Eficacia de la vacuna del virus del papiloma humano frente a la neoplasia intraepitelial cervical en mujeres. Una revisión sistemática

Curso 2021-2022 Trabajo de Fin de Grado Eficacia de la vacuna del virus del papiloma humano frente a la neoplasia intraepitelial cervical en mujeres. Una revisión sistemática. Alumno: Alba Rodríguez Cobos Tutora: Manuela del Caño Espinel Universidad de Valladolid Grado en Enfermería Facultad de Enfermería de Valladolid RESUMEN El virus del papiloma humano (VPH) es el causante de una infección de transmisión sexual que altera la piel y mucosas de los genitales, ano y orofaringe. Está relacionado con el 99% de los casos de cáncer de cérvix y de lesiones precancerosas; en 2006 se aprobó en España la comercialización de la vacuna frente al VPH con el fin de evitar la progresión de estas lesiones, introduciéndose en el calendario vacunal en 2007. Hoy en día, se utilizan tres tipos de vacunas que protegen frente a diferentes tipos de VPH: bivalente, tetravalente y nonavalente. El principal objetivo de esta revisión es conocer la efectividad de las tres vacunas y determinar cuál de ellas tiene una mejor eficacia frente a las lesiones intraepiteliales de cérvix. Para ello se realizó una revisión sistemática sobre la eficacia de las diferentes vacunas del VPH. Se seleccionaron aquellos artículos que fueran en inglés, publicados entre el año 2014 y 2022, ensayos clínicos o metaanálisis y con acceso al texto completo en diferentes bases de datos. Tras la búsqueda y posterior cribado, y siguiendo unos criterios de selección, fueron analizados 13 artículos. Todos los artículos indicaron la eficacia de la vacuna con un porcentaje mayor al 95% para los tres tipos de vacunas, siendo la vacuna tetravalente aquella con mejor efectividad, pero para un menor número de tipos de VPH. Por lo tanto, se considera que la vacuna nonavalente presenta una mayor efectividad, por su alta eficacia sobre un mayor número de tipos de VPH. Palabras clave: virus del papiloma humano, vacuna, efectividad, lesión intraepitelial cervical. I INDICE DE CONTENIDOS 1. INTRODUCCIÓN ............................................................................................. 1 2. JUSTIFICACIÓN.............................................................................................. 6 3. OBJETIVOS...................................................................................................... 7 4. METODOLOGÍA.............................................................................................. 8 4.1. Diseño. ......................................................................................................... 8 4.2. Estrategia de búsqueda. ................................................................................. 8 4.3. Estrategia de selección. ................................................................................. 9 4.4. Materiales utilizados. .................................................................................... 9 4.5. Herramientas para la evaluación de la evidencia........................................... 10 5. RESULTADOS................................................................................................ 11 6. DISCUSIÓN .................................................................................................... 19 6.1. Resultados obtenidos. ................................................................................. 19 6.2. Limitaciones del trabajo. ............................................................................. 21 6.3. Fortalezas. .................................................................................................. 21 6.4. Futuras líneas de investigación. ................................................................... 22 7. CONCLUSIONES ........................................................................................... 23 8. BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................. 25 9. ANEXOS 9.1. Anexo I: Calendario Vacunal español 2007. 9.2. Anexo II: Programa de lectura crítica CASPe de ensayos clínicos. 9.3. Anexo II: Características de los ensayos clínicos acerca de la vacuna nonavalente incluidos en la revisión sistemática. 9.4. Anexo III: Características de los ensayos clínicos acerca de la vacuna tetravalente incluidos en la revisión sistemática. 9.5. Anexo IV: Características de los ensayos clínicos acerca de la vacuna bivalente incluidos en la revisión sistemática. II INDICE DE ABREVIATURAS ITS Infección de Transmisión Sexual. ETS Enfermedad de Transmisión Sexual. ADN Ácido Desoxirribonucleico. HPV/VPH Virus del Papiloma Humano. 2vHPV Vacuna bivalente frente al virus del papiloma humano. qHPV Vacuna tetravalente frente al virus del papiloma humano. 9vHPV Vacuna nonavalente frente al virus del papiloma humano. CIN 1, 2 o 3 Neoplasia intraepitelial de cérvix de grado 1, 2 o 3. LSIL Lesión escamosa intraepitelial de bajo grado. HSIL Lesión escamosa intraepitelial de alto grado. AIS Adenocarcinoma in situ. VLP Partículas similares al virus. MeSH Medical Subject Headings. CASPe Critical Appraisal Skills Programme español. VIN Lesión intraepitelial vulvar de alto grado. EA Efectos adversos. ASC-US Células escamosas anómalas en el cuello uterino. IP>6 Infección persistente de más de seis meses. III INDICE DE TABLAS Y FIGURAS Tablas Tabla 1. Vacunas comercializadas en España frente al VPH. ........................................ 4 Tabla 2. Tabla indicativa de la vacuna financiada por cada comunidad autónoma y año de implementación.(13) ..................................................................................................... 5 Tabla 3. Formato PICO de la pregunta de investigación. .............................................. 8 Figuras Figura 1. Clasificación familia Papillomavirus. Fuente: elaboración propia................... 1 Figura 2. Diagrama de flujo de búsqueda. Fuente: Elaboración propia. ....................... 12 Figura 3. Eficacia de las vacunas 9vHPV, qHPV y 2vHPV en relación con las lesiones del cérvix de grado 1, 2, 3 e infección persistente de más de 6 meses. Fuente: elaboración propia....................................................................................................................... 16 Figura 4. Seguridad de las vacunas 9vHPV, qHPV y 2vHPV. EA sistémicos y del lugar de inyección. Fuente: elaboración propia ................................................................... 