Estudio funcional de la transmisión inhibitoria en esquizofrenia y trastorno bipolar

Santiago Sanz Medrano Estudio funcional de la transmisión inhibitoria en Esquizofrenia y Trastorno Bipolar. Elevación de la Potencia de Ruido en Banda Gamma Trabajo de Fin de Grado. Facultad de Medicina UVa. Curso 2018-2019 Trabajo de Fin de Grado Facultad de Medicina Universidad de Valladolid Curso 2018-2019 A Au ut to or r: : S Sa an nt ti ia ag go o S Sa an nz z M Me ed dr ra an no o. . T Tu ut to or r: : D Dr r. . V Vi ic ce en nt te e M Mo ol li in na a R Ro od dr rí íg gu ue ez z E Es st tu ud di io o f fu un nc ci io on na al l d de e l la a t tr ra an ns sm mi is si ió ón n i in nh hi ib bi it to or ri ia a e en n E Es sq qu ui iz zo of fr re en ni ia a y y T Tr ra as st to or rn no o B Bi ip po ol la ar r E El le ev va ac ci ió ón n d de e l la a P Po ot te en nc ci ia a d de e R Ru ui id do o e en n B Ba an nd da a G Ga am mm ma a Santiago Sanz Medrano Estudio funcional de la transmisión inhibitoria en Esquizofrenia y Trastorno Bipolar. Elevación de la Potencia de Ruido en Banda Gamma Trabajo de Fin de Grado. Facultad de Medicina UVa. Curso 2018-2019 RESUMEN: La Potencia de Ruido o Noise Power (NP) es una medida electroencefalográfica que refleja la actividad cerebral no vinculada temporalmente a estímulo durante la realización de una tarea, en nuestro caso el paradigma P300. En este trabajo hemos evidenciado un incremento del NP promedio en pacientes con esquizofrenia respecto a controles sanos que no parece relacionarse claramente con la gravedad de la sintomatología en pacientes con esquizofrenia ni en pacientes con trastorno bipolar. En un análisis global de toda la muestra, la potencia de ruido se relacionó inversamente con el nivel de cognición. Los hallazgos parecen no tener relación con el tratamiento antipsicótico. ABSTRACT: Noise Power (NP) is an electroencephalographic measurement that reflects brain activity not temporarily linked to stimulus during performance of a task, in our case the P300 paradigm. In this work we have shown an increase in the mean NP in patients with schizophrenia compared to healthy controls, that does not seem to be clearly related to the severity of the symptoms in patients with schizophrenia or in patients with bipolar disorder. In a global analysis of the entire sample, the noise power was inversely related to the level of cognition. The findings appear to be unrelated to antipsychotic treatment. PALABRAS CLAVE: Esquizofrenia, trastorno bipolar, electroencefalografía, potencia de ruido, banda gamma, antipsicóticos, cognición, síntomas positivos y negativos. KEYWORDS: Schizophrenia, bipolar disorder, electroencephalography, noise power, gamma band, antipsychotics, cognition, positive and negative symptoms. 1 Santiago Sanz Medrano Estudio funcional de la transmisión inhibitoria en Esquizofrenia y Trastorno Bipolar. Elevación de la Potencia de Ruido en Banda Gamma Trabajo de Fin de Grado. Facultad de Medicina UVa. Curso 2018-2019 INTRODUCCIÓN: La esquizofrenia es una entidad heterogénea y considerablemente desconocida en términos de sustrato biológico y etiopatogenia. Hay evidencia creciente que apunta hacia una actividad cerebral desorganizada, que parece deberse a un desequilibrio entre sinapsis excitatorias e inhibitorias (1–3). Cobra especial importancia el estudio del déficit en la transmisión sináptica inhibitoria, ya que dicho déficit puede resultar en una hiperexcitabilidad, que dificulta la adecuada selección de asambleas neuronales relacionadas con las tareas cognitivas en ejecución, y con ello acarrea un peor desempeño cognitivo (4). Existen numerosas líneas de investigación que tratan de acercarse al sustrato de la enfermedad desde diversas aproximaciones. Un ejemplo es la medición de GABA (Principal neurotransmisor inhibidor) y glutamato (Principal neurotransmisor excitatorio) in vivo mediante espectroscopía por RMN (5,6). Sin embargo, en este trabajo nos