Estudio descriptivo retrospectivo de pacientes con carcinoma de pulmón no microcítico estadio III tratados con radioterapia, quimioterapia e inmunoterapia

0 TRABAJO DE FIN DE GRADO Estudio descriptivo retrospectivo de pacientes con carcinoma de pulmón no microcítico estadio III tratados con radioterapia, quimioterapia e inmunoterapia Autor: Sara García Pérez. Tutores: Dra. Patricia Diezhandino García. Dra. Ana Cabezas Mendoza. Servicio de Oncología Radioterápica. Hospital Clínico Universitario de Valladolid. Departamento de Anatomía y Radiología. Facultad de Medicina. Universidad de Valladolid. Curso 2022-2023. 1 1 ÍNDICE 1. Resumen.……………………………………………………………………….………….2 2. Introducción……………………………………………………………………………… 3 2.1. Definición e importancia epidemiológica del cáncer de pulmón………………3 2.2. Conceptos básicos del tratamiento del cáncer de pulmón. Estadio III…….…3 2.2.1. Inmunoterapia. El ensayo PACIFIC...……………………………………..4 2.2.2. Radioterapia. Uso en el estadio III....…………………………………..…5 2.3. Recomendaciones terapéuticas actuales para el estadio III…………………..6 2.4. Nuestro estudio…………………………...………………………………………..7 2.5. Objetivos……....………………………………...………………………………….7 3. Materiales y métodos………………………………………………………………….…7 3.1. Selección de pacientes...…………………………………………………….………8 3.2. Variables……………………………………………………………………………….8 3.3. Métodos………….………………………………………………………………….…8 3.4. Análisis estadístico...………………………………………………………………....9 3.5. Aspectos éticos..……………………………………………………………………...9 4. Resultados. ……………………………………………………………………………...10 4.1. Análisis estadístico descriptivo………………………………………………...10 4.2. Análisis estadístico inferencial………………………………………………….14 5. Discusión…………………………………………………………………………………16 6. Conclusiones…………………………………………………………………………….18 7. Bibliografía……………………………………………………………………………….19 8. Anexos…………………………………………………………………………………….21 2 1. RESUMEN Introducción. El cáncer de pulmón no microcítico estadio III es una enfermedad heterogénea, que tradicionalmente contaba con bajas tasas de supervivencia a largo plazo. La introducción de la inmunoterapia con un inhibidor de PD-L1, el durvalumab, como estrategia de tratamiento de consolidación, y las nuevas técnicas de radioterapia han supuesto un gran avance en la supervivencia y calidad de vida de estos pacientes, aportando nuevas perspectivas en los esquemas terapéuticos de este estadio tumoral. Métodos. Se realizó un estudio retrospectivo descriptivo de 65 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico estadio III tratados en el servicio de Oncología Radioterápica del Hospital Clínico Universitario de Valladolid entre enero de 2020 y octubre de 2022. Se hizo un análisis estadístico descriptivo con las variables relacionadas con las características clínicas del paciente, esquema terapéutico y reacciones adversas a los tratamientos, además de un análisis de la supervivencia utilizando el método de Kaplan-Meier. A continuación, se realizó un análisis estadístico comparativo entre la supervivencia global de los pacientes tratados y no con inmunoterapia de mantenimiento. Resultados. Se analizó una muestra de 65 pacientes. La media de seguimiento fue de 13 meses. El tiempo medio de supervivencia libre de enfermedad hasta recidiva local y a distancia fueron de 25’96 (IC al 95% (24’84-30’74)) y 27’79 meses (IC al 95% (25’78- 32’35)), mientras que el tiempo medio de supervivencia global fue de 29’07 meses (IC al 95% (24’84-30’74)). El tiempo medio de supervivencia global de los pacientes tratados con y sin inmunoterapia fue de de 27,87 meses (IC al 95% (24’76-30’99)) y 23’54 meses (IC al 95% (19’58-27’50)). Un 40% de los pacientes desarrolló esofagitis secundaria a tratamientos, mientras que un 34’92% de los pacientes con inmunoterapia desarrollaron algún tipo de reacción adversa. Conclusiones. Las supervivencias