18 1 1. INTRODUCCIÓN Las infecciones de transmisión sexual (ITS), previamente conocidas como enfermedades de transmisión sexual (ETS) o enfermedades venéreas, son un conjunto de afecciones clínicas infecciosas cuya vía de transmisión entre personas es a través del contacto vaginal, oral o anal. Hay un gran número de ITS conocidas, producidas por parásitos, bacterias o virus(1). El uso del preservativo es la principal medida de prevención contra el contagio de cualquiera de las infecciones de transmisión sexual conocidas hasta el momento. Una encuesta realizada en 2017 por Blanc Molina A. y Rojas Tejada AJ. en jóvenes españoles de entre 18 y 30 años acerca del uso del preservativo en la que participaron 1037 hombres y mujeres, indica que solo un 29,2% de la muestra utilizó el preservativo durante el coito; esto puede suponer una alta probabilidad de contagio de infecciones de transmisión sexual, al igual que de embarazos no deseados en jóvenes(2). Una de las ITS más prevalentes actualmente es la provocada por el Virus del Papiloma Humano (VPH), que altera la piel y mucosas de los genitales, anales y orofaríngeas. El VPH es un virus ADN bicatenario perteneciente a la familia Papillomaviridae, divididos en diversos géneros y agrupados en especies (Ilustración 1). Cada especie está formada por diversos genotipos, identificándose un total de más de 200; por ejemplo, los genotipos del género Alphapapillomavirus se han identificado como los principales causantes de cáncer, mientras que los del género Beta- y Gammapapillomavirus generalmente producen infecciones asintomáticas. Estos genotipos se pueden clasificar en alto riesgo oncogénico (VPH 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 82), bajo riesgo oncogénico (VPH 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81) y posible alto riesgo oncogénico (VPH 26, 34, 53, 57, 66, 69, 73 y 84), de los que no se conoce con certeza el riesgo oncogénico que pueden ocasionar(3–5). Figura 1. Clasificación familia Papillomavirus. Fuente: elaboración propia. 2 Harold zur Hausen fue el pionero en investigación en relacionar el VPH y el cáncer; en 1970 consiguió aislar en verrugas genitales el genoma del VPH y, en 1980, parte de su equipo aisló el genoma VPH6 y VPH11 en un condiloma acuminado y un papiloma laríngeo respectivamente. En 1983 se aisló el VPH 16 y VPH 18 en muestras de cáncer de cuello uterino/cérvix, pudiéndose observar dichos genomas en la mayor parte de las mujeres con cáncer de cuello uterino en 1985. Con el paso de los años se ha descubierto que los genotipos conocidos como de alto riesgo, citados anteriormente, pueden ocasionar cáncer del cuello de útero, vulva, vagina, pene, anal y orofaríngeo; mientras que los genotipos de bajo grado están asociados con una infección visible conocida como verruga o condiloma acuminado. Actualmente, se sigue investigando con el fin de conocer el riesgo de los genotipos que aún no están clasificados(3). El organismo combate la infección y, en la mayoría de los casos, es capaz de eliminar el virus del organismo en un periodo de 6 a 18 meses, pero hay casos en los que el organismo no puede combatir al virus y la infección permanece. En caso de que la infección persista, es decir, cuando el paciente presenta positividad ante el mismo genotipo en el momento de su detección y 15 meses después, pasa a ser considerado una infección crónica, persistente o de larga duración, llegando esto a ser la causa de hasta un 5% de los cánceres a nivel mundial (6). Las manifestaciones clínicas de la infección genital por el VPH son muy variables, como hemos dicho anteriormente, desde estados asintomáticos hasta estados cancerígenos. Destacan los condilomas acuminados, o, comúnmente conocidos como verrugas genitales o anogenitales, que son lesiones benignas que pueden proliferar en cavidad oral, cérvix, vagina, región anal y anogenital, meato urinario y pubis. Son lesiones asintomáticas, pero favorecen la transmisión del VPH en el contacto sexual. Otra manifestación clínica son las verrugas cutáneas, que son lesiones benignas epiteliales que se pueden localizar en toda la superficie cutánea, aunque predominan en la cara, cuello, manos y planta de los pies. Son indoloros y se transmiten por contacto, generalmente en niños pequeños y adultos jóvenes(5,7). La manifestación clínica más infrecuente del VPH, con una incidencia de 4 de cada 100.000 niños(8), es la papilomatosis respiratoria recurrente, una enfermedad caracterizada por el desarrollo de tumores benignos en el aparato respiratorio, causado por los genotipos VPH 6 y 11. Los pacientes presentan ronquera, tos crónica o problemas 3 respiratorios. En niños puede acarrear dificultad para respirar o al tragar. Los papilomas pueden extirparse, pero suelen volver a crecer.(9) En un 99% de los casos(10), el VPH es causante de displasias en el cérvix, es decir, un crecimiento desordenado del epitelio, provocando la uniformidad morfológica de las células y una pérdida de la estructura tisular normal, provocando así la neoplasia intraepitelial del cérvix (CIN). La neoplasia intraepitelial cervical es una lesión precancerosa que se puede clasificar en tres estadios: CIN 1 o lesión intraepitelial de bajo grado (LSIL), CIN 2 o lesión escamosa intraepitelial de alto grado (HSIL) y CIN 3. Estas displasias, si no se detectan temprano, pueden evolucionar a un adenocarcinoma in situ (AIS), el cual afecta a las células de las glándulas endocervicales, o a un carcinoma epidermoide, que afecta a las células epiteliales.(11) Existen virus carcinógenos u oncogénicos cuya presencia está asociada a ciertos tipos de cáncer, como el virus de la hepatitis B con el cáncer del hígado o el virus Epstein Barr con el linfoma de Burkitt. Fue el descubrimiento de la relación del cáncer de cuello uterino con el virus del papiloma humano lo que guio la investigación para el desarrollo de la vacuna frente al VPH. Se obtuvo la proteína estructural L1 que conforma la cápside viral del VPH por recombinación genética; utilizándola para formar partículas similares a los virus (VLP) pero sin genoma viral, por lo que no pueden causar una infección en el organismo. Estos VPL junto a los adyuvantes (sustancias incorporadas a los VPL para hacer más efectiva la respuesta inmune), provocan una respuesta inmunitaria en el organismo, es decir, se forman células de memoria (linfocitos B) que producen anticuerpos específicos capaces de activarse y generar una respuesta inmunitaria ante una nueva presencia del virus.(7,12) En España se aprobó la comercialización de la vacuna frente al VPH en 2006, introduciéndose en el calendario vacunal español en 2007 (Anexo I); entonces, se vacunarían a las niñas de entre 11 y 14 años, a elección de cada comunidad autónoma, con la única vacuna comercializada en aquel momento, la vacuna bivalente. En 2015, se estipuló los 12 años como edad obligatoria para la vacunación frente al VPH para todas las comunidades en niñas, y, en 2022, se recomendó la vacunación también para niños de 12 años según el calendario vacunal regulado por el Comité Asesor de Vacunas de la Asociación Española de Pediatría(7). Actualmente, están autorizadas tres vacunas, Cervarix® (vacuna bivalente), Gardasil® (vacuna tetravalente) y Gardasil 9® (vacuna 4 nonavalente), cuyas características vienen indicadas en la tabla 1, aunque en varones solo están autorizadas la vacuna bivalente y nonavalente. De las tres vacunas vigentes, la más utilizada en los centros de salud españoles es la Gardasil 9, ya que tiene un amplio campo de protección frente a un mayor número de tipos del VPH; pero hay ciertas comunidades que únicamente financian la vacuna bivalente (Cervarix®)(13); la relación entre comunidad y vacuna viene indicada en la tabla 2. La pauta de vacunación tanto para la vacuna bivalente como para la vacuna nonavalente es de dos dosis (0 y 6 meses) en hombres y mujeres de entre 9 y 14 años, y de tres dosis (0, 1-2 y 6 meses) en hombres y mujeres mayor o igual a 15 años.