Disfunción cognitiva postoperatoria: hipótesis neuroinflamatoria, biomarcadores y terapias potenciales. Una revisión bibliográfica

TRABAJO DE FIN DE GRADO Curso académico 2018-2019 Grado en Medicina DISFUNCIÓN COGNITIVA POSTOPERATORIA: HIPÓTESIS NEUROINFLAMATORIA, BIOMARCADORES Y TERAPIAS POTENCIALES Una revisión bibliográfica Autor: Guillermo Sarmentero López de Quintana Tutor: Dr. César Aldecoa Álvarez de Santullano Servicio de Anestesia y Reanimación Hospital Universitario Río Hortega. Valladolid 1 ÍNDICE DE CONTENIDOS 1. RESUMEN (ABSTRACT) ………………………………………………...…………........2 2. INTRODUCCIÓN ……………………………………………………………….................2 3. MATERIALES Y MÉTODOS ……………………………………………...……………...3 4. RESULTADOS ...………………………………………………………………………......4 4.1. Definición de DCPO ……………………………………………...…………....4 4.2. Epidemiología …………………………………………………………………..5 4.3. Diagnóstico de DCPO ………………………………………………...…........5 4.4. Diagnóstico diferencial ………………………………………………...……..7 4.5. Etiopatogenia y biomarcadores de DCPO …………………………...……7 4.5.1. Inflamación inducida por la cirugía ……………………………...….7 4.5.2. Inflamación del SNC …………………………………………...…….9 4.5.3. Activación glial …………………………………………………...…...9 4.5.4. Estrés oxidativo en el SNC ……………………………………...…10 4.5.5. Impactos de la neuroinflamación y del estrés oxidativo en la señalización e integridad neuronal..…………………………………...….11 4.6. Papel de la anestesia en la DCPO ……………………………………...….12 4.6.1. Profundidad anestésica ………………………………………...…..13 4.6.2. Anestesia inhalada frente a anestesia intravenosa ………...…...14 4.7. Nuevas terapias potenciales para la DCPO ..........................................14 5. DISCUSIÓN ………………………………………………………………………............15 6. CONCLUSIONES ……………………………………………………………………...…16 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS …………………………………………………...…18 ÍNDICE DE ABREVIATURAS BDNF: brain-derived neurotrophic factor. BHE: barrera hematoencefálica. BIS: índice biespectral. COX-2: ciclooxigenasa 2. DCPO: disfunción cognitiva postoperatoria. HMGB1: proteína high-mobility group box-1. IL: interleucina. LCR: líquido cefalorraquídeo. NADPH: nicotinamida-adenina-dinucleótido-fosfato. ROS: especies reactivas de oxígeno. S100β: proteína astrocítica S100β. SNC: sistema nervioso central. TLR: toll-like receptor. TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa. 2 1. RESUMEN La disfunción cognitiva postoperatoria (DCPO) es una condición clínica con una incidencia y prevalencia crecientes, especialmente debido al envejecimiento progresivo de la población sometida a intervenciones quirúrgicas. Este cuadro conlleva impactos significativos a nivel biopsicosocial, no solo para el paciente, sino también para su familia y para la sociedad. Se dispone de un conocimiento cada vez mayor acerca de las bases fisiopatológicas de la DCPO, adquiriendo especial importancia la neuroinflamación y el estrés oxidativo secundarios a procesos quirúrgicos y anestésicos. El objetivo de esta revisión bibliográfica es aunar conclusiones de estudios relevantes publicados en la literatura científica, con la intención de identificar posibles biomarcadores de disfunción cognitiva que puedan ser aplicables en la práctica clínica diaria, así como proponer el uso de nuevas terapias potenciales en el manejo de la DCPO, tanto para prevenir su aparición como para reducir la probabilidad de secuelas neurológicas a largo plazo. Palabras clave: disfunción cognitiva postoperatoria (DCPO). Neuroinflamación. Estrés oxidativo. Biomarcadores. Nuevas terapias. ABSTRACT Postoperative cognitive dysfunction (POCD) is a highly incident and prevalent clinical condition, especially due to a growing proportion of elderly population in which surgical interventions are performed. This clinical picture arises significant biopsychosocial impacts not only for patients, but also for their families and for society. The underlying pathophysiology about POCD is becoming increasingly understood, with the role of neuroinflammation and oxidative stress secondary to surgery and anesthesia strongly implicated. This bibliographic revision aims to gather conclusions of relevant published studies, in order to detect potential biomarkers of cognitive dysfunction that may be applicable in daily clinical practice, as well as putting forward the use of novel therapies in POCD management, both to prevent its onset and to reduce the likelihood of longterm neurological sequelae. Keywords: postoperative cognitive dysfunction (POCD). Neuroinflammation. Oxidative stress. Biomarkers. Novel therapies. 