Efectos en la composición corporal en el eje hipofisogonadal y en el perfil metabólico de la terapia hormonal cruzada en pacientes con disforia de género

Universidad de Valladolid Facultad de Medicina EFECTOS EN LA COMPOSICIÓN CORPORAL EN EL EJE HIPOFISOGONADAL Y EN EL PERFIL METABÓLICO DE LA TERAPIA HORMONAL CRUZADA EN PACIENTES CON DISFORIA DE GÉNERO AUTOR: Daniel Wewerka Reveriego TUTORA: Emilia Gómez Hoyos. COTUTORES: Rebeca Jiménez Sahagun, Esther Delgado García, Daniel De Luis Román Filiación: Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Clínico Universitario de Valladolid. Instituto de investigación en Endocrinología y Nutrición (IENVA). Universidad de Valladolid. Facultad de Medicina. Trabajo fin de grado. Curso 2018-2019 1 INDICE Resumen……………………………………………………………………..….…Pág. 2 Palabras clave………………………………………………………………..……Pág. 3 Introducción………………………………………………………..……….……...Pág. 3 Objetivos………………………………………………………….………….….….Pág. 6 Material y métodos………………………………………………..……….………Pág. 7 Resultados……………………………………………………………..…………..Pág. 11 Discusión…………………………………………………………….….…………Pág. 15 Conclusiones…………………………………………………………….………..Pág. 18 Agradecimientos……………………………………………………….……........Pág. 18 Bibliografía………………………………………………………….……………..Pág. 19 Anexo 2 RESUMEN Introducción: La terapia hormonal cruzada (THC) es el principal tratamiento en sujetos con disforia de género. Su finalidad es obtener un cambio hormonal para establecer una reasignación de género mediante la supresión hormonal del género biológico y la reposición con hormonas del género deseado. Además de modificar los caracteres sexuales 2º asocia cambios metabólicos y en la composición corporal. El objetivo de este estudio es describir los cambios asociados a la THC, previamente citados. Material y Métodos: Estudio prospectivo observacional. Criterios de inclusión: pacientes con disforia de género que inician THC durante el periodo de estudio (Enero 2014-Enero 2019) y la completan a los 2 años. Datos analíticos recogidos (Basal, 6 meses, 1 año y 2 años): hormonales ((LH, FSH, Testosterona y Estradiol, PRL), parámetros metabólicos (LDL, HDL, Colesterol total, Triglicéridos), perfil hepático y Htco e Hb. Así como, se registraron las complicaciones clínicas asociadas a la THC. Además, mediante bioimpedanciometría se han obtenido datos corporales como masa muscular y grasa. Análisis estadísticos. SPSS 15. Resultados: Se registraron un total de 38 sujetos con disforia de género completando los dos años de THC 12 pacientes, siendo un 50% varones transgénero y un 50% mujeres transgénero. La mediana de edad es de 29.5 [22.75-43.50] años. Los tratamientos administrados fueron: 50% estrógenos en parche + Androcur ®, 25% Testes Prolongatum®, 16,7% Testogel ® y 8.3% Reandrom ®. En cuanto a la terapia virilizante, un 83.3% consiguieron niveles de testosterona en rango (350-700 ng/dl) a los 2 años. Sin embargo, solo un 50% alcanzó niveles de estradiol suprimidos (<50 pg/ml). Con la terapia feminizante, ninguno de los sujetos consiguió niveles de estradiol en el rango de mujer biológica en pre-menopausia (100-200 ng/pg). Sin embargo el 100% alcanzaron la supresión de niveles de testosterona. En los transgéneros femeninos se objetivó un descenso del colesterol total, LDL y un incremento de triglicéridos sin objetivarse un incremento de HDL. Sin embargo en los transgéneros masculinos, se objetivó un incremento evidente del colesterol total, colesterol LDL y un descenso del HDL. Además, se observa un incremento del nivel de triglicéridos. En relación a la composición corporal, la masa muscular se incrementó en los transgénero masculinos y disminuyó en los femeninos. El fenómeno inverso se observó en la masa grasa. En cuanto a los efectos adversos observados, no se objetivó ningún paciente con enfermedad cardiovascular clínica ni eventos 3 trombóticos. Tampoco se objetivó desarrollo de poliglobulia en la terapia virilizante. Se objetivó la presencia de hipertransaminemia en dos pacientes con diferente THC. Únicamente un sujeto con THC feminizante desarrolló hiperprolactinemia sin relevancia clínica. Conclusiones: La THC favorece un perfil lípido más aterogénico en transgéneros masculinos así como una composición corporal de mayor riesgo cardiovascular en los transgéneros femeninos. Por