libre de enfermedad y global de la muestra total pueden ser consideradas como favorables, al suponer una mejora en perspectiva de supervivencia respecto a los datos previos a la incorporación de los esquemas terapéuticos actuales. La diferencia en la supervivencia global entre el grupo tratado y no tratado con inmunoterapia no fue estadísticamente significativa, aunque también puede ser considerada como favorable dado el poco tiempo de seguimiento de la muestra. La inmunoterapia y la radioterapia fueron tratamientos bien tolerados en nuestra muestra de pacientes. Palabras clave. Cáncer de pulmón, radioterapia, inmunoterapia, inhibidores de PD-L1. 3 2. INTRODUCCIÓN 2.1. Definición e importancia epidemiológica del cáncer de pulmón El cáncer de pulmón es la tercera neoplasia más frecuente en incidencia en ambos sexos en España, detrás del cáncer colorrectal y de mama. Esta incidencia ha crecido en los últimos años, siendo este aumento más acusado en las mujeres. Dentro de esta patología, podemos encontrar dos tipos principales: el carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM) y microcítico o de célula pequeña (CPM). El cáncer de pulmón no microcítico es el subtipo más frecuente, englobando el 85% de todos los cánceres de pulmón[1]. A pesar de su alta incidencia, la prevalencia de este tipo de neoplasia es relativamente baja, siendo el cuarto cáncer en prevalencia en el año 2022. La razón de este aparente desacoplamiento se encuentra en su alta mortalidad, constituyente del 18% del total de muertes por tumores en España en 2022. Es, de esta forma, el primer cáncer más mortal en varones y el segundo entre mujeres[2]. La alta incidencia y baja supervivencia del cáncer de pulmón ha impulsado el estudio de nuevas formas de tratamiento. 2.2. Conceptos básicos del tratamiento del cáncer de pulmón. Estadio III. El planteamiento terapéutico del cáncer de pulmón requiere una evaluación diagnóstica detallada, que permita una correcta caracterización del tumor, del estado funcional del paciente y de la estadificación de la neoplasia. La estadificación tumoral se basa en la realización de diferentes pruebas de imagen y en el estudio anatomopatológico tumoral (tipo histológico, marcadores inmunohistoquímicos)[3]. El sistema de estadiaje a su vez está determinado por la clasificación TNM. En el caso del cáncer de pulmón, en el momento actual, la octava edición de la AJCC es la que se encuentra en uso. (Anexo 1: clasificación TNM del cáncer de pulmón no microcítico)[4]. Existen cuatro estadios posibles de cáncer de pulmón (I a IV). En este TFG nos enfocaremos en el estudio del tratamiento del cáncer de pulmón en estadio III (también denominado “localmente avanzado”). Los criterios diagnósticos del estadio III siguen la clasificación TNM anteriormente mencionada (Anexo 1). El CPNM estadio III es una enfermedad compleja y heterogénea, cuya planificación terapéutica requiere un equipo interdisciplinar y una evaluación global del paciente. Hasta hace unos años, el tratamiento del cáncer de pulmón localmente avanzado consistía en la combinación de radioterapia y quimioterapia, seguida por observación, 4 con resultados de supervivencia global y libre de enfermedad poco satisfactorios[5]. En los últimos años, ha habido una importante evolución en el tratamiento con la incorporación de nuevas técnicas de radioterapia y la demostración de la utilidad clínica en este estadio de la inmunoterapia, en particular, del tratamiento con durvalumab en el ensayo clínico “PACIFIC” [6]. 2.2.1. Inmunoterapia. El ensayo clínico “PACIFIC”. La inmunoterapia (IT) es una modalidad de terapia biológica que consiste en el uso de fármacos y moléculas que modifican la respuesta inmunitaria del paciente para así ayudar al sistema inmunitario a eliminar el cáncer[7]. Existen diferentes tipos de inmunoterapia en función de la molécula o mecanismo inmunitario utilizado (inhibidores de los puntos de control inmunitario, terapia de transferencia de células T, anticuerpos monoclonales, inmunomodulares, vacunas de tratamiento contra el cáncer, etc.)