2. INTRODUCCIÓN Las alteraciones cognitivas relacionadas con el período perioperatorio, y en especial con la fase postoperatoria, están experimentando un aumento en su incidencia y 3 prevalencia en las últimas décadas a nivel global. Dentro de este cajón de sastre en el cual se han incluido diversos cuadros patológicos, la disfunción cognitiva postoperatoria (DCPO) se ha convertido en una de las principales condiciones que han sido objeto de estudio en distintas publicaciones científicas. Entre las posibles respuestas a este interés investigador, reside el hecho de que se trata de un cuadro altamente prevalente y que ocasiona múltiples impactos a nivel clínico, social y económico, tanto en pacientes a nivel individual como en ámbitos comunitarios. La DCPO ha sido el tema de múltiples estudios observacionales, ensayos clínicos y revisiones bibliográficas sistemáticas en la última década. En este sentido, diversos aspectos relativos a este trastorno han sido ampliamente analizados y se dispone de una amplia base de conocimiento sobre ellos, como la epidemiología, los factores predisponentes o los procedimientos en los cuales su incidencia y prevalencia son mayores. No obstante, son escasas las referencias en las que se hayan postulado las bases etiopatogénicas de la DCPO, y en consecuencia se dispone aún de menor información acerca de su manejo profiláctico y terapéutico. En relación con lo anteriormente expuesto, en los últimos años se han publicado estudios interesantes relacionados con la fisiopatología de la DCPO, con un papel preponderante de la hipótesis neuroinflamatoria y del estrés oxidativo secundarios a procedimientos quirúrgicos y anestésicos. Es por ello que resulta de especial importancia la identificación y estandarización de biomarcadores específicos de DCPO, no solo con el objetivo de identificar a pacientes susceptibles de desarrollar este trastorno y prevenirlo, sino también con la intención de descubrir potenciales dianas terapéuticas sobre las cuales poder actuar para tratar de frenar el curso natural de la enfermedad. 3. MATERIALES Y MÉTODOS Se realizó una búsqueda sistemática en PubMed/MEDLINE, Embase y la Cochrane Library durante los meses de enero y febrero de 2019. Se identificaron aquellos estudios publicados entre enero de 1995 y febrero de 2019, utilizando como palabras clave [Medical Subject Headings (MeSH) terms] para la búsqueda: “Disfunción Cognitiva”, “Postoperatorio”, “Inflamación”, “Estrés oxidativo”, “Neuroglia”, “Profundidad anestésica”, “Anestesia inhalatoria”, “Anestesia intravenosa”. Además, se incluyeron en la búsqueda de forma manual artículos de revisión publicados previamente sobre el tema. Se restringió la búsqueda a aquellos artículos publicados en los idiomas español e inglés. 4 Con todos los filtros descritos, la búsqueda bibliográfica general preliminar recogía un total de 112 publicaciones. Concretamente, 84 procedían de PubMed/MEDLINE, 24 de Embase y 4 de la Cochrane Library. Una vez realizada la búsqueda general, se seleccionaron aquellos artículos más relevantes mediante una reunión con el tutor, escogiéndose únicamente ensayos clínicos aleatorizados y revisiones (narrativas, sistemáticas y metaanálisis). El resultado de la búsqueda bibliográfica definitiva fue de un total de 37 artículos y revisiones, procediendo 26 de los mismos de PubMed/MEDLINE, 9 de Embase y 2 de la Cochrane Library. 4. RESULTADOS 4.1. Definición de DCPO De acuerdo a las publicaciones revisadas, no existe un consenso por parte de los autores a la hora de definir DCPO. Algunas de las definiciones propuestas son las siguientes: • Conjunto de déficits agudos o mantenidos en la atención, concentración, aprendizaje y memoria que aparecen posteriormente a la cirugía y que no son atribuibles a una complicación manifiesta derivada del procedimiento (1). • Deterioro sutil de la función cognitiva que se mantiene durante semanas, meses o incluso más tiempo y para cuya verificación resultan necesarias las pruebas neuropsicológicas. Se puede considerar un trastorno cognitivo leve que se caracteriza por alteraciones de la memoria, dificultades en el aprendizaje y reducción de la capacidad de concentración (2). • Un espectro de disfunción del sistema nervioso central postoperatorio, tanto agudo como persistente (3). Más allá de los matices