Toxicodermias por beta-bloqueantes

TOXICODERMIAS,POR,BETA-BLOQUEANTES, Revisión,bibliográfica,y,puesta,al,día, Trabajo de fin de grado Alumna: Cristina Pradillo Heras Tutora: Rosa Giménez García. Grado en Medicina 2018-2019. RESUMEN La hipertensión arterial es una enfermedad crónica que disminuye la calidad y expectativa de vida, ya que se agrava la morbimortalidad cardiovascular y renal. Para reducir las cifras de presión arterial, podemos usar un grupo de fármacos llamados betabloqueantes, que actúan como antihipertensivos bloqueando a los receptores adrenérgicos, impidiendo su unión a las catecolaminas. A pesar de que las reacciones cutáneas inducidas por este grupo de fármacos son muy frecuentes, se constata una gran falta de publicaciones que hagan referencia a este tema. Asimismo, las pocas revisiones bibliográficas que se recogen, son muy antiguas. Por todo ello, hemos considerado interesante realizar una revisión bibliográfica y puesta al día sobre las toxicodermias inducidas por betabloqueantes. En el trabajo se describen los múltiples cuadros clínicos de diferentes toxicodermias causadas por betabloqueantes, desde la más conocida como es la psoriasis, hasta otras menos frecuentes, pero de mayor gravedad como son el angioedema, síndrome de DRESS, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (NET) o lupus eritematoso, destacando la importancia de su reconocimiento para un diagnóstico precoz y cumplimiento terapéutico. Por otra parte, hemos incluido la recopilación de las diferentes reacciones cutáneas adversas asociadas al uso de preparaciones oftálmicas a base de betabloqueantes. Como utilidad en la práctica clínica diaria, se ha elaborado una tabla resumen que recoge las distintas toxicodermias descritas y los betabloqueantes que pueden inducirlas. ! INDICE. INDICE. .......................................................................................................................... 3 1. INTRODUCCIÓN .................................................................................................... 1 1.1. Tratamiento de la hipertensión arterial. Fármacos antihipertensivos. ............ 1 1.2. Betabloqueantes. ............................................................................................ 1 1.3. Efectos adversos generales de los betabloqueantes. .................................... 2 2. OBJETIVOS ........................................................................................................... 2 3. MATERIAL Y MÉTODOS ....................................................................................... 2 4. DISCUSIÓN: REACCIONES CUTÁNEAS POR BETABLOQUEANTES. .............. 6 4.1. Alopecia. ......................................................................................................... 6 4.2. Erupciones liquenoides ................................................................................... 6 4.3. Psoriasis. ........................................................................................................ 7 4.4. Onicopatía ...................................................................................................... 7 4.5. Fenómeno de Raynaud. ................................................................................. 8 4.6. Enfermedad de Peyronie ................................................................................ 8 4.7. Angioedema / Urticaria. .................................................................................. 8 4.8. Prurito. ............................................................................................................ 8 4.9. Vasculitis. ........................................................................................................ 8 4.10. Erupción fija medicamentosa. ......................................................................... 9 4.11. Síndrome de DRESS. ..................................................................................... 9 4.12. Erupción ezcematosa. .................................................................................... 9 4.13. Eritema multiforme. ....................................................................................... 10 4.14. Síndrome de Stevens-Johnson / Necrólisis Epidérmica Tóxica. .................. 