Estudio de serie de casos de trombopenia inmune en la infancia

ESTUDIO DE SERIE DE CASOS DE TROMBOPENIA INMUNE EN LA INFANCIA Unidad de Oncohematología Infantil. Servicio de Pediatría. Hospital Clínico de Valladolid.. AUTORA: SARA GARRIDO SÁNCHEZ TUTOR: HERMENEGILDO GONZÁLEZ GARCÍA. TRABAJO FINAL DE GRADO CURSO 2018-2019 TRABAJO DE FIN DE GRADO: ESTUDIO DE SERIE DE CASOS DE TROMBOPENIA INMUNE (PTI) EN LA INFANCIA. Autora: Sara Garrido Sánchez. Alumna de sexto curso de Medicina de la UVA. Tutor: Hermenegildo González García. Unidad de Oncohematología Infantil. Servicio de Pediatría. Hospital Clínico de Valladolid. Profesor Asociado de Pediatría de la Universidad de Valladolid. ÍNDICE RESUMEN ......................................................................................................... 1 ANTECEDENTES Y ESTADO ACTUAL DEL TEMA ......................................... 2 OBJETIVOS ....................................................................................................... 3 MATERIAL Y MÉTODOS ................................................................................... 5 Criterios de inclusión:...................................................................................... 5 Clasificación diagnóstica de la PTI según el tiempo de evolución: ................. 5 Criterios de respuesta al tratamiento: ............................................................. 5 RESULTADOS: .................................................................................................. 7 DISCUSIÓN: .................................................................................................... 13 CONCLUSIONES:: ........................................................................................... 16 BIBLIOGRAFÍA: ............................................................................................... 16 ANEXOS: ......................................................................................................... 20 1 RESUMEN: Objetivo: Conocer el impacto de la PTI en la infancia a través de un estudio descriptivo, estudiando su prevalencia, las características clínicas de presentación, la evolución, los abordajes terapéuticos y las asociaciones con enfermedades secundarias, en la Unidad de Oncología Infantil del Hospital Clínico de Valladolid. Pacientes y métodos: Revisión retrospectiva de los pacientes que fueron diagnosticados de PTI en el periodo 1992-2018. Siguiendo criterios internacionales se clasificaron a los pacientes en PTI de reciente diagnóstico, persistente y crónica y se definieron los criterios de respuesta al tratamiento, recaídas y las características de sangrado activo. Se valoraron entre grupos las variables clínicas más importantes. Resultados: Se diagnosticaron 101 pacientes de PTI, 4 casos por año con una prevalencia de 6 casos por 100.000 niños. Fueron elegibles para el estudio 61 casos, con predominio de sexo femenino (1,5/1) y mediana de edad al diagnóstico de 4,41 años. La clínica cutánea aislada fue la más frecuente, seguida de la clínica cutáneomucosa, siendo poco frecuente la presentación en forma de sangrado activo (21,3%) y no se aportó ningún caso de hemorragia intracraneal. La cifra de plaquetas/µl al diagnóstico de la PTI presentó una mediana de 12.000 y no se apreciaron diferencias significativas entre los niños con y sin sangrado activo. Los tratamientos recibidos al diagnóstico predominaron el uso de corticoides y gammaglobulina i.v en monoterapia o asociadas. Se empleó transfusión de plaquetas en el 16,4%, siendo más frecuente (30%) en los niños con sangrado activo. A un 12,5% de los pacientes sin sangrado activo se les realizó transfusión. La respuesta al tratamiento inicial fue de remisión completa en el 68,9%, remisión parcial en el 23% y ausencia de respuesta en el 8,2%. Cumplieron criterios evolutivos de PTI crónica el 42,6% y en un 57,4% la evolución fue a la remisión antes del año desde el diagnóstico. Se asociaron a evolución a PTI crónica la pobre respuesta a tratamiento de primera línea al diagnóstico (p = 0,006) y la presencia de recaídas después del tratamiento (p = 0,000). La PTI crónica evolucionó a la curación en el 26,9% y precisaron tratamientos considerados de tercera línea el 23% de los niños con PTI crónica (9,8% del total de la serie). Tres paciente con PTI crónica evolucionaron a lupus eritematoso sistémico y un caso desarrolló síndrome de Evans. Conclusiones: Para la PTI se puede estimar una incidencia anual de 6 casos por 100.000 niños. Al diagnóstico es la clínica cutánea aislada la más frecuente, seguida de la clínica cutáneo-mucosa, siendo poco frecuente la presentación en forma de sangrado activo y excepcional la hemorragia intracraneal. Un tercio de los niños 2 evoluciona de forma crónica siendo factor de riesgo la ausencia de respuesta inicial al tratamiento. El 26,9% de los pacientes con PTI crónica curan su enfermedad a lo largo de la evolución, pero es necesario el seguimiento adecuado para descartar asociaciones, que precisen diagnóstico y tratamiento específicos. ANTECEDENTES Y ESTADO ACTUAL DEL TEMA La Púrpura Trombopénica Inmune (PTI) es una patología autoinmune caracterizada por una disminución de la cifra de plaquetas por debajo de 100.000/µl 1. Es uno de los trastornos hematológicos más frecuentes en la población infantil y la adolescencia. Se estima una incidencia anual entre 1,9 y 6,4/100.000 niños por año, con una mayor prevalencia entre los 2-8 años de edad. Las definiciones básicas y criterios de respuesta para esta enfermedad han sido consensuados por un grupo internacional de trabajo (IWG-ITP) integrado por expertos europeos y americanos, para niños y adultos, publicado en el año 2009 1. Algunas definiciones básicas se han adaptado a los resultados de la experiencia clínica de años posteriores, con los nuevos fármacos aparecidos para el tratamiento de esta enfermedad 2. Clásicamente esta enfermedad se denominaba Púrpura Trombocitopénica Idiopática. Con el fin de aclarar el mecanismo patogénico de la enfermedad, en el consenso se ha optado por sustituir los términos purpura e idiopática, que se consideran inadecuados para definir la enfermedad ya que el sangrado cutáneo o mucoso está ausente o es mínimo en algunos pacientes y el origen de la enfermedad es claramente autoinmune. Actualmente, por tanto, se recomienda la denominación de Trombocitopenia Inmune. Se mantiene el acrónimo Immune Thrombocytopenia (ITP) y PTI en castellano, por su significado histórico y su uso consolidado en el lenguaje medico cotidiano 2-7. Se distingue entre PTI primaria en ausencia de causa desencadenante conocida y PTI secundaria cuando se presenta asociada a otras causas, que incluyen enfermedades autoinmunes, enfermedades virales y algunos fármacos (Tabla 1). No hay parámetros clínicos ni biológicos que permitan establecer el diagnostico con certeza y, por tanto, el diagnóstico es por exclusión. Es preciso descartar las trombocitopenias no inmunes (Tabla 1). Los síntomas y signos clínicos son muy variables, siendo el principal problema, el riesgo aumentado de hemorragia. El objetivo del tratamiento es prevenir las hemorragias graves y conseguir una adecuada calidad de vida con la mínima toxicidad asociada a la terapia. Muchos expertos consideran 3 que los niños con PTI sin sangrado no requieren tratamiento, independientemente del número de plaquetas, aunque precisan un control y seguimiento estrecho 5, 6,7. A pesar de considerarse un trastorno hematológico benigno, en el 30% de los niños, la enfermedad tiene un curso prolongado, y entre el 5-10%, desarrolla una enfermedad refractaria grave. A diferencia del adulto, en el niño es frecuente el antecedente de un proceso infeccioso vírico o una inmunización con vacunas vivas unas semanas antes, teniendo la enfermedad una mayor tendencia a la remisión espontanea 3,5,7. OBJETIVOS El objetivo general es realizar un estudio descriptivo y analítico de las formas de presentación, evolución y complicaciones de los pacientes pediátricos diagnosticados de Trombocitopenia Inmune en nuestro hospital desde 1992 hasta enero de 2018 (25 años). Objetivos específicos: 1. Aportar la prevalencia de Trombocitopenia Inmune en una Unidad de Oncohematología Infantil. 