que propone cada autor en sus respectivas publicaciones, podemos deducir que en términos generales la DCPO se trata de un síndrome clínico caracterizado por alteraciones a nivel de distintos dominios cognitivos, especialmente de la memoria, de la concentración y del aprendizaje, que aparece posteriormente a procedimientos quirúrgicos y/o anestésicos, y que se diferencia por ser mantenido en el tiempo, con una duración de semanas a meses (4). Es importante tener en cuenta que dicha disfunción se produce en relación a una situación basal neurocognitiva previa al procedimiento, de tal manera que solo se considerará DCPO la alteración cognitiva que aparece o se agrava en el período posterior a la intervención. 5 4.2. Epidemiología La incidencia de la DCPO difiere en diversos estudios publicados, incluso aunque las conductas quirúrgicas y anestésicas puedan haber sido similares. Entre los motivos considerados como fuente de estas diferencias, destacan la variabilidad interindividual entre los pacientes incluidos en los estudios, cuestiones metodológicas como la elección de una batería de pruebas concreta, el momento de realización de las evaluaciones en el postoperatorio y el método de análisis para determinar la DCPO. Krenk et al. señalan en su revisión que la DCPO puede aparecer a cualquier edad, pero tiende a ser más duradera, a afectar más a la vida diaria y a ocasionar mayor discapacidad en pacientes mayores de 60 años (5). Monk et al. documentaron la presencia de DCPO en un grupo de 1064 pacientes al alta hospitalaria, los cuales habían sido intervenidos de cirugía mayor no cardiaca, obteniendo distintas incidencias en función del grupo de edad considerado (6): 36,6% de pacientes con 18-39 años; 30,4% de pacientes con 40-59 años; 41,4% de pacientes con 60 o más años. Tres meses después, en un 12,7% de pacientes de 60 o más años persistía la DCPO. Otro aspecto importante a considerar son los factores de riesgo para desarrollar DCPO. Evitar algunos de estos factores puede contribuir a que desaparezcan o se atenúen de forma más precoz las manifestaciones propias de este trastorno, y en el caso de que sea posible, considerar otras alternativas terapéuticas diferentes a la cirugía y/o anestesia en cuestión para prevenir la aparición de DCPO. En la Tabla 1 se exponen los principales factores de riesgo significativamente asociados a la aparición de DCPO (4). En cuanto a las consecuencias de la DCPO a largo plazo, es reseñable la alta carga de enfermedad que sufren los pacientes, tanto en términos de coste-efectividad como de coste-utilidad. En este sentido, un estudio longitudinal prospectivo llevado a cabo con 700 pacientes diagnosticados de DCPO 3 meses después de ser operados reveló un aumento significativo de la tasa de mortalidad y de discapacidad en relación a la situación basal previa, conduciendo esta última a mayor pérdida de empleo y mayor dependencia de la seguridad social (7). 4.3. Diagnóstico de DCPO El diagnóstico de DCPO es eminentemente clínico. Pese a que tanto el profesional médico como los familiares puedan encontrar hallazgos subjetivos de empeoramiento 6 cognitivo del paciente intervenido, estos no son completamente fiables y son fuente de juicios diagnósticos inadecuados, de falsos positivos y de falsos negativos. Factores de riesgo de DCPO Paciente − Edad avanzada. − Enfermedad de base: cardiaca, cerebral, vascular… − Déficit cognitivo leve preoperatorio. − Nivel educacional bajo. − Historia de abuso de alcohol y/u opioides. Operación − Procedimientos quirúrgicos extensos. − Complicaciones intra o postoperatorias ligadas a la intervención. − Cirugías secundarias. Anestesia − Anestésicos de vida media larga. − Alteración grave de la homeostasis. − Isquemia secundaria a hipoxia e hipoperfusión. − Complicaciones intra o postoperatorias relacionadas con la anestesia. Tabla 1. Factores de riesgo de DCPO. Se clasifican los factores de riesgo en tres grupos: los relacionados con el paciente, los relativos a la operación y los que se asocian al procedimiento anestésico. Por esta razón, se prefiere la utilización de pruebas neuropsicológicas que determinen objetivamente la función cognitiva del paciente sometido a evaluación. Son herramientas de evaluación que tratan de cubrir un amplio rango de dominios cognitivos, tales como la memoria, la atención, la concentración o las capacidades perceptivas y motoras. Diversos autores han propuesto distintos