10 4.15. Lupus eritematoso. ....................................................................................... 10 4.16. Otras reacciones cutáneas. .......................................................................... 11 4.17. Reacciones de la mucosa oral ...................................................................... 11 4.18. Reacciones cutáneas por preparaciones oculares con betabloqueantes. ... 11 5. CONCLUSIONES ................................................................................................. 12 6. TABLA DE TOXICODERMIAS INDUCIDAS POR BETABLOQUENATES. ......... 13 7. BIBLIOGRAFIA. .................................................................................................... 14 ! 1. INTRODUCCIÓN La hipertensión arterial (HTA) es una enfermedad crónica, controlable, de etiología múltiple que disminuye la calidad y expectativa de vida1. Es definida por valores de PAS ³ 140 mmHg y/o PAD ³ 90 mmHg 2. 1.1. Tratamiento,de,la,hipertensión,arterial.,Fármacos,antihipertensivos., El objetivo de la terapia además de reducir las cifras de PA, consiste en disminuir la morbimortalidad cardiovascular y renal, actuando sobre los factores de riesgo 1. • TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO: cambiar estilo de vida. • TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO: o Diuréticos: tiazídicos, del asa, antialdosterónicos. o Calcioantagonistas. o Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina: IECA, ARAII o Betabloqueantes. o Simpaticolíticos: - Antagonistas a1-adrenérgicos (prazosín, doxazosín). - Agonistas a2 presinápticos adrenérgicos (alfametildopa, clonidina) - Antagonistas específicos de los receptores imidazólicos (rimetidina) o Vasodilatadores directos: hidralazina, nitroglicerina, nitroprusiato de sodio) 1.2. Betabloqueantes., MECANISMO DE ACCIÓN Los betabloqueantes se fijan a los receptores b-adrenérgicos bloqueando su unión a las catecolaminas , inhibiendo la vía de señalización de Gs-adenil-ciclasa-AMPc- PKA3. Como consecuencia se reducen los niveles celulares de AMPc y se inhibe la activación de la proteína cinasa A y la fosforilación de diversas proteínas celulares. Todo esto hace que las catecolaminas no puedan llevar a cabo sus funciones: estimulación del receptor b 1-adrenérgico y estimulación del receptor β3- adrenérgico,produciendo efectos cronotrópicos e inotrópicos positivos en el corazón, aumento de la secreción de renina en riñón y lipólisis en adipocitos;, broncorelajación, vasodilatación en el músculo esquelético, glucogenólisis y relajación del músculo liso uterino.4 Lista de los principales betabloqueantes5: 1 ! - Acetabulol - Atenolol - Bisoprolol - Celiprolol - Metoprolol - Nebivolol - Esmolol - Carteolol - Carvedilol - Labetalol - Nadolol - Oxprenolol - Pindolol - Propanolol - Sotalol - Timolol CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS. La cinética depende de la solubilidad del fármaco5: • Liposolubles: se metabolizan en el hígado, gran capacidad de ligarse a proteínas plasmáticas y amplia distribución por el organismo. Vida media corta. Atraviesan la barrera hematoencefálica. • Hidrosolubles: eliminación renal, baja capacidad de ligarse a proteínas plasmáticas, volumen de distribución bajo y vida media larga. 1.3. Efectos,adversos,generales,de,los,betabloqueantes., Generalmente, los efectos adversos de los betabloqueantes son debidos a su actividad farmacológica y ocurren a diferentes niveles: - Cardiacos: bradicardia, hipotensión, insuficiencia cardiaca. 5 - Respiratorios: broncoespasmo, rinitis vasomotora. 5 - Sistema circulatorio periférico: fenómeno de Raynaud. 5 - Metabolismo: potenciación y prolongación de la hipoglucemia insulínica, hiperuricemia. 5 - Sistema nervioso central: fatiga, impotencia y pérdida de líbido, depresión, insomnio, alucinaciones visuales, delirio, reacciones psicóticas. 5 2. OBJETIVOS • Revisión y puesta al día de las reacciones cutáneas inducidas por los betabloqueantes. • Recopilación de dermatosis inducidas por betabloqueantes. Reacciones graves por betabloqueantes. • Elaboración de una tabla resumen de toxicodermias por betabloqueantes. 