[7]. Los puntos de control o checkpoint inmunitario consisten en la interacción entre determinadas proteínas en la superficie de los linfocitos T con otras proteínas de membrana de las células. Cuando se produce esta interacción, se frena la respuesta inmunitaria. Dentro de estas moléculas, encontramos PD-1 (marcador de muerte celular programada), proteína transmembrana de los linfocitos B, T y NK, que se une al ligando de muerte celular programada 1 y 2 (PD-L1 y 2), localizado en la célula no inmunitaria implicada en el proceso. Esta unión inhibe la respuesta inmunitaria celular de los linfocitos T y la apoptosis de la célula tumoral, además de promover el proceso de agotamiento de los linfocitos T periféricos y la conversión de los linfocitos T efectivos en linfocitos T reguladores [8], [9]. De esta forma, las células tumorales que expresen PD-L1 y 2 desactivarán la respuesta inmunitaria, como estrategia tumoral de escape a la repuesta inmunitaria. Por lo tanto, el bloqueo de PD-1 o PD-L1 permitiría inducir o facilitar la apoptosis de estos tumores, favoreciendo el control tumoral e induciendo su regresión parcial o incluso completa. Siguiendo esta teoría, en las últimas décadas se han creado diversos anticuerpos monoclonales que actúan sobre este sistema, tanto aquellos que inhiben PD-1 (pembrolizumab, nivolumab, dostarlimab), PD-L1 (atezolizumab, avelumab, durvalumab), y anti-CTLA4 (ipilimumab, tremelimumab). Las ventajas de la IT incluyen su relativa especificidad (la respuesta inmunitaria destructora solo está dirigida contra las células tumorales) y la larga duración de sus efectos (induce también la creación de una respuesta inmunitaria de memoria)[10]. 5 Dentro del tratamiento del CPNM estadio III, el ensayo clínico PACIFIC empleó este fármaco en pacientes que habían recibido radioterapia (dosis entre 60 y 66 Gy administrada entre 30 y 33 fracciones) y quimioterapia (dos o más ciclos de quimioterapia) y que no habían presentado progresión de enfermedad tras la finalización de la quimiorradioterapia concurrente. El tratamiento con durvalumab (un año de duración, dosis iguales o mayores a 10 mg/kg) se comparó con el placebo, y la observación de los pacientes se extendió hasta el quinto año después de la finalización del tratamiento con inmunoterapia. El propio estudio, junto a los realizados posteriormente, han demostrado que este fármaco aumenta la supervivencia global y libre de enfermedad de este grupo de pacientes y disminuye la frecuencia de aparición de recidivas locales y metástasis a distancia, en comparación con el grupo de pacientes que recibieron placebo[6]. 2.2.2. Radioterapia en el tratamiento del CPNM estadio III. La radioterapia (RT) es un pilar básico en el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico estadio III no resecable. En los últimos años se ha conseguido un gran adelanto en el tratamiento radioterápico (nuevos esquemas de tratamiento y técnicas de irradiación) con el objetivo de lograr un mayor control tumoral y mejor calidad de vida del paciente, con menor toxicidad asociada. Las técnicas de irradiación estándares para el CPNM estadio III son la radioterapia 3D conformacional (3D-RT) y la radioterapia de intensidad modulada (IMRT). La IMRT introdujo la posibilidad de modular la intensidad de la radiación, logrando administrar grandes dosis de radiación en volúmenes reducidos y concretos del tejido, evitando la irradiación de tejidos vecinos sanos. Dentro de la IMRT, podemos distinguir la IMRT estática (emisión de las radiaciones desde