(7) Tabla 1. Vacunas comercializadas en España frente al VPH. Nombre comercial Cervarix® Gardasil® Gardasil 9® Tipo de vacuna Bivalente Tetravalente Nonavalente Principio activo Proteína L1 del VPH tipo 16 y 18 Proteína L1 del VPH tipo 6, 11, 16 y 18 Proteína L1 del VPH tipo 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58 Adyuvante Hidróxido de aluminio (AS04) Hidroxifosfato sulfato de aluminio amorfo Hidroxifosfato sulfato de aluminio amorfo Año de integración 2007 2009 2015 Indicaciones ♂ y ♀ > 9 años para prevenir cáncer de cérvix y de ano y lesiones anogenitales premalignas causados por ciertos tipos de VPH. ♂ y ♀ > 9 para prevenir condilomas acuminados, lesiones ano-genitales precancerosas y cáncer cervical y anal causados por ciertos tipos de VPH. ♂ y ♀ > 9 para prevenir condilomas acuminados y lesiones precancerosas/cánceres anogenitales causados por ciertos tipos de VPH. Pauta de vacunación Edad 9-14 años 2 dosis: 0 y 6 meses Edad 9-14 años 2 dosis: 0 y 6 meses Edad 9-14 años 2 dosis: 0 y 6 meses. Edad > 15 años 3 dosis: 0, 1 y 6 meses Edad > 15 años 3 dosis: 0, 2 y 6 meses Edad > 15 años 3 dosis: 0, 2 y 6 meses Fuente: Adaptación del documento de vacunación de la Asociación Española de Pediatría.(7)´ No solo las mujeres pueden ser portadoras y transmisoras del virus del papiloma humano; los hombres también pueden contagiarse del VPH y desarrollar una sintomatología. Los hombres pueden desarrollar, como hemos dicho previamente, condilomas acuminados en la zona anal, orofaríngea y en el pene, al igual que las verrugas cutáneas, condilomas acuminados y la papilomatosis respiratoria. Estudios recientes han relacionado la infección por el VPH con el cáncer de pene y anal en los hombres, 11 5. RESULTADOS La búsqueda realizada nos proporcionó un total de 1552 artículos. Después de la eliminación de artículos tras aplicar los filtros de cribado (n=1374), eliminar las citas duplicadas (n=60) y llevar a cabo la eliminación tras aplicar los criterios de inclusión y exclusión en la lectura del título y el resumen de los artículos (n=89), se seleccionaron 29 artículos para ser evaluados a texto completo. Finalmente, tras el análisis, aplicar los criterios de exclusión, y lectura de los 29 artículos, 13 cumplían todos los criterios (cuatro se eliminaron con las herramientas de evaluación de la evidencia (18–21) y los artículos restantes no proporcionaban la información que necesitábamos para evaluar la eficacia de las vacunas frente a los tres tipos de CIN). Se incluyeron así 13 artículos para la realización de la revisión sistemática, de los cuales, 9 fueron obtenidos en PubMed, 2 en Scopus, 1 en Cochrane y 1 en Web of Science (Figura 2). Una vez realizada la búsqueda, se procedió a su lectura y análisis de las características de los artículo, incluido en los Anexos III, IV y V. Para poder analizar mejor los resultados, se procedió a clasificar los artículos en función del tipo de vacuna utilizada en el ensayo; los artículos que informan acerca de los hallazgos de la vacuna nonavalente, son cinco, de los cuales tres artículos informan también acerca de la seguridad de la vacuna en los participantes (Anexo III). Los artículos acerca de la eficacia de la vacuna tetravalente son 3, de los cuales, uno estudia también la seguridad de la vacuna (Anexo IV); y, por último, son siete los artículos basados en la vacuna bivalente, con 3 de ellos que notifican la seguridad de la vacuna (Anexo V). Concretamente, los artículos informaron de los siguientes hallazgos: o Dos artículos realizaron un seguimiento durante 54 meses acerca de la eficacia, inmunogenicidad y la seguridad de la vacuna 9vHPV, en comparación con la vacuna qHPV en Asia, Europa y América, y otro ensayo en Japón, Hong Kong, Corea del Sur, Taiwan y Tailandia.(22,23) o Dos artículos realizaron un seguimiento de 84 meses, uno para evaluar la eficacia e inmunogenicidad de la vacuna 9vHPV, en comparación con la vacuna qHPV, en Austria, Brasil, Canadá, Chile, Colombia, Dinamarca, Alemania, Hong Kong, Japón, Corea del Sur, México, Nueva Zelanda, Noruega, Suecia, Taiwan, Tailandia y EE.UU.(24), y el segundo notificó la eficacia, inmunogenicidad y seguridad de la vacuna 2vHPV en China.(25) 12 o Un artículo notificó los hallazgos acerca de la eficacia, inmunogenicidad y la seguridad de la vacuna 9vHPV, en comparación con la vacuna qHPV, en mujeres de entre 16 y 26 años realizando un seguimiento de 58 meses en Brasil, chile, Colombia, México y Perú.(26) o Tres artículos hicieron un seguimiento durante 72 meses, uno para evaluar la eficacia e inmunogenicidad de la vacuna 9vHPV en comparación con el grupo placebo en EE. UU., Austria, Australia, Noruega, Canadá y Dinamarca(27); otro estudio para evaluar la eficacia de la vacuna qHPV en comparación con un grupo placebo en China(28). El último estudio busca evaluar la eficacia, inmunogenicidad y seguridad de la vacuna 2vHPV en Canadá, Perú, EE. UU., Filipinas, México, Singapur, Tailandia, Australia, Rusia y Reino Unido. (29) Figura 2. Diagrama de flujo de búsqueda. Fuente: Elaboración propia. 13 o Un artículo notificó los hallazgos acerca de la eficacia e inmunogenicidad de la vacuna qHPV, en comparación con un grupo placebo, en mujeres de entre 16 y 23 años realizando un seguimiento de 240 meses en Dinamarca, Islandia, Noruega y Suecia.(30) o Dos artículos realizaron un seguimiento durante 48 meses, uno para evaluar la eficacia y la seguridad de la vacuna qHPV, en comparación con un grupo placebo en Japón(31), y el segundo evaluaba la eficacia de la vacuna 2vHPV, también en Japón.(32) o Un artículo notificó los hallazgos acerca de la eficacia y la seguridad de la vacuna 2vHPV, en comparación con un grupo placebo, en mujeres de entre18 y 25 años realizando un seguimiento de 132 meses en Costa Rica.