3. MATERIAL Y MÉTODOS Para la elaboración de este trabajo se ha llevado a cabo una revisión bibliográfica de todos los artículos publicados vinculados con posibles toxicodermias tras el uso de betabloqueantes. Se recogió la información de bases de datos científicas como Medline, Pubmed, Uptodate, Scielo, Google Scholar y MEDES. La búsqueda se basó en términos como “Hypertension”, “Antagonist beta adrenergic receptors”, Betablockers agents”, “Betablocker”, “Antagonistas adrenérgicos de los 2 ! receptores beta”, “Cutaneous drug reaction due to betablocker”, “Toxicodermias inducidas por betabloqueantes”, “Psoriasis”, “Lichenoid drug reaction” y los nombres de los fármacos documentados, tanto en castellano como en inglés. Como criterio de inclusión tomamos todo artículo que trate sobre un caso clínico de una posible toxicodermia tras una terapia con un betabloqueante, sin límite de fecha ni de lenguaje. 4. DISCUSIÓN: REACCIONES CUTÁNEAS POR BETABLOQUEANTES. Las toxicodermias por beta-bloqueantes son relativamente frecuentes en nuestros días, pero muchas de ellas no se registran. La revisión de la literatura constata que existen muy pocas revisiones de reacciones cutáneas causadas por betabloqueantes, y las que hay no son actuales6,7,8. 4.1. ,Alopecia., La pérdida de cabello como consecuencia de la terapia con betabloqueantes se caracteriza por ser transitoria y reversible y estar asociada a efluvio telogénico9, en casos relacionados con Metroprolol10 y Propanolol11. Se ha descrito otro caso de alopecia reversible no relacionada con el efluvio, en relación con el Nadolol12. Se trata de una alopecia marcada, acompañada de una dermatitis infiltrativa en el cuero cabelludo, que regresó tras el abandono de la medicación. 4.2. ,Erupciones,liquenoides, El liquen plano se caracteriza por una erupción papulo-escamosa de pápulas o placas pruginosas, planas y violáceas que puede afectar la piel, cavidad bucal, genitales, cuero cabelludo, uñas y esófago13. La etiología es desconocida. Las lesiones liquenoides debidas a reacciones a fármacos son menos monomorfas en comparación con el liquen plano y pueden ser más eccematosas o psoriasiformes con descamación marcada14. Desde el punto de vista histológico, es prácticamente imposible distinguir el liquen plano idiopático (LP) del lupus por una erupción por drogas (LDE)15. Van den Haute16 realizó un estudio en el que observó que la paraqueratosis focal, la interrupción focal de la capa granular y los cuerpos citoides en las capas cornificadas y granulares, estuvieron presentes en más del 50% de los pacientes con lupus por reacción a fármacos y nunca en el idiopático. Se han descrito numerosos casos de reacción liquenoide debida a betabloqueantes: 9 casos debido a bisoprolol, atenolol 17-18, 4 de labetalol19, otros 4 de propanolol17-20-21, 3 casos de pindolol19, 2 de levobunolol19 y metoprolol21 y 1 caso por sotalol19, acebutolol19, nebivolol22 y oxprenolol19. 3 ! El factor desencadenante del liquen asociado a betabloqueantes podría ser debido a la reactividad cruzada del fármaco o como resultado de un sistema adrenérgico de la piel suprimido19. Se ha descrito un caso de reacción cruzada con timolol ocular y dorzolamida23. 4.3. ,Psoriasis., La exposición a ciertos medicamentos puede provocar una inducción o exacerbación de la psoriasis, siendo fenómenos excepcionales24. La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica autoinmune de la piel. En la que se estima una prevalencia de 11% en adultos y hasta un 1.3% en niños25. Los betabloqueantes empeoran o provocan una psoriasis en un paciente predispuesto con frecuencia en un espacio de tiempo de 2-3 meses o más 26.Un gran estudio prospectivo de cohorte de EEUU informó que el uso regular a largo plazo de betabloqueantes durante 6 años o más, se asoció estadísticamente con un mayor riesgo de psoriasis (HR, 1.39; IC 95% 1.11-1.73)27 La patogenia en este caso se cree que es debida a una disminución intraepidérmica de la adenosina cíclica monofosfato y a un incremento de las células “turnover”25. El uso de betabloqueantes orales se ha relacionado con psoriasis eritrodérmica28-29, con psoriasis palmar30, con psoriasis ungueal31 y con psoriasis pustulosa palmoplantar en una mujer de 76 años32 La psoriasis pustulosa palmoplantar es una variante de psoriasis de difícil tratamiento, con