posiciones prefijadas del emisor) y la IMRT rotacional o arcoterapia volumétrica-modulada (VMAT) (emisión de radiación de forma continua). A pesar de no haberse demostrado diferencias significativas en la supervivencia, la IMRT ha demostrado menores tasas de reacciones adversas que la 3D-RT (neumonitis severa) y menor irradiación de órganos de riesgo, por lo que el uso de la primera modalidad es preferida en los esquemas terapéuticos actuales[11]. Una característica de las neoplasias pulmonares es el movimiento de la masa tumoral durante el ciclo respiratorio. Existen diferentes técnicas de control de la respiración que buscan solucionar este problema, tales como las técnicas de apnea, gating respiratorio y el tracking respiratorio.[12]. La planificación del tratamiento radioterápico se lleva a cabo en una serie de fases, resumidas en el Anexo 2 (tabla 2). [12], [13], [14]. 6 2.3. Esquema terapéutico actual del estadio III La evaluación terapéutica del CPNM considerado como estadio III debe incluir pruebas de función pulmonar, broncoscopia, PET/TC y RMN cerebral con contraste. A estos estudios debe unirse el estudio anatomopatológico de las adenopatías mediastínicas (mediastinoscopia, ecobroncoscopia, biopsia guiada por TC, etc.), que confirma o descarta la afectación nodal mediastínica[15]. Con frecuencia, los CPNM estadio III son considerados como no resecables o no operables. En este grupo, donde se descarta el tratamiento quirúrgico, si las condiciones del paciente son adecuadas el tratamiento estándar consistirá en la quimiorradioterapia (QT-RT) concurrente definitiva. Una vez terminado el tratamiento concurrente, si se demuestra que no ha habido progresión tumoral después de este, se recomienda el tratamiento de consolidación con inmunoterapia con durvalumab durante un año, si la expresión tumoral de PD-L1 es mayor o igual al 1%. [1], [15]. En la radioterapia, se aplica el fraccionamiento convencional (dosis total entre 60 y 66 Gy a 2Gy por fracción, 5 días a la semana, aplicado entre 30 y 33 fracciones). La irradiación craneal profiláctica no se considera necesaria[1]. A pesar de que la dosis de radiación administrada presenta una correlación positiva probada con el control locorregional después de la radioterapia, varios estudios han demostrado que la administración de dosis más elevadas en este tipo de fraccionamiento (hasta 74 Gy) se asocia a menores supervivencias globales (menores niveles de complianza con la quimioterapia, mayor toxicidad)[13]. Existen otros modelos de fraccionamiento (hipofraccionamiento, hiperfraccionamiento, etc.) menos utilizados en este grupo de pacientes[16]. La quimioterapia basa en el tratamiento con combinaciones basadas en combinaciones de cisplatinos con otros fármacos quimioterápicos [1]. En aquellos pacientes con características desfavorables (mal estado general, comorbilidades graves, pruebas de función pulmonar con alteraciones graves), se optará por el tratamiento con QT-RT secuencial[15]. El esquema terapéutico se resume en el Anexo 3. 2.4. Nuestro estudio. La aparición de PACIFIC (ensayo clínico aleatorizado fase III), ha permitido el uso de inmunoterapia dentro de los esquemas de tratamiento en CPMN estadio III con PD-L1 positivo, mostrando beneficio en las supervivencias global y libre de enfermedad. 7 Por lo tanto, el interés principal de mi TFG es estudiar los resultados de este nuevo esquema de tratamiento, tanto en términos de supervivencia como de calidad de vida y aparición de reacciones adversas ligadas al esquema de tratamiento seguido en el servicio de Oncología Radioterápica del Hospital Clínico Universitario de Valladolid. En este trabajo, analizaremos la muestra de pacientes con cáncer de pulmón estadio III tratados en este servicio desde el 1-1-2020 y hasta el 31-10-2022. Se estudió la supervivencia global y libre de enfermedad de los pacientes, además de la aparición de toxicidades asociadas al tratamiento. 