Disruptores endocrinos ambientales como factor de riesgo materno en la aparición de hipospadias en Valladolid: estudio de casos y controles de pacientes atendidos por el servicio de Cirugía Pediátrica del HCUV entre el 2016 y el 2022
Abstract
Grado en Medicina
Full text
Grado en Medicina TRABAJO FIN DE GRADO DISRUPTORES ENDOCRINOS AMBIENTALES COMO FACTOR DE RIESGO MATERNO EN LA APARICIÓN DE HIPOSPADIAS EN VALLADOLID Estudio de casos y controles de pacientes atendidos por el servicio de Cirugía Pediátrica del HCUV entre el 2016 y el 2022 Autor: Celso Galván Martín Tutora: Mª Elena Molina Vázquez Servicio de Cirugía Pediátrica del HCUV
ÍNDICE RESUMEN-------------------------------------------------------------------------------------------------- 1 ABSTRACT ------------------------------------------------------------------------------------------------ 1 1. INTRODUCCIÓN -------------------------------------------------------------------------------------- 2 2. OBJETIVOS -------------------------------------------------------------------------------------------- 4 3. MATERIAL Y MÉTODOS –-------------------------------------------------------------------------- 4 3.1 Diseño del estudio ------------------------------------------------------------------------ 4 3.2 Selección de pacientes ----------------------------------------------------------------- 5 3.3 Variables ------------------------------------------------------------------------------------- 5 3.4 Recogida de información y creación de la base de datos ------------------ 6 3.5 Análisis estadístico ---------------------------------------------------------------------- 6 3.6 Implicaciones éticas de la investigación ------------------------------------------ 7 4. RESULTADOS ----------------------------------------------------------------------------------------- 7 5. DISCUSIÓN --------------------------------------------------------------------------------------------- 9 6. LIMITACIONES Y FORTALEZAS --------------------------------------------------------------- 13 7. CONCLUSIONES ------------------------------------------------------------------------------------ 13 8. BIBLIOGRAFÍA -------------------------------------------------------------------------------------- 14 ANEXOS -------------------------------------------------------------------------------------------------- 19
1 RESUMEN El hipospadias es la segunda malformación congénita más frecuente que afecta al aparato genitourinario de los varones, siendo su etiopatogenia hoy en día aún desconocida. Una de las principales hipótesis se basa en la alteración metabólica durante la gestación producida por la exposición materna a ciertos disruptores endocrinos. En este estudio de casos y controles se ha estudiado en la población intervenida por el servicio de Cirugía Pediátrica del Hospital Clínico de Valladolid entre el 2016 y el 2022, si existe relación entre la exposición materna doméstica y laboral a pesticidas, bisfenol A, alquifenoles, fltalatos, parabenos y estrógenos exógenos y la aparición de hipospadias en su descendencia. De todas las variables estudiadas, sólo se halló asociación significativa en la menor edad de gestación (p-valor de 0.039) y peso a término (p-valor de 0.033) entre los casos vs. controles. Es por ello por lo que este estudio no puede afirmar que los compuestos estudiados hayan sido fuente de riesgo en la población descrita para la aparición de su patología. Palabras clave: Hipospadias, exposición, disruptores endocrinos. ABSTRACT Hypospadias is the second most frequent genitourinary malformation in newborn males. Its etiology is still unknown. One of the main hypotheses proposed states that the malformation is due to a metabolic alteration during the pregnancy, this being influenced by maternal environmental exposure to certain chemical disruptor particles. The aim of this case-control study is to find an association between the maternal domestic and work exposure to pesticides, bisphenol A, alkylphenols, phthalates, parabens and exogenous estrogens and giving birth to males with hypospadias in the patients operated by the Pediatric Surgery service of the Hospital Clínico Universitario de Valladolid between 2016 and 2022. Out of all the variables studied, it has only been found statistically significant association in lower gestational age (p-valor 0.039) and weight of the child when born (p-valor 0.033). Because of this outcome, we cannot classify any of the substances here studied as a risk factor of hypospadias in this specific population. Keywords: Hypospadias, exposure, endocrine chemical disruptors.
2 1. INTRODUCCIÓN Se define hipospadias como la malformación congénita caracterizada por una malposición del meato uretral a lo largo de la cara ventral del pene. Según la posición aberrante del orificio en el pene, se pueden definir hipospadias balánicos, distales o subcoronales (meato situado en la cara inferior del glande); medios o peneanos (meato en la cara ventral del cuerpo del pene) y proximales o penoscrotales (en la unión de la cara ventral del pene con el escroto) [1] (Anexo 1). Entre la sexta y octava semana de gestación es cuando el primitivo compartimento de la cloaca se divide posteriormente en el compartimento anal y anteriormente en el urogenital y la placa glandular. El compartimento urogenital pasa a continuación a abrirse al periné, convirtiéndose así en el seno urogenital. Este seno empezará a extenderse progresivamente en el periné. Este rápido crecimiento, junto con el desarrollo del tejido eréctil adyacente, motivará el cierre del seno desde proximal a distal en lo que se convertirá en la uretra peneana. Respecto a la formación de la uretra glandular, esta empieza a desarrollarse a partir de la placa glandular en la novena semana de gestación, habiéndose formado un canal primitivo para la decimocuarta semana, que se termina de consolidar en la decimonovena semana. La teoría más aceptada en el surgimiento de esta malformación implica la actuación de dos factores de forma concomitante: por un lado, que exista un defecto en la génesis de los tejidos peneanos adyacentes, como el cuerpo esponjoso y las fascias; y por otro, que ocurra un fallo en el cierre progresivo del seno urogenital y el canal glandular [2]. Es la malformación que más frecuentemente afecta al pene [3], cuya prevalencia en nuestro medio oscila entorno al 3-4% de todos los varones nacidos vivos [4,5], representando una de las patologías más intervenidas en los servicios de Cirugía Pediátrica españoles; si bien es cierto que los datos varían de forma significativa según la población y la época estudiada [6]. Esta variación podría ser explicada debido a la etiopatogenia de esta malformación, que aún es incierta. Se han propuestos diversas opciones como la predisposición genética [7]; o la exposición a determinadas sustancias exógenas conocidas como disruptores endocrinos (EDCs, por su denominación anglosajona), sobre la cual versará esta investigación [8]. Los EDCs forman un grupo heterogéneo de contaminantes ambientales [9], que tienen como característica común la alteración de las vías hormonales a distintos niveles, con efecto bien a nivel de las vías estrogénicas, androgénicas o tiroideas, provocando una alteración de las moléculas necesarias para la formación del aparato genital [8]. También está documentado que gran parte de ellos se acumulan en el tejido adiposo