mayor frecuencia se da en mujeres de mediana edad. Cursa con pequeñas pústulas estériles sobre una base eritematosa en palmas de las manos y plantas de los pies. Puede acompañarse con la presencia de fisuras, pústulas e hiperqueratosis que les provoca dificultad en el movimiento, prurito, dolor y problemas de índole social33. En dermatología pediátrica, se ha descrito solo caso de erupción psoriasiforme del pañal tras tratamiento con propanolol oral de un angioma en una niña de 18 meses,l34. Los betabloqueantes que se han involucrado en los casos de psoriasis son: metoprolol 28,30,31,35, propanolol34,36, bisoprolol29, timolol37, practolol 38,39, oxprenolol40, atenolol41,42, pindolol24 y nadolol24. 4.4. ,Onicopatía, Pueden aparecer lesiones de tipo psoriasiforme en las uñas acompañadas de lesiones cutáneas del mismo tipo en pacientes que tienen una terapia con betabloqueantes37, aunque también pueden aparecer de forma aislada, sin acompañarse de lesiones cutáneas31. Con el acetabulol43 y el metoprolol44, se recogieron casos aislados de uña en pinza. Se han reportado lesiones isquémicas ungueales con propanolol45, ya que es uno de los betabloqueantes con mayor capacidad de vasoconstricción. 4 ! 4.5. ,Fenómeno,de,Raynaud., Los betabloqueantes por vía sistémica, debido a su capacidad vasoconstrictora, pueden desencadenarfenómeno de Raynaud46, si bien, este hecho es excepcional si se administra por vía tópica, como es el caso descrito por uso de colirio de dorzolamida/timolol47. Se han descrito casos por uso de Labetalol48 (en el pezón), metoprolol49, oxprenolol50, atenolol50 y propanolol50. 4.6. Enfermedad,de,Peyronie, La enfermedad de Peyronie es un trastorno fibrótico localizado y adquirido de la túnica albugínea que produce deformidad del pene, masa, dolor y, en algunos caso, disfunción eréctil51. Se han relacionado la toma de los betabloqueantes con esta enfermedad: carvedilol52, timolol tópico53, practolol54, propanolol54, metoprolol55 y labetalol56. 4.7. Angioedema,/,Urticaria., Se han descrito casos de angioedema, urticaria e incluso casos de anafilaxis por el uso de betabloqueantes, entre ellos: metoprolol57, propanolol58 y labetalol59. También se informó de un caso de anafilaxis causada por otros alérgenos que no respondía a la terapia convencional (epinefrina), por encontrarse en tratamiento con betabloqueantes en una mujer de 47 años60. Esto ocurre porque los betabloqueantes inhiben los efectos de la epinefrina durante la anafilaxia de cualquier origen, además de aumentar su gravedad60-61. Por lo que, se recomienda que estos pacientes sean tratados con mayores dosis de epinefrina60-61. 4.8. Prurito., El prurito se puede observar durante la terapia con varios betabloqueantes62,63. Por lo general, acompaña a diferentes tipos de erupciones farmacológicas como las reacciones liquenoides64-65, urticariales66 o anafilactoides67, eritema multiforme68 o síndrome de Stevens-Johnson69. 4.9. ,Vasculitis., Las vasculitis inducidas por fármacos se informan en casi 10-20% de los casos totales70. En las inducidas por beta bloqueantes el tiempo de latencia puede oscilar entre unos días hasta 2 años 71 72. 5 ! La presencia de eosinofilia tisular en la histología sugiere una vasculitis inducida por medicamentos, ya que aparece en el 80% de los casos73. Entre los betabloqueantes asociados a vasculitis, principalmente leucocitoclastásica, se encuentran atenolol74, acetabulol75, carvedilol71, sotalol76 y propanolol72. La erupción puede ser localizada o generalizada, y puede aparecer en forma de púrpura palpable, ampollas o ulceraciones77. 4.10. Erupción,fija,medicamentosa., La erupción fija por fármacos, se caracteriza por lesiones recurrentes bien definidas en el mismo lugar cada vez que se toma el fármaco responsable. Con respecto a los betabloqueantes se han descrito casos asociados a atenolol78-79, propanolol80 y bisoprolol81, pero suelen ser muy raros. El periodo de latencia fue de 2 a 19.6 meses en un estudio indio82. 