ello es importante controlar el resto de factores de riesgo cardiovascular. Respecto a la monitorización analítica de la terapia, el estradiol plasmático no es un indicador fiable. Por último, en cuanto a su seguridad, a corto plazo se han objetivado escasos efectos adversos. PALABRAS CLAVE Disforia género; transgénero; terapia hormonal cruzada; impedanciometria INTRODUCCIÓN Podemos hablar de la disforia o incongruencia de género como como la insatisfacción resultante del conflicto entre la identidad de género y el sexo asignado al nacimiento. La prevalencia de mujer transgénero es mayor que la del varón transgénero (transexual masculino-TMH, mujer biológica con sentimiento de masculinidad), en una proporción de 2:1(1, 2). La estimación de la frecuencia en España es una tarea complicada debido a la falta de información anterior a 1999 y las diferencias metodológicas de los diversos estudios, a diferencia de otros países en los que si se recogen datos anteriormente (Suecia, Holanda, Reino Unido, Países Bajos, Bélgica, Alemania y Singapur). La mayoría de los estudios epidemiológicos indican que la proporción de personas trans es similar en todo el mundo, no se descarta la influencia de las diversidades cultuales en el grado de la disforia de género en determinadas poblaciones. Estos estudios principalmente se han centrado en personas transexuales que han acudido a clínicas para atención sanitaria en relación a un tratamiento de reasignación de género. En los estudios recientes, se observa una tendencia hacia tasas de prevalencia más altas, lo que posiblemente indica un número creciente de personas que buscan atención clínica (1,2). 4 Figura 1: Prevalencias de disforia de género en diferentes zonas de España. THM= transexual hombre/mujer; THM= transexual mujer/hombre Debemos prestar atención a la diferencia entre los conceptos de disforia de género y variabilidad de género. Este último hace referencia al nivel de identidad de género diferente a las normas culturales y sociales predeterminadas para un sexo en particular, el cuál no se considera actualmente una patología desde el 2010 y no todas las personas con variabilidad de género presentan disforia o incongruencia de género. Esta condición, puede hacer padecer en mayor o menor medida un sentimiento de contrariedad, cuyo diagnóstico puede ser clasificado de trastorno mental. Sin embargo, no se considera que las personas con disforia de género sean enfermas, sino más bien este malestar experimentado es susceptible de ser diagnosticado, para instaurar una terapia adecuada que pueda aliviarlo. A día de hoy el único tratamiento posible para paliar este sentimiento de disconfort es el tratamiento rehabilitador, que consiste en la reasignación de sexo (1, 2). La reasignación de sexo se basa fundamentalmente en adecuar de la manera más completa el fenotipo al sexo que el sujeto se siente pertenecer, mediante intervenciones psicológicas, hormonal y quirúrgica. Según se refleja en la figura número 2. Esta terapia, ha demostrado eficacia en cuanto al estado psicoemocional del paciente, su calidad de vida y actividad sexual. Incluso, únicamente con la terapia hormonal, se ha observado una mejoría significativa del bienestar psicológico. Esta mejoría, podría atribuirse a los cambios corporales generados por la misma. Por ello, centraremos el presente trabajo en analizar los beneficios corporales de la terapia hormonal. Así como, lo efectos adversos asociados a la misma (1-5). Figura 2. Líneas de tratamiento de la disforia de género 5 Previamente al inicio del tratamiento hormonal, en imprescindible una correcta evaluación de la disforia de género por parte del equipo de salud mental. Este debe confirmar la incongruencia de género, así como identificar posibles comorbilidades psiquiátricas asociadas susceptibles de tratamiento. Así como, de descartar patología psiquiátrica que contraindique la terapia hormonal. La psicoterapia debe enfocarse a reducir la angustia y sufrimiento del paciente y reforzar el apoyo familiar mediante la terapia familiar (6). La evaluación no puede conseguirse en una sola visita, sino que es un proceso de varias entrevistas a lo largo de varios meses, normalmente a lo largo de tres meses (2). Una vez, el profesional de salud mental ha evaluado al