métodos de análisis estadísticos para definir a un paciente con DCPO y excluir al resto, con heterogeneidad en cuanto a criterios, lo cual ha dado lugar a una variabilidad notable en cuanto a la incidencia, prevalencia y resultados de dichos estudios. Por ello, parece fundamental establecer una definición objetiva y consensuada de DCPO en base a estas pruebas neuropsicológicas, de tal manera que en los estudios futuros se aplique sistemáticamente en la selección de la muestra de pacientes y que de esta manera los resultados sean comparables y puedan obtenerse asociaciones estadísticas realmente significativas. Una de las características fundamentales que deben cumplir estas pruebas neuropsicológicas es ser sensibles a los cambios cognitivos sutiles producidos en el período postoperatorio. Inicialmente se empleaban tests tradicionales como la Wechsler Adult Intelligence Scale (WAIS) o pruebas de cribado como el Mini-Mental 7 State Examination (MMSE), que aunque son baterías fiables, resultan insensibles para muchos de las cambios sutiles que aparecen en la esfera de la DCPO. En 1995, un consenso de expertos estableció las pruebas neuropsicológicas de referencia a llevar a cabo en un paciente con sospecha de DCPO (8) (Tabla 2), aunque existen muchas otras ampliamente utilizadas por distintos profesionales. Test neuropsicológico Dominio cognitivo evaluado Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT) Aprendizaje de palabras Trail Making Test, partes A y B Habilidad para realizar tareas combinadas Grooved Pegboard Test Destreza psicomotora manual Digit Span Test Habilidad para recordar secuencia numérica Tabla 2. Evaluación psicométrica de la DCPO: tests neuropsicológicos recomendados y dominios cognitivos que evalúan. 4.4. Diagnóstico diferencial Debido a que la definición de DCPO no está claramente establecida, en ciertas ocasiones pueden existir dudas diagnósticas entre cuadros clínicos postoperatorios con características similares, pero que se diferencian en ciertos aspectos fundamentalmente clínicos. Pese a que hay muchos cuadros neurocognitivos que pueden simular una DCPO, especialmente relevantes son el delirium postoperatorio, la demencia, el síndrome anticolinérgico central y la crisis acinética (4). En la Tabla 3 se recogen las principales características del diagnóstico diferencial entre DCPO y los cuadros clínicos postoperatorios previamente comentados. 4.5. Etiopatogenia y biomarcadores de DCPO Investigaciones recientes han aportado evidencias consistentes acerca de la intrincada red de cascadas fisiopatológicas que parece ser responsable del deterioro cognitivo que aparece en el período postoperatorio. Concretamente, cabe destacar el papel de la inflamación sistémica y activación inmunológica inducidas por la cirugía, que repercuten en una inflamación subsecuente a nivel del sistema nervioso central (SNC), hecho que es denominado por algunos autores como hipótesis neuroinflamatoria (1). 4.5.1. Inflamación inducida por la cirugía Los procedimientos quirúrgicos, por sí solos, inducen procesos inflamatorios, dando lugar a la expresión tanto local como sistémica de citocinas proinflamatorias y moléculas de señalización relacionadas. 8 Manifestaciones Diagnóstico Duración Pronóstico DCPO Nuevos déficits cognitivos postoperatorios (alteración de la memoria, función ejecutiva, concentración…). Tests neuropsicológicos preoperatorios y postoperatorios: comparación de resultados antes y después. Aparece inmediatamente después de la cirugía y puede durar varios meses. Reversible, en períodos variables de semanas a meses. Delirium postoperatorio Déficits cognitivos, alucinaciones, fluctuación del estado de consciencia… Escalas de delirium: - Nu-DESC - Cam-ICU… De días a semanas, dependiendo de la causa: abstinencia, infección, encamamiento prolongado… Reversible, si la condición subyacente es tratable. Demencia Alteración de la memoria, del pensamiento abstracto o del juicio. Afasia, apraxia, agnosia. Disfunción ejecutiva, cambios en la personalidad… Tests de detección de demencia: por ejemplo, el MMSE. Se desarrolla progresivamente, a lo largo de meses y años. Mal pronóstico. No tratamiento curativo disponible. SAC Inicialmente sabor metálico, parestesias peribucales, mareo, diplopia, tinnitus. Posteriormente agitación, confusión, convulsiones y coma. Regresión de la clínica con la administración del antídoto: fisostigmina. Aparece inmediatamente