4.11. Síndrome,de,DRESS., El síndrome de erupción por fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) es una reacción adversa grave y poco frecuente, que habitualmente se asocia a antiepilépticos83. Se encuentra definido por la fiebre, el exantema y la afectación sintomática o asintomática de órganos internos, incluida la piel 84. La incidencia estimada de este síndrome varía de 1/1000 a 1/10.000 de los pacientes expuestos a medicamentos85. Se han descrito casos con Atenolol86 y Celiprolol86, pero no es frecuente que esté causado por betabloqueantes. 4.12. Erupción,ezcematosa., Las reacciones ezcematosas por medicamentos pueden ser localizadas o generalizadas. La dermatitis de contacto es un tipo de reacción que aparece tras una sensibilización primaria previa con una terapia anterior86. La mayoría de dermatitis de contacto causadas por betabloqueantes, se deben a reacciones cruzadas de los mismos en soluciones oculares, localizando sus lesiones en los párpados86. Los betabloqueantes implicados en estas reacciones son timolol87,88, befunolol89, carteolol88-90, propanolol91,92,93, alprenolol94, levobunol95, metoprolol93, bisoprolol93, sotalol93 y oxprenolol93. También se ha descrito en pediatría, un caso de dermatitis de contacto por timolol96, que estaba siendo usado como terapia en el hemangioma infantil. 6 ! 37. Glass LRD, Nguyen M, Winn BJ, Schrier A. Timolol drops causing reversible psoriatic fingernail changes. JAMA Ophthalmol 2013;131(9):1134. 38. Cochran RE, Thomson J, Fleming K, McQueen A. The psoriasiform eruption induced by practolol. J Cutan Pathol 1975;2(6):314–9. 39. Kauppinen K, Niemi KM, Salo OP. Cutaneous reactions to practolol. Clinical and histopathological study. Ann Clin Res 1976;8(4):232–40. 40. Hudson WA, Finnis WA. Letter: Oxprenolol and psoriasis-like eruption. Lancet Lond Engl 1975;1(7912):932. 41. Gawkrodger DJ, Beveridge GW. Psoriasiform reaction to atenolol. Clin Exp Dermatol 1984;9(1):92–4. 42. Cavicchini S, Brezzi A, Gianotti R. Atenolol-induced psoriasiform dermatitis. G Ital Dermatol E Venereol Organo Uff Soc Ital Dermatol E Sifilogr 1990;125(7–8):337–9. 43. Greiner D, Schöfer H, Milbradt R. Reversible transverse overcurvature of the nails (pincer nails) after treatment with a beta-blocker. J Am Acad Dermatol 1998;39(3):486–7. 44. Bostanci S, Ekmekci P, Akyol A, Peksari Y, Gürgey E. Pincer nail deformity: inherited and caused by a beta-blocker. Int J Dermatol 2004;43(4):316–8. 45. Piraccini BM, Iorizzo M, Starace M, Tosti A. Drug-induced nail diseases. Dermatol Clin 2006;24(3):387–91. 46. Eliasson K, Lins L -E., Sundqvist K. Vasospastic phenomena in patients treated with betaadrenoceptor blocking agents. Acta Med Scand 1979;205(628 S):39–46. 47. Bugarín-González R, Portela-Romero M, Maceira-Rozas MC, López-Vázquez P, Bugarín- Diz C. [Raynaud’s phenomenon secondary to anti-glaucoma eye drops]. Semergen 2017;43(4):e49–50. 48. McGuinness N, Cording V. Raynaud’s phenomenon of the nipple associated with labetalol use. J Hum Lact Off J Int Lact Consult Assoc 2013;29(1):17–9. 49. Csiki Z, Garai I, Shemirani AH, et al. The effect of metoprolol alone and combined metoprolol-felodipin on the digital microcirculation of patients with primary Raynaud’s syndrome. Microvasc Res 2011;82(1):84–7. 50. Marshall AJ, Roberts CJ, Barritt DW. Raynaud’s phenomenon as side effect of beta-blockers in hypertension. Br Med J 1976;1(6024):1498–9. 51. Hauck EW, Weidner W. François de la Peyronie and the disease named after him. Lancet Lond Engl 2001;357(9273):2049–51. 52. Bell DSH. Peyronie disease in association with carvedilol: a case report. South Med J 2008;101(11):1157–8. 53. Ross JJ, Rahman I, Walters RF. Peyronie’s disease following long-term use of topical timolol. Eye Lond Engl 2006;20(8):974–6. 54. Nies AS, Joseph Gal, John G. Gerber. Beta Blockers and Peyronie´s disease. The Lancet 13 ! 1979;1. 55. Paladini G. Peyronie’s disease and systemic lupus erythematosus syndrome associated with metoprolol administration: a case report. Int J Tissue React 1981;3(2):95–8. 56. Kristensen BO. Labetalol-induced Peyronie’s disease? A case report. Acta Med Scand 1979;206(6):511–2. 57. Krikorian RK, Quick A, Tal A. Angioedema following the intravenous administration of metoprolol. Chest 1994;106(6):1922–3. 58. Seides SF, Ruskin JN, Damato AN. Propranolol-induced urticaria: successful therapy with tolamolol. Chest 1975;67(4):496–7. 59. Ferree CE. Apparent anaphylaxis from labetalol. Ann Intern Med 1986;104(5):729–30. 