3 [10], hecho que apoya la hipótesis de que es la exposición de los progenitores, y en especial la materna, durante largos periodos de tiempo a concentraciones bajas de estos EDCs la forma más habitual de exposición. Además, esto es lo que favorece el paso de estas sustancias al feto tanto por vía transplacentaria como durante la lactancia materna [11]. Bajo esta denominación se encuentran sustancias de diversa índole; si bien no se pretende con esta investigación hacer un análisis exhaustivo de estos, la exposición a los compuestos enumerados a continuación es sobre la que hemos desarrollado nuestro estudio [12]: - Pesticidas: como el ácido 2,4-diclorofenoxiacético (24-D), herbicida de uso muy extendido tanto en el mantenimiento de zonas ajardinadas como en la agricultura extensiva; el hexaclorobenzeno, prohibido como pesticida en 1982 pero pudiéndose obtener como subproducto en los procesos de fundición del hierro, o la atrazina. - Bisfenol A: usado en la producción de resinas y plásticos, y por ende, ampliamente incorporado a envases alimentarios tales como tuppers o botes metálicos. Desde el 1 de enero del 2023, debido a la Ley de Residuos, está prohibida la comercialización de envases que contengan tanto este producto como ftalatos. - Ftalatos: en este grupo se incluyen sustancias como el BBP, DEHP o el DBP. Están presentes en plásticos (principalmente en su proceso de producción), pinturas acrílicas, cosméticos (como pintauñas y esprays) e insecticidas. - Alquifenoles: el etoxilato de nonilfenol es el más ampliamente utilizado de este grupo de sustancias. Se hallan principalmente en detergentes y productos de limpieza. - Parabenos: conservantes alimentarios y de productos cosméticos. - Fitoestrógenos, presentes en vegetales y estrógenos sintéticos o xenoestrógenos, como los utilizados en el tratamiento anticonceptivo hormonal. En base a estos productos analizados, establecemos cuatro grupos profesionales en los que existe alto riesgo de exposición a EDCs: profesiones relacionadas con la agricultura, con la limpieza, con peluquerías y productos cosméticos, y empleos que se lleven a cabo en ámbitos industriales químicos o mecánico. El tratamiento del hipospadias es quirúrgico. Aunque la American Academy of Pediatrics estableció en 1975 que era a partir de los 3 años de edad la indicación idónea para llevar a cabo la reparación quirúrgica, progresivamente se ha ido adelantando dicho momento según se ha ido mejorando la técnica quirúrgica, teniendo en cuenta ahora factores de otra índole como la tolerancia del paciente al anestésico o la voluntad del entorno social del paciente [13].
4 Respecto a la técnica quirúrgica empleada, la intervención a realizar es la uretroplastia, si bien esta varía según el tipo de hipospadias. En los distales se lleva a cabo la técnica TIP con o sin prepucioplastia asociada, en función del deseo de los progenitores. Esta técnica se resume en la tubularización artificial del canal glandular incompleto usando flaps del glande adyacente [3]. Los hipospadias peneanos y proximales se suelen intervenir también mediante la técnica TIP siempre que la curvatura peneana sea inferior a treinta grados, siguiendo los mismos principios de crear una nueva uretra usando el tejido adyacente; si bien ante incurvaciones mayores el usar colgajos prepuciales es la opción de preferencia [3]. Entre las principales complicaciones postquirúrgicas de estas intervenciones podemos encontrar las fístulas y las dehiscencias de la sutura, por lo que prefiere optarse por tubularizaciones de doble capa como medida profiláctica. Las dehiscencias son la principal causa de reintervención [3]. Otra complicación a tener en cuenta son las estenosis ureterales posquirúrgicas, las cuales deben considerarse como un error en la realización del procedimiento; estando la reintervención de las mismas en entredicho por la posible provocación de un nuevo hipospadias [3]. 2. OBJETIVOS El objetivo principal de este estudio es analizar la asociación entre la exposición materna a diversas sustancias nocivas ambientales clasificadas como EDCs y la aparición de hipospadias en la población atendida por el servicio de CPE del HCUV. Los objetivos secundarios son analizar la asociación entre la exposición a dichos EDCs y otros factores sociodemográficos de los recién nacidos estudiados. La hipótesis de esta investigación se basa en demostrar la presencia de diferencias estadísticamente significativas en el grado de exposición a los posibles factores de riesgo estudiados entre el grupo de casos y el grupo control. 3. MATERIAL Y MÉTODOS 3.1 Diseño del estudio Se diseña un estudio observacional, analítico y retrospectivo; tipo casos y controles (1:1). Como grupo de casos se escogen a las madres de los pacientes intervenidos de hipospadias por el servicio de Cirugía Pediátrica (CPE) del HCUV siguiendo los criterios
5 a continuación explicados, con un tamaño muestral inicial de 73. Como controles se escogen a las madres de los pacientes intervenidos en el mismo servicio, en el mismo período de tiempo, con diagnóstico de anquiloglosia, patología de la cual no existe evidencia de que tenga relación con la patología estudiada en los casos. Entonces el tamaño muestral total inicial es de 159 pacientes. 3.2 Selección de pacientes Criterios de inclusión: pacientes con diagnóstico principal o secundario de hipospadias del surco (subtipo de hipospadias medio acorde con la clasificación de Duckett de 1996 [14] (Anexo 2)), medio/peneano y proximal/penoscretotal; intervenidos por el servicio de CPE mediante cirugía programada ordinaria con ingreso o por cirugía menor ambulatoria, entre los años 2016 y 2022. Criterios de exclusión: pacientes con diagnóstico principal o secundario de hipospadias balánico puro o con diagnóstico diferencial de hipospadias balánico vs. megameato; pacientes intervenidos con los diagnósticos comentados en el párrafo anterior pero intervenidos en otro centro y en seguimiento o reintervenidos en el HCUV; pacientes intervenidos en el HCUV antes de este período, pacientes sin relación genética con sus madres y madres de las pacientes fallecidas. 3.3 Variables La variable principal del estudio es analizar el grado de exposición de las madres a los disruptores endocrinos estudiados entre el grupo de casos y el de controles. Esta exposición se determinará mediante las variables: Exposición materna al tabaco preconcepción, exposición materna al tabaco durante el embarazo, ocupación laboral de la madre previa a la concepción, ocupación laboral de la madre durante el embarazo, tipo de domicilio previo al nacimiento (Si vivienda con terreno, uso de pesticidas), segunda residencia (Si vivienda con terreno, uso de pesticidas ), peluquerías cercanas al domicilio, plantas químicas o textiles cercanas al domicilio, cultivos agrícolas extensivos al domicilio, dieta materna vegetariana durante el embarazo, consumo de soja habitual previo al nacimiento, lavado de frutas, verduras o alimentos en crudo antes de ingerirlo previo al parto, historia de terapia contraceptiva materna hormonal antes de la concepción, medicación materna durante el embarazo. Las variables secundarias se recogerán a partir de los datos sociodemográficos de la madre (edad, número de embarazos llevados a término previos, antecedentes familiares de otro tipo de malformaciones), y del niño (peso al nacimiento, edad gestacional, tipo de hipospadias diagnosticado).