2. Determinar las formas clínicas más frecuentes de presentación de Trombocitopenia Inmune en nuestro medio. 3. Establecer la frecuencia de hemorragia y complicaciones por el tratamiento al diagnóstico y evolutiva de los niños diagnosticados. 4 Tabla 1: Clasificación de las causas de trombocitopenia en Pediatría. TROMBOCITOPENIAS EN LA INFANCIA TROMBOCITOPENIA INMUNE TROMBOCITOPENIA NO INMUNE Trombocitopenia inmune (PTI) - Trombocitopenia inmune primaria. - Trombocitopenia inmune secundaria. • Infección: Virus (sarampión, varicela, Epstein Barr, Citomegalovirus, etc.), Helicobacter pylor, Parásitos. • Vacunaciones recientes. • Enfermedades autoinmunes: lupus eritematoso, síndrome antifosfolípido, síndrome de Evans, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedades tiroideas, síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS). • Trombocitopenia inducida por fármacos: antibióticos (vancomicina, trimetoprim + sulfametoxazol), quinidina, ácido valpróico, heparina, análogos de las purinas, oxaliplatino, alemtuzumab etc. • Inmunodeficiencia variable común • Síndromes linfoproliferativos • Trombopenia postransfusional • Trombocitopenia aloinmune pasiva en transfundidos. • Trombocitopenia postrasplante de órgano sólido y de progenitores hematopoyéticos. Trombocitopenia neonatal isoinmune Defecto en la producción medular: - Enfermedades de la médula ósea: síndromes mielodisplásicos, leucemias, anemia aplásica, mielofibrosis y trombocitopenia amegacariocítica adquirida. - Drogas, alcohol, quimioterapia, radioterapia, productos de herbolario y tóxicos ambientales. - Deficiencia nutricional (B12, fólico). - Procesos mieloptísicos. - Infección viral de progenitores hematopoyéticos. Aumento de la destrucción: - Microangiopatías trombóticas (síndrome hemolítico urémico, púrpura - trombótica trombocitopénica). - Coagulopatía intravascular diseminada. - Infección/sepsis. Alteración de la distribución plaquetar: - Hiperesplenismo (hipertensión portal, talasemia maior y enfermedad de Gaucher). - Hipotermia, quemaduras, embarazo. - Hemangiomas gigantes (síndrome de Kasabach-Merrit). Trombocitopenias congénitas: - Síndrome de Wiskott-Aldrich. - Síndrome de Bernard-Soulier. - Enfermedad de von Willebrand tipo IIb. - Trombocitopenia amegacariocítica congénita. - Sinostosis radiocubital. - Trombocitopenia con ausencia de los radios o TAR. - Enfermedad relacionada con MYH9. 5 MATERIAL Y MÉTODOS Estudio retrospectivo descriptivo y analítico sobre una serie de casos clínicos consecutivos. A través de las historias clínicas se obtendrá información de los pacientes menores de 14 años que fueron diagnosticados por primera vez de Trombocitopenia Inmune (PTI) durante los años 1992 hasta enero de 2018 en la Unidad de Hematología Infantil del Hospital Clínico de Valladolid. No se incluyeron diagnósticos desde enero de 2018 con el objetivo de alcanzar un seguimiento de los casos de al menos 18 meses. Se tuvieron en cuenta los siguientes criterios: Criterios de inclusión: • Diagnóstico de PTI: disminución de la cifra de plaquetas por debajo de 100.000 /µl, en las que se han descartado causas no inmunes. • Diagnóstico de PTI primaria: disminución de la cifra de plaquetas por debajo de 100.000 /µl, en ausencia de causa desencadenante conocida. • Diagnóstico de PTI secundaria: cuando siendo autoinmune se presenta asociada a otras causas, que incluyen enfermedades autoinmunes, enfermedades virales y algunos fármacos. Clasificación diagnóstica de la PTI según el tiempo de evolución: • PTI de reciente diagnóstico: < 3 meses de evolución. • PTI persistente: 3-12 meses desde el diagnóstico. • PTI crónica: PTI con más de 12 meses de evolución. Criterios de respuesta al tratamiento: • Respuesta completa (RC): recuento plaquetario >100.000 /µl, determinado en dos ocasiones, separadas, al menos, siete días, y ausencia de hemorragia. • Respuesta (R): recuento plaquetario ≥ 30.000 /µl e incremento en más de dos veces la cifra basal, determinado en dos ocasiones, separadas, al menos, siete días, y ausencia de hemorragia. • No respuesta (NR): recuento plaquetario < 30.000 /µl o incremento inferior a dos veces la cifra basal o presencia de síntomas hemorrágicos. La cifra de plaquetas debe ser determinada en dos ocasiones, separadas, al menos, un día. •Pérdida de respuesta completa: recuento plaquetario < 100.000 /µl, determinado en dos ocasiones, separadas, al menos, un día y/o presencia de hemorragia (si RC previa). 