Manifestaciones neurológicas asociadas a la enfermedad celíaca: una revisión sistemática.

Universidad de Valladolid Grado en Enfermería Facultad de Enfermería de Valladolid Curso 2023-2024 Trabajo de Fin de Grado Manifestaciones neurológicas asociadas a la enfermedad celiaca: una revisión sistemática Gonzalo Bastardo González Tutor/a: Eva Zamarrón Aceves Manifestaciones neurológicas asociadas a la enfermedad celiaca. Revisión sistemática. RESUMEN: Introducción: La enfermedad celiaca (EC) es una condición autoinmune desencadenada por la ingesta de gluten en la dieta. Las manifestaciones clínicas de la patología varían en función de la edad de los pacientes, observándose durante los últimos años un incremento significativo de síntomas extraintestinales, entre los que destacan las afecciones neurológicas (neuropatía periférica, ataxia por gluten, alteraciones de la marcha, epilepsia…) Objetivo: Analizar los beneficios que conlleva el seguimiento de una dieta sin gluten en la disminución de la sintomatología neurológica asociada a la enfermedad celiaca. Metodología: Se ha elaborado una revisión sistemática siguiendo las recomendaciones de la declaración CASPe. Los artículos seleccionados se han limitado a los últimos 10 años, utilizándose las siguientes bases de datos: PubMed, Google Académico, Scielo, Catoute Biblioteca y Dialnet. Resultados y conclusiones: Tanto la realización de un correcto diagnóstico como el cumplimiento estricto de una dieta sin gluten (DSG) han demostrado ser medidas beneficiosas para prevenir y disminuir la sintomatología neurológica asociada a la EC. A pesar de ello, la literatura científica existente es limitada, por lo que se sugiere continuar realizando investigaciones a cerca de los beneficios de dicha dieta, así como implementar nuevos métodos diagnósticos innovadores y eficaces. Palabras clave: enfermedad celiaca, manifestaciones neurológicas y dieta sin gluten. Manifestaciones neurológicas asociadas a la enfermedad celiaca. Revisión sistemática. ABSTRACT: Introduction: Celiac disease (CD) is an autoimmune condition triggered by the ingestion of gluten in the diet. The clinical manifestations of the pathology vary depending on the age of the patients, and in recent years there has been a significant increase in extraintestinal symptoms, including neurological conditions (peripheral neuropathy, gluten ataxia, gait disorders, epilepsy, etc.). Objective: To analyze the benefits of following a gluten-free diet in reducing neurological symptoms associated with celiac disease. Methods: A systematic review has been prepared following the recommendations of the CASPe declaration. The selected articles have been limited to the last 10 years, using the following databases: PubMed, Google Scholar, Scielo, Catoute Library and Dialnet. Results and conclusions: A correct diagnosis and strict adherence to a glutenfree diet have been shown to be beneficial measures to prevent and reduce the neurological symptoms associated with CD. Despite this, the existing scientific literature is limited, so it is suggested to continue conducting research on the benefits of this diet, as well as to implement new innovative and effective diagnostic methods. Keywords: celiac disease, neurological manifestations, gluten-free diet. Manifestaciones neurológicas asociadas a la enfermedad celiaca. Revisión sistemática. I ÍNDICE DE CONTENIDOS: 1. Introducción………………………………………………………..1 1.1 Enfermedad celiaca……………………………………………1 1.2 Epidemiología…………………………………………………..2 1.3 Manifestaciones clínicas………………………………………2 1.4 Manifestaciones neurológicas………………………………..3 1.5 Diagnóstico……………………………………………………..4 1.6 Genética………………………………………………...………5 2. Justificación……………………………………………………..…6 3. Objetivos……………………………………………………….…...6 3.1 Objetivo general……………………………………………...…6 3.2 Objetivos específicos…………………………………..………6 4. Metodología……………………………………………………..….7 4.1 Diseño……………………………………………………………7 4.2 Cronograma…………………………………………..…………7 4.3 Estrategia de búsqueda…………………………………..……8 4.4 Estrategia de selección…………………………………...……9 4.5 Variables a estudio………………………………………...……10 4.6 Aspectos éticos……………………………………………….…10 5. Resultados…………………………………………………..………11 5.1 Clasificación de los resultados………………………...………12 6. Discusión……………………………………………………………19 6.1 Esquema DAFO…………………………………………………21 6.2 Implicaciones en la práctica clínica………………………...…22 6.3 Futuras líneas de investigación……………………………..…23 7. Conclusiones………………………………………………..………24 8. Bibliografía…………………………………………………..………25 9. Anexos…………………………………………………………..……30 Manifestaciones neurológicas asociadas a la enfermedad celiaca. Revisión sistemática. II ÍNDICE DE TABLAS:  Tabla 1: Esquema PICO………………………………………………..….…8  Tabla 2: Criterios de inclusión y exclusión de artículos……………….…..9  Tabla 3: Edad media de los principales trastornos del movimiento……..14  Tabla 4: Efectos de la DSG en pacientes con trastornos neurológicos…17  Tabla 5: Extracción de datos de los artículos 1 y 2…………………….….30  Tabla 6: Extracción de datos de los artículos 3 y 4…………….