después de la cirugía. Reversible con medicación. Crisis acinética Empeoramiento de parkinsonismo, con acinesia marcada e incapacidad para verbalizar. Hª clínica: interrupción de fármacos antiparkinsonianos en el período perioperatorio. Aparece inmediatamente después de la cirugía o en las primeras horas. Reversible con reanudación de medicación antiparkinsoniana. Tabla 3. Diagnóstico diferencial de alteraciones neurológicas postoperatorias con disfunción cognitiva. Se caracterizan las manifestaciones clínicas, los métodos diagnósticos, la duración y el pronóstico. Las entidades clínicas comparadas son la disfunción cognitiva postoperatoria (DCPO), el delirium postoperatorio, la demencia, el síndrome anticolinérgico central (SAC) y la crisis acinética. Cam- ICU: Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit. MMSE: Mini-Mental State Examination. Nu-DESC: Nursing Delirium Screening Scale. El daño tisular secundario a la cirugía provoca la liberación de IL-1 y TNF-α por parte de células endoteliales y fagocitos, desencadenándose una cascada de transducción de señales que promueven un ambiente molecular inflamatorio. Los niveles elevados de estas dos citocinas resultan en la producción posterior de IL-6, cuyos niveles se correlacionan de forma positiva con la extensión del daño tisular (1). Existen ciertos agentes proinflamatorios que tienen un papel esencial en las rutas del proceso inflamatorio a nivel sistémico, localizándose en numerosas intersecciones. En 15 Principio activo Mecanismo de acción Indicaciones habituales Mecanismos potenciales Publicaciones A favor En contra Parecoxib Inhibición COX-2 Alivio del dolor inflamatorio ↓ Act. microglía ↓ Neuroinflam. Zhu et al. (24) Estatinas Inhibición de HMG- CoA reductasa Reducción del colesterol sérico ↓ NADPH oxidasa y ROS Margaritis et al. (25) Malfitano et al. (26) Pregabalina Unión a canales de Ca2+ ddv en SNC Anticomicial Dolor neuropático TAG ↓ Act. microglía ↓ Citocinas en hipocampo Kawano et al. (27) Zaccara et al. (28) Dexmedetomidina Agonista selectivo α2 en SNC Sedación no profunda Analgesia ↓ Liberación de citocinas Neuroprotección Man et al. (29) Lidocaína Bloqueo de canales de Na+ ddv Anestésico local ↓ Citocinas proinflamatorias Wang et al. (30) Mitchell et al. (31) Ketamina Antagonista del receptor NMDA Anestésico, sedante, analgésico ↓ Macrófagos, citocinas y βamiloide Hudetz et al. (32) Nagels et al. (33) Minociclina Tetraciclina Antibiótico Inh. microglía ↓ Excitotoxicidad neuronal Kohman et al. (34) N-acetil- cisteína Precursor del glutatión Intoxicación por paracetamol Bronquitis (EPOC) Antioxidante Inh. disfunción mitocondrial Skvarc et al. (35) Melatonina Inh. de núcleos del TE de la vigilia Insomnio ↑ Calidad de sueño postoperatoria Fan et al. (36) Tabla 4. Principios activos de uso potencial para la DCPO. Se incluyen algunas características de cada principio activo, tales como el mecanismo de acción, las indicaciones para las que habitualmente están aprobados y los mecanismos potenciales de acción en la DCPO. También se enumeran las publicaciones que han avalado su eficacia, así como aquellas en las que no se han obtenido resultados significativos o su uso es controvertido. Act: activación. COX-2: ciclooxigenasa-2. ddv: dependientes de voltaje. EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica. HMG-CoA reductasa: 3-hidroxi-3-metilglutaril- coenzima A reductasa. Inh: inhibición. Neuroinflam: neuroinflamación. NMDA: N-metil-D-aspartato. ROS: especies reactivas de oxígeno. TAG: trastorno de ansiedad generalizada. TE: troncoencéfalo. En la actualidad, a pesar de que se ha investigado la implicación de diversas terapias en el manejo de la DCPO, ningún agente terapéutico o profiláctico ha sido establecido como alternativa de primera línea. 