabla 5). En pacientes con cáncer de pulmón los resultados de este trabajo mantienen la tendencia de lo que se viene describiendo. Así, la SLP en el grupo de los que habían recibido tratamiento antibiótico resultó más corta que los que no lo recibieron (mediana: AB+ 5,6 meses vs. AB- 8,8 meses, HR 3,17, IC 95%: 1,00-10,01, P = 0,04). Sin embargo, no se ha encontrado diferencias en SG en estos mismos pacientes ni en los diagnosticados de otros tumores sólidos, como sí lo han hecho otros investigadores. A pesar del interés clínico en este tema, son pocos los estudios que han informado un resultado inferior con el uso de antibióticos durante la inmunoterapia. Algunos de ellos asocian una disminución de SLP y SG para diversos tipos de tumores, centrándose la gran mayoría en el cáncer de pulmón. Otros autores indican que los antibióticos no interfieren en los resultados clínico-terapéuticos de los pacientes oncológicos [22, 23]. Este es el caso de Huemer et al [24], quienes concluyeron que ni el momento de la administración de antibióticos ni la clase de antibiótico aplicada en monoterapia se asociaban con una disminución en la SG. Página | 10 1 0 . Tabla 5. Comparación de estudios previos examinando la asociación entre antibióticos y la eficacia de inhibidores de los puntos de control inmunes (ICI) en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico Derosa L et al Huemer F et al Hakozaki et al Galli G et al Huemer F et al Nuestro estudio Revista Ann Oncol Oncotarget Oncology letters Ann Oncol (Abstract) Ann Oncol - Año 2018 2018 2018 2018 2019 2019 Número pacientes 239 30 90 157 96 112 Antibióticos, n (%) 48 (20%) 11 (37%) 13 (14%) 27 (17%) 38 (40%) 64 (54%) SLP (AB+ vs. AB-) Mediana, meses HR IC95 P 1,9 vs. 3,8 1,5 (1,0-2,2) P=0,03 2,9 vs. 3,1 0,46 (0,12-0,90) P=0,031 1,2 vs. 4,4 - - P=0,04 2,2 vs. 7,7 - - P<0,001 ND 5,6 vs. 8,8 3,17 (1,0-10,0) P=0,04 SG (AB+ vs. AB-) Mediana, meses HR IC95 P 7,9 vs. 24,6 4,4 (2,6-7,7) P<0,01 7,5 vs. 15,1 0,31 (0,02-0,78) P=0,026 8,8 vs. ND - - P=0,037 4,9 vs. 16.3 - - P=0,004 12,2 vs. 11,2 0,84 (0,48-1,47) P=0,546 8,6 vs. 13,8 0,95 (0,47-1,93) P=0,89 AB, antibióticos; SG, supervivencia global; SLP, supervivencia libre de progresión; HR, hazard ratio; IC, intervalo de confianza; ND, no disponible. Página | 11 1 1 Grado en Medicina Por otro lado, Chalabi et al [25] estudiaron la asociación tanto de antibióticos como de inhibidores de la bomba de protones con quimioterapia (docetaxel) e inmunoterapia (atezolizumab) en 1512 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico. El análisis univariante mostró que el uso de antibiótico se asociaba con una disminución de la SG (HR 1,21, IC 95%: 1,05-1,39). Sin embargo, el análisis multivariante no confirmó esta relación en pacientes tratados con atezolizumab (HR 1,32, IC 95%: 1,06-1,63). Una de las principales limitaciones de nuestro estudio es el componente retrospectivo. No se pueden descartar sesgos en la recogida de datos como la imposibilidad de acceso a cierta información, la administración de antibióticos no recogida en la historia o pautada por el médico de Atención Primaria o el mal cumplimiento o falta de adherencia terapéutica... La dificultad de registro impidió analizar la administración de otros medicamentos (corticoides, inhibidores de la bomba de protones, inmunosupresores, antifúngicos, etc.) que también podrían interaccionar o influir en la respuesta al tratamiento inmunoterápico. En cualquier caso, los resultados sugieren la necesidad de ser prudentes a la hora de pautar antibioterapia empírica, especialmente antibióticos de amplio espectro, en pacientes con cáncer que estén recibiendo tratamiento inmunoterápico. Actualmente, se están estudiando varios métodos de manipulación de la flora intestinal mediante el uso de prebióticos, probióticos, trasplante de microbiota fecal o cápsulas cargadas con bacterias [26]. La modulación bacteriana podría suponer un nuevo y revolucionario concepto terapéutico futuro, pero se requieren experimentos adicionales para entender la biología, farmacocinética y duración óptima de estas intervenciones para mejorar la calidad de vida y supervivencia de estos pacientes. Además, parece claro que la estratificación según el estado del tratamiento con antibióticos puede justificarse en ensayos futuros que investiguen la respuesta o resistencia a ICI. Página | 12 1 2 Grado en Medicina Página | 13 1 3 Grado en Medicina CONCLUSIONES Junto con los datos publicados anteriormente, este análisis retrospectivo sugiere que el uso de antibióticos antes y después de comenzar el tratamiento con ICI en pacientes con cáncer de pulmón avanzado puede estar asociado con la eficacia del mismo. Las investigaciones futuras sobre la inmunoterapia del cáncer deben aclarar los efectos de los medicamentos concomitantes y el papel de la microbiota intestinal en estos pacientes. Página | 14 1 4 Grado en Medicina Página | 15 1 5 Grado en Medicina BIBLIOGRAFÍA 1. McNutt M. Cancer immunotherapy. Science 2013; 342:1417. 2. Buchbinder EI, Desai A. CTLA-4 and PD-1 Pathways: Similarities, Differences, and Implications of Their Inhibition. Am J Clin Oncol 2016; 39: 98-106. 3. 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