centraremos en el estudio electroencefalográfico: La electroencefalografía es una técnica no invasiva, con elevada resolución temporal y razonablemente cercana al sustrato de la enfermedad: las funciones cerebrales superiores y, por tanto, las asambleas neuronales. Estas asambleas neurales, establecidas de forma transitoria, se suponen razonablemente cercanas al sustrato de la enfermedad y a las funciones alteradas en la misma. En su estudio quizá se logre encontrar herramientas útiles, no solo de cara a conocer mejor la enfermedad, sino para la práctica clínica diaria, en relación con diagnóstico, pronóstico, posible respuesta al tratamiento y clasificación en subgrupos. Dentro del grupo de investigación SUCEDE (Sustratos Cerebrales de la Psicosis), se han trazado dos líneas de evidencia en lo que al estudio del EEG respecta. Por una parte, la medición del déficit de modulación de la entropía, que resumo a continuación; y por otra, la medición de la potencia de ruido en la banda gamma del EEG, que será el tema central de mi trabajo. La entropía espectral (SE) nos da una idea de la regularidad del trazado del EEG. Se ha objetivado un déficit de modulación de SE en regiones frontales en pacientes con esquizofrenia durante realización de una tarea (Paradigma P300)que además se asoció directamente con déficits cognitivos y síntomas negativos e inversamente con síntomas positivos; sin relación con las dosis de antipsicóticos (7). 2 Santiago Sanz Medrano Estudio funcional de la transmisión inhibitoria en Esquizofrenia y Trastorno Bipolar. Elevación de la Potencia de Ruido en Banda Gamma Trabajo de Fin de Grado. Facultad de Medicina UVa. Curso 2018-2019 En un estudio posterior, se analizó la relación entre SE y conectividad funcional, estudiada basándose en el EEG con parámetros como coeficiente de agrupamiento (CLC), longitud de camino (PL) y fuerza de conectividad o densidad (CS); objetivándose una mayor CS basal (antes de la condición cognitiva) en pacientes, lo que se asoció a una peor modulación de SE (8). Este resultado continúa apoyando la hiperactividad funcional de la que hablábamos antes, y que puede resultar en un peor desempeño cognitivo. Centrándonos ya en el tema nuclear del TFG; entre los estudios electroencefalográficos, cobra importancia el análisis de las oscilaciones gamma, relacionadas con la integración de la actividad neuronal y por tanto con funciones cognitivas superiores y dentro de ellas en concreto, el análisis de la potencia de ruido o “noise power”. Conceptualmente, la potencia de ruido o “noise power” es la actividad cerebral no relacionada con los estímulos, y se define como la diferencia entre la media de la actividad registrada durante cada intento del paradigma P300 y la actividad media de fondo, espontánea, sin relación con la tarea. La potencia de ruido en bandas como la banda gamma resulta de especial utilidad si tenemos en cuenta el hecho de que la neurotransmisión gabaérgica se ve implicada en la generación de los ritmos cerebrales de alta frecuencia, por tanto, podríamos relacionarlo con el ya citado déficit de transmisión inhibitoria, y resulta de gran utilidad establecer sus posibles relaciones con variables clínicas y cognitivas. Podemos deducir que un exceso de este ruido podría traducir una activación cortical excesiva, que tendría como consecuencia una selección inadecuada de asambleas neuronales y por tanto un empeoramiento en las funciones cognitivas. Ya se ha objetivado una elevación de la potencia de ruido en banda gamma en pacientes con esquizofrenia en primer episodio o mínimamente tratados durante el paradigma P300, que además se relacionó directamente con la gravedad de los síntomas negativos e inversamente con la memoria verbal (9). Asimismo, se ha objetivado una elevación del ruido gamma no relacionado con la realización de una tarea, en regiones asociadas a la red neuronal por defecto o DMN (Default Mode Network) y se ha relacionado inversamente con la memoria de trabajo y la resolución de problemas (10). 