2.5. Objetivos Objetivos principales 1. Estudio de la supervivencia global y libre de enfermedad de los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico estadio III tratados con quimiorradioterapia. 2. Comparación de la supervivencia global y específica de enfermedad entre pacientes que recibieron inmunoterapia de mantenimiento y aquellos que no recibieron este tratamiento. Objetivos específicos 1. Descripción de las características epidemiológicas de los pacientes diagnosticados con cáncer de pulmón no microcítico estadio III. 2. Descripción de las características de la enfermedad. 3. Descripción de las características del tratamiento oncológico recibido por los pacientes incluidos en el estudio. 4. Estudio de la evolución clínica de los pacientes del estudio. 5. Evaluación de la toxicidad del tratamiento radioterápico e inmunoterápico. 3. MATERIAL Y MÉTODOS Se realizó un estudio de cohortes retrospectivas en pacientes diagnosticados de cáncer de pulmón no microcítico estadio III que fueron tratados con radioterapia en el servicio de Oncología Radioterápica del Hospital Clínico Universitario de Valladolid entre el 1 de enero de 2020 y 31 de octubre de 2022. 3.1. Selección de pacientes. Criterios de selección: - Pacientes >18 años. - Diagnóstico de cáncer de pulmón no microcítico (con diagnóstico histológico confirmado). 14 la realización del análisis estadístico como equivalentes, ya que, al tener muy corto tiempo de seguimiento, todos los fallecimientos se debieron a la propia enfermedad neoplásica. Gráfico 6. Supervivencia global. 4.2. Análisis estadístico inferencial Se realizó un análisis estadístico diferencial, con el objetivo de determinar si existió una diferencia en la supervivencia global y específica de los pacientes tratados con inmunoterapia y de los no tratados con inmunoterapia. Debido a la equivalencia explicada de la supervivencia global y específica en nuestra muestra, se realizó un análisis únicamente de la supervivencia global. Para ello, se realizó inicialmente un análisis de supervivencia global de cada grupo, cuyos resultados se recogen en la Tabla 3 y Gráficas 7 y 8. Media de SG (meses) Supervivencia acumulada (%) 6 meses 12 meses 24 meses Sí IT 27,87±1’59 (24’76-30’99) 97 94 82 No IT 23’54±2’02 (19’58-27’50). 97 81 64 Tabla 3. Supervivencia global media y acumulada a los 6, 12 y 24 meses de los dos grupos de tratamiento. 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Tiempo desde diagnóstico hasta fallecimiento (meses) Supervivencia global 15 Gráficas 7 y 8. Supervivencia global de pacientes tratados con IT (7) y sin IT (8). A continuación, se llevó a cabo un análisis de asociación de variables (gráfico 9). Para tal análisis, se obtuvo un p-valor>0’05 (0’24), por lo que la diferencia observada entre los dos grupos de tratamiento no fue estadísticamente significativa. Gráfica 9. Comparación de la SG entre pacientes tratados con y sin IT. 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Tiempo desde diagnóstico hasta fallecimiento (meses) Supervivencia global de pacientes tratados con inmunoterapia de mantenimiento 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Tiempo desde diagnóstico hasta fallecimiento (meses) Superviviencia global en pacientes no tratados con inmunoterapia de mantenimiento 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Supervivencia global: pacientes tratados con inmunoterapia vs. no tratados con inmunoterapia N S Tiempo desde diagnóstico hasta fallecimiento (meses) 16 5. DISCUSIÓN Las características epidemiológicas de los pacientes (distribución por sexos, edad media) son congruentes con las características de los enfermos con cáncer