60. Goddet N-S, Descatha A, Liberge O, et al. Paradoxical reaction to epinephrine induced by beta-blockers in an anaphylactic shock induced by penicillin. Eur J Emerg Med Off J Eur Soc Emerg Med 2006;13(6):358–60. 61. Toogood JH. Beta-blocker therapy and the risk of anaphylaxis. CMAJ Can Med Assoc J 1987;136(9):929–33. 62. Litt JZ. Drug eruption reference manual. 19th ed. Boca Raton: CRC Press (Taylor and Francis Group); 2013. 63. Frishman WH, Brosnan BD, Grossman M, Dasgupta D, Sun DK. Adverse dermatologic effects of cardiovascular drug therapy: part II. Cardiol Rev 2002;10(5):285–300. 64. Nguyen DL, Wittich CM. Metoprolol-induced lichenoid dermatitis. J Gen Intern Med 2011;26(11):1379–80. 65. Fessa C, Lim P, Kossard S, Richards S, Peñas PF. Lichen planus-like drug eruptions due to β-blockers: a case report and literature review. Am J Clin Dermatol 2012;13(6):417–21. 66. Ferre CE. Apparent anaphylaxis from labetalol. Ann Intern Med 1986; 67. Bause GS, Kugelman LC. Contact anaphylactoid response to labetalol. Contact dermatitis. 1990; 68. Hong JA, Bisognano JD. Metoprolol succinate therapy associated with erythema multiforme. Cardiol J 2009;16(1):82–3. 69. Kowalski BJ, Cody RJ. Stevens-Johnson syndrome associated with carvedilol therapy. Am J Cardiol 1997;80(5):669–70. 70. Fathallah N, Ouni B, Mokni S, et al. [Drug-induced vasculitis]. Therapie 2018; 71. Pavlović MD, Dragojević Simić V, Zolotarevski L, Zecević RD, Vesić S. Cutaneous vasculitis induced by carvedilol. J Eur Acad Dermatol Venereol JEADV 2007;21(7):1004–5. 72. Iliopoulou A, Giannakopoulos G, Synetos A, Georgiou A, Chalkiadaki A. Leukocytoclastic vasculitis: is propranolol implicated? Pharmacotherapy 2000;20(7):848–50. 73. Ranugha PSS, Betkerur JB. Antihypertensives in dermatology Part II - Cutaneous adverse reactions to antihypertensives. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2018;84(2):137. 14 ! 74. Wolf R, Ophir J, Elman M, Krakowski A. Atenolol-induced cutaneous vasculitis. Cutis 1989;43(3):231–3. 75. Ashford R, Staughton R, Brighton WD. Cutaneous vasculitis due to acebutolol. Lancet Lond Engl 1977;2(8035):462. 76. Rustmann WC, Carpenter MT, Harmon C, Botti CF. Leukocytoclastic vasculitis associated with sotalol therapy. J Am Acad Dermatol 1998;38(1):111–2. 77. Özkaya E, Yazganoglu KD. Adverse cutaneus drug reactions to cardiovascular durgs. London: Springer EBooks; 2014. 78. Palungwachira P, Palungwachira P. Fixed drug eruption due to atenolol: a case report. J Med Assoc Thail Chotmaihet Thangphaet 1999;82(11):1158–61. 79. Belhadjali H, Trimech O, Youssef M, Elhani I, Zili J. Fixed drug eruption induced by atenolol. Clin Cosmet Investig Dermatol 2009;1:37–9. 80. Zaccaria E, Gualco F, Drago F, Rebora A. Fixed drug eruption due to propranolol. Acta Derm Venereol 2006;86(4):371. 81. Giner Esparza MA, Miedes Pitarch E, Miquel Miquel FJ, Palop Larrea V. Fixed drug eruption and bisoprolol. Aten Primaria 2009;41(6):351. 82. Upadhayai JB, Nangia AK, Mukhija RD, Misra M, Mohan L, Singh KK. Cutaneous reactions due to antihypertensive drugs. Indian J Dermatol 2006;51(3):189. 83. Choudhary S, McLeod M, Torchia D, Romanelli P. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) Syndrome. J Clin Aesthetic Dermatol 2013;6(6):31–7. 84. Bocquet H, Bagot M, Roujeau JC. Drug-induced pseudolymphoma and drug hypersensitivity syndrome (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms: DRESS). Semin Cutan Med Surg 1996;15(4):250–7. 85. Muller P, Dubreil P, Mahé A, et al. Drug Hypersensitivity Syndrome in a West-Indian population. Eur J Dermatol EJD 2003;13(5):478–81. 86. Ranugha PSS, Betkerur JB. Antihypertensives in dermatology Part II - Cutaneous adverse reactions to antihypertensives. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2018;84(2):137–47. 87. Giordano-Labadie F, Lepoittevin JP, Calix I, Bazex J. Contact allergy to beta blockaders in eye drops: cross allergy? Ann Dermatol Venereol 1997;124(4):322–4. 88. Quiralte J, Florido F, de San Pedro BS. Allergic contact dermatitis from carteolol and timolol in eyedrops. Contact Dermatitis 2000;42(4):245. 89. Nino M, Suppa F, Ayala F, Balato N. Allergic contact dermatitis due to the beta-blocker befunolol in eyedrops, with cross-sensitivity to carteolol. Contact Dermatitis 2001;44(6):369. 