5. DISCUSIÓN La disfunción cognitiva ligada a los procedimientos anestésicos y quirúrgicos lleva siendo tema de debate en diversas sociedades científicas y grupos de investigadores a lo largo de las últimas décadas. Los resultados y las conclusiones de las publicaciones consultadas carecen de una evidencia de primer nivel, ya que, por encima de otros motivos, destaca el hecho de que la mayor parte de ellas son ensayos 16 clínicos y revisiones sistemáticas de baja potencia estadística, al tener un tamaño muestral reducido y ser poco representativos de la población general. Sumado a esto, cabe reseñar las dificultades metodológicas que puede conllevar la realización una batería de pruebas neuropsicológicas en cuanto a disponibilidad de personal y de tiempo de evaluación necesarios. De hecho, un paciente con sospecha de DCPO debería ser reevaluado con cierta periodicidad, lo cual resulta inasequible en la mayoría de centros investigadores, ocasionando por tanto un seguimiento deficitario de las manifestaciones clínicas de estos pacientes a lo largo del tiempo. Además, la falta de homogeneidad y consenso en cuanto a la terminología y clasificación de los pacientes con DCPO en los diferentes estudios provoca la generación de sesgos importantes a la hora de establecer comparaciones entre publicaciones, incluyendo tanto revisiones sistemáticas como incluso metaanálisis. Sería conveniente por tanto reclamar más apoyo financiero y logístico para una mayor investigación y estudio de este trastorno que, a pesar de que pueda ser considerado banal en comparación con otros cuadros neurológicos como pueden ser el ictus o el Alzheimer, supone un incremento en la mortalidad y en la discapacidad de estos pacientes a largo plazo, así como un empeoramiento respecto a su situación basal previa al procedimiento quirúrgico. 6. CONCLUSIONES Existe un creciente interés investigador en el abordaje de la disfunción cognitiva en el período perioperatorio, y en especial de la DCPO, sobre la cual se ha demostrado que puede tener consecuencias a largo plazo para la calidad de vida de pacientes sometidos a la cirugía, así como un impacto significativo en su familia y en la comunidad en términos sociosanitarios. Los estudios más recientes se han centrado en la caracterización pormenorizada de las bases etiopatogénicas de la DCPO, en las cuales parece estar involucrado un efecto combinado y sinérgico derivado tanto de las consecuencias de la cirugía como de la anestesia. En este sentido, la hipótesis neuroinflamatoria se ha postulado en numerosas publicaciones como el argumento principal que podría explicar la fisiopatología de la DCPO. Desde un punto de vista conceptual, se ha conseguido demostrar que un estado proinflamatorio a nivel periférico como el que aparece tras una cirugía es capaz de ocasionar disfunción en la barrera hematoencefálica, dando lugar al origen de un ambiente inflamatorio a nivel del SNC, que a través de la activación de células gliales se perpetúa y desencadena procesos tanto de estrés 17 neuronal como de alteración de la neurotransmisión y de la plasticidad sináptica. Estos cambios a nivel interneuronal inducen alteraciones en diversos dominios cognitivos, tales como la memoria, el aprendizaje o la concentración. Concurrentemente a estos hallazgos, se han descubierto asociaciones significativas entre distintos agentes moleculares y cada uno de los pasos de las cascadas fisiopatológicas en las que participan, constituyendo posibles biomarcadores de estrés neuronal y disfunción cognitiva, así como dianas terapéuticas potenciales que pueden ser el sustrato de futuras investigaciones. Entre ellos, cabe destacar IL-1, IL-6 y TNF-α como citocinas proinflamatorias, la proteína HMGB1, el receptor TLR-4 de la microglía, la proteína astrocítica S100β, marcadores de estrés oxidativo como ROS, NADPH oxidasa y óxido nítrico, factores neurotróficos como BDNF, receptores involucrados en la señalización glutamatérgica o el glutatión circulante. El papel de la anestesia en el desarrollo de DCPO ha sido ampliamente discutido en la literatura científica, especialmente en revisiones sistemáticas. Mientras que no se han encontrados evidencias de suficiente calidad que apoyen la utilización de agentes inhalatorios o bien agentes intravenosos de forma preferente para disminuir la incidencia de DCPO, sí que existen certezas de que la anestesia monitorizada a través de índices electroencefalográficos procesados como el BIS pueden contribuir a evitar sobredosificación anestésica y reducir por tanto la incidencia de DCPO a los 3 meses en pacientes de 60 o más años. Pese a que numerosos marcadores biológicos han sido considerados como posibles dianas, en el momento actual no se dispone de ningún tratamiento específico establecido para la DCPO. Parece que ciertos principios activos pueden resultar de mayor utilidad potencial frente al resto, tales como la dexmedetomidina, los inhibidores selectivos de COX-2, la minociclina, la N-acetilcisteína o la melatonina. Aun así, actualmente la evidencia disponible es en muchos