Asociación entre el polimorfismo IL-6 rs1800795 y la mortalidad por shock séptico

TRABAJO FIN DE GRADO FACULTAD DE MEDICINA Asociación entre el polimorfismo IL-6 rs1800795 y la mortalidad por shock séptico ALUMNA: Marta Castellanos Calvo TUTOR: Eduardo Tamayo Gómez COTUTORA: Mª Fe Muñoz Moreno ÍNDICE RESUMEN .............................................................................................................................. 2 INTRODUCCIÓN ................................................................................................................... 3 MATERIAL Y MÉTODOS ...................................................................................................... 4 Diseño del estudio ..................................................................................................... 4 Grupos control ........................................................................................................... 4 Datos clínicos ............................................................................................................ 5 Genotipado del DNA ................................................................................................. 6 Variable resultado ..................................................................................................... 6 Análisis estadístico .................................................................................................... 6 RESULTADOS ....................................................................................................................... 7 Características de la población de estudio ................................................................ 7 Características del polimorfismo IL-6 rs1800795 ....................................................... 8 Polimorfismo de IL-6 y muerte en pacientes con shock séptico ................................. 8 DISCUSIÓN .......................................................................................................................... 13 CONCLUSIONES ................................................................................................................ 16 BIBLIOGRAFÍA..................................................................................................................... 17 PÓSTER ............................................................................................................................... 21 1 RESUMEN Introducción: La sepsis es una disfunción orgánica causada por una respuesta descontrolada del huésped a la infección, constituyendo la principal causa de muerte por infección, especialmente si no es reconocida y tratada precozmente. El objetivo de este estudio es analizar si existe una relación entre el polimorfismo IL-6 rs1800795 y la mortalidad por shock séptico en pacientes europeos de raza blanca sometidos a cirugía mayor. Métodos: Se realizó un estudio retrospectivo en 202 pacientes con shock séptico sometidos a cirugía mayor cardiaca o abdominal procedentes de una base de datos anonimizada. El diagnóstico de shock séptico se estableció de acuerdo a la definición internacional de shock séptico. El polimorfismo IL-6 rs1800795 fue genotipado empleando la plataforma Sequenom’s MassARRAY. El análisis de asociación se realizó bajo un modelo de herencia genética recesiva (CC vs GG/CG). Resultados: Los pacientes con genotipo CC para el polimorfismo IL-6 rs1800795 tuvieron una tasa de mortalidad más alta que los pacientes con genotipo GG/CG a los 7 días [31.6% (6/19) vs 10.4% (19/183); test log-rank (p=0.005)], 28 días [57.9% (11/19) vs 33.3% (61/183); test log-rank (p = 0.009)], y 90 días [68.4% (13/19) vs. 53.5% (98/183); test log-rank (p = 0.006)]. El genotipo IL-6 rs1800795 CC se asoció con un mayor riesgo de muerte por shock séptico durante los primeros 7 días [hazard ratio ajustada (aHR 4.65; p = 0.002), 28 días (aHR 2.50; p = 0.006), y 90 días (aHR 2.28; p = 0.006)] tras el diagnóstico de shock séptico. Al estratificar a los pacientes en función del tipo de cirugía, se observó que en el grupo sometido a cirugía cardíaca, aquellos con genotipo IL-6 rs1800795 CC tuvieron mayor riesgo de muerte los primeros 7 días (aHR 18.39; p = 0.001) y 28 días (aHR 6.1; p = 0.025) en comparación con los pacientes con genotipo GG/GC. En cambio, en el grupo de pacientes sometidos a cirugía abdominal, aquellos con genotipo IL-6 rs1800795 CC tuvieron mayor riesgo de muerte únicamente al final del seguimiento (90 días) (aHR 1.98; p = 0.050) en comparación con los pacientes con genotipo GG/GC. Conclusiones: El genotipo IL-6 rs1800795 CC se asocia a un mayor riesgo de muerte por shock séptico en pacientes sometidos a cirugía mayor. Palabras clave: IL-6; SNPs; shock séptico; cirugía mayor. 