90. Sánchez-Pérez J, Córdoba S, Bartolomé B, García-Díez A. Allergic contact dermatitis due to the beta-blocker carteolol in eyedrops. Contact Dermatitis 1999;41(5):298. 91. Valsecchi R, Leighissa P, Piazzolla S, Naldi L, Cainelli T. Occupational contact dermatitis from propranolol. Contact Dermatitis 1994;30(3):177. 15 ! 92. Pereira F, Dias M, Pacheco FA. Occupational contact dermatitis from propranolol, hydralazine and bendroflumethiazide. Contact Dermatitis 1996;35(5):303–4. 93. Ali FR, Shackleton DB, Kingston TP, Williams JDL. Occupational exposure to propranolol: A rarely recognised cause of allergic contact dermatitis. Int J Occup Med Environ Health 2015;28(3):639–40. 94. Ekenvall L, Forsbeck M. Contact eczema produced by a beta-adrenergic blocking agent (alprenolol). Contact Dermatitis 1978;4(4):190–4. 95. Koch P. Allergic contact dermatitis due to timolol and levobunolol in eyedrops, with no crosssensitivity to other ophthalmic beta-blockers. Contact Dermatitis 1995;33(2):140–1. 96. Sacchelli L, Vincenzi C, La Placa M, Piraccini BM, Neri I. Allergic contact dermatitis caused by timolol eyedrop application for infantile haemangioma. Contact Dermatitis 2019;80(4):255–6. 97. Paulino L, Hamblin DJ, Osondu N, Amini R. Variants of Erythema Multiforme: A Case Report and Literature Review. Cureus 98. Wetter DA, Davis MDP. Recurrent erythema multiforme: Clinical characteristics, etiologic associations, and treatment in a series of 48 patients at Mayo Clinic, 2000 to 2007. J Am Acad Dermatol 2010;62(1):45–53. 99. Sokumbi O, Wetter DA. Clinical features, diagnosis, and treatment of erythema multiforme: a review for the practicing dermatologist: Erythema multiforme. Int J Dermatol 2012;51(8):889–902. 100. Roujeau J-C. Re-evaluation of “drug-induced” erythema multiforme in the medical literature. Br J Dermatol 2016;175(3):650–1. 101. Hosaka H, Ohtoshi S, Nakada T, Iijima M. Erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: frozen-section diagnosis. J Dermatol 2010;37(5):407–12. 102. Hong JA, Bisognano JD. Metoprolol succinate therapy associated with erythema multiforme. Cardiol J 2009;16(1):82–3. 103. Sachs B, Renn C, al Masaoudi T, Merk HF. Fenoterol-induced erythema exudativum multiforme-like exanthem: demonstration of drug-specific lymphocyte reactivity in vivo and in vitro. Acta Derm Venereol 2001;81(5):368–9. 104. Whitney A, High, Jean-Claude Roujeau. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: Pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis. Uptodate 2019; 105. Mockenhaupt M. The current understanding of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Expert Rev Clin Immunol 2011;7(6):803–13; quiz 814–5. 106. Vlahovic-Palcevski V, Milic S, Hauser G, et al. Toxic epidermal necrolysis associated with carvedilol treatment. Int J Clin Pharmacol Ther 2010;48(8):549–51. 107. Kowalski BJ, Cody RJ. Stevens-Johnson syndrome associated with carvedilol therapy. Am J Cardiol 1997;80(5):669–70. 108. Flórez A, Rosón E, Conde A, et al. Toxic epidermal necrolysis secondary to timolol, dorzolamide, and latanoprost eyedrops. J Am Acad Dermatol 2005;53(5):909–11. 16 ! 109. Zukervar P, Vial T, Jay P, Delcombel M, Descotes J. [The Stevens-Johnson syndrome from maprotiline and propranolol?]. J Toxicol Clin Exp 1990;10(3):169–72. 110. Mukul null, Verma G. Propranolol induced Steven-Johnson syndrome. J Assoc Physicians India 1989;37(12):797–8. 111. Record NB. Acebutolol-Induced Pleuropulmonary Lupus Syndrome. Ann Intern Med 1981;95(3):326. 112. Gouet D, Marechaud R, Aucouturier P, Touchard G, Sudre Y, Preud’homme JL. Atenolol induced systemic lupus erythematosus syndrome. J Rheumatol 1986;13(2):446–7. 113. McGuiness M, Frye RA, Deng JS. Atenolol-induced lupus erythematosus. J Am Acad Dermatol 1997;37(2 Pt 2):298–9. 114. Bensaid J, Aldigier JC, Gualde N. Systemic lupus erythematosus syndrome induced by pindolol. Br Med J 1979;1(6178):1603–4. 115. Dorgham K, Amoura Z, Parizot C, et al. Ultraviolet light converts propranolol, a nonselective β-blocker and potential lupus-inducing drug, into a proinflammatory AhR ligand. Eur J Immunol 2015;45(11):3174–87. 116. Brown RC, Cooke J, Losowsky MS. SLE syndrome, probably induced by labetalol. Postgrad Med J 1981;57(665):189–90. 