casos contradictoria, por lo que se estima prioritario ahondar en estas nuevas terapias potenciales con futuros ensayos clínicos aleatorizados y metaanálisis de calidad. Cabe destacar el papel del manejo multidisciplinar de pacientes frágiles con predisposición para desarrollar DCPO, que puede resultar de utilidad para prevenir su aparición, así como para atenuar las posibles secuelas asociadas lo más precozmente posible. El objetivo principal de esta revisión bibliográfica narrativa ha consistido en realizar una búsqueda exhaustiva de publicaciones científicas acerca los aspectos más novedosos de la DCPO y de las conclusiones de los diferentes autores al respecto, incluyendo el análisis de ensayos clínicos aleatorizados, revisiones sistemáticas y 18 metaanálisis. No obstante, debido a que la disponibilidad de artículos no era amplia y a que únicamente se han escogido aquellos seleccionados, este documento no puede ser considerado como una revisión sistemática y por ello puede incurrir en sesgos de selección. 7. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Skvarc DR, Berk M, Byrne LK, Dean OM, Dodd S, Lewis M, et al. Post-Operative Cognitive Dysfunction: An exploration of the inflammatory hypothesis and novel therapies. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. Enero de 2018;84:116-33. 2. Miller R, Rasmussen L, Stygall J, Newman S. Miller. Anestesia. 8th ed. Capítulo 99: Disfunción cognitiva y otras complicaciones a largo plazo de cirugía y anestesia. Barcelona: Elsevier Health Sciences Spain - R; 2015. 3. Tsai TL, Sands LP, Leung JM. An Update on Postoperative Cognitive Dysfunction. Advances in Anesthesia. Enero de 2010;28(1):269-84. 4. Rundshagen I. Postoperative Cognitive Dysfunction. Deutsches Aerzteblatt Online [Internet]. 21 de febrero de 2014 [citado 4 de enero de 2019]. 5. Krenk L, Rasmussen LS, Kehlet H. New insights into the pathophysiology of postoperative cognitive dysfunction: Postoperative cognitive dysfunction. Acta Anaesthesiologica Scandinavica. 12 de julio de 2010;54(8):951-6. 6. Monk TG. Predictors of Cognitive Dysfunction after Major Noncardiac Surgery. 2008;108(1):13. 7. Steinmetz J, Rasmussen LS. Long-term Consequences of Postoperative Cognitive Dysfunction. 2009;110(3):8. 8. Murkin JM, Newman SP, et al. Statement of consensus on assessment of neurobehavioral outcomes after cardiac surgery. The Annals of Thoracic Surgery. Mayo de 1995;59(5):1289-95. 9. He H-J, Wang Y, et al. Surgery Upregulates High Mobility Group Box-1 and Disrupts the Blood-Brain Barrier causing Cognitive Dysfunction in Aged Rats. CNS Neuroscience & Therapeutics. Diciembre de 2012;18(12):994-1002. 10. Liu X, Yu Y, Zhu S. Inflammatory markers in postoperative delirium (POD) and cognitive dysfunction (POCD): A meta-analysis of observational studies. Ma D, editor. PLOS ONE. 11 de abril de 2018;13(4):e0195659. 11. Xu Z, Culley DJ, et al. Peripheral Surgical Wounding and Age-Dependent Neuroinflammation in Mice. PLoS ONE. 5 de mayo de 2014;9(5):e96752. 12. Michetti F, Corvino V, et al. The S100B protein in biological fluids: more than a lifelong biomarker of brain distress: S100B in biological fluids. Journal of Neurochemistry. Marzo de 2012;120(5):644-59. 19 13. Peng L, Xu L, Ouyang W. Role of Peripheral Inflammatory Markers in Postoperative Cognitive Dysfunction (POCD): A Meta-Analysis. Hashimoto K, editor. PLoS ONE. 13 de noviembre de 2013;8(11):e79624. 14. Zhang T, Tian X, et al. Surgical stress induced depressive and anxiety like behavior are improved by dapsone via modulating NADPH oxidase level. Neuroscience Letters. Enero de 2015;585:103-8. 15. Harmon D, Eustace N, et al. Plasma concentrations of nitric oxide products and cognitive dysfunction following coronary artery bypass surgery: European Journal of Anaesthesiology. Abril de 2005;22(4):269-76. 16. Riazi K, Galic MA, et al. Microglia-Dependent Alteration of Glutamatergic Synaptic Transmission and Plasticity in the Hippocampus during Peripheral Inflammation. Journal of Neuroscience. 25 de marzo de 2015;35(12):4942-52. 17. Tanaka S, Ide M, et al. Lipopolysaccharide-induced microglial activation induces learning and memory deficits without neuronal cell deathin rats. Journal of Neuroscience Research. Marzo de 2006;83(4):557-66. 18. Haxaire C, Turpin FR, et al. Reversal of age-related oxidative stress prevents hippocampal synaptic plasticity deficits by protecting d-serine-dependent NMDA receptor activation: Effects of N-acetylcysteine on age-related synaptic plasticity deficits. Aging Cell. Abril de 2012;11(2):336-44. 