6 3.4 Recogida de información y creación de la base de datos Se extraen de las historias clínicas de los pacientes la variable tipo de hipospadias diagnosticado, así como el teléfono de contacto y dirección de sus tutores legales. Para el resto de información, se diseña una encuesta en base a la literatura existente (Anexo 3). Desde el despacho del servicio, se contacta vía telefónica con las madres de los pacientes y se les explica el motivo del estudio, en qué consiste su participación y se les lee el consentimiento informado oral (Anexo 4). Tras aceptar explícitamente, se les propone realizar la encuesta por vía telefónica. A las personas que no pudieron contestar en la primera llamada o no respondieron a la misma, se les hizo un segundo intento de llamada. Tras esta, a las personas que seguían sin responder se les envió una carta membretada por correo ordinario (Anexo 5) desde el HCUV a la dirección que aparece en la historia clínica, con tres documentos: el consentimiento informado escrito (anexo 6), una carta de presentación del proyecto en la que se explica en qué consiste su participación (anexo 7) y la propia encuesta para que la rellene. Para la creación de la base de datos se contactó con Dña. M.ª Fe Muñoz Moreno, miembro del departamento de Estadística del HCUV. Ella brindó su ayuda con la creación de una base de datos en el programa REDCap® (anexo 8) y el manejo estadístico de los datos obtenidos en esta investigación. 3.5 Análisis estadístico Las variables cuantitativas se presentan con la media y la desviación el típica o mediana y la amplitud intercuartil y las cualitativas según su distribución de frecuencias. Se utiliza el test de Kolmogorov Smirmov para la comprobación de la normalidad. Mediante el test Chi-cuadrado de Pearson, se analiza la asociación de las variables cualitativas. En el caso de que el número de celdas con valores esperados menores de 5 sea mayor de un 20%, se utiliza el test exacto de Fisher o el test Razón de verosimilitud para variables con más de dos categorías. Las comparaciones de los valores cuantitativos se llevan a cabo mediante la prueba T de Student o la prueba U de Mann-Whitney para muestras independientes. Los datos son analizados con el programa estadístico IBM SPSS Statistics versión 24.0 para Windows. Aquellos valores de p<0,05 se consideran estadísticamente significativos.
7 3.6 Implicaciones éticas de la investigación Al acceso a las historias clínicas, así como a la realización de las encuestas, se procedió una vez obtenida la aprobación por parte del Comité Ético de Investigación con medicamentos del área de salud de Valladolid Este el día 19 de diciembre de 2022, con código PI 22-2936 (anexo 9). Se informó a las personas sujetas de estudio de la voluntariedad de su participación, así como de su revocabilidad en cualquier momento; también del anonimato de sus datos y la encriptación de estos, acorde con la Ley Orgánica 3/2018, de 5 de diciembre, de Protección de Datos Personales y garantía de los derechos digitales 4. RESULTADOS El tamaño inicial de la muestra del estudio es de 159 pacientes. Tras la primera llamada se consigue reclutar a 71. Tras la segunda a 32. Tras el envío de la encuesta por correo ordinario al domicilio que figura en la historia clínica de los niños sujetos a estudio, a 7. Dos pacientes fueron excluidas de acorde a los criterios expuestos anteriormente. Finalmente, 6 personas declinaron explícitamente participar en este estudio. Por lo que el tamaño final del estudio fue de 115, 58 casos y 57 controles., con una participación del 72.3%. La distribución de los tipos de hipospadias en el grupo de casos fue de 37 casos de hipospadias del surco (63.76%), 9 casos de hipospadias medio (15.52%) y 12 casos de hipospadias penoescrotal (20.69%). Figura 1 A continuación, procederé a plasmar los resultados del análisis de las variables más relevantes obtenidas desde los datos de mi muestra entre el grupo casos vs. el grupo control. Dada la extensión limitada de esta memoria, en este apartado se desarrollarán las variables más relevantes de este estudio, para un análisis más detallado, consulte el anexo 10 y el anexo 11. Respecto a los valores perinatales, se encontraron diferencias significativas en el peso al nacimiento de los pacientes estudiados (2865.09 ± 929.89 g vs. 3179. 64 ± 563.15 g, con p-valor de 0.033) y en la edad gestacional al nacimiento (38.04 ± 3.32 semanas vs 63.76% 15.52% 20.69% Tipos de hipospadias Del surco Medio Peneoescrotal Figura 1. Distribución de los tipos de hipospadias entre los casos