de pulmón no microcítico diagnosticados en España[19] y en otros ensayos enfocados al tratamiento del CPNM estadio III[20], [21] mostrando un predominio en varones y una media de edad situada entre los 55 y los 60 años. El subtipo tumoral de CPNM más frecuente fue el epidermoide, lo cual se diferencia de la tendencia general, donde el subtipo más frecuente es el adenocarcinoma. En nuestra muestra de pacientes, la única técnica de radioterapia empleada fue la IMRT, debido al uso mayoritario de esta técnica en cáncer de pulmón en el servicio, por los beneficios clínicos previamente explicados, que hacen que la 3D-RT haya quedado relativamente obsoleta en este grupo de pacientes. La dosis total administrada se encontró en el rango entre 60 y 66 Gy en un 89’23% de los pacientes, encontrándose dentro del rango de dosis recomendado por las guías clínicas[1]. Dentro del tratamiento quimioterápico, se administraron los regímenes de tratamientos recomendados por las guías clínicas previamente citadas. El número de ciclos estuvo dentro de las recomendaciones clínicas en un 76’92% (4, 5 o 6 ciclos). Observamos un mayor porcentaje de pacientes que recibieron QT-RT concomitante que secuencial. Si comparamos la proporción de casos en los que se encontró una expresión de PD- L1 positiva (60’00%), observamos que es mayor que el porcentaje de pacientes que fueron tratados con inmunoterapia (53’97%). Esta diferencia se debe a que aquellos pacientes que presentaron expresión positiva de PD-L1 pero que siguieron un régimen secuencial de quimiorradioterapia no tenían indicación para el tratamiento. Encontramos que cuatro pacientes siguieron regímenes de mantenimiento con inmunoterapia alternativos a durvalumab con nivolumab y atezolizumab, tratamientos de segunda línea aprobados con efectividad en este estadio tumoral[15], [22], [23]. La incidencia de esofagitis (aunque siendo más frecuente la ausencia de esta reacción adversa) fue clínicamente bien tolerada. Dentro de reacciones adversas debidas a IT, observamos que la más frecuente fue la neumonitis inmunomediada, identificada por la aparición de manifestaciones clínicas compatibles o por el hallazgo de signos radiológicos de neumonitis. La neumonitis inmunomediada es una de las reacciones adversas más frecuentes asociadas al tratamiento con inhibidores del checkpoint inmunitario, siendo especialmente frecuente en aquellos pacientes tratados también con radioterapia[24]. El resto de reacciones adversas también han sido descritas para este grupo de fármacos[25], [26]. Aun así, es importante destacar que la aparición de 17 estas reacciones adversas condujo a la finalización del tratamiento de únicamente 1 paciente, por lo que podemos concluir que la inmunoterapia fue un tratamiento bien tolerado en nuestra muestra, y que las reacciones adversas a inmunoterapia pudieron ser manejadas de forma sintomática. Análisis de supervivencia Si observamos el tiempo medio de supervivencia libre de enfermedad (no diferenciando recidiva local y a distancia) de los pacientes con CPNM estadio III no resecable antes de la introducción de la inmunoterapia (tratados únicamente con quimiorradioterapia), vemos que este era de 12’1 meses (estrategia concurrente) y 10’4 meses (estrategia secuencial)[21], frente a los valores obtenidos en nuestro estudio de 25’96 y 27’79 meses (hasta recidiva local y distancia, respectivamente). Por lo tanto, se puede observar un cambio favorable en los datos de SLE. A su vez, al comparar nuestros resultados con estudios observacionales de continuación del ensayo PACIFIC, observamos que ambos son comparables y pueden considerarse como similares (PACIFIC: tiempo medio de supervivencia libre de enfermedad de 21’7 meses; supervivencia global a los 24 meses de 71’2%)[27]. Como hemos explicado anteriormente, a