………….31  Tabla 7: Extracción de datos de los artículos 5 y 6………….…………….32  Tabla 8: Extracción de datos de los artículos 7,8 y 9……………….……..33  Tabla 9: Niveles de evidencia y grados de recomendación…………..…..34  Tabla 10: Ítems de valoración según metodología CASPe……………….35  Tabla 11: Resultados de valoración según metodología CASPe……..….35  Tabla 12: Formas clínicas de la EC…………………………………….……36  Tabla 13: Clasificación de MARSH…………………………………..………37  Tabla 14: Cuestionario de adherencia a la dieta sin gluten……………….37 ÍNDICE DE FIGURAS:  Figura 1: Diagrama de Gantt………………………………………..……….7  Figura 2: Diagrama de flujo de los artículos seleccionados………….…..11  Figura 3: Esquema DAFO……………………………………………………22  Figura 4: Criterios diagnósticos de la EC……………………………..……36 Manifestaciones neurológicas asociadas a la enfermedad celiaca. Revisión sistemática. III ÍNDICE DE ABREVIATURAS: - EMA: Anticuerpos antiendomisio de clase IgA. - AA: Anticuerpos antigliadina. - Anti-DGP: Anticuerpos anti-péptidos deaminados de gliadina. - TGt: Anticuerpos antitransglutaminasa tisular. - CASPe: Critical Appraisal Skills Programme Español. - DSG: Dieta sin gluten. - EC: Enfermedad celiaca. - LIEs: Linfocitos intraepiteliales. - MeSH: Medical Subject Headings. - SPI: Síndrome de las piernas inquietas. - SN: Sistema nervioso. - TEA: Trastorno del espectro autista. - TOC: Trastorno obsesivo-compulsivo. - TDAH: Trastorno por déficit de atención e hiperactividad. 1.INTRODUCCIÓN: 1.1 Enfermedad celiaca: La enfermedad celiaca (EC) se define como una enteropatía multisistémica de origen autoinmune desencadenada por la ingesta de gluten en la dieta, que afecta a individuos genéticamente predispuestos 1,2,3. Esta proteína induce un proceso inflamatorio crónico a nivel de las microvellosidades del intestino delgado, produciéndose en consecuencia una malabsorción de nutrientes que pueden llegar a generar déficits nutricionales 4,5. El gluten es el término general utilizado para describir al conjunto de proteínas presentes en determinados cereales. Dicho compuesto proteico se distingue en dos secciones: gluteninas y prolaminas, diferenciadas entre sí por su posibilidad de disolución en etanol 6,7.. Las prolaminas engloban:  La gliadina del trigo  La hordeína de la cebada  La secalina del centeno  La avenina de la avena Tanto las prolaminas como gluteninas se caracterizan por su alto contenido en aminoácidos y en su resistencia a la degradación por enzimas gástricos y pancreáticos 6,7. 1.2. Epidemiología La prevalencia de la EC se sitúa en torno al 1% en los países occidentales, sin embargo, los nuevos métodos diagnósticos sugieren que podría existir un incremento de la misma. En general, la EC afecta a todos los grupos de edad, incluida la población anciana, afectando más a mujeres que a hombres en una proporción de 2:1 2,5. 1 Manifestaciones neurológicas asociadas a la enfermedad celiaca. Revisión sistemática. 2 Desde el inicio se consideraba la EC como una patología que afectaba a individuos especialmente de origen europeo y norteamericano. No obstante, en los últimos años la prevalencia es similar en otros países. En España se estima una prevalencia entre 1/71 en la población infantil y 1/357 en la edad adulta 2,8. Por otro lado, el número de casos diagnosticados de EC frente a los no diagnosticados varía de manera notable entre los distintos países, lo que sugiere que gran parte de los casos de EC permanecen en la actualidad sin ser detectados. Por ello, se considera que la epidemiología de la EC se asemeja a las características de un iceberg, debido que a la prevalencia puede ser mayor por el importante porcentaje de casos que permanecen sin diagnosticar 8,9. 1.3 Manifestaciones clínicas: La EC puede manifestarse tanto en la edad adulta como en la infancia y presenta una heterogeneidad clínica en función de la etapa de la vida del individuo. La clasificación de la amplia sintomatología con la que puede cursar esta enfermedad puede dividirse en: 4,10,11 (Tabla 12) - La forma clásica, vigente durante la infancia con síntomas relacionados con el sistema digestivo, entre los más comunes los vómitos persistentes, esteatorrea, distensión abdominal, anorexia y otras manifestaciones extraintestinales. - En la forma no clásica, la sintomatología digestiva es menos frecuente y suele darse en adultos y adolescentes. Durante esta etapa las manifestaciones digestivas no son tan sugestivas como en la forma clásica y se presentan en forma de estreñimiento, diarrea y dolor abdominal. En esta etapa los síntomas más frecuentes que pueden llevar a la sospecha de EC son las cefaleas, anemia ferropénica, fatiga, apatía… - La forma latente corresponde a los familiares de primer grado de pacientes celiacos que, aunque su biopsia intestinal es normal y no presentan síntomas, sus anticuerpos y marcadores genéticos son positivos. Manifestaciones neurológicas asociadas a la enfermedad celiaca. Revisión sistemática. 