(33) o Un artículo notificó los hallazgos acerca de la eficacia de la vacuna 2vHPV, en comparación con un grupo placebo, en mujeres de entre 18 y 25 años realizando un seguimiento de 39 meses en América, Asia y Europa. (34) o Un artículo notificó los hallazgos acerca de la eficacia de la vacuna 2vHPV, en comparación con un grupo placebo, en mujeres de entre 15 y 25 años realizando un seguimiento de 113 meses en Brasil y América del Norte. (35) Eficacia Todas las eficacias se han valorado en el grupo de participantes de eficacia por protocolo, que son aquellos sujetos que no estaban infectados por el VPH en el momento de la vacunación, y recibieron las tres dosis de la vacuna en un año, ya que aportan una información más exacta acerca de la efectividad de las vacunas. La eficacia se estima con un índice de confianza del 95%, comparando el número de positivos para dicha afección frente al número total de vacunados de cada grupo. Los resultados de los ensayos acerca de la eficacia de la vacuna 9vHPV se encuentran resumidos en la Anexo III. Se han incluido cinco estudios acerca de la eficacia de dicha vacuna frente a la neoplasia intraepitelial cervical (22–24,26,27). Cuatro de los cinco artículos son estudios de eficacia aleatorizado, de doble ciego y controlado con la vacuna qHPV(22–24,26), y el artículo restante es un estudio de eficacia aleatorizado, de doble ciego y controlado con placebo(27). Dos estudios con muestras de 14215 participantes en mujeres de entre 16 y 26 años compararon la eficacia de 9vHPV con qHPV frente a las enfermedades cervicales de cualquier grado, incluido adenocarcinoma in situ. (22,24) En la población de eficacia por protocolo, el grupo control vacunado con qHPV presentó una 14 alta eficacia para los tipos VPH 6, 11, 16 y 18 frente al CIN de cualquier grado, al igual que el grupo vacunado con 9vHPV (reducción del riesgo del -0,4%, con un IC del 95% - <999 a 97,4- y -0,3//IC del 95% -∞ a 97,4 en ambos estudios respectivamente); pero para los tipos de VPH 31, 33, 45, 52 y 58 la vacuna nonavalente presento una alta eficacia en comparación con la vacuna tetravalente, la cual presenta 28 casos de CIN de cualquier grado en comparación con un caso en el grupo vacunado con 9vHPV (reducción del riesgo del 96,3% con un IC del 95% -79,5 a 99,8- // 97,1% con un IC del 95% -83,5 a 99,9- en ambos estudios respectivamente). La infección persistente a más de seis meses (IP>6M) presenta mayor incidencia en el grupo vacunado con qHPV que con 9vHPV, tanto para los tipos VPH 6, 11, 16 y 18, como para los tipos 31, 33, 45, 52 y 58 (reducción del riesgo del 96% en ambos estudios con un IC 95%, -94,4 a 97,2- // IC 95%, -94,6 a 97,1-, respectivamente). Del segundo estudio(24) la eficacia de la vacuna frente al VPH es del 98,9% (IC 95%, 94,1 a 100) frente al CIN1 (1 caso frente a 87 en el grupo control), del 96,9% (IC 95%, 81,5 a 99,8) frente al CIN 2 (1 caso frente al 32), y del 100% (IC 95%, 39,4 a 100) para el CIN 3 (0 casos frente a 7 en el grupo control). El tercer estudio incluido, tiene una muestra de 1717 participantes de entre 16 y 26 años(23), presenta una reducción del riesgo para la enfermedad cervical de cualquier grado del 100% del grupo 9vHPV frente al grupo vacuna qHPV (IC 95%, 71,5-98,7), con 7 casos en el grupo qHPV y ninguno en el grupo 9vHPV. La eficacia de IP>6 meses fue del 95,8% (IC 95%, 87,8- 98,9) para los tipos VPH 31, 33, 45, 52 y 58, con tres casos en el grupo 9vHPV frente a 67 en el grupo qHPV. En la población de eficacia por protocolo, en el grupo vacuna 9vHPV la incidencia de IP fue mucho menor en comparación con el grupo vacuna qHPV. Otro ensayo trata una muestra de 4744 mujeres de entre 16 y 26 años(26), el cual presenta una eficacia del 98% (IC 95%, 88,9-99,9) para la enfermedad cervical de cualquier grado de la vacuna 9vHPV en comparación con la qHPV, con un caso de CIN3 en el grupo 9vHPV frente a 45 casos de CIN 1 y 4 de CIN 3. La eficacia para la infección persistente relacionada con el VPH 31, 33, 45, 52 y 58 es del 95,2% (IC 95%, 92,7-97), con 22 casos en el grupo 9vHPV frente a 424 casos en el grupo qHPV. El último estudio que incluimos en dicha revisión sistemática acerca de la vacuna 9vHPV trata de un ensayo con una muestra de 10252 participantes de entre 16 y 26 años, que está controlado con un grupo placebo(27). La reducción de la incidencia fue del 98,4% (IC 95%, 96-99,5) para la enfermedad cervical de cualquier grado, y del 98,2% (IC 95%, 93,6-99,7) para la enfermedad cervical de alto grado, de cualquiera de los tipos VPH 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58. 15 Los resultados de los ensayos acerca de la eficacia de la vacuna qHPV se encuentran resumidos en la Anexo IV. Son tres los estudios acerca de la vacuna tetravalente incluidos en la revisión sistemática(28,30,31). Dos de los tres artículos son estudios acerca de la eficacia aleatorizados, de doble ciego y controlado con placebo(28,30); el artículo restante, es un ensayo descriptivo de un solo brazo, abierto.(31) Uno de ellos (28) tiene una muestra de 2602 mujeres de entre 20 y 25 años, en el que se estudia la eficacia de la vacuna qHPV durante 72 meses en comparación con un grupo placebo. La eficacia de la vacuna frente a lesiones cervicales relacionadas con el VPH 6, 11, 16 y 18 para la población de eficacia por protocolo fue del 100% (IC 95%, 70,9-100), con 21 casos en el grupo control y ninguno en el grupo vacuna. La eficacia frente a la infección persistente a partir del sexto mes es del 75,9% (IC 95%, 43,5-91,1) para la población de eficacia por protocolo. El segundo artículo seleccionado tiene una muestra de 5493 mujeres de entre 16 y 23 años(30), el cual se basa en el estudio de la eficacia de la vacuna qHPV durante 168 meses de seguimiento. La eficacia para los tipos VPH 6, 11 16 y 18 es del 98,7% (IC 95%, 92,9-100) para CIN 2+ del grupo vacuna qHPV frente al grupo placebo. Por último, un estudio con una muestra de 1030 mujeres de entre 17 y 26 años(31), presenta una eficacia para los tipos de VPH que abarca la vacuna del 100% (IC95%, 0,0-0,1) frente a las lesiones cervicales de cualquier grado en la población de eficacia por protocolo. Los resultados de los ensayos acerca de la eficacia de la vacuna 2vHPV se encuentran resumidos en la Anexo V. Son seis artículos acerca de la vacuna bivalente incluidos en la revisión sistemática (25,29,32–35). El primer artículo (33) tiene una muestra de 4603 participantes de entre 18 y 25 años, en el que la eficacia frente al CIN 3 es de 94,9% (IC 95%, 73,7-99,4) con 2 casos en el grupo vacuna frente a 36 en el grupo control, y por lo que respecta al CIN 2, una eficacia del 97,4% (IC 95%, 88-99,6), con 2 casos frente a 72 casos en el grupo control. Otro artículo(34) presenta una muestra de 10885 participantes de entre 18 y 25 años; la eficacia frente a la CIN1 es del 96,5% (IC 95%, 89-99,4), con 3 casos en el grupo vacuna frente a 63 casos en el grupo control; una eficacia para la CIN2 del 98,4% (IC 95%, 90,4-100), con un caso frente a 63 en el grupo control, y una eficacia del 100% (IC 95%, 64,7-100) frente a la CIN3, con únicamente 13 casos en el grupo control. La eficacia frente a la infección persistente de más de 6 meses es del 93% (IC 95%, 89,7-95,3) para los tipos de la vacuna, con 32 casos frente a 45 en el grupo control. El tercer artículo incluido(29), con 4407 participantes de 26 años, presenta una eficacia del 83,7% (IC 95%, 21,9-98,5/IC 95%, -46,5-99,7) tanto para el CIN1 como para el CIN2 16 respectivamente con 2 casos y uno en los grupos vacuna y 12 casos y 6 casos en el grupo control; y la eficacia para la infección persistente de más de seis meses es del 91,4% (IC 95%, 79,4-97,1) del grupo de eficacia por protocolo, con 6 casos en el grupo vacuna frente a 67 casos en el grupo control. Otro de los artículos con 1432 participantes de entre 20 y 25 años(32), presenta una eficacia del 100% tanto para el CIN1 (IC 95%, 56,6-100), CIN2 (IC 95%, 32,3-100) e IP>6(IC 