6 • Pérdida de respuesta: recuento de plaquetas < 30.000 /µl o menos de dos veces del valor basal o hemorragia (si R previa). La cifra de plaquetas debe ser determinada en dos ocasiones, separadas, al menos, un día. • Duración de la respuesta: tiempo transcurrido entre la RC o R y la pérdida de la RC o R. •Corticodependencia: necesidad de dosis repetidas o mantenidas de glucocorticoides para mantener un recuento plaquetario ≥30.000 /µl y/o evitar la hemorragia. • PTI severa: pacientes con hemorragia clínicamente relevante, definida como la hemorragia que en su presentación indica la necesidad de tratamiento, o bien, la aparición de un nuevo episodio hemorrágico que precisa tratamientos adicionales y/o incremento de la dosis del tratamiento actual. • PTI refractaria: consideramos PTI refractaria a la PTI que no ha respondido al tratamiento de tercera línea. Se consideró sangrado activo a la presencia de epistaxis que precisa taponamiento, hematuria macroscópica, hemorragia digestiva macroscópica, menorragia, gingivorragia importante, o cualquier hemorragia con riesgo razonable de precisar trasfusión de hematíes o que condicione un daño orgánico grave. Además, se analizan las siguientes variables de acuerdo al protocolo de recogida de datos (Anexo 1): sexo, edad al diagnóstico, motivo de diagnóstico (clínica), eventos hemorrágicos desde el diagnóstico y su evolución, tratamientos recibidos y evolución. De las variables cuantitativas se expresan la mediana con los cuartiles primero (Pc25%) y tercero (PC75%) como medida de dispersión y de las variables cualitativas la frecuencia absoluta (n), que refleja el número de casos en la población establecida durante el periodo de estudio, y la frecuencia relativa (%). La comparación de porcentajes se realizó mediante el test de la Chi cuadrado y la comparación entre variables cuantitativas mediante el test no paramétrico de Mann-Whitney. El nivel de significación establecido fue de p<0,05. El trabajo fue aprobado por el Comité Ético de Investigación del Área Este (referencia: PI 19-1238 TFG) (Anexo 2). 13 (ALPS), siendo en un caso dudoso y finalmente negativo y el de los otros cuatro negativos de inicio. Finalmente desarrollaron criterios compatibles con enfermedad autoinmune tipo Lupus Eritematoso Sistémico (LES) los tres pacientes (11,53%) que presentaron ANA persistente positivos. Uno de los casos asoció neutropenia después de 4 años de evolución de la PTI. En otro caso se asoció anemia hemolítica crónica (síndrome de Evans). El tercer caso desarrolló anticoagulante lúpico persistente. DISCUSIÓN: En nuestro estudio se diagnosticaron 101 pacientes de PTI (4 casos pediátricos por año). La población media de menos de 14 años en la provincia de Valladolid durante los años del estudio fue de 66.381 niños, por lo que se puede estimar una incidencia anual de 6 casos por 100.000, en consonancia con aportaciones previas 8,9 y confirmándose como un motivo de consulta y seguimiento importante en las Unidades de Hematología Infantil. Una limitación de nuestro estudio a la hora de obtener conclusiones validas será el sesgo de selección de la muestra. De los 101 casos, se seleccionaron 61 casos, en los que se obtuvieron suficientes datos, pero es muy posible que los 40 casos con datos insuficientes fueran en mayor proporción casos de PTI agudas y transitorias. La mayoría de autores no refieren un predominio por sexo en la PTI pediátrica 8,9, mientras que en nuestra muestra se encontró predominio del sexo femenino