14 Esta investigación ha supuesto definitivamente todo un reto en lo personal para mí. Gracias a esta he conseguido una gran desenvoltura a la hora de ponerme en contacto con el distinto personal que compone el hospital, tanto a nivel sanitario como a niveles menos usuales para un estudiante de Medicina, como cargos administrativos o de otras ramas como el área de Estadística del HCUV. Quiero aquí dejar constancia de la inconmensurable ayuda que ha supuesto para mí Dña. M.ª Fe Muñoz Moreno respecto a todo el manejo estadístico de este trabajo, sin su orientación habría sido un proceso bastante más arduo. Además, la buena disposición a participar de las personas encuestadas ha supuesto una gran fuente de motivación para mí en las que quizá fueron las semanas más duras de todo este proyecto. En general, este estudio me ha servido como proceso formativo ya no sólo de la parte más académica sobre cómo se estructura un proyecto de investigación, sino también de todas las habilidades adyacentes que hay que desarrollar a la hora de tratar con personas; dándome todo esto las herramientas necesarias para en un futuro, a lo largo de mi carrera profesional, poder realizar estudios de estas características. 8. BIBLIOGRAFÍA 1. Sparks TN. Hypospadias. American Journal of Obstetrics & Gynecology 2021;225:B18-20. Disponible en: https://www.ajog.org/article/S0002- 9378(21)00678-5/fulltext 2. A. T. Hadidi. Normal Development of the Penis and Urethra A. T. Hadidi (ed.), Hypospadias Surgery. Second Edition. Springer Nature Switzerland AG 2022 Pgs 65-104. 3. Warren T. Snodgrass and Nicol Corbin Bush. Hypospadias. Steven G.Docimo (Editor). The Kelalis-King-Bergman Textbook of Clinical Pediatric of Urology. Sixth Edition. CRC Press, 2019. Pgs 1232-1259. 4. Sánchez Zalabardo JM, Bono Ariño A, Gracia Romero J, López López JA. Análisis de los datos maternos y perinatales en pacientes con hipospadias en un periodo de 25 años. Actas Urológicas Españolas 2007;31:776-780. Disponible en: http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0210- 48062007000700013&lng=es. 5. Germani M, Fiuza Pérez MD, Sánchis Solera L, Hernández González L, Hernández JÁG, Germani M, et al. Disruptores endocrinos e hipospadias en
15 Gran Canaria (2012-2015). Revista Española de Salud Pública [Internet] 2018 [citado 2022 dic 26];92. Disponible en: https://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_abstract&pid=S1135- 57272018000100214&lng=es&nrm=iso&tlng=es 6. Pacheco-Mendoza BA y col. Hipospadias, un problema pediátrico. Rev Mex Pediatr 2016; 83(5); 169-174 [citado 2022 Sep 30]. Disponible en https://www.medigraphic.com/pdfs/pediat/sp-2016/sp165f.pdf 7. Chen Z, Lin X, Wang Y, Xie H, Chen F. Dysregulated expression of androgen metabolism genes and genetic analysis in hypospadias. Mol Genet Genomic Med. agosto de 2020;8(8):e1346. 8. Fernández Mariana F., Olmos Begoña, Olea Nicolás. Exposición a disruptores endocrinos y alteraciones del tracto urogenital masculino (criptorquidia e hipospadias). Gac Sanit [Internet]. 2007 Dic [citado 2022 Sep 30] ; 21(6 ): 500-514. Disponible en: http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0213- 91112007000600012&lng=es. 9. Gaspari L, Paris F, Jandel C, Kalfa N, Orsini M, Daurès JP, et al. Prenatal environmental risk factors for genital malformations in a population of 1442 French male newborns: a nested case-control study. Hum Reprod 2011;26:3155-3162. 10. Waliszewski SM, Aguirre AA, Infanzon RM, Silva CS, Siliceo J. Organochlorine pesticide levels in maternal adipose tissue, maternal blood serum, umbilical blood serum, and milk from inhabitants of Veracruz, Mexico. Arch Environ Contam Toxicol Mar. 2001;40(3):432e8. 11. Estors Sastre B., Campillo Artero C., González Ruiz Y., Fernández Atuan R.L., Bragngnini Rodríguez P., Frontera Juan G., Gracia Romero J. Occupational exposure to endocrine-disrupting chemicals and other parental risk factors in hypospadias and cryptorchidism development: a case-control study. Journal of Pediatric Urology (2019) 15, 520.e1- 520.e8 (Internet) (Citado 2022 25 Oct). Disponible en: Occupational exposure to endocrine-disrupting chemicals and other parental risk factors in hypospadias and cryptorchidism development: a case–control study - Journal of Pediatric Urology (jpurol.com) 12. van Tongeren M., Nieuwenhuijsen M.J., Gardiner K., Armstrong B., Vrijheid M., Dolk H., Botting B. A job-exposure matrix for potential endocrinedisrupting chemicals developed for a study into the association between maternal ocuppational exposure and hipospadias. Ann. Occup. Hyg., Vol 46, No. 5, pp 465-477, 2002) (Citado 2022 25 Oct)
16 13. A. T. Hadidi. Timing of Surgery. A. T. Hadidi (ed.), Hypospadias Surgery. Second Editión. Springer Nature Switzerland AG 2022 Pgs 305-308. 14. A. T. Hadidi. ClassifIcation and Assessment of Hypospadias. A. T. Hadidi (ed.), Hypospadias Surgery. Second Edition Springer Nature Switzerland AG 2022 Pgs 237-248. 15. Yu et al. Hypospadias Prevalence and Trends in International Birth Defect Surveillance Systems, 1980–2010. Eur Urol. 2019 October (Consultado 04 Abril 2023); 76(4): 482–490. Disponible en: doi:10.1016/j.eururo.2019.06.027 16. Bergman JEH, Loane M, Vrijheid M, Pierini A, Nijman RJM, Addor MC, et al. Epidemiology of hypospadias in Europe: a registry-based study. World J Urol. 2015;33(12):2159-2167. 17. Wang Y, Wang L, Yang Z, Chen F, Liu Z, Tang Z. Association between perinatal factors and hypospadias in newborns: a retrospective case–control study of 42,244 male infants. BMC Pregnancy and Childbirth. 20 de julio de 2022;22(1):579. 18. Hashimoto Y, Kawai M, Nagai S, Matsukura T, Niwa F, Hasegawa T, et al. Fetal growth restriction but not preterm birth is a risk factor for severe hypospadias. Pediatrics International. 2016;58(7):573-577. 