3 Santiago Sanz Medrano Estudio funcional de la transmisión inhibitoria en Esquizofrenia y Trastorno Bipolar. Elevación de la Potencia de Ruido en Banda Gamma Trabajo de Fin de Grado. Facultad de Medicina UVa. Curso 2018-2019 Estos refuerzan la idea de que la evaluación del ruido gamma podría ser útil de cara a mejorar nuestra comprensión de los mecanismos neurofisiológicos de esta enfermedad, así como la posibilidad de usarlo como un marcador biológico. Otro punto importante, con el que he iniciado esta introducción es la heterogeneidad entre los pacientes que padecen esquizofrenia. El perfil cognitivo es diferente entre diversos pacientes y se ha objetivado que pacientes con más déficits cognitivos en dominios con mayor contribución frontal, presentan mayor potencia de ruido gamma en la región frontal, hallazgo que apoya el hecho de que existen diversos subconjuntos biológicos dentro de la enfermedad que llamamos esquizofrenia (11). En otro estudio, se trató de estudiar la relación existente entre cognición, potencia de ruido gamma y materia gris (GM) buscando así anomalías o déficits estructurales asociados a la esquizofrenia. Se objetivó un déficit estructural en el cerebelo que podría estar implicado en la potencia de ruido gamma, así como déficits estructurales temporales relacionados con mayor disfunción cognitiva (12). Finalmente, se ha tratado de relacionar la potencia de ruido con la disminución de la modulación de la SE (de lo que he hablado anteriormente), y se ha objetivado asociación inversa entre potencia de ruido y modulación de la entropía, es decir, que un exceso de actividad gamma no asociada a la tarea que se está realizando se asocia a una menor modulación de la actividad cerebral (13). ¿Qué pretende aportar a todo esto este trabajo? Se han recogido datos de EEG de pacientes con esquizofrenia y también de pacientes con trastorno bipolar, con ello, pretendemos seguir aumentando la línea de evidencia que habla a favor de un exceso de potencia de ruido gamma en esquizofrenia, relacionado con un peor desempeño cognitivo, y además comparar dicho exceso con los hallazgos que objetivemos en los pacientes con trastorno bipolar. Destacando la importancia de replicar resultados previos y concretar la especificidad de los mismos, necesario por la habitual diferencia de resultados en distintas muestras de pacientes con esquizofrenia. 4 Santiago Sanz Medrano Estudio funcional de la transmisión inhibitoria en Esquizofrenia y Trastorno Bipolar. Elevación de la Potencia de Ruido en Banda Gamma Trabajo de Fin de Grado. Facultad de Medicina UVa. Curso 2018-2019 MATERIAL Y MÉTODOS: En primer lugar, se obtuvieron los permisos necesarios para la realización de este TFG, mediante la presentación de los documentos pertinentes al Comité Ético de Investigación Clínica del Área de Salud Valladolid Este, junto con una breve memoria provisional previa del proyecto. Mi papel ha sido escribir esta memoria en su totalidad, fundamentándome en una base de datos que se me proporcionó y sobre la que he trabajado, desarrollando de manera supervisada los correspondientes análisis estadísticos, así como en un notable conjunto de artículos publicados previamente, de forma que no he tenido relación directa con la adquisición del EEG o la valoración de escalas clínicas de los pacientes. Por otra parte, he asistido regularmente a las reuniones del grupo de investigación SUCEDE, tomando contacto con el funcionamiento del mismo y aprendiendo acerca de temas no necesariamente encuadrados en este TFG. Además, he contribuido a la adquisición de datos clínicos a pacientes del Servicio de Psiquiatría del HCUV. PARTICIPANTES: Se dispone de una muestra de 99 sujetos, que se distribuyen de la siguiente forma: 30 pacientes con esquizofrenia, 29 pacientes con trastorno bipolar y 40 controles sanos. El diagnóstico se realizó de acuerdo con los criterios del DSM-IV. En cuanto al grupo de controles, se descartaron antecedentes psiquiátricos personales o familiares relevantes y se les evaluó previamente con una entrevista psiquiátrica semiestructurada. Los criterios de exclusión consisten en: (1) CI inferior a 70. (2) Antecedentes de enfermedad neurológica. (3) TCE con pérdida de conciencia. (4) Uso perjudicial de drogas. (5) Presencia de otros procesos psiquiátricos o tratamiento con drogas que afecten al SNC. Todos los pacientes y controles firmaron el consentimiento informado, tras haberles proporcionado por escrito toda la información relativa a la investigación. 