3 - La forma silente, conocida como subclínica, es aquella que presenta daño a nivel de la mucosa duodenoyeyunal, así como genética y anticuerpos específicos positivos, pero sin manifestaciones sintomatológicas. Los signos y síntomas extraintestinales derivan en gran medida de la malabsorción de nutrientes y condiciones autoinmunes relacionadas con la EC 4,10. 1.4 Manifestaciones neurológicas: Durante las últimas décadas ha incrementado la frecuencia de síntomas extraintestinales tanto en niños como en adultos, lo que supone un retraso prolongado en la determinación diagnóstica de la EC 12. Las manifestaciones neurológicas en pacientes con EC son numerosas y varían en función de la edad del individuo. En la etapa adulta destacan la ataxia no hereditaria, atribuida a un daño inmunológico del cerebelo, cordones posteriores de la médula espinal y nervios periféricos. Por otro lado, también pueden manifestarse diversas formas de neuropatía periférica con parestesias, encefalopatía de Wernicke, debilidad muscular relacionada a procesos de desmielinización focal de la médula espinal o epilepsia asociada a calcificaciones cerebrales, así como alteraciones psiquiátricas (depresión, esquizofrenia, irritabilidad y apatía) observadas con frecuencia al inicio de la adolescencia 4,8,12. Determinados pacientes pueden mejorar su clínica neurológica a través de la ingesta de suplementos vitamínicos y siguiendo una estricta dieta sin gluten (DSG) que hasta la fecha es el único tratamiento existente para la EC 8. Una dieta exenta de gluten se administra siempre para mejorar el estado general de la enfermedad, pudiendo prevenir complicaciones neurológicas al regenerar la mucosa intestinal. De esta manera se evita la absorción de sustancias potencialmente neurotóxicas y se disminuye la respuesta autoinmune que podría originarse en esta mucosa y que sería perjudicial para el tejido nervioso. Múltiples estudios evidencian una disminución de las manifestaciones neurológicas y Manifestaciones neurológicas asociadas a la enfermedad celiaca. Revisión sistemática. 10 4.5 Variables a estudio: De los artículos seleccionados para esta revisión sistemática se estudiaron las siguientes variables: - Manifestaciones neurológicas. - Edad de aparición de los síntomas. - Datos diagnósticos. - Beneficios de la dieta sin gluten. 4.6 Aspectos éticos: El autor declara que no existe ningún conflicto de intereses en la realización de este trabajo. Manifestaciones neurológicas asociadas a la enfermedad celiaca. Revisión sistemática. 11 5. RESULTADOS: Tras la búsqueda sistemática en las diferentes bases de datos basada en una lectura crítica de los artículos, una evaluación del riesgo de sesgos y un análisis exhaustivo de los datos, se han identificado un total de 101 registros en cinco bases de datos (Figura 2). Se eliminaron un total de 6 artículos por encontrarse en al menos dos bases de datos de forma simultánea. De los 95 artículos restantes, 65 se excluyeron tras la lectura de título y resumen. Finalmente se descartaron 21 artículos que, tras la lectura del texto completo, no cumplían los criterios de inclusión y exclusión expuestos. Un total de 9 artículos fueron utilizados para realizar la presente revisión, cuyas características, conclusiones y nivel de evidencia se recogen en (Anexos). Figura 2. Diagrama de flujo de los artículos seleccionados. Elaboración propia. Manifestaciones neurológicas asociadas a la enfermedad celiaca. Revisión sistemática. 12 5.1 Clasificación de los resultados: Después de llevar a cabo el análisis clínico de cada artículo seleccionado, se procede a realizar una comparación entre los aspectos comunes y las diferencias entre ellos, basándose en los distintos aspectos en los que se han agrupado los resultados. En los anexos se muestran los principales objetivos y conclusiones más relevantes con relación a los artículos de esta revisión. Diseño del estudio: Los artículos recogidos para la realización del presente trabajo han sido revisiones sistemáticas basadas en estudios clínicos y un estudio transversal prospectivo. Manifestaciones neurológicas de la EC: En los artículos 1,2,3, se hace referencia a que en los últimos años se ha observado un cambio en la presentación clínica de la EC, caracterizado por una disminución de los síntomas clásicos de la enfermedad seguido de un incremento de manifestaciones extraintestinales tanto en niños como en adultos. La ingesta de gluten en pacientes con EC ocasiona lesiones neurológicas. En base a los artículos 1,4,5, estas lesiones aparecen debido a la respuesta inmunológica desencadenante que está mediada por la acción conjunta de anticuerpos de reacción cruzada y componentes humorales, lo que puede llegar a ocasionar enfermades inmunitarias y neuropsiquiátricas, como esquizofrenia y trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), además de provocar efectos tóxicos directos. Estos efectos sobre el sistema nervioso (SN) según se cita en los artículos 1,2, incluyen neuropatía periférica que se presenta con hormigueo, dolor y entumecimiento por daño en los nervios, inicialmente en las manos y los pies y es la patología neurológica más común, llegando a representar aproximadamente una cuarta parte de las manifestaciones neurológicas en personas con EC. Por otro lado; la ataxia del gluten puede llegar a provocar desde dificultad para controlar brazos y piernas, inestabilidad en la marcha, mala coordinación, hasta Manifestaciones neurológicas asociadas a la enfermedad celiaca. Revisión sistemática. 