2 INTRODUCCIÓN La sepsis es una condición potencialmente mortal consistente en una disfunción orgánica causada por una respuesta descontrolada del huésped a la infección, constituyendo la principal causa de muerte por infección, especialmente si no es reconocida y tratada precozmente (1). El shock séptico constituye un subgrupo dentro de la sepsis en el que las anomalías circulatorias, celulares y metabólicas subyacentes son lo suficientemente importantes como para suponer un incremento sustancial de la mortalidad (1). A pesar de los avances en el tratamiento y los cuidados de soporte en los últimos años, aún constituye un grave problema sanitario, afectando a millones de personas en todo el mundo, cada año y siendo la causa de muerte de un gran porcentaje de pacientes a nivel hospitalario (1), especialmente en las unidades de cuidados intensivos (2,3). En estos pacientes, un tratamiento precoz y agresivo no ha demostrado un aumento de supervivencia (4), y aquellos pacientes que sobreviven siguen teniendo un riesgo de muerte aumentado en los siguientes meses e incluso años (5). La disfunción inmunológica constituye la base fisiopatológica de la sepsis. En estos pacientes la respuesta a la infección va a ser insuficiente para erradicar los microorganismos patógenos invasores (6), lo cual puede condicionar su supervivencia (7,8) ya que va a suponer una perpetuación de esta respuesta inflamatoria del huésped por mecanismos moleculares que la convierten en excesiva o incontrolada. Las células de la inmunidad innata expresan receptores de reconocimiento de patrones (RRP) capaces de reconocer patrones moleculares asociados a patógenos (PMAP), de forma que ante la infección se van a activar diferentes cascadas de señalización que llevan a la liberación de citocinas proinflamatorias (incluyendo TNF-α, IL-1 e IL-6), las cuales al acceder al torrente sanguíneo pueden provocar una hipercitoquinemia (9). Estas citocinas proinflamatorias juegan un papel importante en la activación de la vía de señalización JAK/STAT, constituyendo el principal ligando del receptor de superficie de esta vía. Tras su unión al mismo, se ponen en marcha una serie de fosforilaciones que terminan con la dimerización de las proteínas STAT, las cuales son translocadas al núcleo celular, donde promueven la transcripción de diversos genes con el fin de elaborar una respuesta específica contra el agente patógeno (9). Además, las citocinas inflamatorias pueden activar la proteína 3 supresora de la señalización de citocinas (SOCS3) con el objetivo de modular la señalización de las citocinas. Esta proteína juega un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis del sistema inmune tanto en condiciones fisiológicas como patológicas, aunque en el paciente séptico en algunos casos su activación 3 pueda condicionar un agravamiento (9). Así mismo, estas citocinas proinflamatorias también pueden conducir a daño endotelial y coagulación intravascular, con la formación de coágulos en los vasos sanguíneos de pequeño calibre, fallo multiorgánico, desarrollo de shock séptico y muerte (9,10). En concreto, los niveles plasmáticos de IL-6 se han asociado a un mayor riesgo de sepsis, shock séptico y muerte (11-14). A pesar de que aún no está claro por qué en circunstancias similares algunos pacientes son capaces de eliminar los microorganismos invasivos con mayor facilidad, mientras que otros desarrollan sepsis y shock séptico, cada vez parece más evidente que en esta variabilidad interindividual la genética juega un papel fundamental, habiéndose relacionado diversos polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) tanto con la fisiopatología como con el pronóstico de la sepsis (15). Entre ellos se encuentra el SNP rs1800795 en el promotor del gen de la IL-6, que se ha asociado con el riesgo de sepsis y muerte, pero con resultados variables según el estudio (17,21), de forma que aún no está claro su papel en pacientes sometidos a cirugía mayor. El mayor conocimiento sobre los mecanismos moleculares y genéticos implicados en la patogenia de la sepsis y el shock séptico podría contribuir a un manejo más preciso y dirigido de estas patologías y, con ello, a una disminución de la morbimortalidad asociada. El objetivo de este estudio es analizar si existe una relación entre el polimorfismo IL-6 rs1800795 y la muerte por shock séptico en pacientes europeos de raza blanca sometidos a cirugía mayor. MATERIAL Y MÉTODOS Diseño del estudio Con la