5 Santiago Sanz Medrano Estudio funcional de la transmisión inhibitoria en Esquizofrenia y Trastorno Bipolar. Elevación de la Potencia de Ruido en Banda Gamma Trabajo de Fin de Grado. Facultad de Medicina UVa. Curso 2018-2019 REGISTRO ELECTROENCEFALOGRÁFICO: Se realizó grabación continua del electroencefalograma (EEG) en 30 electrodos, de forma que los utilizados en mi análisis han sido: Fp1, Fp2, F3, F4, F7, F8, C3, C4, P3, P4, T7, T8, Fz, Pz, Cz. Los electrodos fueron colocados de acuerdo con el sistema internacional revisado 10/20. (Figura 1) La impedancia se mantuvo por debajo de 5kΩ Los participantes permanecieron sentados sin realizar movimientos musculares ni oculares para minimizar la aparición de artefactos. Se registró durante trece minutos con una frecuencia de muestreo de 250 Hz mientras los participantes llevaban a cabo una tarea odd-ball auditiva, cuya finalidad es elicitar los componentes P3a y P3b de la tarea P300. Esta tarea consiste en la presentación a los participantes de tres tonos diferentes, todos ellos de una duración de 50 ms, pero con diferentes frecuencias: un sonido objetivo de 500Hz (el tono que deben identificar), un sonido distractor de 1000 Hz y un tono estándar de 2000 Hz. Se les presentaron series aleatorias de 600 estímulos o sonidos, distribuidos en estándar, distractor y objetivo con una probabilidad de aparición de 0,60; 0,20 y 0,20 respectivamente. Se les pidió a los participantes que presionaran un botón cuando escuchasen el sonido objetivo. Los fragmentos (fracción temporal del EEG) incluidos en el análisis fueron únicamente aquellos en las que el tono objetivo se identificó correctamente. La duración de estos fragmentos fue de 800ms, que abarcaban los 250ms previos y los 550ms posteriores a la aparición del estímulo. Se llevo a cabo la corrección de los artefactos del registro mediante la descomposición y recomposición de la señal con ICA (análisis independiente de componentes) descartando artefactos musculares y oculares. Figura 1: Esquema del sistema 10/20 de colocación de electrodos del EEG. 6 Santiago Sanz Medrano Estudio funcional de la transmisión inhibitoria en Esquizofrenia y Trastorno Bipolar. Elevación de la Potencia de Ruido en Banda Gamma Trabajo de Fin de Grado. Facultad de Medicina UVa. Curso 2018-2019 De entre las diferentes bandas del EEG, todos los cálculos que se realizan y que comento a continuación, se realizan en la banda gamma (Figura 2), ya que, como he comentado anteriormente, es la banda en la que los estudios previos reflejan cambios y cuyo estudio puede resultar de mayor interés. Figura 2: Bandas del Electroencefalograma con sus correspondientes frecuencias de onda. POTENCIA DE RUIDO, NOISE POWER (NP): El cálculo se llevó a cabo de igual manera que en los estudios citados en la introducción, y siguiendo las recomendaciones de Möcks et al. (14) y Winterer et al. (15). El NP se registró para cada participante, para cada banda del EEG y para cada electrodo. Podemos entender el concepto de Noise Power como la actividad eléctrica de fondo del EEG, no vinculada temporalmente al estímulo. La potencia de ruido media o Average Noise Power (ANP) se calcula mediante una fórmula que se basa en el equilibrio de: por un lado a la potencia total media o Average Total Power (ATP), que incluye tanto la contribución del NP y de la señal de base, y por otro lado el ratio señal ruido o Signal Noise Ratio (SNR) que es un cociente entre la potencia de señal media o Average Signal Power (de todo el registro) entre la potencia de ruido media o Average Noise Power. Podemos ver esto resumido en fórmulas en la Figura 3. 