95%, 79,5-100); en el grupo control se detectan 7 casos de CIN2+ y 3 casos de CIN1. El artículo de Naud PS et. al(35) presenta una muestra de 443 participantes de entre 15 y 25 años, con una eficacia del 100% (IC 95%, 61,4-100; IC 95%, 45,2-100; IC 95, 100) para el CIN1, CIN2 e IP>6 para los tipos de VPH de la vacuna respectivamente; también se estudia la eficacia para cualquier tipo de VPH, siendo del 59,4% (IC 95%, 73,7-99,4) para el CIN1, 52,5% (IC 95%, 73,7-99,4) para el CIN2 y del 21,2% (IC 95%, 15,5-46,4) para la IP>6 en la población de eficacia por protocolo. Por último, tenemos el artículo de Zhu FC, et al. (25) la muestra de 5780 participantes de entre 18 y 25 años. La eficacia de dicho artículo es del 96,8% (IC 95%, 88-99,6) para la IP>6 meses, con 2 casos frente a 63 en el grupo control; una eficacia del 93,3% (IC 95%, 56,2- 99,8) para el CIN1, con un caso en el grupo vacuna y quince en el grupo control; y del 87,3% (IC 95%, 5,5-99,7) para el CIN2+ en la población de eficacia por protocolo, con un caso en el grupo vacuna y ocho casos en el grupo control. Figura 3. Eficacia de las vacunas 9vHPV, qHPV y 2vHPV en relación con las lesiones del cérvix de grado 1, 2, 3 e infección persistente de más de 6 meses. Fuente: elaboración propia. Seguridad Siete artículos informaron acerca de la seguridad de las vacunas 9vHPV, qHPV y 2vHPV. En concreto, fueron tres artículos que hablaban acerca de la seguridad de la Vacuna 9vHPV Vacuna qHPV Vacuna 2vHPV IP >6M 96% 76% 96% CIN 3+ 99% 100% 88% CIN 2 96,30% 100% 86% CIN 1 98% 99,56% 87% 98% 99,56% 87% 96,30% 100% 86% 99% 100% 88% 96% 76% 96% EFICACIA DE LAS VACUNAS 9VHPV, QHPV Y 2VHPV. 17 vacuna 9vHPV en comparación con la vacuna qHPV(22,23,26), uno acerca de la vacuna qHPV en comparación con placebo(31) y tres artículos acerca de la vacuna 2vHPV en comparación con placebo(25,33,35,36). En cuatro ensayos, los participantes comunicaron efectos adversos en el lugar de la inyección, eventos adversos sistémicos e interrupciones por algún evento adverso(22,23,26,31). Los efectos adversos en el lugar de inyección y los eventos adversos sistémicos se clasificaron en leve moderado y grave. Los eventos en el lugar de inyección (notificados entre los días 1 y 5 después de la vacunación) causaron principalmente, en los cuatro ensayos, dolor, hinchazón, eritema y prurito. En los eventos sistémicos (notificados entre los días 1 y 15 después de la vacunación), los participantes notificaron dolor de cabeza, pirexia, náuseas, mareos y fatiga como eventos más comunes. Los EA graves se clasificaron en EA relacionado con la vacuna, EA no relacionado con la vacuna y EA que causa muerte. La interrupción por evento adverso (notificada entre los días 1 y 15 después de la vacunación) podía estar relacionada por un evento grave o por un evento grave relacionado con la vacuna demostrado por investigadores. Por lo general, los participantes vacunados con 9vHPV fueron más propensos a EA en el lugar de inyección que los participantes vacunados con qHPV (88,53% en el grupo vacunado con 9vHPV frente a 83,33% en el grupo vacunado con qHPV, en mujeres de entre 16 y 26 años); en cambio, los EA sistémicos, fueron muy similares tanto en el grupo vacunado con 9vHPV (53,6%) como en el grupo vacunado con qHPV (53,7%) (22,23,26). Solo se notificaron muertes en un estudio, pero se demostró que no tenían relación con la vacuna tanto en el grupo vacunado con 9vHPV como con qHPV(22). La seguridad de la vacuna 9vHPV está resumida en la Anexo III. El estudio que muestra los hallazgos de los EA relacionados con qHPV, muestra una incidencia en el sitio de inyección del 14,5% de los participantes, y del 8,6% relacionado con EA sistémicos(31). Se notificó una muerte por una hemorragia subaracnoidea, la cual se demostró no estar relacionada con la vacuna. La seguridad de la vacuna qHPV está resumida en la Anexo IV. Los ensayos que informan acerca de la seguridad de la vacuna 2vHPV comparando con un grupo placebo son tres (25,33,35). De los tres artículos, solo uno informa acerca de los EA relacionados con el lugar de inyección, en el cual, ambos grupos fueron muy similares (68% de los participantes del grupo vacuna notificó EA relacionados con el lugar de inyección frente a 67,4% de los participantes del grupo vacuna)(33). Por lo que respecta a los EA sistémicos, son más comunes en los grupos vacuna, con un 32,3% de 18 los participantes del grupo vacuna, frente a un 28,12% en los grupos control(25,33,35). La seguridad de la vacuna 2vHPV está resumida en la Anexo V. Vacuna 9vHPV Vacuna qHPV Vacuna 2vHPV EA sistémicos 53,60% 8,60% 32,30% EA lugar de inyección 88,53% 14,50% 68% 88,53% 14,50% 68% 53,60% 8,60% 32,30% SEGURIDAD DE LAS VACUNAS 9VHPV, QHPV Y 2VHPV. Figura 4. Seguridad de las vacunas 9vHPV, qHPV y 2vHPV. EA sistémicos y del lugar de inyección. Fuente: elaboración propia 19 6. DISCUSIÓN Se recuperaron todos los artículos disponibles desde que el Comité de Medicamentos de Uso Humano aprobara el uso de la vacuna nonavalente, en 2014, hasta el año actual 2022(7). Los artículos debían ser ensayos clínicos que estudiasen la eficacia de las vacunas nonavalente, tetravalente y bivalente frente a las lesiones intraepiteliales de cérvix, y los posibles efectos secundarios que pudieran causar tras su administración. 6.1. Resultados obtenidos. A pesar de que se ha valorado la eficacia únicamente en los grupos de eficacia por protocolo, estos mismos estudios valoraban la incidencia acumulada, es decir, la eficacia de la vacuna tanto en el grupo de participantes que no estaban infectados por VPH en un principio y con tres dosis de la vacuna, como el grupo de participantes que estaban infectados por algún tipo de VPH en el inicio del estudio, y tenían mínimo una dosis de la vacuna. La efectividad de la vacuna 2vHPV se evaluó en cinco artículos, cuyo estudio se realizó sobre mujeres de entre 16 y 26 años, de diferentes países del mundo. Tras valorar la eficacia de cada ensayo frente a las lesiones intraepiteliales escamosas de grado 1, 2 y 3, se evaluó la eficacia de forma conjunta, con un intervalo de confianza del 95%, del CIN 1 (87,4%), CIN2 (86,2%), CIN3 (88,08%) e IP>6 meses (95,92%), obteniendo así una eficacia global del 87,23% de la vacuna bivalente frente a las lesiones intraepiteliales cervicales(25,29,32–35). La vacuna 2vHPV, según los estudios observados, es la vacuna que menos eficacia presenta frente a los CIN de cualquier tipo. Actualmente, únicamente la utilizan dos comunidades y una ciudad autónoma en España: Madrid, Cantabria y Ceuta. Además, es la segunda vacuna con más efectos adversos, tanto en el punto de inyección como sistémicos. La eficacia de la vacuna qHPV se evaluó en tres artículos, cuyo estudio se realizó sobre mujeres de entre 16 y 26 años, de diferentes países del mundo. Tras valorar la eficacia de cada ensayo frente a las lesiones intraepiteliales escamosas de grado 1, 2 y 3, se evaluó la eficacia de forma conjunta, con un intervalo de confianza del 95%, del CIN1 (99,56%), CIN2 (100%), CIN3 (100%) e IP>6 meses (75,9%), obteniendo así una eficacia global del 99,85% de la vacuna tetravalente frente a las lesiones intraepiteliales cervicales. Los ensayos han evidenciado que la vacuna qHPV ofrece una protección 20 cruzada para los tipos 31 y 45 de VPH(28,30,31). La efectividad de la vacuna 9vHPV se evaluó en cinco artículos, cuyo estudio se realizó sobre mujeres de entre 16 y 26 años, de diferentes países del mundo. Tras valorar la eficacia de cada ensayo frente a las lesiones intraepiteliales escamosas de grado 1, 2 y 3, se evaluó la eficacia de forma conjunta, con un intervalo de confianza del 95%, del CIN 1 (98%), CIN2 (96,3%), CIN3 (99%) e IP>6 meses (96%), obteniendo así una eficacia global del 97,7% de la vacuna nonavalente frente a las lesiones intraepiteliales cervicales(22–24,26,27). A pesar de que la vacuna tetravalente presenta una mayor eficacia de forma general para los tipos 6, 11, 16 y 18, y una protección cruzada para los tipos 31 y 45, en los ensayos comparativos acerca de la eficacia de 9vHPV y qHPV, la vacuna nonavalente presenta la misma eficacia frente a los tipos 6, 11, 16 y 18 que la vacuna tetravalente y, a mayores, protege frente a los tipos 31, 33, 45, 52 y 58 con una eficacia casi del 98%. Esto supone una disminución de los casos de lesión intraepitelial cervical en un alto porcentaje de la población que está vacunada con la vacuna nonavalente. Por otra parte, los ensayos de las tres vacunas comercializadas han mostrado una eficacia asimismo en las mujeres positivas para algún tipo de VPH al inicio del estudio, evidenciando una disminución de lesiones intraepiteliales, o la involución de dichas lesiones en mujeres ya portadoras del virus. Por lo que respecta a la seguridad de las vacunas, los participantes de los estudios de la vacuna tetravalente han sido los menos propensos a efectos adversos, tanto sistémicos como en el lugar de inyección. De los efectos notificados por los participantes del grupo de la vacuna nonavalente, a pesar de que un alto porcentaje de ellos informaron de algún efecto adverso, los más habituales fueron el dolor de cabeza y la pirexia. Las muertes ocasionadas y los efectos graves se ha demostrado que no están relacionados con la vacuna. Los tratamientos de elección para la lesión precancerosa de cérvix son la conización e histerectomía, los cuales suponen unos presupuestos de en torno a unos 1000€ y 5000€ respectivamente, en ocasiones, es necesario el uso de la radioterapia para el paciente, lo que aumentaría el valor del tratamiento. En cambio, en Castilla y León, el último contrato que se ha firmado para la obtención de la vacuna nonavalente para administrar siguiendo el calendario vacunal y para los grupos de riesgo, se ha aceptado 27 HPV Vaccine against Infection and Intraepithelial Neoplasia in Women. N Engl J Med. 2015 [citado 2022 marzo 12];372(8):711-23. doi: 10.1056/NEJMoa1405044 23. Garland SM, Pitisuttithum P, Ngan HYS, Cho CH, Lee CY, Chen CA, et al. Efficacy, Immunogenicity, and Safety of a 9-Valent Human Papillomavirus Vaccine: Subgroup Analysis of Participants From Asian Countries. J Infect Dis. 2018 [citado 2022 marzo 12]; 218(1): 95-108. doi: 10.1093/infdis/jiy133 24. Huh WK, Joura EA, Giuliano AR, Iversen OE, de Andrade RP, Ault KA, et al. Final efficacy, immunogenicity, and safety analyses of a nine-valent human papillomavirus vaccine in women aged 16–26 years: a randomised, double-blind trial. The Lancet. 2017 [citado 2022 marzo 12];390(10108):2143-59. doi: 10.1016/S0140- 6736(17)31821-4 25. Zhu F, Hu S, Hong Y, Hu Y, Zhang X, Zhang Y, et al. Efficacy, immunogenicity and safety of the AS04‐HPV‐16/18 vaccine in Chinese women aged 18‐25 years: End‐of‐ study results from a phase II/III, randomised, controlled trial. Cancer Med. 2019 [citado 2022 marzo 20];8(14):6195-211. doi: 10.1002/cam4.2399 26. Ruiz-Sternberg ÁM, Moreira ED, Restrepo JA, Lazcano-Ponce E, Cabello R, Silva A, et al. Efficacy, immunogenicity, and safety of a 9-valent human papillomavirus vaccine in Latin American girls, boys, and young women. Papillomavirus Res. 2018 [citado 2022 marzo 20]; 5: 63-74. doi: 10.1016/j.pvr.2017.12.004 27. Giuliano AR, Joura EA, Garland SM, Huh WK, Iversen OE, Kjaer SK, et al. Ninevalent HPV vaccine efficacy against related diseases and definitive therapy: comparison with historic placebo population. Gynecol Oncol. 2019 [citado 2022 marzo 20];154(1):110-7. doi: 10.1016/j.ygyno.2019.03.253 28. Wei L, Xie X, Liu J, Zhao Y, Chen W, Zhao C, et al. Efficacy of quadrivalent human papillomavirus vaccine against persistent infection and genital disease in Chinese women: A randomized, placebo-controlled trial with 78-month follow-up. Vaccine. 2019 [citado 2022 marzo 20]; 37(27): 3617-24. doi:10.1016/j.vaccine.2018.08.009 29. Wheeler CM, Skinner SR, Del Rosario-Raymundo MR, Garland SM, Chatterjee A, Lazcano-Ponce E, et al. Efficacy, safety, and immunogenicity of the human papillomavirus 16/18 AS04-adjuvanted vaccine in women older than 25 years: 7-year follow-up of the phase 3, double-blind, randomised controlled VIVIANE study. Lancet Infect Dis. 2016 [citado 2022 marzo 20];16(10): 1154-68. doi: 10.1016/S1473-3099(16)30120-7 30. Kjaer SK, Nygård M, Sundström K, Dillner J, Tryggvadottir L, Munk C, et al. Final analysis of a 14-year long-term follow-up study of the effectiveness and immunogenicity of the quadrivalent human papillomavirus vaccine in women from four nordic countries. EClinicalMedicine. 2020 [citado 2022 marzo 20]; 23:1-11. doi:10.1016/j.eclinm.2020.100401 31. Sakamoto M, Miyagi E, Sumi Y, Aisaka K, Kuno N, Nagano H, et al. Effectiveness on high-grade cervical abnormalities and long-term safety of the quadrivalent human papillomavirus vaccine in Japanese women. J Infect Chemother. 2019 [citado 2022 marzo 20];25(7):520-5. doi: 10.1016/j.jiac.2019.02.012 28 32. Konno R, Yoshikawa H, Okutani M, Quint W, V Suryakiran P, Lin L, et al. Efficacy of the human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical intraepithelial neoplasia and cervical infection in young Japanese women: Open follow-up of a randomized clinical trial up to 4 years post-vaccination. Hum Vaccines Immunother. 2014 [citado 2022 marzo 20];10(7):1781-94. doi:10.4161/hv.28712 33. Porras C, Tsang SH, Herrero R, Guillén D, Darragh TM, Stoler MH, et al. Efficacy of the bivalent HPV vaccine against HPV 16/18-associated precancer: long-term follow-up results from the Costa Rica Vaccine Trial. Lancet Oncol. 2020 [citado 2022 marzo 20];21(12):1643-52. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30524-6 34. Apter D, Wheeler CM, Paavonen J, Castellsagué X, Garland SM, Skinner SR, et al. Efficacy of Human Papillomavirus 16 and 18 (HPV-16/18) AS04-Adjuvanted Vaccine against Cervical Infection and Precancer in Young Women: Final Event- Driven Analysis of the Randomized, Double-Blind PATRICIA Trial. Plotkin SA, editor. Clin Vaccine Immunol. 