con relación 1,5, también referida por algunos autores para cualquier grupo de edad 10 y por otros en menores de un año 11. Como en otras aportaciones 9, 11, nosotros encontramos la mayoría de los casos en una edad entre los 2 y 8 años. Al diagnóstico fue la clínica cutánea aislada la más frecuente, seguida de la clínica cutáneo-mucosa, siendo poco frecuente la presentación en forma de sangrado activo (21,3%), como también aportan otros autores 10. Ninguno de nuestros pacientes presentó hemorragia intracraneal, siendo la incidencia estimada de esta complicación en la PTI del 0,17% 8,9,10,11. Tampoco encontramos relación entre el sangrado activo ni con el sexo ni con la edad al diagnóstico. La cifra de plaquetas/µl al diagnóstico de la PTI presentó una mediana de 12.000, muy parecidas a la aportada en otras series 10, 11 y no se apreciaron diferencias significativas entre los niños con y sin sangrado activo, como se refiere por otros autores 8-11 y por ello se recomiendas en las guías de tratamiento que el objetivo 14 del mismo es tratar o prevenir las hemorragias con relevancia clínica, más que obtener una determinada tasa de plaquetas 7, 10. Las aportaciones previas en las que se describen los tratamientos recibidos al diagnóstico en series de niños con PTI 11,12,13, recibieron tratamientos en porcentajes y modalidades muy parecidos a los aportados en nuestra serie, predominando el uso de corticoides y gammaglobulina i.v en monoterapia o asociadas, de acuerdo a las diferentes guías clínicas y protocolos sucesivos. El porcentaje de niños que precisaron transfusión de plaquetas (16,4%) fue sensiblemente superior en nuestra serie, con respecto a otras 12, lo que puede reflejar, como ya se comentó, un sesgo de selección en nuestra serie hacia pacientes más graves. La transfusión de plaquetas fue más frecuente (30,8%) en los niños con sangrado activo. Sin embargo, a un 12,5% de los pacientes sin sangrado activo se les realizó transfusión, que se ligó a casos con cifras de plaquetas muy disminuidas al diagnóstico. Así en los niños que recibieron transfusión de plaquetas al diagnóstico la mediana de plaquetas/µl fue de 6.000 y de 12.000 en los que no se realizó. En este sentido resaltar que, aunque las guías clínicas indican la transfusión solamente en caso de sangrado 7, en la práctica las cifras muy bajas de plaquetas también influyen en la decisión clínica. En nuestra serie la respuesta al tratamiento inicial administrado fue de remisión completa en el 68,9%, remisión parcial en el 23% y ausencia de respuesta en el 8,2%, en consonancia con otras aportaciones 11,14,15. Cumplieron criterios evolutivos de PTI crónica el 42,6% y en un 57,4% la evolución fue a la remisión antes del año desde el diagnóstico, que en comparación con otras series11,14,15, se constata una elevada proporción de formas crónicas en nuestra serie, en relación con el sesgo de selección anteriormente comentado. Algunos autores encuentran como factor de riesgo de cronicidad la edad al diagnóstico mayor a los 10 años 14, 15 y otros autores11 no, como en nuestra serie. De igual forma, la pobre respuesta a tratamiento de primera línea al diagnóstico y la presencia de recaídas después del tratamiento en nuestra serie se relacionó con la cronicidad, también aportado por otros 15. Nosotros encontramos mayor porcentaje de sangrado activo en niños que no evolucionaron a la PTI crónica, circunstancia que no refieren otros trabajos 11,14,15, por lo que se necesitan nuevos estudios que confirmen o no ese hallazgo. En este sentido y en contraposición a nuestro hallazgo, Güngor y col. 16 aportan mayores tasas de plaquetas al diagnóstico en los niños que evolucionan posteriormente a PTI crónica, encontrando también mayor proporción de cronicidad en el sexo femenino y en niños más mayores. En nuestra muestra del total de pacientes con PTI crónica (n = 26) curaron en el tiempo de evolución 7 pacientes (26,9%) (figura 4), en concordancia con otros 15 trabajos de series más amplias donde se apreciaron porcentajes de remisión del 