7 Santiago Sanz Medrano Estudio funcional de la transmisión inhibitoria en Esquizofrenia y Trastorno Bipolar. Elevación de la Potencia de Ruido en Banda Gamma Trabajo de Fin de Grado. Facultad de Medicina UVa. Curso 2018-2019 Figura 3: Fórmulas para el cálculo del Noise Power. EVALUACIÓN CLÍNICA Y COGNITIVA: Se utilizaron versiones españolas para la categorización clínica y sintomática de los pacientes en diferentes aspectos: la Escala Breve de Cognición en Esquizofrenia o “Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia” (BACS) (16); la “Positive and Negative Syndrome Scale” (PANSS), para evaluar síntomas positivos y negativos (17), y la “Wechsler Adults Intelligence Scale” (WAIS) (18) y el Test de Wisconsin para evaluar inteligencia. Mediante la BACS y el Wisconsin se realizó una medida resumen de cognición que será la empleada para correlacionar con la potencia de ruido. Se incluye en el anexo a este trabajo una copia de estas escalas y baterías neuropsicológicas. TEST ESTADÍSTICOS: Se realizó un análisis descriptivo de la muestra (presentado anteriormente) y se utilizó el test X2 para comprobar que no existen diferencias estadísticamente significativas en la distribución por edad o sexo en los grupos a comparar. Se realizó un análisis de componentes principales (PCA) en el que se introdujo las medidas de potencia de ruido de los diferentes electrodos a analizar. El PCA es necesario dada la gran cantidad de electrodos, con valores correlacionados, de forma que se obtienen medidas que representan la actividad de los electrodos correlacionados entre sí. Mediante este análisis se obtuvieron tres medidas resumen de NP, en forma de tres factores que agrupan la mayor parte de la varianza de todo el conjunto. Se obtuvo asimismo una medida promedio de potencia de ruido en base a estos tres factores. 8 Santiago Sanz Medrano Estudio funcional de la transmisión inhibitoria en Esquizofrenia y Trastorno Bipolar. Elevación de la Potencia de Ruido en Banda Gamma Trabajo de Fin de Grado. Facultad de Medicina UVa. Curso 2018-2019 DISCUSIÓN: Se encontró un incremento de la potencia de ruido (NP) en pacientes con esquizofrenia respecto a controles sanos durante la realización del paradigma P300. Este hallazgo es coherente y en la misma dirección que los estudios previos de análisis de NP, en grupos completamente diferentes de casos (9–12). Sin embargo, las diferencias encontradas no alcanzaron la significación estadística a la hora de comparar el grupo de SQZ con el de TB, o los controles con este segundo. Lo que es coherente con que los sujetos con TB se sitúen en valores intermedios de NP entre los pacientes con Sz y los controles sanos. Como comentábamos en la introducción, la neurotransmisión gabaérgica inhibitoria parece fundamental en la modulación y formación de los ritmos cerebrales de alta frecuencia, que pueden ser estudiados analizando la banda gamma del EEG. Un déficit en esta transmisión podría explicar el incremento de señal no vinculada a estímulos o NP, que e ha encontrado en este trabajo, bajo el que podría subyacer un exceso de actividad sináptica excitatoria y por tanto una actividad cerebral desorganizada. Este exceso podría tener cierta especificidad de cara a diferenciar pacientes con esquizofrenia de personas sanas. Se debería seguir profundizando en encontrar diferencias con respecto a otras patologías como el trastorno bipolar y acotar la verdadera especificidad de las diferencias. Este hallazgo, probable reflejo de un peor desempeño sináptico y cerebral, podría reflejar características clínicas observables. En este trabajo no se ha observado correlación entre NP y sintomatología negativa si bien en estudios previos si se se relacionaba directamente