13 pérdida de habilidades motoras finas y se encuentra presente entre el 19% y 41% de los pacientes estudiados. En la revisión llevada a cabo por Rouvroye MD. y al (2) se demostró infiltración linfocítica en varias biopsias nerviosas de pacientes con neuropatía, miopatía y epilepsia, lo que fundamenta la idea de que la etiología de la enfermedad está mediada por el sistema inmunológico y no está relacionada con deficiencias de vitaminas u oligoelementos. Entre otras, las manifestaciones neurológicas más frecuentes en pacientes celiacos, tal como se muestran en los artículos 3,6,7, se encuentran las alteraciones de la marcha y trastornos del movimiento, como mioclonías, síndrome de las piernas inquietas (SPI), temblor postural, corea, distonías, parkinsonismo, cefalea y fibromialgia, patología crónica caracterizada por la presencia de dolor generalizado, debilidad muscular, disminución de la memoria y la atención y alteraciones del sueño. La epilepsia de origen desconocido es la asociación neurológica más temprana conocida de EC en niños y se presenta comúnmente como convulsiones parciales (simples/complejas) que se originan en el lóbulo occipital. La prevalencia entre los casos clínicos sometidos a estudios en los artículos 4,8,9, se sitúa entre el 1,2%- 5%, e incluyen pacientes con y sin patología cerebral, que pueden responder o no a fármacos antiepilépticos. Edad de aparición de los síntomas: La EC afecta a personas de todas las edades, incluyendo también a la población anciana y pediátrica. En la revisión realizada por Mearns ES. y al (1), que trata de evaluar la prevalencia y resultados clínicos tanto de la neuropatía periférica y ataxia cerebelosa, se expone que ambas patologías tienen una aparición aparentemente esporádica, que progresa de forma lenta y con una edad media de aparición de 55 y 53 años respectivamente. Asimismo, diferentes estudios retrospectivos de esta misma revisión compararon directamente la prevalencia y el riesgo de neuropatía por edad e indicaron que la Manifestaciones neurológicas asociadas a la enfermedad celiaca. Revisión sistemática. 14 neuropatía aparece con mayor frecuencia en poblaciones superiores a los 65 años oscilando entre el 4% y el 23% de los adultos y entre el 0% a 7% de los niños, cuyo riesgo de padecer esta patología incrementaba significativamente con cada diez años en la edad. Tanto en los artículos 2,3, que hacen alusión a las manifestaciones neurológicas relacionadas con los trastornos del movimiento, los resultados de los estudios evidencian una mayor prevalencia en mujeres, a excepción de los pacientes con mioclonías (movimientos involuntarios repentinos, breves, similar a un shock, causado por la contracción muscular activa), cuya prevalencia es superior en hombres. La media de edad de aparición de los síntomas es de aproximadamente 52,4 ± 12,3 años. Tabla 3. Edad media de los principales trastornos del movimiento en la EC. Trastorno del movimiento Edad de aparición COREA 57,4±12,9 años SPI No hay datos disponibles sobre la edad de aparición MIOCLONO 47,7 años ± 17,3 años TEMBLOR PALATINO 51,3 años ± 8,1 DISTONÍA 49,5 años ± 2,1 años. TEMBLOR POSTURAL 54,6 años ±14,9 años PARKINSONISMO 54,0±18,7 años En la revisión llevada a cabo por Zis P y al (6), en la que relaciona la asociación de la EC y distintas comorbilidades, la prevalencia media de padecer cefalea entre aquellos pacientes con EC fue del 26% en poblaciones adultas y del 18,3% en Manifestaciones neurológicas asociadas a la enfermedad celiaca. Revisión sistemática. 15 poblaciones pediátricas. De la misma manera, expone que, en niños con cefalea idiopática, la prevalencia de EC es del 2,4%, mientras que actualmente no se dispone de datos para poblaciones adultas. A través de los diferentes estudios que incluye la revisión de Julian T. y al (9), se demuestra que la prevalencia total de crisis epilépticas entre poblaciones exclusivamente pediátricas con celiaquía fue del 1,83%, mientras que en poblaciones adultas la prevalencia fue del 2,27%, siendo la edad media de aparición de los síntomas 12 años. El estudio prospectivo realizado por Işikay S. y al (8), sitúa el inicio de las crisis epilépticas en una media de edad de 10,6 ± 3,8 años (34,3% hombres, 65,7% mujeres), sin encontrar ninguna diferencia estadísticamente significativa entre las edades y los géneros entre la población celiaca y los grupos control. Las patologías neuropsiquiátricas tienen una asociación significativa con la ingesta de gluten, siendo el TDAH en los estudios realizados por Nagarajappa P. y al (4) una de las enfermedades más comunes en la edad pediátrica, y según los ensayos clínicos llevados a cabo por San Mauro-Martín I. y al (5), la esquizofrenia en la edad adulta. La edad de los