19. Chen MJ, Karaviti LP, Roth DR, Schlomer BJ. Birth prevalence of hypospadias and hypospadias risk factors in newborn males in the United States from 1997 to 2012. Journal of Pediatric Urology. 1 de octubre de 2018;14(5):425.e1- 425.e7. 20. Carmichael SL, Shaw GM, Laurent C, Olney RS, Lammer EJ, Study TNBDP. Maternal reproductive and demographic characteristics as risk factors for hypospadias. Paediatric and Perinatal Epidemiology 2007;21:210-218. 21. Leung AKC, Robson WLM. Hypospadias: an update. Asian Journal of Andrology. 2007;9(1):16-22. 22. Köhler B, Lin L, Mazen I, Cetindag C, Biebermann H, Akkurt I, et al. The spectrum of phenotypes associated with mutations in steroidogenic factor 1 (SF-1, NR5A1, Ad4BP) includes severe penoscrotal hypospadias in 46,XY males without adrenal insufficiency. Eur J Endocrinol 2009;161:237-242. 23. Allali S, Muller JB, Brauner R, Lourenço D, Boudjenah R, Karageorgou V, et al. Mutation analysis of NR5A1 encoding steroidogenic factor 1 in 77 patients with 46, XY disorders of sex development (DSD) including hypospadias. PLoS One 2011;6:e24117. 24. Carmichael, S. L., Shaw, G. M., Laurent, C., Lammer, E. J., Olney, R. S., & National Birth Defects Prevention Study (2005). Hypospadias and maternal
17 exposures to cigarette smoke. Paediatric and perinatal epidemiology, 19(6), 406–412. https://doi.org/10.1111/j.1365-3016.2005.00680. 25. Zhang Q, Zhang ZC, He XY, Liu ZM, Wei GH, Liu X. Maternal smoking during pregnancy and the risk of congenital urogenital malformations: A systematic review and meta-analysis. Front Pediatr. 2022;10:973016. 26. Dugas J, Nieuwenhuijsen MJ, Martinez D, Iszatt N, Nelson P, Elliott P. Use of biocides and insect repellents and risk of hypospadias. Occup Environ Med. marzo de 2010;67(3):196-200. 27. Michalakis M, Tzatzarakis MN, Kovatsi L, Alegakis AK, Tsakalof AK, Heretis I, et al. Hypospadias in offspring is associated with chronic exposure of parents to organophosphate and organochlorine pesticides. Toxicology Letters. 15 de octubre de 2014;230(2):139-145. 28. North K, Golding J. A maternal vegetarian diet in pregnancy is associated with hypospadias. The ALSPAC Study Team. Avon Longitudinal Study of Pregnancy and Childhood. Bju International - BJU INT. 1 de enero de 2000;85:107-13. 29. Carmichael SL, Cogswell ME, Ma C, Gonzalez-Feliciano A, Olney RS, Correa A, et al. Hypospadias and maternal intake of phytoestrogens. Am J Epidemiol 2013; 178:434-440 30. Wogelius P, Horváth-Puhó E, Pedersen L, Nørgaard M, Czeizel AE, Sørensen HT. Maternal use of oral contraceptives and risk of hypospadias – a population-based case-control study. Eur J Epidemiol. 1 de octubre de 2006;21(10):777-781.cgh 31. Nørgaard M, Wogelius P, Pedersen L, Rothman KJ, Sørensen HT. Maternal Use of Oral Contraceptives During Early Pregnancy and Risk of Hypospadias in Male Offspring. Urology. 1 de septiembre de 2009;:583-587. 32. Carmichael SL, Shaw GM, Laurent C, Croughan MS, Olney RS, Lammer EJ. Maternal Progestin Intake and Risk of Hypospadias. Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine. 1 de octubre de 2005;159(10):957-962. 33. National Toxicology Program. NTP Research Report on the Scoping Review of Prenatal Exposure to Progestogens and Adverse Health Outcomes: Research Report 17 [Internet]. Research Triangle Park (NC): National Toxicology Program; 2020 [citado 5 de abril de 2023]. (NTP Research Reports). Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK564160/ 34. EFSA (European Food Safety Authority), Gundert-Remy, U, Bodin, J, Bosetti, C, FitzGerald, RE, Hanberg, A, Hass, U, Hooijmans, C, Rooney, AA, Rousselle, C, van Loveren, H, Wölfle, D, Barizzone, F, Croera, C, Putzu,
18 C and Castoldi, AF 2017. Bisphenol A (BPA) hazard assessment protocol. EFSA supporting publication 2017: 14( 12):EN-1354.1376 pp. doi:10.2903/sp.efsa.2017.EN-1354 35. Fernández MF, Arrebola JP, Jiménez-Díaz I, Sáenz JM, Molina-Molina JM, Ballesteros O, et al. Bisphenol A and other phenols in human placenta from children with cryptorchidism or hypospadias. Reproductive Toxicology. 1 de enero de 2016;59:89-95. 36. Spinder N, Bergman JEH, van Tongeren M, Boezen HM, Kromhout H, de Walle HEK. Maternal occupational exposure to endocrine-disrupting chemicals and urogenital anomalies in the offspring. Hum Reprod. 6 de noviembre de 2021;37(1):142-151. 37. Chevrier C, Petit C, Philippat C, Mortamais M, Slama R, Rouget F, et al. Maternal Urinary Phthalates and Phenols and Male Genital Anomalies. Epidemiology. marzo de 2012; 353. 38. Sheela Sathyanarayana, Samantha Butts, Christina Wang, Emily Barrett, Ruby Nguyen, Stephen M. Schwartz, Wren Haaland, Shanna H. Swan, the TIDES Team, Early Prenatal Phthalate Exposure, Sex Steroid Hormones, and Birth Outcomes, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 102, Issue 6, 1 June 2017, Pages 1870–1878, https://doi.org/10.1210/jc.2016- 3837 39. Jørgensen KT, Jensen MS, Toft GV, Larsen AD, Bonde JP, Hougaard KS. Risk of cryptorchidism and hypospadias among boys of maternal hairdressers - a Danish population-based cohort study. Scand J Work Environ Health. 1 de mayo de 2013; 302-309. 40. Kalfa N, Philibert P, Sultan C. Is hypospadias a genetic, endocrine or environmental disease, or still an unexplained malformation? International Journal of Andrology. 2009;187-197.