2015 [citado 2022 abril 1];22(4):361-73. doi: 10.1128/CVI.00591-14 35. Naud PS, Roteli-Martins CM, De Carvalho NS, Teixeira JC, de Borba PC, Sanchez N, et al. Sustained efficacy, immunogenicity, and safety of the HPV-16/18 AS04- adjuvanted vaccine: Final analysis of a long-term follow-up study up to 9.4 years post-vaccination. Hum Vaccines Immunother. 2014 [citado 2022 abril 1]; 10(8): 2147-62. doi: 10.4161/hv.29532 36. Hildesheim A, Wacholder S, Catteau G, Struyf F, Dubin G, Herrero R. Efficacy of the HPV-16/18 vaccine: Final according to protocol results from the blinded phase of the randomized Costa Rica HPV-16/18 vaccine trial. Vaccine. 2014 [citado 2022 abril 1]; 32(39): 5087-97. doi:10.1016/j.vaccine.2014.06.038 37. Las cifras del cáncer en España 2019 [Internet]. Sociedad Española de Oncología Médica. Madrid: SEOM; 2019 [citado 2022 mayo 15]; Disponible en: https://seom.org/images/SEOM_cifras_cancer_2019.pdf 38. Perfil de cáncer cervicouterino en los países. Venezuela [Internet]. Organización Mundial de la Salud. Ginebra: OMS; 2021 [citado 2022 mayo 15]. Disponible en: https://cdn.who.int/media/docs/default-source/country-profiles/cervicalcancer/cervical-cancer-ven-2021-country-profile- es.pdf?sfvrsn=b7d49676_18&download=true 39. Organización Mundial de la Salud. Estadísticas sanitarias mundiales 2020: monitoreando la salud para los ODS, objetivo de desarrollo sostenible [Internet]. Ginebra: Organización Mundial de la Salud; 2020 [citado 19 de mayo de 2022]. 77 p. Disponible en: https://apps.who.int/iris/handle/10665/338072 40. Medina-Villaseñor EA, Ibáñez García AO, Martínez Macías R, Barra Martín R, Quezada Adame I, Pérez Castro JA, et al. Cáncer de pene. Revisión de las características clínico-patológicas. GAMO. 2010 [citado 2022 abril 24];9(6):282-96. Disponible en: https://www.elsevier.es/es-revista-gaceta-mexicana-oncologia-305- pdf-X1665920110004344 29 41. Rozman C, Cardellach F. Medicina Interna. XIX. Elsevier; 2020. Cap 285, Enfermedades Infecciosas; p. 2309. 9. ANEXOS 9.1. Anexo I: Calendario Vacunal español 2007 Fuente: Adaptación del calendario vacunal 2007 Asociación española de Pediatría(7). VACUNAS EDAD 2 meses 4 meses 6 meses 12 meses 15 meses 18 meses 3 años 4 años 6 años 10 años 11 años 13 años 14 años 16 años Poliomielitis VP1 VP2 VP3 VP4 Difteria-tétanos-pertussis DTP1 DTP2 DTP3 DTP4 DTP5 o DT Td Haemophilusinfluenzae b Hib1 Hib2 Hib3 Hib4 Sarampión Rubéola Parotiditis TV1 TV2 Hepatitis B HB3 dosis 0; 1-2; 6 HB3 dosis Meningitis meningocócica C MenC1 MenC2 MenC3 Varicela VVZ Virus del papiloma humano VPH 9.2. Anexo II: Programa de lectura crítica CASPe de ensayos clínicos (17) Joura EA, et. al 2015(22) Garland SM, et. al 2018(23) Huh WK, et. al 2017(24) Ruiz- Sternberg AM, et. al 2018(26) Giuliano AR, et. al 2019 (27) Kjaer SK, et. al 2021(18) Wei L, et. al 2019(28) Kjaer SK, et. al 2020(30) Sakamoto M, et. al 2019(31) Pregunta claramente definida 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Asignación aleatoria de los pacientes a los tratamientos 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Seguimiento completo 0 1 1 1 1 0 1 1 1 Cegamiento 1 1 1 1 1 1 1 1 0 Grupos similares al inicio 0 1 0 1 0 No valorable 1 1 1 Grupos con mismo trato 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Efecto grande del tratamiento 1 1 1 1 1 0 1 0 0 Resultados precisos IC>95% 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Resultados aplicables a tu medio 1 0 1 1 1 1 0 1 1 Se tuvieron en cuenta todos los resultados de importancia clínica 1 1 1 1 0 0 0 1 1 Beneficios a obtener justifican los riesgos y costes No valorable No valorable No valorable No valorable No valorable No valorable No valorable No valorable No valorable Resultado total 8 10 9 10 8 6 8 9 8 Abreviaturas: 1= Si; 0 =No. Basu P, et. al 2021(19) Lehtinen M, et. al 2021(20) Porras C, et. al 2020(33) Apter D, et. al 2015(34) Wheeler CM, et. al 2016(29) Lehtinen M, et. al 2017(21) Konno R, et. al 2014(32) Naud PS, et. al 2014(35) Zhu FC, et. al 2019(25) Pregunta claramente definida 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Asignación aleatoria de los pacientes a los tratamientos 0 0 1 1 1 1 1 1 1 Seguimiento completo 1 1 1 0 0 1 1 1 0 Cegamiento 0 0 1 1 1 0 1 1 1 Grupos similares al inicio 1 1 1 0 1 1 1 1 1 Grupos con mismo trato 1 0 1 1 1 1 No valorable No valorable 1 Efecto grande del tratamiento 0 1 0 1 0 0 1 0 1 Resultados precisos IC>95% 0 1 1 1 1 1 0 1 1 Resultados aplicables a tu medio 1 0 0 1 1 0 1 1 1 Se tuvieron en cuenta todos los resultados de importancia clínica 1 0 1 1 1 0 1 1 1 Beneficios a obtener justifican los riesgos y costes No valorable No valorable No valorable No valorable No valorable No valorable No valorable No valorable No valorable Resultado total 6 <6 9 8 8 6 8 8 9 Autores Título Tipo de estudio Muestra Objetivos Resultados Joura EA, et. al. 2015(22) A 9-valent HPV vaccine against infection and intraepithelial neoplasia in women. Estudio aleatorizado, doble ciego de fase 2b-3 14215 ♀ de entre 16-26 años de Asia, Europa y América. • qHPV- 7105 • 9vHPV- 7099 Estudiar la eficacia, la inmunogenicidad y la seguridad de la vacuna en 54 meses de seguimiento. - Eficacia 96,3% frente a la lesión intraepitelial cervical (1 vs 28) para VPH 31, 33, 45, 52 y 58 - Eficacia 96% frente a IP>6M para VPH 31, 33, 45, 52 y 58 - EA en el lugar de inyección: dolor, hinchazón, eritema y prurito (90,7% vs 84,9%) y EA sistémicos: dolor de cabeza, pirexia, náuseas, mareos y fatiga (55,8% y 54,9%) Garland SM, et. al 2018(23) Efficacy, inmunogenicity and safety of a 9-valent human papillomavirus vaccine: subgroup analysis of participants from Asian Countries Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con qHPV. 1717♀ de entre 16-26 años de Japón, Hong Kong, Corea del Sur, Taiwan y Tailandia. • 9vHPV- 858 • qHPV- 859 Estudia la eficacia, inmunogenicidad, y seguridad de la vacuna 9vHPV durante 54 meses de seguimiento. - Eficacia 100% frente a la lesión intraepitelial cervical (0 vs 7) para VPH 31, 33, 45, 52 y 58. - Eficacia 95,8% frente a IP>6M para VPH 31, 33, 45, 52 y 58 (3 vs 67). - EA en el lugar de inyección: dolor, hinchazón, eritema y prurito (85,5% y 80,2%) y EA sistémicos: dolor de cabeza y pirexia (43,8% 9vHPV y 45,7% qHPV) Huh WK, et. al 2017(24) Final efficacy, inmunogenicity, and safety analyses of a nine-valent human papillomavirus vaccine in women aged 16-26 years: a randomised, double-blind trial. Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con qHPV. 14215 ♀ de entre 16-26 años de Austria, Brasil, Canadá, Chile, Colombia, Dinamarca, Alemania, Hong Kong, Japón, Corea del Sur, México, Nueva Zelanda, Noruega, Suecia, Taiwan, Tailandia y EE. UU. • qHPV- 7106 • 9vHPV- 7109 Estudiar la eficacia e inmunogenicidad de la vacuna 9vHPV durante 84 meses de seguimiento. - Eficacia 97,1% frente a la lesión intraepitelial cervical (2 vs 110 casos) para VPH 31, 33, 45, 52 y 58. - Eficacia 98,9% frente al CIN 1 (1 vs 87), del 96,9% frente al CIN 2 (1 vs 32) y del 100% frente al CIN 3 (0 vs 7) - Eficacia 96% frente al IP>6M (41 vs 956) 9.3. Anexo III: Características de los ensayos clínicos acerca de la vacuna nonavalente incluidos en la revisión sistemática. Ruiz- Sternberg AM, et. al 2018(26) Efficacy, inmunogenicity and safety of a 9-valent human papillomavirus vaccine in Latin American girls, boys, and young women. Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con qHPV. 4744 ♀ de entre 16-26 años de Brasil, Chile, Colombia, México y Perú. • 9vHPV- 2372 • qHPV- 2372 Estudio de la eficacia, inmunogenicidad, y seguridad de la vacuna 9vHPV durante 58 meses de seguimiento. - Eficacia 98% frente a la lesión intraepitelial cervical (1 vs 45) para VPH 31, 33, 45, 52 y 58. - Eficacia 95,2% frente a IP>6M para VPH 31, 33, 45, 52 y 58 (22 vs 424). - EA en el lugar de inyección: dolor, hinchazón, eritema y prurito (89,6% 9vHPV y 84,2% qHPV) y EA sistémicos: dolor de cabeza, mareos, náuseas y pirexia (61,4% 9vHPV frente a 60,6% qHPV) Giuliano AR, et. al 2019(27) Nine-valent HPV vaccine efficacy against a diseases and definitive therapy: comparaison with historic placebo population. Estudio aleatorizado, internacional, doble ciego, controlado con placebo. 10252 ♀ de entre 16-26 años de EE. UU., Austria, Australia, Noruega, Canadá y Dinamarca. • 9vHPV- 4365 • Placebo- 5887 Estudio de la eficacia e inmunogenicidad de la vacuna 9vHPV durante 72 meses de seguimiento. − Eficacia 98,4% frente a la lesión intraepitelial cervical de cualquier grado (4 vs 315) − Eficacia 98,2% frente a la lesión intraepitelial cervical de alto grado (2 vs 141) Abreviaturas: ♀ = mujeres; HPV= virus del papiloma humano; 2vHPV= vacuna VPH bivalente; qHPV = vacuna VPH tetravalente; 9vHPV = vacuna VPH nonavalente; EA= Efectos adversos; CIN1= neoplasia intraepitelial cervical grado 1; CIN2= neoplasia intraepitelial cervical grado 2; CIN3= neoplasia intraepitelial cervical grado 3; ASC-US= células escamosas anómalas en el cuello uterino; LSIL= lesión intraepitelial escamosa de bajo grado; HSIL= lesión intraepitelial escamosa de alto grado; AIS= adenocarcinoma in situ; += alteraciones a ese nivel y a niveles superiores; VIN= lesión intraepitelial vulvar de alto grado; IP>6M= infección persistente de más de 6 meses. La población de eficacia por protocolo es aquella que previo al inicio del estudio no tenía infección o enfermedad prevalente, es la población susceptible. Autores Título Tipo de estudio Muestra Objetivos Resultados Wei L, et. al 2019(28) Efficacy of quadrivalent human papillomavirus vaccine against persistent infection and genital disease in Chinese women: a Randomizedplacebo-controlled trial with 78 month follow up. Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. 2602 ♀ de entre 20-25 años de China. • qHPV- 1308 • Placebo- 1294 Estudio de la eficacia de la vacuna qHPV durante 72 meses de seguimiento. - Eficacia 100% frente a la lesión intraepitelial cervical (0 vs 21) para VPH 6, 11, 16 y 18 - Eficacia 75,9% frente a IP>6M para VPH 6, 11, 16 y 18 (7 vs 28) Kjaer SK, et. al 2020(30) Final analysis of a 14-years long term follow-up study of the efectiveness and inmunogenicity of the quadrivalent human papillomavirus vaccine in women from four nordic Countries. Estudio base, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. 5493 ♀ de entre 16-23 años de Dinamarca, Islandia, Noruega y Suecia. • qHPV- 2650 • Placebo- 1843 Estudio de la eficacia de la vacuna qHPV durante 168 meses de seguimiento. - Eficacia 98,7% frente a la lesión intraepitelial cervical (0 vs 21) para VPH 6, 11, 16 y 18 Sakamoto M, et. al 2019(31) Effectiveness on high-grade cervical anormalities and long-term safety of the quadrivalent human papillomavirus vaccine in Japanese women Ensayo descriptivo de un solo brazo, abierto contra la vacuna qVPH. 1030 ♀ de 17 a 26 años en Japón. • qHPV - 1030 Estudio de la eficacia y seguridad de la vacuna qVPH durante 48 meses de seguimiento. - Eficacia 100% frente a la lesión intraepitelial cervical (0 vs 21) para VPH 6, 11, 16 y 18 - EA del lugar de inyección (8,6% qHPV): dolor (11,5%), hinchazón (3,9%), prurito (24%) y eritema(1,2%) y EA sistémicos (14,5% qHPV): dolor de cabeza (2,3%), malestar general (1,7%) y pirexia (1,3%). Abreviaturas: ♀ = mujeres; HPV= virus del papiloma humano; 2vHPV= vacuna VPH bivalente; qHPV = vacuna VPH tetravalente; 9vHPV = vacuna VPH nonavalente; EA= Efectos adversos; CIN1= neoplasia intraepitelial cervical grado 1; CIN2= neoplasia intraepitelial cervical grado 2; CIN3= neoplasia intraepitelial cervical grado 3; ASC-US= células escamosas anómalas en el cuello uterino; LSIL= lesión intraepitelial escamosa de bajo grado; HSIL= lesión intraepitelial escamosa de alto grado; AIS= adenocarcinoma in situ; += alteraciones a ese nivel y a niveles superiores; VIN= lesión intraepitelial vulvar de alto grado; IP>6M= infección persistente de más de 6 meses. La población de eficacia por protocolo es aquella que previo al inicio del estudio no tenía infección o enfermedad prevalente, es la población susceptible. 9.4. Anexo IV: Características de los ensayos clínicos acerca de la vacuna tetravalente incluidos en la revisión sistemática. Autores Título Tipo de estudio Muestra Objetivos Resultados Porras C, et. al 2020 (33) Efficacy of the bivalent HPV vaccine against HPV 16/18 associated precancer: long-term follow-up results from the costa Rica vaccine trial. Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. 4603 ♀ de entre 18-25 años de Costa Rica. • 2vHPV- 2073 • Placebo- 2530 Estudio de la eficacia y la seguridad de la vacuna 2vHPV durante 132 meses de seguimiento. - Eficacia 94,9% frente a la CIN 3 (2 vs 36) y del 97,4% frente a la CIN 2 (2 vs 72). - EA en el lugar de inyección: dolor, hinchazón, eritema y prurito (2vHPV 68% y 67,4% control) - EA sistémicos: dolor de cabeza y pirexia (43,9% 2vHPV y 41,1% control) Apter D, et. al 2015(34) Efficacy of human papillomavirus 16 and 18 (HPV 16/18) AS04- adjuvanted vaccine against cervical infecction and precancer in young women: final event-driven analysis of the Randomized, double-blind PATRICIA trial. Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de fase III. 10885 ♀ mujeres de entre 18-25 años de América, Asia y Europa. • 2vHPV- 5449 • Placebo- 5436 Estudio de la eficacia de la vacuna 2vHPV durante 39 meses de seguimiento. - Eficacia 96,5% frente al CIN 1 (3 vs 85), del 98,4% frente al CIN 2 (1 vs 63) y del 100% frente al CIN 3 (0 vs 13) - Eficacia del 93% frente al IP>6M Wheeler CM, et. al 2016(29) Efficacy, safety and inmunogenicity of the human papillomavirus 16/18 AS04-adjuvanted vaccine in women older than 25 years: 7 years followup of the phase 3, double-blind, randomised controlled VIVANe study. Estudio aleatorizado, de doble ciego, controlado con placebo. 4407 ♀ mayores de 26 años de Canadá, Perú, EE. UU., Filipinas, México, Singapur, Tailandia, Australia, Rusia, Reino Unido. • 2vHPV- 2209 • Placebo- 2198 Estudio de la eficacia, inmunogenicidad y seguridad de la vacuna 2vHPV durante 72 meses de seguimiento. - Eficacia 83,7% frente a CIN 1 ( 2 vs 12), del 83,7% frente a CIN 2 (1 vs 6) y del 91,4% frente a IP>6M (6 vs 67) 9.5. Anexo V: Características de los ensayos clínicos acerca de la vacuna bivalente incluidos en la revisión sistemática.