casos clínicos que padecieron fibromialgia en la revisión realizada por Acosta-Carreño RE. y al (7), incluyen pacientes desde los 25 hasta los 73 años Datos diagnósticos: Según se cita en el artículo 1, la creciente proporción de síntomas extraintestinales en el momento de la presentación de la EC puede resultar en un retraso diagnóstico prolongado, lo que termina ocasionando una disfunción neurológica de carácter permanente. En uno de los estudios que recoge la revisión de Rouvroye MD. y al (2), dos pacientes fueron diagnosticados de celiaquía dos años después de las molestias neurológicas iniciales de entumecimiento progresivo, parestesias y contracciones musculares activas. En otro estudio del mismo autor se confirmó que siete casos de neuropatía periférica precedieron al diagnóstico de la EC. Manifestaciones neurológicas asociadas a la enfermedad celiaca. Revisión sistemática. 16 En la revisión llevada a cabo por Vinagre-Aragón A. y al. (3), se confirmó el diagnóstico de celiaquía cuatro años más tarde de que el paciente comenzara a presentar episodios de parkinsonismo asimétrico de lado izquierdo. En otro estudio de la misma revisión, un paciente comenzó a padecer discinesia paroxística desde los seis meses, y no fue hasta los ochos años, cuando presentó un cuadro gastrointestinal, que se le diagnosticó de EC. En el estudio prospectivo realizado por Işikay S. y al (8), que trata de determinar la incidencia de diferentes manifestaciones neurológicas en niños, expone que en el 7% de los casos, las manifestaciones precedían al diagnóstico de celiaquía. Estos trastornos incluían cefalea, disfunción del tronco encefálico, autismo, ataxia cerebelosa, depresión y epilepsia. Además, se ha comprobado a través de estudios electroencefalográficos en base a los artículos 8,9, una mayor prevalencia de actividad epileptiforme entre los pacientes con EC recién diagnosticados en comparación con los pacientes con EC previamente diagnosticados y los casos de control. Las manifestaciones neuropsiquiátricas podrían ser uno de los síntomas más tempranos de la EC. Según la revisión realizada por Nagarajappa P. y al. (4), entre los primeros síntomas de la celiaquía se encuentra el TDAH y retrasos en el desarrollo y habilidades motoras, que se originan debido a una malabsorción intestinal que causa un déficit de los micronutrientes esenciales para el desarrollo del SNC en los niños. Tanto en los artículos 5,6,7, no se hace referencia al tiempo que transcurre desde el inicio de aparición de los síntomas neurológicos hasta el diagnóstico de la enfermedad. Dieta sin gluten: La ingesta de gluten podría ser la causa de algunas de las enfermedades neurológicas más frecuentes entre la población celiaca. En la siguiente tabla se muestran los beneficios patológicos y sintomatológicos de iniciar una dieta sin Manifestaciones neurológicas asociadas a la enfermedad celiaca. Revisión sistemática. 17 gluten, recogidos por los diferentes autores de los artículos en los que se basa esta revisión sistemática: Tabla 4. Efectos de la dieta sin gluten en pacientes con trastornos neurológicos. Autores, año y país Efectos de la dieta sin gluten Mearns ES. y al (2019) Suiza (12). La neuropatía periférica se asocia a un dolor crónico significativo y puede afectar negativamente a la salud mental. En un estudio prospectivo, la DSG estricta se asoció con una reducción del 89% en el riesgo de dolor neuropático periférico. En otro estudio de esta misma revisión con un periodo de seguimiento ≥ de 20 años, informó que pacientes con EC a pesar del cumplimiento de una DSG desarrollaron neuropatía periférica. La gravedad fue leve (limitada a las piernas) en el 27%, moderada (afectación de los brazos, pero preservando el nervio radial) en el 40%, y grave (afectación del nervio radial) en el 33% de los casos. Rouvroye MD. y al (2020) Países Bajos (19). Los diferentes estudios de esta revisión demuestran que en pacientes con diagnóstico simultáneo de ataxia y EC, los síntomas neurológicos progresaron lentamente a pesar del inicio de una DSG. Otro estudio de esta misma revisión expone una mejoría de los síntomas neurológicos en un paciente con polineuropatía acompañada de parestesias dolorosas, atrofia muscular e inestabilidad en la marcha meses después de iniciar una DSG. Vinagre- Aragón A. y al (2018) Reino Unido (20). Esta revisión incluye un caso clínico en el que se expone una mejoría significativa en los movimientos coreiformes después de iniciar una DSG en el 71% de los pacientes sometidos a estudio. En relación con otros trastornos del movimiento, se informó que el 75% de los pacientes sometidos a distintos estudios con SPI, 66% con mioclonías y 33% con parkinsonismo mostraron una respuesta positiva a una dieta exenta de gluten. Nagarajappa P, Chavali SM, Mylavarapu M. (2023) EE.UU (21). En esta revisión sistemática se incluye estudios de pacientes celiacos con sintomatología neurológica y psiquiátrica, entre los que se encuentran pacientes pediátricos con epilepsia, trastornos obsesivos compulsivos (TOC), síndrome de Tourette, regresión de habilidades motoras, debilidad aguda, marcha atáxica y disartria. Todos los estudios demuestran una mejoría clínicamente significativa de estos síntomas tras iniciar una dieta libre de gluten. San Mauro- Martín I, y al Uno de los estudios de esta revisión, sugiere que una dieta exenta de cereales Manifestaciones neurológicas asociadas a la enfermedad celiaca. Revisión sistemática. 