la potencia de ruido con la intensidad de los síntomas negativos (9). Esto podría ser debido al reducido tamaño muestral, así como a la variabilidad propia de la sintomatología y a la menor objetividad en su análisis, en comparación al análisis de síntomas en otras áreas de la medicina. la Respecto a cognición, anañlizando de forma conjunta a toda la muestra se encuentra una correlación negativa entre NP y cognición. Este hallazgo, parecería indicarnos que el incremento de ruido gamma no vinculado a estímulo resultaría en detrimento de las funciones cognitivas. Posiblemente el tamaño muestral plantea limitaciones a la hora de encontrar diferencias dentro de los grupos individualmente, además, el grupo de controles (con una mejor cognición y un menor valor de NP) es el que contribuye fundamentalmente en este hallazgo (en la figura 7 podemos ver este grupo en la nube de puntos beige de la esquina superior izquierda). 15 Santiago Sanz Medrano Estudio funcional de la transmisión inhibitoria en Esquizofrenia y Trastorno Bipolar. Elevación de la Potencia de Ruido en Banda Gamma Trabajo de Fin de Grado. Facultad de Medicina UVa. Curso 2018-2019 No obstante, este hallazgo sigue siendo coherente con la idea de que el déficit inhibitorio traduce una hiperexcitabilidad (reflejada en el NP) deletérea para un adecuado desempeño neuronal, que se pone en evidencia al analizar la muestra en su totalidad. Respecto a la posible relación de estos hallazgos con el tratamiento antipsicótico, no se encontró relación entre los valores de NP y el tratamiento antipsicótico recibido, medido en equivalentes terapéuticos de Clorpromazina. Este hallazgo sugiere que las elevaciones de la potencia de ruido encontradas en los pacientes no son debidas a efectos de la medicación, si no que traducen una alteración propia de la enfermedad, que podría ser debida al reiteradamente citado déficit de transmisión inhibitoria. CONCLUSIONES: En este trabajo hemos evidenciado un incremento de la potencia de ruido (NP) media en pacientes con esquizofrenia respecto a controles sanos. Esta potencia de ruido no parece relacionarse en este caso con la gravedad de la sintomatología. En un análisis global de toda la muestra, la potencia de ruido se relaciona inversamente con el nivel de cognición. Estos datos en conjunto siguen apuntando hacia la posible interpretación de NP como una medida de hiperexcitabilidad neuronal, bajo la que parece subyacer un déficit sináptico inhibitorio y que podría traducir características clínicas y cognitivas, por relacionarse con un aparente peor desempeño cerebral. Estos hallazgos no parecen relacionarse con el tratamiento antipsicótico recibido, de forma que pueden interpretarse como parte de la explicación etiopatogénica de la enfermedad en si. Es cierto que el EEG es un método bastante cercano al probable sustrato de las enfermedades estudiadas, inocuo y con elevada resolución temporal, que podría permitir categorización clínica, pronóstica y terapéutica, sin embargo, son necesarios más estudios para seguir indagando en la especificidad de los hallazgos y conseguir una categorización efectiva en subgrupos, dentro de la heterogeneidad de la enfermedad que conocemos como esquizofrenia, así como en otras enfermedades mentales. 16 Santiago Sanz Medrano Estudio funcional de la transmisión inhibitoria en Esquizofrenia y Trastorno Bipolar. Elevación de la Potencia de Ruido en Banda Gamma Trabajo de Fin de Grado. Facultad de Medicina UVa. Curso 2018-2019 BIBLIOGRAFÍA: 1. Anticevic A, Lisman J. How Can Global Alteration of Excitation/Inhibition Balance Lead to the Local Dysfunctions That Underlie Schizophrenia? Biological Psychiatry. mayo de 2017;81(10):818-20. 2. Foss-Feig JH, Adkinson BD, Ji JL, Yang G, Srihari VH, McPartland JC, et al. Searching for Cross-Diagnostic Convergence: Neural Mechanisms Governing Excitation and Inhibition Balance in Schizophrenia and Autism Spectrum Disorders. Biological Psychiatry. mayo de 2017;81(10):848-61. 