paciente, emite un informe favorable al Endocrinólogo encargado de la Terapia Hormonal Cruzada. Este tratamiento se centra en la eliminación de los caracteres sexuales propios del paciente, pese a que una desaparición total no es posible, y la inducción de los caracteres sexuales con los que realmente se identifica la persona transexual. El conocimiento de las hormonas sexuales y su manejo es especialmente necesario en este tratamiento siendo evaluado periódicamente cada seis meses como mínimo durante uno o dos años previos a cualquier intervención quirúrgica del paciente para conseguir un ajuste hormonal satisfactorio en el paciente; posteriormente, se realizan evaluaciones de control cada doce meses de por vida (2, 4, 5). Se ha demostrado que pacientes con disforia de género que han sido tratados con Terapia Hormonal Cruzada (THC) refieren menor malestar corporal y síntomas depresivos que los pacientes que no han sido tratados, además de presentar mejor aceptación psicológica sobre sí mismos. Se han identificado como marcadores significativos de impacto en la reducción de la psicopatología: el aumento de los senos y el aumento del IMC en sujetos transexuales hombre-mujer y mujer-hombre respectivamente (6). Figura 3. Principales efectos físicos de la THC 6 Los principales efectos físicos de la terapia hormonal cruzada se engloban en la figura 3. La composición corporal se fundamenta en un sistema central de los cinco niveles, en el que la masa corporal total está constituida por la suma de los diferentes componentes de cada nivel: atómico, molecular, celular, tisular y corporal total (3, 7). Los datos antropométricos del paciente inicialmente y su composición corporal se encuentran influidos por su estado hormonal inicial, modificándose progresivamente con la terapia de sustitución hormonal y alterando la regulación del eje hipofisariogonadal, siendo el objetivo final de la terapia (7-9). Los cambios inducidos por la THC en estos pacientes resultan más congruentes con su identidad de género. La mayoría de estos efectos se producen a lo largo del tratamiento, existiendo una amplia variabilidad interindividual y alcanzando su efecto máximo en algunas esferas a los 2 años. Se ha estudiado el efecto de la THC sobre la proporción entre la cintura y la cadera, siendo menor en pacientes transexuales de ambos géneros una vez tratados; a su vez, también se ha demostrado una mayor distribución de grasa corporal en ambos transgéneros mediante DXA. Sin embargo, hasta el momento no se han documentado cambios en la composición corporal con bioimpedanciometría. Una de las técnicas más accesibles en la práctica clínica habitual. La THC no está exenta de efectos secundarios, clasificados según su evidencia y frecuencia de presentación, y probabilidad de riesgo. Los principales efectos secundarios de la THC se recogen en la figura 4 (2, 3, 7-10). Figura 4. Riesgos asociados a la terapia hormonal (La Asociación Mundial para la Salud Transgénero. Normas de atención para la salud de personas trans y con variabilidad de género. 2012) 7 OBJETIVOS El objetivo principal de esta investigación consiste en describir los cambios de composición corporal inducidos por la terapia hormonal cruzada en sujetos con disforia de género. En cuanto a los objetivos secundarios, podemos definir los siguientes puntos: 1) Describir la modificación del patrón hipofiso-gonadal con la terapia hormonal cruzada en pacientes con disforia de género en los primeros 2 años de tratamiento. 2) Describir las modificaciones en los siguientes parámetros metabólicos: colesterol total, colesterol HDL, colesterol LDL, triglicéridos, hemoglobina (Hb), hematocrito (Htco). 