aprobación del Comité Ético del Hospital Clínico (Valladolid), se llevó a cabo un estudio retrospectivo unicéntrico en 202 pacientes europeos de raza blanca mayores de 18 años que desarrollaron shock séptico, procedentes de una base de datos anonimizada. Estos pacientes habían sido sometidos a cirugía mayor cardiaca o abdominal en el Hospital Clínico Universitario de Valladolid (España) entre abril de 2008 y noviembre de 2012. Se consideró cirugía mayor aquel proceso quirúrgico en el que el paciente se encontraba bajo anestesia general con asistencia respiratoria. Grupos control Se incluyó un grupo control de 262 pacientes sometidos a cirugía mayor en el mismo periodo de tiempo y que únicamente desarrollaron síndrome de respuesta inflamatoria 4 sistémica (SIRS) (22), de edad y género similares al grupo de pacientes que desarrolló shock séptico y que procedían de la misma base de datos anonimizada. Además, se recogieron las frecuencias alélicas y genotípicas para el polimorfismo estudiado en la población sana utilizando el sitio web 1000 Genomes Proyect (http://www.1000genomes.org/home), que a través de la secuenciación completa del genoma de diferentes grupos de individuos procedentes de múltiples poblaciones, proporciona una amplia representación de la variabilidad genética normal (23). Se seleccionó la población Ibérica en España (IBS), que incluía 107 individuos. Datos clínicos Los datos demográficos y clínicos se obtuvieron de los registros médicos: edad, sexo, tipo de cirugía, comorbilidades como hipertensión arterial (HTA), obesidad, diabetes, cardiopatía, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), insuficiencia renal crónica (IRC), enfermedad hepática y cáncer y otras condiciones preoperatorias como tabaquismo y enolismo. La cirugía cardiaca incluyó cirugía valvular, coronaria y mixta, y en todas ellas se realizó derivación cardiopulmonar. La cirugía abdominal incluyó dehiscencia de la herida, perforación, cirugía biliar, isquemia, cirugía pancreática, absceso abdominal y perforación de vejiga. Para evaluar la severidad de la sepsis, se emplearon dos escalas de puntuación calculadas en las primeras 24 horas posteriores al diagnóstico: escalas APACHE-II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation), que evalúa 12 variables fisiológicas y 2 variables relacionadas con la enfermedad, y varía de 0 a 71; y SOFA (Sequential Organ Failure Assessment), que evalúa la disfunción de distintos órganos a través de 6 variables y cuya puntuación varía de 0 a 24. El diagnóstico de shock séptico se estableció en base a los criterios determinados por la Conferencia Internacional para las Definiciones de Sepsis SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS (22). La presencia de infección se documentó o bien se presumió en base a los hallazgos clínicos. En aquellos casos con alta sospecha de infección, pero sin confirmación microbiológica, dos clínicos con experiencia debatieron los hallazgos exploratorios y analíticos y llegaron a un diagnóstico consensuado. 5 Genotipado del DNA El DNA total se extrajo de sangre periférica utilizando el equipo High Pure PCR Template Preparation Kit (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany). Las muestras de DNA fueron enviadas al Centro Nacional de Genotipado de España (CeGen; http://www.cegen.org/) para el genotipado del polimorfismo IL-6 rs1800795 empleando la plataforma MassARRAY de Sequenom (San Diego, CA, USA) y el sistema de diseño IPLEXR Gold. Variable resultado El objetivo final era estudiar el impacto del polimorfismo IL-6 rs1800795 en la muerte por shock séptico a lo largo de los 90 días posteriores al diagnóstico. Para ello, se emplearon 3 puntos de seguimiento: 7 días (mortalidad muy precoz), 28 días (mortalidad precoz) y 90 días (mortalidad tardía). El objetivo secundario era estudiar el impacto del polimorfismo IL-6 rs1800795 en la muerte por shock séptico en función del tipo de cirugía. Análisis estadístico Para la descripción de la población de estudio, se emplearon pruebas no paramétricas: la prueba U de Mann-Whitney se usó para las variables continuas y la prueba Chicuadrado/prueba exacta de Fisher para las variables categóricas. Para comparar las frecuencias alélicas y genotípicas del polimorfismo IL-6 rs1800795 en los pacientes con shock séptico frente a los grupos control (SIRS y población sana) se empleó la prueba Chi-cuadrado. Además, se analizó si el polimorfismo IL- rs1800795 se encontraba en equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE). En el estudio de asociación genética con la mortalidad, se utilizaron el