pesar de encontrar una diferencia en la media de supervivencia global entre los dos grupos, esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Esta ausencia de significación puede explicarse por el escaso tiempo de seguimiento de las cohortes. Este corto tiempo de seguimiento se debe a su vez a que la incorporación de la inmunoterapia como terapia de mantenimiento es reciente en los esquemas de tratamiento de nuestro hospital (a partir del año 2020), limitación presente en nuestro estudio. Por ello, el análisis de Kaplan-Meier está sobreestimado a partir de los 24 meses, lo que influyó en los resultados del análisis inferencial. Esta limitación también hace que los resultados del análisis descriptivo de supervivencia no puedan ser correctamente valorados a partir del punto “24 meses”. Aun así, podemos observar una diferencia que, aunque no sea estadísticamente significativa, es sustancial y favorable (supervivencia global acumulada a los 12 meses de seguimiento de 94% frente a 81%; a los 20 meses de seguimiento, 82% frente a 64%). De nuevo, estos valores se encuentran muy por encima de las tasas de supervivencia logradas con los antiguos esquemas de quimiorradioterapia y en ausencia de inmunoterapia. Por lo tanto, para poder establecer la existencia de un beneficio estadísticamente significativo en la supervivencia del tratamiento con inhibidores de PD-L1 en los pacientes tratados en nuestro hospital, es necesario un mayor tiempo de seguimiento y un volumen de pacientes mayor. 18 6. CONCLUSIONES - El cáncer de pulmón no microcítico estadio III es una enfermedad heterogénea, que requiere una actuación multidisciplinar para su diagnóstico y tratamiento. - El tratamiento con quimiorradioterapia concurrente es el tratamiento de elección. La utilización de nuevas técnicas de RT (IMRT, nuevos esquemas de fraccionamiento) es clave para la mejora de la supervivencia del paciente y disminución de las reacciones adversas asociadas a la radioterapia. - La adición de la inmunoterapia con inhibidores del check-point inmunitario (durvalumab) en el tratamiento de mantenimiento después de quimiorradioterapia ha demostrado mejorar la supervivencia global y libre de enfermedad. - El 24’62% de los pacientes de nuestra muestra fueron mujeres, con un 75’38% de hombres. La mediana de edad fue de 70 años. El subtipo histológico más frecuentemente diagnosticado fue el epidermoide. - El 100% de los pacientes de nuestra muestra fueron tratados con IMRT. Los esquemas de tratamiento de quimioterapia más frecuentemente usados fueron los basados en platinos. - El esquema de tratamiento más frecuentemente usado fue la quimiorradioterapia concurrente, frente al enfoque secuencial. - Se administró inmunoterapia a aquellos casos con una expresión de PD-L1>1% (60% de la muestra) a continuación de quimiorradioterapia concurrente, siendo el fármaco más usado el durvalumab. - Un 40’00% de nuestra muestra experimentó esofagitis como reacción adversa al tratamiento con RT. A su vez, un 34’92% de los pacientes que recibieron IT desarrollaron alguna forma de toxicidad, siendo la más frecuente la neumonitis inmunomediada. - El tiempo medio de supervivencia libre de enfermedad hasta la aparición de recidiva local y recidiva a distancia fue de 25’96 y 27’79 meses, - La supervivencia global en pacientes tratados con inmunoterapia fue de 27,87 meses, frente al 23’54 meses de aquellos no tratados con inmunoterapia. El análisis inferencial de estas variables determinó que la diferencia no fue estadísticamente significativa, a causa del corto seguimiento temporal del estudio. - A pesar de la ausencia de significación estadística, la inmunoterapia ofreció un aumento de la supervivencia global favorable en nuestros pacientes. La continuación del seguimiento de estos pacientes permitirá reevaluar la efectividad de este tratamiento en nuestros pacientes. 