24,8% a los 18 meses, 30% a los 5 años y 44% a los 10 años17. Bansal y col.17 aportan además mayor porcentaje de remisión de la PIT crónica asociado al sexo femenino y en niños con menos de 8 años en el momento del diagnóstico, circunstancias que en una serie corta como la nuestra no ha podido ser explorada. Los mismos autores no encuentran relación entre la remisión de la PTI crónica ni con las tasas de plaquetas al diagnóstico ni con los tratamientos administrados, y aportan un alto porcentaje (4%) de hemorragia intracraneal, sin encontrar factores predictivos para esta temida complicación. En la evolución de los niños con PTI crónica el 73% precisaron tratamientos por episodios de sangrado o cifras de plaquetas < 10.000/µl (bolos de corticoides y/o gammaglobulina) y precisaron tratamientos considerados de tercera línea (PTI refractaria) el 23% de los niños con PTI crónica (9,8% del total de la serie), todo ello en tasas aproximadas a las encontradas por otros autores 17. En nuestra experiencia la esplenectomía aislada se usó en tres casos, en un caso derivados de la trombopoyetina, en otro caso Micofenolato y en otro caso Rituximab seguido de esplenectomía. Las indicaciones de los tratamientos de tercera línea se basan en guías clínicas7 que se van actualizando de acuerdo a los avances terapéuticos y en todo caso en centros especializados en el seguimiento de pacientes con PTI crónica, donde se confirmaran o descartarán las principales asociaciones ligadas a este proceso. Así, la introducción de los análogos de la trombopoyetina ha supuesto una reducción en la utilización de tratamientos inmunosupresores y tratamientos invasivos en niños con PTI refractaria18 y ha sido incorporada en la guía actual nacional 7. La utilización de Micofenolato también ha demostrado su eficacia asociada a la inhibición de la proliferación de los linfocitos que es la base de la disregulación de los linfocitos T 19 e incorporada en la guía nacional7 como indicación eficaz en formas asociadas de síndrome Linfoproliferativo y síndrome de Evans. Con la incorporación de los análogos de la trombopoyetina se prevé la menor utilización de agentes inmunosupresores como el Rituximab, por sus efectos secundarios. La realización de estudio de médula ósea está indicada en las formas agudas no típicas y en las formas crónicas, antes de iniciar tratamientos de segunda y tercera línea7, en concordancia con los hallazgos de nuestra serie. Del resto de pruebas complementarias realizadas a los niños con PTI crónica, destacan los anticuerpos antinucleares siendo positivo en 3 pacientes de forma persistente, que finalmente desarrollaron LES (11,53% del total de PTI crónicas y 5% del total de la serie), en tasas levemente superiores a la aportada por Hazzan y col del 3,6% 20. La determinación de Helicobacter pylori recientemente ha sido puesta en entredicho 16 debida a que la respuesta a la erradicación del H.pylori en niños es variable e inconsistente 21, como en nuestra serie. En casos seleccionados, dependiendo de la evolución de los niños con PTI crónica, es necesario descartar asociaciones con otros procesos inmunes como el ALPS y el Síndrome de Evans22,23, asociación esta última que en nuestra serie encontramos en un paciente. CONCLUSIONES:: - Para la PTI se puede estimar una incidencia anual de 6 casos por 100.000 niños, siendo motivo de consulta y seguimiento importante en las Unidades de Hematología Infantil. - Al diagnóstico fue la clínica cutánea aislada la más frecuente, seguida de la clínica cutáneo-mucosa, siendo poco frecuente la presentación en forma de sangrado activo y excepcional la hemorragia intracraneal. - En aproximadamente el 30% de los niños la PTI evoluciona de forma crónica (42,6% en nuestra serie) siendo factor de riesgo para esta evolución la ausencia de respuesta inicial al tratamiento y la presencia de recaídas. - El 26,9% de los pacientes con PTI crónica curan su enfermedad a lo largo de la evolución. Es necesario el seguimiento adecuado de los niños con PTI crónica para descartar asociaciones, que precisen diagnóstico y tratamiento específicos. BIBLIOGRAFIA: 1. Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood. 2009; 113: 2386-93. 2. Grace RF, Long M, Kalish LA, Neufeld EJ. Applicability of 2009 international consensus terminology and criteria for immune thrombocytopenia to a clinical pediatric population. Pediatr Blood Cancer. 2012 Feb; 58(2):216-20. 3. Stasi R. Immune thrombocytopenia: pathophysiologic and clinical update. SemnThromb Hemost. 2012; 38: 454-62. 17 4. Provan D, Stasi R, Newland AC, et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood. 2010; 115: 168-86. 5. Neunert C, Lim W, Crowther M, et al. The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood. 2011; 117: 4190-207. 6. Neunert CE, Buchanan GR, Imbach P, et al. Bleeding manifestations and management of children with persistent and chronic immune thrombocytopenia: data from the Intercontinental Cooperative ITP Study Group (ICIS). Blood. 2013; 121: 4457-62. 7. Monteagudo E, Astigarraga I, Cervera A, et al., en representación del Grupo de Trabajo de la PTI de la Sociedad Espanola de Hematologia y Oncologia Pediatricas. Protocolo de estudio y tratamiento de la trombocitopenia inmune primaria (PTI-2018). Presentado y aprobado en el XI Congreso Nacional de la Sociedad Española de Hematologia y Oncologia Pediatricas, Alicante 31 de mayo- 2 de junio de 2018. 8. Fierro Urturi A. Púrpuras. Tromboctopenia inmune primaria. Pediatr Integral 2016; XX (5): 331-345. 9. Monteagudo Montesinos E. Trombocitopenias y trombopatías. En: L Madero, A Lassaletta y J Sevilla ed. Hematología y Oncología Pediátricas, 3ª Ed. Majadahonda (Madrid). Ergon 2015.p 221-231. 10. Grace RF, Long M, Kalish LA, Neufeld EJ. Applicability of 2009 International Consensus Terminology and Criteria for Immune Thrombocytopenia to a Clinical Pediatric Population. Pediatr Blood Cancer 2012; 58:216–220. 11. Kühne T, Buchanan G, Zimmerman S, Michaels LA, Kohan R, Berchtold W, Imbach P. A prospective comparative study of 2540 infants and children with newly diagnosed idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) from the Intercontinental Childhood ITP Study Group. J Pediatr 2003; 143:605-608. 18 12. Grainger JD, Rees JL, Reeves M, Bolton-Maggs PHB. Changing trends in the UK management of childhood ITP. Arch Dis Child. 2012; 97(1):8-11. 13. T Kühne T, Elinder G, Blanchette VS, Garvey B. Current management issues of childhood and adult immune thrombocytopenic purpura (ITP). Acta Pædiatr Suppl 1998; 424: 75–81. 14. Evim MS, Baytan B, Güneş AM. Childhood Immune Thrombocytopenia: Long-term Follow-up Data Evaluated by the Criteria of the International Working Group on Immune Thrombocytopenic Purpura. Turk J Haematol. 2014;31(1):32–39. 15. Jung JY, Rum O A, Kim JK, Park M. Clinical course and prognostic factors of childhood immune thrombocytopenia: single center experience of 10 years. Korean J Pediatr 2016;59(8):335-340. 16. Güngör T, Bilir OA, Culha VK, et.al. Retrospective evaluation of children with immune thrombocytopenic purpura and factors contributing to chronicity. Pediatrics and Neonatology (In press, available on line: http://www.pediatr-neonatol.com). 17. Bansal D, Bhamare TA, Trehan A, Ahluwalia J, Varma N, Marwaha RK. Outcome of Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura in Children. Pediatr Blood Cancer 2010; 54:403–407. 18. Bussel JB, de Miguel PG, Despotovic JM, Grainger JD, Sevilla J, Blanchette VS, et al. Eltrombopag for the treatment of children with persistent and chronic immune thrombocytopenia (PETIT): a randomised, multicentre, placebo-controlled study. The Lancet Haematology. 2015; 2(8):e315-25. 19. Miano M, Ramenghi U, Russo G, Rubert L, Barone A, Tucci F, et al. Mycophenolate mofetil for the treatment of children with immune thrombocytopenia and Evans syndrome. A retrospective data review from the Italian association of paediatric haematology/oncology. Br J Haematol. noviembre de 2016; 175(3):490- 5. 