19 ANEXOS ANEXO 1. TIPOS DE HIPOSPADIAS Fuente: Información sobre el hipospadias | CDC [Internet]. Centers for Disease Control and Prevention 2016 ; Available from: https://www.cdc.gov/ncbddd/spanish/birthdefects/hypospadias.html
20 ANEXO 2. CLASIFICACIÓN DE DUCKETT DE 1995 DEL HIPOSPADIAS Fuente: A. T. Hadidi. Classification and Assessment of Hypospadias. A. T. Hadidi (ed.), Hypospadias Surgery. Second Edition Springer Nature Switzerland AG 2022 Pgs 237- 248.
21 ANEXO 3. ENCUESTA DISEÑADA PARA EL ESTUDIO.
22 ANEXO 4. CONSENTIMIENTO INFORMADO ORAL Me pongo en contacto con usted desde el Hospital Clínico Universitario de Valladolid, del área de Cirugía Pediátrica. Este es el número me aparece como contacto. ¿Es usted madre de (paciente)? Estamos llevando a cabo una investigación para tratar de determinar si la afectación de la que se intervino en este servicio a su hijo/tutorando, llamada hipospadias, tiene relación con la exposición antes del nacimiento a determinados agentes conocidos como disruptores endocrinos que se encuentran en el ámbito diario. Su participación es totalmente voluntaria, y todos sus datos serán tratados de forma anónima y confidencial según lo estipulado con la Ley Orgánica 3/2018, de 5 de diciembre, de Protección de Datos Personales y garantía de los derechos digitales. También me gustaría comunicarle que puede usted abandonar este estudio en cualquier momento, comunicándoselo al entrevistador. ¿Tiene alguna duda? ¿Desea participar en esta investigación?
23 ANEXO 5. CARTA MEMBRETADA ENVIADA POR CORRESPONDENCIA A LOS PACIENTES
31 ¿Cuál es el tipo de hipospadias que se le diagnosticó? Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Porcentaje acumulado Válidos Del surco 37 32,2 32,2 32,2 Medio 9 7,8 7,8 40,0 No 57 49,6 49,6 89,6 Penoescrotal 12 10,4 10,4 100,0 Total 115 100,0 100,0 ¿Hay algún otro familiar cercano que sepa que tuviera algún tipo de malformación desde el nacimiento? Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Porcentaje acumulado Válidos No 79 68,7 69,9 69,9 Sí 34 29,6 30,1 100,0 Total 113 98,3 100,0 Perdidos Sistema 2 1,7 Total 115 100,0 10.3 Exposición ¿Fumaba la madre antes de quedarse embarazada? Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Porcentaje acumulado Válidos No 60 52,2 53,1 53,1 Sí 53 46,1 46,9 100,0 Total 113 98,3 100,0 Perdidos Sistema 2 1,7 Total 115 100,0
32 ¿Fumó la madre durante el embarazo? Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Porcentaje acumulado Válidos No 102 88,7 91,1 91,1 Sí 10 8,7 8,9 100,0 Total 112 97,4 100,0 Perdidos Sistema 3 2,6 Total 115 100,0 En el domicilio en el que residían previo al embarazo, ¿se usan pesticidas? Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Porcentaje acumulado Válidos No 70 60,9 61,9 61,9 Sí 43 37,4 38,1 100,0 Total 113 98,3 100,0 Perdidos Sistema 2 1,7 Total 115 100,0 ¿Tiene segunda residencia a la que fuera de forma habitual durante ese tiempo? Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Porcentaje acumulado Válidos No 70 60,9 61,9 61,9 Sí 43 37,4 38,1 100,0 Total 113 98,3 100,0 Perdidos Sistema 2 1,7 Total 115 100,0 En esa vivienda, ¿se usan pesticidas? Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Porcentaje acumulado Válidos No 12 10,4 27,9 27,9 Sí 31 27,0 72,1 100,0 Total 43 37,4 100,0 Perdidos Sistema 72 62,6 Total 115 100,0 ¿Hay peluquerías cerca de esa primera vivienda? (Dos manzanas) Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Porcentaje acumulado Válidos No 54 47,0 47,8 47,8 Sí 59 51,3 52,2 100,0 Total 113 98,3 100,0 Perdidos Sistema 2 1,7 Total 115 100,0 ¿Y plantas químicas o textiles? Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Porcentaje acumulado Válidos No 89 77,4 78,8 78,8 Sí 24 20,9 21,2 100,0 Total 113 98,3 100,0 Perdidos Sistema 2 1,7 Total 115 100,0
33 ¿Cultivos agrícolas cercanos? Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Porcentaje acumulado Válidos No 67 58,3 59,3 59,3 Sí 46 40,0 40,7 100,0 Total 113 98,3 100,0 Perdidos Sistema 2 1,7 Total 115 100,0 Antes de dar a luz, ¿utilizaba la madre de forma habitual envases de plástico sometidos al calor? (Tuppers, botellas de plástico de uso común, etc) Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Porcentaje acumulado Válidos No 59 51,3 52,2 52,2 Sí 54 47,0 47,8 100,0 Total 113 98,3 100,0 Perdidos Sistema 2 1,7 Total 115 100,0 ¿Seguía la madre una dieta vegetariana durante el embarazo? Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Porcentaje acumulado Válidos No 108 93,9 95,6 95,6 Sí 5 4,3 4,4 100,0 Total 113 98,3 100,0 Perdidos Sistema 2 1,7 Total 115 100,0 ¿Cuántas piezas de fruta y/o verdura al día consumía la madre a lo largo de la gestación? Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Porcentaje acumulado Válidos 0 2 1,7 1,8 1,8 1 22 19,1 19,5 21,2 2 30 26,1 26,5 47,8 3 22 19,1 19,5 67,3 4 21 18,3 18,6 85,8 5 10 8,7 8,8 94,7 6 5 4,3 4,4 99,1 7 1 ,9 ,9 100,0 Total 113 98,3 100,0 Perdidos Sistema 2 1,7 Total 115 100,0 ¿Consumían de forma habitual alimentos ricos en soja antes del nacimiento? (Yogures, bebidas vegetales, soja texturizada, etc) Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Porcentaje acumulado Válidos No 106 92,2 93,8 93,8 Sí 7 6,1 6,2 100,0 Total 113 98,3 100,0 Perdidos Sistema 2 1,7 Total 115 100,0 ¿Se lavaba la fruta, verdura y/u otros alimentos que se fueran a consumir crudos antes de ingerirlos? Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Porcentaje acumulado Válidos No 7 6,1 6,2 6,2 Sí 106 92,2 93,8 100,0 Total 113 98,3 100,0 Perdidos Sistema 2 1,7 Total 115 100,0
34 Antes de planear quedarse embarazada, ¿estuvo la madre bajo algún tipo de tratamiento anticonceptivo? Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Porcentaje acumulado Válidos No 57 49,6 50,4 50,4 Sí 56 48,7 49,6 100,0 Total 113 98,3 100,0 Perdidos Sistema 2 1,7 Total 115 100,0 Durante el embarazo, ¿tomó algún tipo de medicación de forma continua la embarazada? Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Porcentaje acumulado Válidos No 86 74,8 76,8 76,8 Sí 26 22,6 23,2 100,0 Total 112 97,4 100,0 Perdidos Sistema 3 2,6 Total 115 100,0 ¿En qué lugar trabajaba la madre antes de la concepción? Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Porcentaje acumulado Válidos Administrativo (Fábrica) 1 ,9 ,9 ,9 Administrativo (oficina) 10 8,7 8,8 9,7 Administrativo (sanitario) 1 ,9 ,9 10,6 Almacen (tienda deportes) 1 ,9 ,9 11,5 Ama de casa 3 2,6 2,7 14,2 Aparejadora (construcción) 1 ,9 ,9 15,0 Auxiliar en residencia de ancianos 1 ,9 ,9 15,9 Banca (oficina) 2 1,7 1,8 17,7 Cadena comida rápida 1 ,9 ,9 18,6 Cajera (supermercado) 1 ,9 ,9 19,5 Camarera 3 2,6 2,7 22,1 Carnicera 1 ,9 ,9 23,0 Centro de estética 1 ,9 ,9 23,9 Centro de personas con diversidad funcional 1 ,9 ,9 24,8 Cocina 1 ,9 ,9 25,7 Comercial (oficina) 1 ,9 ,9 26,5 Dependienta (textil) 3 2,6 2,7 29,2 Dependienta (tienda golosinas) 1 ,9 ,9 30,1 Dependienta tienda 1 ,9 ,9 31,0 Desempleada 16 13,9 14,2 45,1 Distribución cárnica (mataderos, carnicerÍas...) 1 ,9 ,9 46,0
35 Docente insti 1 ,9 ,9 46,9 Empleada del hogar 1 ,9 ,9 47,8 En el extranjero 1 ,9 ,9 48,7 Enfermera 1 ,9 ,9 49,6 Enfermera (hospital) 1 ,9 ,9 50,4 Enfermera (urgencias) 2 1,7 1,8 52,2 Fábrica (tec. prevención riesgos laborales) 1 ,9 ,9 53,1 Fábrica alimentación (producción) 1 ,9 ,9 54,0 Fábrica automovilística (producción) 1 ,9 ,9 54,9 Fábrica pastelera 1 ,9 ,9 55,8 Fábrica patatera (reponedora) 1 ,9 ,9 56,6 Fábrica plásticos (línea producción) 1 ,9 ,9 57,5 FASA (almacén) 1 ,9 ,9 58,4 Granja agrícola (ingeniera) 1 ,9 ,9 59,3 Hospital 1 ,9 ,9 60,2 Ingeniera forestal (oficina) 1 ,9 ,9 61,1 Justicia (trabajo de campo) 1 ,9 ,9 61,9 Laboratorio (Universidad) 1 ,9 ,9 62,8 Limpiadora del hogar 3 2,6 2,7 65,5 Limpiadora hospitalaria 1 ,9 ,9 66,4 Maestra cole 1 ,9 ,9 67,3 Marketing (oficina) 1 ,9 ,9 68,1 Médico (hospital) 1 ,9 ,9 69,0 Oficina 1 ,9 ,9 69,9 Peluquera 5 4,3 4,4 74,3 Profesora ed. primaria 2 1,7 1,8 76,1 Profesora instituto 3 2,6 2,7 78,8 Profesora universitaria 2 1,7 1,8 80,5 Programadora informática (oficina) 1 ,9 ,9 81,4 Radio (periodista) 1 ,9 ,9 82,3 Residencia de ancianos (limpieza y lavandería) 1 ,9 ,9 83,2 Restaudora de pintura 1 ,9 ,9 84,1 Seguros (oficina) 1 ,9 ,9 85,0
36 Servicio limpieza ayuntamiento (vía pública) 1 ,9 ,9 85,8 super charcutera 1 ,9 ,9 86,7 Supermercado 3 2,6 2,7 89,4 Supermercado (atención al cliente) 1 ,9 ,9 90,3 TCAE (residencia de mayores) 1 ,9 ,9 91,2 TCAE (urgencias hospitalarias) 1 ,9 ,9 92,0 Técnico prevención riesgos laborales (obra) 1 ,9 ,9 92,9 Telemático (domicilio) 1 ,9 ,9 93,8 TELEOP (oficins) 1 ,9 ,9 94,7 Teleoperadora (oficina) 3 2,6 2,7 97,3 Tienda de telefonía 1 ,9 ,9 98,2 Tienda electrodomésticos 1 ,9 ,9 99,1 Universidad Valladolid (oficina) 1 ,9 ,9 100,0 Total 113 98,3 100,0 Perdidos 2 1,7 Total 115 100,0 Frecuencias trabajadoras peluquería antes del embarazo Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Porcentaj e acumulad o Válidos No 109 94,8 94,8 94,8 Sí 6 5,2 5,2 100,0 Total 115 100,0 100,0 Frecuencia trabajadoras limpieza antes del embarazo Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Porcentaj e acumulad o Válidos No 109 94,8 94,8 94,8 Sí 6 5,2 5,2 100,0 Total 115 100,0 100,0