3) Describir la prevalencia de los siguientes efectos adversos en los primeros dos años de tratamiento hormonal: alteración del perfil hepático, eventos cardiovasculares, HTA, DM2, eventos trombóticos, policitemia e hiperprolactinemia MATERIAL Y MÉTODOS Diseño del estudio Estudio observacional prospectivo. . Aprobado por el comité ético del Hospital Clínico de Valladolid. (ANEXO) Población Pacientes con disforia de género valorados por el servicio de Endocrinología y Nutrición del Hospital Clínico Universitario de Valladolid, desde Enero del 2014 hasta Enero del 2019. Criterios de inclusión: Pacientes con disforia de género que inician tratamiento hormonal cruzado durante el periodo de estudio y completan 2 años de tratamiento hormonal. Criterios de exclusión: pacientes con terapia hormonal cruzada ya iniciada previamente en otro centro, pacientes con disforia de género en tratamiento con análogos de GnRH para frenar la pubertad. Protocolo del estudio 8 En pacientes con disforia/incongruencia de género, previamente confirmada por el profesional de salud mental, y con indicación de terapia hormonal cruzada, tras la firma del consentimiento informado según práctica clínica habitual, se iniciaba el tratamiento hormonal. Al inicio se realizada una analítica completa (bioquímica, hemograma, perfiles hepático y lipídico), hipofisario completo y estudio de coagulación. Así como, el análisis de la composición corporal por bioimpedanciomatría eléctrica. Tanto al año como a los dos años, se repetirá el análisis de la composición corporal al año y a los dos años. También, se realizarán la analítica completa y perfil hipófiso-gonadal cada 3 meses durante el primer año y cada 6 meses durante el segundo año y de por vida, según práctica clínica habitual. A su vez, desde el inicio del tratamiento y de por vida se monitorizarán los efectos adversos de la THC. Análisis de composición corporal Se realizó, en los pacientes incluidos, un análisis de impedancia bioeléctrica (BIA) para estimar la resistencia, la reactancia, el ángulo de fase, el agua corporal total (ACT), agua intracelular (AIC), agua extracelular (AEC), la masa magra (MM) o masa libre de grasa (MLG) y la masa grasa (MG). Estas mediciones fueron realizadas antes de la realización de la cirugía bariátrica y al año tras la misma. Esta técnica se fundamenta en que la aplicación de una corriente eléctrica alterna constante y de baja intensidad a través de las estructuras biológicas produce una oposición o impedancia (Z) al flujo de esta corriente que es dependiente de la frecuencia. La impedancia es la combinación de la reactancia (resistencia de las membranas celulares al paso de la corriente), y la resistencia (resistencia de los fluidos intra y extracelulares). El agua corporal, debido a la presencia de electrolitos disueltos, transmite la corriente eléctrica mientras que la grasa y el tejido óseo son relativamente no conductores. De esta forma, la impedancia sería una medida del ACT. Asumiendo que el cuerpo es un solo cilindro de sección uniforme, la relación entre el ACT y la impedancia sería: ACT= ρH2/Z (ρ=coeficiente de resistividad, H=altura y Z=impedancia). A frecuencias bajas (0 kHz) la corriente no penetra en las membranas celulares y sólo circularía por los fluidos extracelulares (AEC), con lo que la Z estará constituida exclusivamente por la resistencia del AEC; mientras que a frecuencias muy elevadas (o teóricamente a valor infinito), la corriente atravesaría también el interior celular, y el valor de la Z representaría la combinación de la resistencia de ambos compartimentos: 15 5. Efectos adversos de la terapia hormonal cruzada en los primeros dos años Durante los primeros 2 años del tratamiento, no se objetivó en ningún sujeto eventos cardiovasculares (11-14). Así como tampoco desarrollo de hipertensión arterial, diabetes mellitus 2. Respecto a los episodios tromboembólicos tampoco se documentó ninguno, a pesar de presentar hábito tabáquico 4/12 pacientes. Tampoco se objetivó desarrollo de poliglobulia en ninguno de los transgéneros masculinos. Únicamente se objetivó desarrollo de hipertransaminemia en dos sujetos: un transgénero femenino en tratamiento con estrógenos transdérmicos y acetato de ciproterona, y un transgénero masculino en tratamiento con testes prolongatum (ciponato de testosterona) (8, 10-13, 15). Únicamente un sujeto transgénero femenino desarrolló hiperprolactinemia con prolactina en reposo (>30 mg/dl) sin objetivarse adenoma hipofisario en una resonancia magnética nuclear (15). DISCUSIÓN 1. Cambios antropométricos Según los resultados del presente trabajo, el IMC se incrementó en mayor medida en los sujetos con terapia virilizante frente a aquellos con terapia feminizante, donde por el contrario tras un discreto incremento al año se objetivó una reducción a los años. Este hallazgo, no corrobora lo documentado en estudios previos (10) en los que se objetivó un incremento significativo del IMC en ambas terapia hormonales. En cuanto a los cambios en masa grasa y masa muscular, nuestros datos son concluyentes con los observados en estudios previos realizados con DXA, a pesar del menor número de pacientes analizados en nuestro estudio y el uso de Bioimpedanciometria en lugar de DEXA (7). Técnica más económica y con mayor disponibilidad de la misma que la DEXA. De tal manera, que en los transgéneros femeninos se objetivó un incremento evidente de la masa grasa y una reducción de la masa muscular, siendo más pronunciados a los dos años del tratamiento hormonal (7). En cuanto a los transgéneros masculinos, se observó un incremento patente de la masa muscular más pronunciada en el primer año. Así como, una disminución evidente de la masa grasa, siendo mayor a los dos años de tratamiento (10). 2. Cambios en el perfil hipofiso gonadal Al analizar el cambio en los niveles de las gonadotropinas, con la terapia hormonal virilizante a penas encontramos una supresión de la FSH durante los años de 16 tratamiento. Únicamente objetivamos una supresión discreta de LH, sobre todo al año. Esta débil supresión de la LH se mantiene a los dos años (4). Por el contrario, con la terapia hormonal feminizante se objetiva una supresión clara de la gonadotropinas, evidente ya a los 6 meses del inicio de la terapia y con niveles mantenidos durante los dos años (5). En cuanto a los niveles de testosterona y estradiol, con la terapia virilizante el 66% de los pacientes con terapia virilizante alcanzaron los niveles de objetivo de testosterona a los 6 meses y el 100% de los pacientes al año. Los niveles de testosterona observados se movían el límite alto del intervalo objetivo (769 ng/dl) y se mantuvieron estables durante los años de tratamiento. Sin embargo, sólo un 50% de los pacientes consiguieron niveles de estradiol inferiores a 50 pg/ml, tanto a los 6 meses, como al año y dos años. La mediana de niveles de estradiol fue aproximadamente de 50 pg/ml. Objetivándose, un mayor descenso al año. En cuanto a los niveles de testosterona y estradiol, con la terapia hormonal feminizante, únicamente el 16.7% de los pacientes alcanzaron niveles de estradiol en rango a los 6 meses, sin mantenerse durante el resto del tratamiento. De tal forma que al año y a los dos años, ninguno de los pacientes presentaba niveles de estradiol en rango [100-200 pg/ml], objetivándose niveles de 73 [45-101] ng/dl. Por el contrario, en el 83% de los pacientes, los niveles de testosterona se suprimieron a los 6 meses y en el 100% al año con niveles de testosterona en torno a 23.5 ng/dl. En base a los resultados obtenidos, se corrobora el mayor efecto supresor del eje hipofiso-gonadal de los estrógenos exógenos junto al acetato de ciproterona, principalmente éste último, frente al cipionato de testosterona. A su vez, se constata la dificultad de monitorizar los niveles plasmáticos de estradiol, a pesar de utilizar estrógenos naturales (estradiol), más potentes que el resto y a su vez detectables en plasma. Aun así, persiste la interferencia de los estrógenos exógenos con la determinación de estradiol por RIA. Aunque en ninguno de los transgéneros femeninos se objetivarán niveles de estradiol en rango de mujer pre-menopáusica, si desarrollaron cambios en la composición corporal con un incremento evidente de la masa grasa. Así, como se objetivó una disminución significativa del vello y crecimiento del tejido mamario (14, 16-18). 3. Cambios en los parámetros metabólicos 17 Acorde con lo encontrado en otros estudios, en los transgéneros femeninos se objetivó un descenso del colesterol total, el colesterol-LDL y un incremento de los niveles de triglicéridos (3, 7-9). Sin embargo, a diferencia de otros estudios no se objetivó un incremento del colesterol HDL. A su vez, también se objetivó un descenso progresivo evidente del hematocrito (19) y no tanto de los niveles de hemoglobina. Respecto a los cambios en los parámetros metabólicos observados en los transgéneros masculinos, se objetivó un incremento evidente del colesterol total, colesterol LDL y un descenso del HDL, acorde con los resultados descritos en otros estudios (3, 7-9). Sin embargo, observamos un incremento del nivel de triglicéridos a diferencia de lo encontrado en algunos trabajos, donde no se modificaron los niveles (7). Aunque una serie reciente de 20 pacientes del Hospital Clinic de Barcelona, también se corroboró este último hallazgo al año de tratamiento (3).Por otra parte, acorde con los datos de la literatura se corroboró un incremento evidente del hematocrito y de los niveles de hemoglobina (19). 