19. Li S, Chen X, et al. Role of GSK-3β in isoflurane-induced neuroinflammation and cognitive dysfunction in aged rats. Journal of Huazhong University of Science and Technology [Medical Sciences]. Agosto de 2013;33(4):530-5. 20. Punjasawadwong Y, et al. Processed electroencephalogram and evoked potential techniques for amelioration of postoperative delirium and cognitive dysfunction following non-cardiac and non-neurosurgical procedures in adults. Cochrane Anaesthesia, Critical and Emergency Care Group, editor. Cochrane Database of Systematic Reviews [Internet]. 15 de mayo de 2018 [citado 4 de enero de 2019]. 21. Qiao Y, Feng H, et al. Postoperative cognitive dysfunction after inhalational anesthesia in elderly patients undergoing major surgery: the influence of anesthetic technique, cerebral injury and systemic inflammation. BMC Anesthesiology [Internet]. Diciembre de 2015 [citado 13 de mayo de 2019]. 22. Chen F, Duan G, et al. Comparison of the cerebroprotective effect of inhalation anaesthesia and total intravenous anaesthesia in patients undergoing cardiac surgery with cardiopulmonary bypass: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. Octubre de 2017;7(10):e014629. 23. Miller D, Lewis SR, et al. Intravenous versus inhalational maintenance of anaesthesia for postoperative cognitive outcomes in elderly people undergoing non-cardiac surgery. Cochrane Anaesthesia, Critical and Emergency Care Group, editor. Cochrane Database of Systematic Reviews [Internet]. 21 de agosto de 2018 [citado 4 de enero de 2019]. 20 24. Zhu Y-Z, Yao R, et al. Parecoxib prevents early postoperative cognitive dysfunction in elderly patients undergoing total knee arthroplasty: A double-blind, randomized clinical consort study. Medicine. Julio de 2016;95(28):e4082. 25. Margaritis M, Channon KM, et al. Statins as Regulators of Redox State in the Vascular Endothelium: Beyond Lipid Lowering. Antioxidants & Redox Signaling. 10 de marzo de 2014;20(8):1198-215. 26. Malfitano AM, Marasco G, et al. Statins in neurological disorders: An overview and update. Pharmacological Research. Octubre de 2014;88:74-83. 27. Kawano T, Tamura T. Impact of Preoperative Environmental Enrichment on Prevention of Development of Cognitive Impairment following Abdominal Surgery in a Rat Model. PERIOPERATIVE MEDICINE. :11. Junio de 2015. 28. Zaccara G, Gangemi P, et al. The adverse event profile of pregabalin: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials: Meta-Analysis of Pregabalin Adverse Effects. Epilepsia. Abril de 2011;52(4):826-36. 29. Man Y, Guo Z, et al. Efficacy of perioperative dexmedetomidine in postoperative neurocognitive function: a meta-analysis. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. Agosto de 2015;42(8):837-42. 30. Wang D, Wu X, et al. The Effect of Lidocaine on Early Postoperative Cognitive Dysfunction After Coronary Artery Bypass Surgery: Anesthesia & Analgesia. Noviembre de 2002;95(5):1134-41. 31. Mitchell SJ, Merry AF, et al. Cerebral Protection by Lidocaine During Cardiac Operations: A Follow-Up Study. The Annals of Thoracic Surgery. Marzo de 2009;87(3):820-5. 32. Hudetz JA, Iqbal Z, et al. Ketamine attenuates post-operative cognitive dysfunction after cardiac surgery. Acta Anaesthesiologica Scandinavica. Agosto de 2009;53(7):864-72. 33. Nagels W, Demeyere R, et al. Evaluation of the Neuroprotective Effects of S(+)-Ketamine During Open-Heart Surgery: Anesthesia & Analgesia. Junio de 2004;1595-603. 34. Kohman RA, Bhattacharya TK, et al. Effects of minocycline on spatial learning, hippocampal neurogenesis and microglia in aged and adult mice. Behavioural Brain Research. Abril de 2013;242:17-24. 35. Skvarc DR, Dean OM, et al. The effect of N-acetylcysteine (NAC) on human cognition – A systematic review. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. Julio de 2017;78:44-56. 36. Fan Y, Yuan L, et al. The effect of melatonin on early postoperative cognitive decline in elderly patients undergoing hip arthroplasty: A randomized controlled trial. Journal of Clinical Anesthesia. Junio de 2017;39:77-81. 37. Alvarez-Nebreda ML, Bentov N, et al. Recommendations for Preoperative Management of Frailty from the Society for Perioperative Assessment and Quality Improvement (SPAQI). Journal of Clinical Anesthesia. Junio de 2018;47:33-42.