19 7. BIBLIOGRAFÍA 1. Majem M, Juan O, Insa A, Reguart N, Trigo JM, Carcereny E, et al. SEOM clinical guidelines for the treatment of non-small cell lung cancer (2018). Clin Transl Oncol 2019;21:3-17. 2. El cáncer en cifras | SEOM: Sociedad Española de Oncología Médica [Internet]. [citado 2023 abr 23];Available from: https://seom.org/publicaciones/el-cancer-en-espanyacom 3. Silvestri GA, Gonzalez AV, Jantz MA, Margolis ML, Gould MK, Tanoue LT, et al. 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Estadiaje TNM del cáncer de pulmón no microcítico. Tabla de elaboración propia, realizada a partir de la información contenida en SEOM clinical guidelines for the treatment of non ‑ small cell lung cancer (2018)[1] ESTADIO T N M Oculto Tx N0 M0 0 Tis N0 M0 I IA1 T1a(mi)/T1a N0 M0 IA2 T1b N0 M0 IA3 T1c N0 M0 IB T2a N0 M0 II IIA T2b N0 M0 IIB T1a-T2b T3 N1 N0 M0 M0 III IIIA T1a-T2b T3 T4 N2 N1 N0/N1 M0 M0 M0 IIIB T1a-T2b T3/T4 N3 N2 M0 M0 IIIC T3/T4 N3 M0 IV IVA Cualquier T Cualquier N M1a/M1b IVB Cualquier T Cualquier N M1c 22 Anexo 2. Características del tratamiento radioterápico en el CPNM estadio III. Tabla 2. Fases del tratamiento radioterápico en el CPNM estadio III. Elaboración propia. CONTROLES POST-FINALIZACIÓN DE RT Control de respuesta turmoral y de posibles toxicidades. Pruebas de imagen: TC. Si tratamiento con durvalumab: TC a los 15 días de fin de QT-RT. Repetición de forma trimensual (primer año) , bianual (hasta 2º año) y anualmente (posteriormente). PUESTA EN TRATAMIENTO En cada sesión: control de la posición del paciente, detección y tratamiento de toxicidad Prueba de imagen diaria recomendada (corrección de posición). Toxicidades más frecuentes: síndrome constitucional, náuseas, vómitos, esofagitis. DOSIMETRÍA CLÍNICA Diseño de la técnica de adminsitración de dosis y pauta de administración. PRESCRIPCIÓN Determinación de la dosis de radiación total, número de sesiones y dosis por sesión. Modelos de fraccionamiento: estándar, hipofraccionamiento, hiperfraccionamiento, alternativos. CONTORNEO Irradiación únicamente de volúmenes considerados como tumorales. No irradiación mediastínica. Órganos de riesgo: pulmón sano, corazón, esófago, médula espinal, plexo braquial (tumores del ápex). SIMULACIÓN Obtención de imágenes anatómicas (TC, RMN) o anatómico-funcionales (PET-TC) sobre las que se aplicará el diseño del tratamiento RT Estrategias de control de la respiración: apnea, gating, tracking 23 Anexo 3. Resumen del esquema terapéutico del CPNM, estadio III, no resecable Elaborado a partir de SEOM clinical guidelines for the treatment of non ‑ small cell lung cáncer (2018)[1] Anexo 4: Criterios y escalas utilizados para la creación de variables 1. Criterios RECIST Enfermedad diana Valoración Respuesta completa (RC) Desaparición de todas las lesiones (no adenopatías). Las adenopatías patológicas tienen un tamaño menor que 10 mm. Respuesta parcial (RP) Descenso de la suma de los diámetros de las lesiones diana (carga tumoral) mayor que el 30% respecto a la carga tumoral basal. Estabilidad de la enfermedad (EE) Respuesta entre RP y RE (aumento menor que el 20% o de 5 o descenso menor que 30%). Progresión de la enfermedad (PE) Aumento de la carga tumoral mayor que el 20% y que 5 mm respecto a la carga tumoral basal. No evaluable (NE) Una o más lesiones no pueden ser evaluadas. Elaborado a partir de New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). European Journal of Cancer 2009[18]. CPNM ESTADIO III NO RESECABLE ECOG 0-1, no comorbilidades, buena función pulmonar Quimiorradioterapia concurrente No progresión tumoral Inmunoterapia de mantenimiento (inhibidores de PD-1 o PD-L1) ECOG 2 y/o comorbilidades y/o función pulmonar alterada Quimiorradioterapia secuencial