18 (2016), España (22). con gluten puede ser beneficiosa tanto para pacientes psicóticos como esquizofrénicos, ya que los síntomas neuropsiquiátricos de dichos pacientes mejoraron al seguir una DSG y recayeron cuando se reintrodujeron los cereales con gluten en su dieta. En el caso de una paciente con síndrome de Down con depresión, anorexia, aplanamiento afectivo y comportamiento autista, tras 12 meses en seguimiento de DSG, obtuvo una gran mejoría tanto de los síntomas psicóticos como depresivos. En otro estudio prospectivo, la exposición a corto plazo al gluten indujo específicamente sentimientos frecuentes de depresión. Sin embargo, cuando se introdujo una DSG en estos pacientes mejoró su estado de ánimo y bienestar emocional. Zis P, Julian T, Hadjivassiliou M. (2018), Reino Unido (23). Numerosos estudios de cohortes informan una reducción significativa en la frecuencia de migrañas y cefalea al seguir una DSG. En una cohorte de 486 pacientes (niños y adultos), el 54% presentó dolor de cabeza. Hasta en el 75% de estos pacientes adultos, la DSG condujo a la resolución total de la cefalea. En los niños, las tasas de respuesta oscilaron entre el 69,2 y 100%. Acosta- Carreño RE, Loya Herrera AP, Cervantes- Borunda MS. (2022), México (24). En dos de los estudios que incluye esta revisión, se observó que en pacientes con fibromialgia; el nivel de dolor, la prescripción farmacológica, la fatiga y depresión disminuyó significativamente tas el cumplimento estricto de una DSG. Los efectos de la DSG parecen estar asociados con efectos positivos en la sintomatología de la fibromialgia, tanto físicamente, así como en parámetros de salud mental y social (ansiedad, depresión, calidad del sueño y el retorno a la vida regular). Işikay S, Kocamaz H. (2015), Brasil (25). En este estudio prospectivo, se determinó que, en 29 pacientes celiacos, con calcificaciones cerebrales y convulsiones resistentes a fármacos antiepilépticos, las crisis disminuyeron al seguir una dieta exenta de gluten. Julian T, Hadjivassiliou M, Zis P (2018). United Kingdom (26). Entre los estudios que informaron la respuesta a la retirada de gluten de la dieta en una serie pacientes con crisis epilépticas, el 53% de ellos respondieron a una DSG; reflejando la resolución/reducción de estos síntomas neurológicos y mejorando la absorción de fármacos antiepilépticos. Manifestaciones neurológicas asociadas a la enfermedad celiaca. Revisión sistemática. 19 6.DISCUSIÓN: Los efectos de la interacción anormal entre el sistema inmunológico y el gluten pueden expresarse no sólo a nivel del tracto digestivo (enfermedad celíaca), sino también como manifestaciones neurológicas en pacientes genéticamente predispuestos. Si bien las principales manifestaciones neurológicas entre los pacientes celiacos según los artículos 1,2,4, son la neuropatía periférica y la ataxia por gluten, también se pueden presentar en forma de epilepsia, cefalea, alteraciones en la marcha, fibromialgia y trastornos neuropsiquiátricos como se muestra en los artículos 3,5,6,7,8,9. Los artículos 8,9, indican que la epilepsia de origen desconocido es la asociación neurológica más temprana de la EC. Por otro lado, los autores de los artículos 3,4, afirman que el primer síntoma de los pacientes pediátricos podría ser un retraso en el desarrollo, incluyendo habilidades como el habla, la coordinación motora y el control de los esfínteres. En los artículos 1,3,5,6,8, se evidencia que la etiología de ambas patologías se encuentra relacionada con factores hereditarios, reacciones adversas de medicamentos y desequilibrios metabólicos, aunque en el contexto de la EC se atribuye a procesos inflamatorios desencadenados por malabsorción intestinal, lo que ocasiona una respuesta inmunológica mediada por la acción conjunta de anticuerpos de reacción cruzada y componentes humorales. No obstante, las revisiones 2,4, señalan que se requiere una mayor investigación para profundizar en el mecanismo neuropatológico subyacente, a través de la caracterización del infiltrado de células inflamatorias y la identificación de los epítopos diana involucrados. En todos los estudios incluidos no es posible determinar si factores como la presentación de la EC, el momento del diagnóstico o las diferencias en las técnicas utilizadas para la detección inciden en los resultados. Sin embargo, en los artículos 1,2,4 se evidencia que existe un retraso en el mismo, debido al Manifestaciones neurológicas asociadas a la enfermedad celiaca. Revisión sistemática. 