117. Finkelstein R, Rubin AE, Alroy G, Valero A. Practolol-induced systemic lupus erythematosus. Harefuah 1976;91(3–4):83–4. 118. Hardee JT, Roldan CA, Du Clos TW. Betaxolol and drug-induced lupus complicated by pericarditis and large pericardial effusion. West J Med 1997;167(2):106–9. 119. Fenniche S, Dhaoui A, Ammar FB, Benmously R, Marrak H, Mokhtar I. Acebutolol-induced subacute cutaneous lupus erythematosus. Skin Pharmacol Physiol 2005;18(5):230–3. 120. Fragasso G, Ciboddo G, Pagnotta P, Chierchia SL. Septal panniculitis induced by atenolol-- a case report. Angiology 1998;49(6):499–502. 121. Harrower AD, Strong JA. Hyperpigmentation associated with oxprenolol administration. Br Med J 1977;2(6082):296. 122. Adams DR, Marks JG. Betaxolol-associated hyperpigmentation of the fingers in a patient with unrelated contact dermatitis. Am J Contact Dermat Off J Am Contact Dermat Soc 1997;8(3):183–4. 123. Gerald K McEvoy; American Society of Health-System Pharmacist. AHFS Drug information. Bethesda, Md.; 2008. 124. Kanjanabuch P, Arporniem S, Thamrat S, Thumasombut P. Mucous membrane pemphigoid in a patient with hypertension treated with atenolol: a case report. J Med Case Reports 2012;6:373. 125. Stavropoulos PG, Soura E, Antoniou C. Drug-induced pemphigoid: a review of the literature. J Eur Acad Dermatol Venereol 2014;28(9):1133–40. 126. Miyauchi H, Horiki S, Horio T. Clinical and experimental photosensitivity reaction to tilisolol 17 ! hydrochloride. Photodermatol Photoimmunol Photomed 1994;10(6):255–8. 127. Bajwa ZH, Sami N, Flory C. Severe acne as a side effect of propranolol and nadolol in a migraineur. Headache 1999;39(10):758–60. 128. Tcherdakoff P. Side-effects with long-term labetalol: an open study of 251 patients in a single centre. Pharmatherapeutica 1983;3(5):342–8. 129. Henderson CA, Shamy HK. Atenolol-induced pseudolymphoma. Clin Exp Dermatol 1990;15(2):119–20. 130. Torpet LA, Kragelund C, Reibel J, Nauntofte B. Oral adverse drug reactions to cardiovascular drugs. Crit Rev Oral Biol Med Off Publ Am Assoc Oral Biol 2004;15(1):28–46. 131. Clayton R, Chaudhry S, Ali I, Cooper S, Hodgson T, Wojnarowska F. Mucosal (oral and vulval) lichen planus in women: are angiotensin-converting enzyme inhibitors protective, and betablockers and non-steroidal anti-inflammatory drugs associated with the condition? Clin Exp Dermatol 2010;35(4):384–7. 132. Habbab KM, Moles DR, Porter SR. Potential oral manifestations of cardiovascular drugs. Oral Dis 2010;16(8):769–73. 133. Pradalier A, Dry J, Baron JF. Aphthoid stomatitis induced by labetalol. Therapie 1982;37(6):695–7. 134. Boulinguez S, Reix S, Bedane C, et al. Role of drug exposure in aphthous ulcers: a casecontrol study. Br J Dermatol 2000;143(6):1261–5. 135. Jappe U, Uter W, Menezes de Pádua CA, Herbst RA, Schnuch A. Allergic contact dermatitis due to beta-blockers in eye drops: a retrospective analysis of multicentre surveillance data 1993- 2004. Acta Derm Venereol 2006;86(6):509–14. 136. O’Donnell BF, Foulds IS. Contact allergy to beta-blocking agents in ophthalmic preparations. Contact Dermatitis 1993;28(2):121–2. 137. Otero-Rivas MM, Ruiz-González I, Valladares-Narganes LM, Delgado-Vicente S, Rodríguez- Prieto MÁ. A case of contact dermatitis caused by timolol in anti-glaucoma eyedrops. Contact Dermatitis 2015;73(4):256–7. 138. Hashimoto Y, Aragane Y, Kawada A. Allergic contact dermatitis due to levobunolol in an ophthalmic preparation. J Dermatol 2006;33(7):507–9. 139. Blumetti B, Brodell RT, Helms SE, Brodell LP, Bredle DL. Contact dermatitis to levobunolol eyedrops superimposed on IgE-mediated rhinoconjunctivitis. Ann Allergy Asthma Immunol 2006;97(6):817–8. 140. Gonzalo-Garijo MA, Zambonino MA, Pérez-Calderón R, Pérez-Rangel I, Sánchez-Vega S. Allergic Contact Dermatitis Due to Carteolol, with Good Tolerance to Betaxolol. Dermatitis 2011;22(4):232–3. 141. Horcajada-Reales C, Rodríguez-Soria VJ, Suárez-Fernández R. Allergic contact dermatitis caused by timolol with cross-sensitivity to levobunolol. Contact Dermatitis 2015;73(6):368–9. 18 ! 142. Corazza M, Virgili A, Mantovani L, Masieri LT. Allergic contact dermatitis from cross-reacting beta-blocking agents. Contact Dermatitis 1993;28(3):188–9. 19