37 Frecuencia trabajadoras fábrica antes del embarazo Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Porcentaj e acumulad o Válidos No 108 93,9 93,9 93,9 Sí 7 6,1 6,1 100,0 Total 115 100,0 100,0 Frecuencia trabajadoras agricultura antes del embarezo Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Porcentaj e acumulad o Válidos No 114 99,1 99,1 99,1 Sí 1 ,9 ,9 100,0 Total 115 100,0 100,0 Frecuencia trabajos riesgo antes del embarazo Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Porcentaj e acumulad o Válidos No 93 80,9 82,3 82,3 Sí 20 17,4 17,7 100,0 Total 113 98,3 100,0 Perdidos Sistema 2 1,7 Total 115 100,0 ¿En qué lugar trabajaba la madre durante el embarazo? Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Porcentaj e acumulad o Válidos Administrativo 1 ,9 ,9 ,9 Administrativo (oficina) 10 8,7 8,8 9,7 Administrativo (oficina), baja 3er trimestre 1 ,9 ,9 10,6 Administrativo (sanitario) 1 ,9 ,9 11,5 Almacén (tienda de deportes), baja al 7º mes 1 ,9 ,9 12,4 Ama de casa 3 2,6 2,7 15,0 Aparejadora (construcción) 1 ,9 ,9 15,9 Baja durante todo el embarazo 6 5,2 5,3 21,2 Banca (oficina) 1 ,9 ,9 22,1
38 Banca (oficina), obras durante el primer trimestre 1 ,9 ,9 23,0 Cadena comida rápida, baja al 4º mes 1 ,9 ,9 23,9 Camarera 1 ,9 ,9 24,8 Camarera, baja al 5º mes 1 ,9 ,9 25,7 Camarera, baja en el 6º mes 1 ,9 ,9 26,5 Carnicera, baja al 6º mes 1 ,9 ,9 27,4 Centro de estética 1 ,9 ,9 28,3 Centro de personas con diversidad funcional, baja 4 mes 1 ,9 ,9 29,2 Comercial (oficina), baja al quinto mes 1 ,9 ,9 30,1 Dependienta (textil) 2 1,7 1,8 31,9 Dependienta tienda 1 ,9 ,9 32,7 Desempleada 21 18,3 18,6 51,3 Distribución cárnica (mataderos, carnicerÍas...), baja al 5º mes 1 ,9 ,9 52,2 Empleada del hogar 1 ,9 ,9 53,1 En el domicilio 1 ,9 ,9 54,0 En el extranjero 1 ,9 ,9 54,9 Enfermera (hospital), baja al 2º mes 1 ,9 ,9 55,8 Enfermera (urgencias), baja al 5º mes 1 ,9 ,9 56,6 Enfermera, baja 4º mes 1 ,9 ,9 57,5 Fábrica (tec. prevención riesgos laborales) 1 ,9 ,9 58,4 Fábrica alimentación (producción) 1 ,9 ,9 59,3 Fábrica automovilística (producción), baja al 3º mes 1 ,9 ,9 60,2 Fábrica pastelera 1 ,9 ,9 61,1 Fábrica plásticos (línea producción), baja al 5º mes 1 ,9 ,9 61,9 Granja agrícola (ingeniera) 1 ,9 ,9 62,8 Hospital 1 ,9 ,9 63,7
39 Ingeniera forestal (oficina) 1 ,9 ,9 64,6 Justicia (trabajo de campo) 1 ,9 ,9 65,5 kmismo 1 ,9 ,9 66,4 Laboratorio (Universidad) 1 ,9 ,9 67,3 Limpiadora del hogar 2 1,7 1,8 69,0 Limpiadora del hogar, baja a los 3 meses 1 ,9 ,9 69,9 Limpiadora hospitalaria, baja al 8º mes 1 ,9 ,9 70,8 lo miismo 1 ,9 ,9 71,7 Marketing (oficina) 1 ,9 ,9 72,6 Médico (hospital) 1 ,9 ,9 73,5 mismo 1 ,9 ,9 74,3 mismo baja 2 º trim 1 ,9 ,9 75,2 Peluquera 3 2,6 2,7 77,9 Peluquera, baja a los 6 meses 2 1,7 1,8 79,6 Profesora ed primaria 1 ,9 ,9 80,5 Profesora ed primaria hasta 6º mes 1 ,9 ,9 81,4 Profesora instituto, baja 8º mes 1 ,9 ,9 82,3 Profesora universitaria 2 1,7 1,8 84,1 Programadora informática (oficina) 1 ,9 ,9 85,0 Radio (periodista) 1 ,9 ,9 85,8 Residencia de ancianos (limpieza y lavandería) 1 ,9 ,9 86,7 Seguros (oficina) 1 ,9 ,9 87,6 Servicio limpieza ayuntamiento (vía pública), baja al 6º mes 1 ,9 ,9 88,5 Supermercado 2 1,7 1,8 90,3 Supermercado (atención al cliente), baja al 6ºmes 1 ,9 ,9 91,2 TCAE (residencia de mayores) 1 ,9 ,9 92,0 TCAE (urgencias hospitalarias), baja en el 3er trimestre 1 ,9 ,9 92,9 Técnico prevención riesgos laborales (obra) 1 ,9 ,9 93,8 Telemático (domicilio) 1 ,9 ,9 94,7
40 Teleoperadora (oficina) 3 2,6 2,7 97,3 Tienda de telefonía, baja desde el segundo trimestre 1 ,9 ,9 98,2 Tienda electrodomésticos 1 ,9 ,9 99,1 Universidad Valladolid (baja hasta el 5º mes) 1 ,9 ,9 100,0 Total 113 98,3 100,0 Perdidos 2 1,7 Total 115 100,0 Frecuencia trabajo riesgo durante el embarazo Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Porcentaj e acumulad o Válidos No 95 82,6 84,1 84,1 Sí 18 15,7 15,9 100,0 Total 113 98,3 100,0 Perdidos Sistema 2 1,7 Total 115 100,0 10.4 Estadísticos descriptivos Mínimo Máximo Media Desv. típ. ¿Qué edad tenía la madre al momento de la concepción? 18 47 33,19 4,876 ¿Cuánto peso el niño al nacimiento? gramos 700 4850 3022,37 781,380 ¿Con cuántas semanas de gestación nació? 26 42 38,62 2,558 ¿Cuántas piezas de fruta y/o verdura al día consumía la madre a lo largo de la gestación? 0 7 2,82 1,507