26 8. Protocolo para el diagnóstico precoz de la [Internet]. Gob.es; 2018 [citado el 5 de mayo de 2024]; 1(1): 31-49. Disponible en: https://www.sanidad.gob.es/profesionales/prestacionesSanitarias/publicacion es/Celiaquia/enfermedadCeliaca.pdf 9. Navalón-Ramon E, Juan-García Y, Pinzón-Rivadeneira A. Prevalencia y características de la enfermedad celíaca en la fachada mediterránea peninsular. Semergen [Internet]. 2016 [citado el 5 de mayo de 2024]; 42(8):514–22. Disponible en: https://www.elsevier.es/es-revista-medicina- familia-semergen-40-articulo-prevalencia-caracteristicas-enfermedad- celiaca-fachada-S1138359315003317 10. Mier Bedia, A. El paciente con enfermedad celiaca desde la perspectiva enfermera [TFG]. Valdecilla: Universidad de Cantabria; 2020. 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Existe un mayor riesgo de padecer ataxia y neuropatía periférica relacionadas con el gluten en pacientes con EC. La detección temprana de la patología y el cumplimiento riguroso de una DSG en pacientes diagnosticados de EC ayuda a reducir los síntomas neurológicos y la probabilidad de manifestaciones potencialmente graves de la enfermedad. 1A Rouvroye MD. y al (2020) Países Bajos (19). R.S: 32 artículos cuantitativos Estudios patológicos realizados en pacientes celiacos que presentan sintomatología asociada a enfermedades neurológicas. Estudiar los hallazgos neuropatológicos existentes relacionados con el gluten con el fin de ampliar la comprensión sobre la fisiopatología de la EC. Los resultados neuropatológicos asociados al gluten se encuentran ampliamente extendidos, no limitándose únicamente al cerebelo. La evidencia actual sugiere que la causa sean respuestas inmunológicas que implican tanto componentes humorales como mediados por células, aunque se precisa una mayor investigación para comprender cómo el gluten y estas respuestas inmunológicas afectan al S.N, además de cómo poder desarrollar tratamientos más efectivos para estos trastornos. 1A ANEXOS: R.S: Revisión sistemática N.E: Nivel de evidencia G.R: Grado de recomendación Manifestaciones neurológicas asociadas a la enfermedad celiaca. Revisión sistemática. 31 Tabla 6. Extracción de datos de los artículos 3 y 4. AUTORES TIPO DE MUESTRA MUESTRA OBJETIVOS CONCLUSIONES N.E Y G.R (18). Vinagre- Aragón A. y al (2018) Reino Unido (20). R.S; 48 artículos cuantitativos Pacientes con EC que presentan síntomas neurológicos relacionados con diferentes trastornos del movimiento. Analizar la relación entre la sensibilidad al gluten y distintos trastornos del movimiento, así como determinar la eficacia de la DSG en su tratamiento. Las manifestaciones neurológicas, incluidos los trastornos del movimiento, pueden preceder al diagnóstico de la EC. Determinados trastornos del movimiento pueden mejorar o desaparecer después de la eliminación del gluten de la dieta, por lo que el diagnóstico temprano de estas alteraciones debería conducir rápidamente a la implementación de la DSG. 1A Nagarajappa P, Chavali SM, Mylavarapu M. (2023) Estados Unidos (21). R.S: 19 artículos cuantitativos Pacientes celiacos comprendidos entre 1- 18 años, con sintomatología neurológica y psiquiátrica, en cumplimiento de una DSG Explorar la asociación y patogénesis de la sensibilidad al gluten que causa manifestaciones extraintestinales, principalmente neurológicas, además de examinar los efectos positivos de estos pacientes al seguir una DSG. Un diagnóstico erróneo de los síntomas neurológicos de la EC puede dar lugar a la prescripción de medicamentos innecesarios y potencialmente tóxicos. Existe evidencia de que varias afecciones neurológicas (neuropatía, TDAH, epilepsia, SPI y retrasos en el desarrollo) no solo tienen una asociación significativa con la EC, sino que también pueden beneficiarse potencialmente de una dieta exenta de gluten. 1A Manifestaciones neurológicas asociadas a la enfermedad celiaca. Revisión sistemática. 32 Tabla 7. Extracción de datos de los artículos 5 y 6. AUTORES TIPO DE MUESTRA MUESTRA OBJETIVOS CONCLUSIONES N.E Y G.R (18). San Mauro- Martín I, y al (2016), España (22). R.S; 16 artículos cuantitativos Pacientes con EC que presentan trastornos neurológicos, incluyendo la esquizofrenia, el autismo, cefalea, la ataxia del cerebelo y otras enfermedades del SNC. Evaluar la relación entre la sensibilidad al gluten y diferentes patologías neurológicas y mentales, así como observar los beneficios de la DSG en pacientes con estos trastornos. La interacción disfuncional entre el sistema inmunológico y el gluten puede manifestarse no solo a nivel intestinal, como se observa en la enfermedad celíaca, sino también a nivel cerebral, contribuyendo al desarrollo de trastornos neurológicos, en individuos genéticamente susceptibles. La mayoría de los estudios publicados indican mejoras estadísticamente significativas en la manifestación de síntomas neurológicos en aquellos pacientes que siguieron una DSG. 1A Zis P, Julian T, Hadjivassiliou M. (2018) Reino Unido (23). R.S: 40 artículos cuantitativos Población celiaca diagnosticada con dolor de cabeza idiopático. Establecer la relación existente entre la EC y la cefalea mediante pruebas de imagen y la respuesta a la DSG. Existe una mayor prevalencia de dolor de cabeza idiopática entre los pacientes con EC. Las calcificaciones cerebrales, así como anomalías de la sustancia blanca son frecuentes en pacientes con dolores de cabeza relacionados con la EC. La DSG representa un tratamiento efectivo para aliviar las patologías acompañantes a la enfermedad, por lo que debe ofrecerse lo antes posible para conseguir una mejora de la sintomatología y calidad de vida de los pacientes. 