3. Krystal JH, Anticevic A, Yang GJ, Dragoi G, Driesen NR, Wang X-J, et al. Impaired Tuning of Neural Ensembles and the Pathophysiology of Schizophrenia: A Translational and Computational Neuroscience Perspective. Biological Psychiatry. mayo de 2017;81(10):874-85. 4. Buzsáki G. Neural Syntax: Cell Assemblies, Synapsembles, and Readers. Neuron. noviembre de 2010;68(3):362-85. 5. Marsman A, Mandl RCW, Klomp DWJ, Bohlken MM, Boer VO, Andreychenko A, et al. GABA and glutamate in schizophrenia: A 7 T 1H-MRS study. NeuroImage: Clinical. 2014;6:398-407. 6. Rowland LM, Kontson K, West J, Edden RA, Zhu H, Wijtenburg SA, et al. In Vivo Measurements of Glutamate, GABA, and NAAG in Schizophrenia. Schizophrenia Bulletin. septiembre de 2013;39(5):1096-104. 7. Molina V, Bachiller A, Gomez-Pilar J, Lubeiro A, Hornero R, Cea-Cañas B, et al. Deficit of entropy modulation of the EEG in schizophrenia associated to cognitive performance and symptoms. A replication study. Schizophrenia Research. mayo de 2018;195:334-42. 8. Gomez-Pilar J, de Luis-García R, Lubeiro A, de Uribe N, Poza J, Núñez P, et al. Deficits of entropy modulation in schizophrenia are predicted by functional connectivity strength in the theta band and structural clustering. NeuroImage: Clinical. 2018;18:382-9. 9. Suazo V, Díez Á, Martín C, Ballesteros A, Casado P, Martín-Loeches M, et al. Elevated noise power in gamma band related to negative symptoms and memory deficit in schizophrenia. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. agosto de 2012;38(2):270-5. 10. Díez á., Suazo V, Casado P, Martín-Loeches M, Molina V. Spatial distribution and cognitive correlates of gamma noise power in schizophrenia. Psychological Medicine. junio de 2013;43(06):1175-85. 11. Díez Á, Suazo V, Casado P, Martín-Loeches M, Perea MV, Molina V. Frontal gamma noise power and cognitive domains in schizophrenia. Psychiatry Research: Neuroimaging. enero de 2014;221(1):104-13. 17 Santiago Sanz Medrano Estudio funcional de la transmisión inhibitoria en Esquizofrenia y Trastorno Bipolar. Elevación de la Potencia de Ruido en Banda Gamma Trabajo de Fin de Grado. Facultad de Medicina UVa. Curso 2018-2019 12. Suazo V, Díez Á, Montes C, Molina V. Structural correlates of cognitive deficit and elevated gamma noise power in schizophrenia: MRI and gamma noise in schizophrenia. Psychiatry and Clinical Neurosciences. marzo de 2014;68(3):206-15. 13. Molina V, Bachiller A, Suazo V, Lubeiro A, Poza J, Hornero R. Noise power associated with decreased task-induced variability of brain electrical activity in schizophrenia. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience. febrero de 2016;266(1):55-61. 14. Möcks J, Kohler W, Gasser T, Pham DT. Novel Approaches to the Problem of Latency Jitter. Psychophysiology. 1 de marzo de 1988;25(2):217-217-26. 15. Winterer G, Coppola R, Goldberg TE, Egan MF, Jones DW, Sanchez CE, et al. Prefrontal Broadband Noise, Working Memory, and Genetic Risk for Schizophrenia. American Journal of Psychiatry. marzo de 2004;161(3):490-500. 16. Segarra N, Bernardo M, Gutierrez F, Justicia A, Fernadez-Egea E, Allas M, et al. Spanish validation of the Brief Assessment in Cognition in Schizophrenia (BACS) in patients with schizophrenia and healthy controls. European Psychiatry. marzo de 2011;26(2):69-73. 17. Kay SR, Fiszbein A, Opler LA. The Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) for Schizophrenia. Schizophrenia Bulletin. 2 de enero de 1987;13(2):261-261-76. 18. Sumiyoshi C, Fujino H, Sumiyoshi T, Yasuda Y, Yamamori H, Ohi K, et al. Usefulness of the Wechsler Intelligence Scale short form for assessing functional outcomes in patients with schizophrenia. Psychiatry Research. 30 de noviembre de 2016;245:371-371-8. 18 Santiago Sanz Medrano Estudio funcional de la transmisión inhibitoria en Esquizofrenia y Trastorno Bipolar. Elevación de la Potencia de Ruido en Banda Gamma Trabajo de Fin de Grado. Facultad de Medicina UVa. Curso 2018-2019