20. Hazzan R, Mukamel M, Yacobovich J, Yaniv I, Tamary H. Risk factors for future development of systemic lupus erythematosus in children with idiopathic thrombocytopenic purpura. Pediatr Blood Cancer. 2006; 47(5 Suppl):657-9. 19 21. Kim BJ, Kim HS, Jang HJ, Kim JH. Helicobacter pylori Eradication in Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: A Meta-Analysis of Randomized Trials. Gastroenterol Res Pract. 2018; 2018:6090878. 22. Price V. Auto-immune lymphoproliferative disorder and other secondary immune thrombocytopenias in childhood. Pediatric Blood & Cancer. 2013; 60(S1):S12-4. 23. Cines DB, Bussel JB, Liebman HA, Prak ETL. The ITP syndrome: pathogenic and clinical diversity. Blood. 25 de junio de 2009; 113(26):6511-21. 20 ANEXOS: ANEXO 1: PROTOCOLO DE ESTUDIO DE PTI Criterio de inclusión: Diagnóstico de PTI (tanto agudas como crónicas) VARIABLES -NºHª: -Nombre y apellidos: -Sexo: -Edad en años y meses al diagnóstico de PTI: - Edad decimal: -Clínica:  Cutánea (describir): NO SI:  Cutáneo-mucosa (describir): NO SI:  Sangrado activo (especificar) (Epistaxis que precisa taponamiento, Hematuria, Hemorragia digestiva macroscópica, Menorragia, Gingivorragia importante, Cualquier hemorragia con riesgo razonable de precisar trasfusión de hematíes): NO SI: -Cifra de plaquetas al diagnóstico (mm/3): -Tratamientos recibidos (no excluyente): -Corticoides: SI NO -Gammaglobulina i.v: SI NO -Ig anti D: SI NO -Bolos de Corticoides a altas dosis: SI NO -Transfusión de plaquetas: SI NO -Definir el tipo de respuesta al tratamiento de la PTI de reciente diagnóstico (excluyente): 21 1. REMISIÓN COMPLETA (RC) (Recuento igual o superior a 100.000/mmc mantenido más de seis semanas tras la supresión del tratamiento) SI NO 2. REMISIÓN PARCIAL (RP)(Elevación sobre la cifra inicial con recuento entre 30.000 y 100.000/mmc mantenido más de 6 semanas tras la supresión del tratamiento) SI NO 3. AUSENCIA DE RESPUESTA (AR)(No se modifica clínica ni biológicamente) SI NO 4. RESPUESTA TRANSITORIA (RT) (Mejoría inicial (clínica o biológica) con nueva clínica ó recuento inferior a 30.000/µl antes de seis semanas de haber finalizado el tratamiento) SI NO 5. RECAÍDA (REC) (Recuento inferior a 30.000/µl después de seis semanas de haber finalizado el tratamiento, habiéndose obtenido previamente una remisión completa (RC) o parcial (RP)) SI NO -De acuerdo a la evolución definir al paciente en (excluyente): 1. PTI aguda: Alcanza la remisión completa sin recidivas antes de 3 meses de evolución. SI NO 2. PTI persistente: De duración entre los 3 y 12 meses desde el diagnóstico (incluye a pacientes que no alcanzan la remisión completa en ese tiempo o pacientes que no mantienen la remisión completa después de suspender el tratamiento instaurado) SI NO 3. PTI crónica: Pacientes que continúan con trombocitopenia (< 100.000 plaquetas) después de 12 meses desde el diagnóstico. SI NO -Tiempo en años y/o meses de persistencia de trombopenia < 100.000 desde el diagnóstico (si existió recaída contar desde el diagnóstico): - Tiempo transcurrido en años y/o meses desde el diagnóstico de PTI aguda o PTI crónica hasta la actualidad: 22 -En casos de PTI PERSISTENTE O CRÓNICA describir los tratamientos realizados (no excluyente): 1. Nuevas tandas de Corticoides (orales o bolos): si/no 2. Corticoides a dosis hemostáticas (dosis bajas de corticoides): si/no 3. Nuevos intentos de Inmunoglobulina intravenosa: si /no 4. Anti-D: si/no 5. Esplenectomía: si/no 6. Rituximab: si/no 7. Derivados de trombopoyetina: especificar tiempo y dosis 8. Otros: Situación actual:  Cifra mínima de plaquetas:  Tratamiento actual: (especificar o poner sin tratamiento): OTROS ESTUDIOS REALIZADOS -ANA: POSITIVO NEGATIVO NO CONSTA -HELICOBACTER: POSITIVO NEGATIVO NO CONSTA -Estudio celiaca: POSITIVO NEGATIVO NO CONSTA -Médula ósea: REALIZADA NO REALIZADA -Estudio de alergia: POSITIVO NEGATIVO NO CONSTA - Estudio ALPS: POSITIVO NEGATIVO NO CONSTA - OTROS: Especificar……………. ASOCIACIONES - A Neutropenia: SI NO - A Anemia hemolítica: SI NO - OTRAS: especificar……………………….. ANEXO 2: Documentos para el Comité Ético de Investigación del Área Este