1A Manifestaciones neurológicas asociadas a la enfermedad celiaca. Revisión sistemática. 33 AUTORES TIPO DE MUESTRA MUESTRA OBJETIVOS CONCLUSIONES N.E Y G.R (18). Acosta- Carreño RE, Loya Herrera AP, Cervantes- Borunda MS. (2022). México (24). R.S: 4 artículos cuantitativos Pacientes que presentan fibromialgia. Analizar la efectividad de seguir una DSG sobre la sintomatología de pacientes con fibromialgia. Los efectos de seguir una DSG parecen estar relacionados con mejoras en los síntomas de la fibromialgia, tanto en términos físicos como en aspectos de salud mental y social... Se precisa de una mayor investigación para adaptar intervenciones nutricionales que disminuyan los síntomas de la fibromialgia. 1A Işikay S, Kocamaz H. (2015), Brasil (25). E.D transversal prospectivo 297 pacientes, con una media de edad 10,04 ± 4,11 años diagnosticados de EC. Determinar la incidencia de diferentes manifestaciones neurológicas en niños con EC en el momento del diagnóstico de la enfermedad. Se debe considerar la posibilidad de que la EC esté subyacente cuando se presentan síntomas neurológicos de causa desconocida y/o que no responden al tratamiento. Se ha sugerido que la autoinmunidad desencadenada por la similitud molecular entre la gliadina y las proteínas del S.N puede influir en las manifestaciones neurológicas asociadas con la EC. 2B DS Julian T, Hadjivassiliou M, Zis P (2018). Reino Unido (26). R.S: 75 artículos cuantitativos Pacientes diagnosticados con epilepsia de etiología desconocida que presentan sensibilidad al gluten. Establecer la prevalencia de epilepsia en pacientes con EC, así como identificar y describir los diferentes tipos de síndromes epilépticos que se manifiestan en estos casos. Se observa una mayor prevalencia de epilepsia entre pacientes diagnosticados de celiaquía que no presentan ningún tipo de síntoma gastrointestinal. La DSG se muestra como un tratamiento efectivo para la epilepsia en individuos con EC. Las calcificaciones cerebrales son la presentación epiléptica que más se asocian con la EC. 1A Tabla 8. Extracción de datos de los artículos 7,8,9. E.D: estudio descriptivo Manifestaciones neurológicas asociadas a la enfermedad celiaca. Revisión sistemática. 34 Tabla 9. Niveles de evidencia y grados de recomendación de Joanna Briggs 18. LEVELS OF EVIDENCE FOR EFFECTIVENESS Level 1 – Experimental Designs Level 1.a – Systematic review of Randomized Controlled Trials (RCTs). Level 1.b – Systematic review of RCTs and other study designs. Level 1.c – RCT. Level 1.d – Pseudo-RCTs. Level 2 – Quasi-experimental Designs Level 2.a – Systematic review of quasi-experimental studies. Level 2.b – Systematic review of quasi-experimental and other lower study designs. Level 2.c – Quasi-experimental prospectively controlled study. Level 2.d – Pre-test – post-test or historic/retrospective control group study. Level 3 – Observational – Analytic Designs Level 3.a – Systematic review of comparable cohort studies. Level 3.b – Systematic review of comparable cohort and other lower study designs. Level 3.c – Cohort study with control group. Level 3.d – Case – controlled study. Level 3.e – Observational study without a control group. Level 4–Observational–Descriptive Studies Level 4.a – Systematic review of descriptive studies. Level 4.b – Cross-sectional study. Level 4.c – Case series. Level 4.d – Case study. Level 5 – Expert Opinion and Bench Research Level 5.a–Systematic review of expert opinion Level 5.b– Expert consensus Level 5.c – Bench research/ single expert opinion Manifestaciones neurológicas asociadas a la enfermedad celiaca. Revisión sistemática. 35 Tabla 10. Ítems de valoración según metodología Caspe 17. Tabla 11. Resultados de valoración según metodología Caspe 17. Ítem Preguntas A/ ¿Los resultados de la revisión son válidos? 1 ¿Se hizo la revisión sobre un tema claramente definido? 2 ¿Buscaron los autores el tipo de artículos adecuado? 3 ¿Crees que estaban incluidos los estudios importantes y pertinentes? 4 ¿Crees que los autores de la revisión han hecho suficiente esfuerzo para valorar la calidad de los estudios incluidos? 5 Si los resultados de los diferentes estudios han sido mezclados para obtener un resultado "combinado", ¿era razonable hacer eso? B/ ¿Cuáles son los resultados? 6 ¿Cuál es el resultado global de la revisión? 7 ¿Cuál es la precisión de los estimadores del efecto? C/¿Son los resultados aplicables en tu medio? 8 ¿Se pueden aplicar los resultados en tu medio? 9 ¿Se han considerado todos los resultados importantes para tomar la decisión? 10 ¿Los beneficios merecen la pena frente a los perjuicios y costes? 35