4. Efectos adversos de la terapia hormonal cruzada en los primeros dos años A pesar los efectos desfavorables de la terapia hormonal cruzada en el perfil lipídico de los transgénero masculinos y la composición corporal de los transgéneros femeninos, no se objetivaron eventos cardiovasculares durante los dos primeros años de tratamiento. Tampoco en análisis retrospectivo más a largo plazo se ha documentado una relación entre los eventos cardiovasculares y la terapia hormonal cruzada (11-14, 20). A pesar de modificar está ultima los parámetros de riesgo cardiovascular significativamente (3, 9, 20). Respecto al desarrollo de eventos trombóticos tampoco se documentó ninguno, ni siquiera en los transgéneros femeninos con tabaquismo activo. Este hallazgo podría estar justificado por el uso de estrógenos transdémicos en lugar de etinil estradiol, estrógeno conjugado que se asocia con un mayor riesgo de eventos trombóticos (13). En cuanto, al desarrollo de hiperprolactinemia, a pesar de objetivarse un incremento progresivo de la misma en los transgénero femeninos, únicamente uno desarrolló hiperprolactinemia mantenida (prolactina > 30) asintomática. Sin evidenciarse adenoma hipofisario y con mejoría tras disminuir la dosis de estrógenos. Según los resultados de una serie de 98 transgéneros femeninos del hospital Mont Sinai de New York, no se objetivó ningún caso de hiperprolactinemia (15). 18 Al analizar a las alteraciones hepáticas, únicamente se objetivó hipertransaminasemia en el dos pacientes, en un transgénero femenino secundaria a acetato de ciproterona que remitió tras su retirada y en un transgénero masculino por paracetamol ingerido transitoriamente por dolor articular, que también remitió en un par de meses. Hasta el momento no se ha encontrado una asociación entre el desarrollo de hepatopatía y la terapia hormonal cruzada, a penas descrita esta complicación en la literatura (3). Por último a pesar, de objetivarse un incremento evidente en los niveles de hematocrito y hemoglobina en los transgéneros masculinos, en ninguno se documentó el desarrollo de poliglobulia (19). Limitaciones del estudio Entre las principales limitaciones se encuentra el bajo número de pacientes analizados, al ser la condición de transgénero poco frecuente en la población. A pesar de ser el HCUV referencia para otras 3 áreas de salud de Castilla y León. Otra limitación es la ausencia de grupo control, con la que comparar, mujeres y hombres biológicos de misma edad. CONCLUSIONES La terapia hormonal cruzada favorece un perfil lípido más aterogénico en transgéneros masculinos así como una composición corporal de mayor riesgo cardiovascular en los transgéneros femeninos. Por ello es importante controlar el resto de factores de riesgo cardiovascular, aconsejando al sujeto una alimentación saludable, ejercicio físico y abandono del hábito tabáquico. Así como, la monitorización de los niveles de presión arterial y a su vez el tratamiento de la dislipemia. Respecto a la monitorización analítica de la terapia, el estradiol plasmático no es un indicador fiable. Por último en cuanto a su seguridad, a corto plazo a penas se han objetivados efectos adversos. AGRADECIMIENTOS En primer lugar agradecer a los pacientes su permiso para analizar sus datos clínico analítico. A la Dras. Esther Delgado y Emilia Gómez Hoyos por facilitar los datos de los pacientes. Y por último a la Dra. Rebeca Jiménez, por su inestimable ayuda en la tabulación de los mismos en la base de datos. 19 BIBLIOGRAFÍA 1. Maria Cruz Almaraz Almaraz Isabel Esteva de Antonio, Grupo GIDSEEN: Almaraz MC, Álvarez-Diz JA, Asenjo N ,Audí L , Becerra A,, Esteva I , Gómez-Balaguer M , Gómez-Gil E , Hurtado F , López-Siguero JP, Lucio MJ, Martínez-Tudela, J , Moreno-Pérez O, Pérez-Luis J., Rodríguez-Molina JM, et al. DISFORIA DE GÉNERO. En: Manual de Endocrinología y nutrición. 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