análisis de supervivencia de Kaplan Meier y la regresión de Cox para comparar la muerte en los primeros 7, 28 y 90 días posteriores al diagnóstico en función del genotipo IL-6 rs1800795. El análisis estadístico se llevó a cabo bajo modelos de herencia dominante, recesiva y codominante, y se evaluó la adecuación del ajuste de cada uno utilizando el criterio de información de Akaike (AIC) y el criterio de información Bayesiano (BIC). En el seguimiento posterior al diagnóstico de shock séptico, se diferenciaron 3 puntos del tiempo: 7, 28 y 90 días. Para comparar la probabilidad de supervivencia en función del genotipo se utilizaron el método del límite de producto de Kaplan Meier y el test log-rank a los 7, 28 y 90 días. La regresión de Cox se utilizó para estudiar la asociación entre el polimorfismo IL-6 rs1800795 y la variable resultado en los primeros 7, 28 y 90 días. En primer lugar, se llevó a cabo un análisis univariante incluyendo 6 únicamente el genotipo IL-6 res1800795 y, posteriormente, se realizó un análisis multivariante ajustando por las covariables clínicas y epidemiológicas más significativas para cada variable resultado, evitando el exceso de ajuste de la regresión. Las covariables se seleccionaron mediante un algoritmo por pasos hacia delante. Se incluyó el SNP [introducir algoritmo (introducción forzada del SNP], y las covariables más significativas fueron seleccionadas a través del algoritmo por pasos: en cada paso, se evalúa la inclusión o eliminación de la covariable (p-valor de inclusión y eliminación de 0,15 y 0,20 respectivamente). Las covariables utilizadas fueron la puntuación en la escala APACHE II, sexo, edad, tratamiento antibiótico, tipo de cirugía (cardiaca o abdominal), programación de la cirugía (electiva o emergente), peritonitis, comorbilidades (obesidad, diabetes, cardiopatía, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión, neoplasia, enfermedad hepática), tabaquismo y abuso de alcohol. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el programa IBM SPSS Statistics para Windows, versión 21.0 (IBM Corp, Chicago, Armonk, NY, USA). Todos los contrastes de hipótesis eran bilaterales y la significación estadística se definió como p<0.05 Por su parte, el análisis de equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE) se realizó con el software Haploview 4.2, considerando que existe equilibrio cuando p>0.05. RESULTADOS Características de la población de estudio En la Tabla 1 se muestran las características demográficas y clínicas de los pacientes con shock séptico en función del genotipo IL-6 rs1800795. Como resumen, la mediana de edad de los pacientes era de 73 años, el 63,4% eran varones, y más del 40% de los pacientes tenían cardiopatía o hipertensión. En cuanto al tipo de cirugía, el 40.1% fueron sometidos a cirugía cardíaca frente a un 59.9% sometidos a cirugía abdominal, y el 63.4% fueron intervenciones urgentes. Los patógenos aislados con mayor frecuencia fueron gram-negativos (52.5%) y más del 40% de los pacientes padecieron peritonitis o neumonía. Cuando se estratificó la población en función del genotipo IL-6 rs1800795, sólo se encontraron diferencias significativas en la frecuencia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica. (p=0.018). En la Tabla 2 se muestran las características demográficas y clínicas de los pacientes con shock séptico estratificadas según el tipo de cirugía (cardiaca y abdominal). El grupo de cirugía cardíaca tenía un mayor porcentaje de pacientes con obesidad (p=0.045), cardiopatía (p<0.001) e hipertensión (p=0.014) que el grupo de cirugía 7 abdominal. Además, el grupo de cirugía cardiaca tuvo mayor puntuación en la escala SOFA (p=0.030) y APACHE (p=0.032) que el grupo de cirugía abdominal. En lo que a la infección se refiere, el grupo de cirugía cardíaca tuvo mayor frecuencia de bacteriemia relacionada con el catéter (p<0.001), endocarditis (p<0.001) y neumonía (p<0.001) y una menor frecuencia de peritonitis (p<0.001). En cuanto a la programación de la cirugía, el grupo sometido a cirugía abdominal tuvo un mayor porcentaje de intervenciones urgentes (p<0.001) que el de cirugía cardíaca. Características del polimorfismo IL-6 rs1800795 Las frecuencias alélicas y genotípicas del polimorfismo IL-6 rs1800795 en los pacientes con shock séptico en y en los grupos control de pacientes SIRS y sujetos sanos de la población ibérica (IBS) se muestran en la Tabla 3. El polimorfismo IL-6 rs1800795 se encontraba en equilibrio de HWE (p>0.05) tanto en los pacientes con shock séptico como en los SIRS, lo cual expresa una muestra biológicamente creíble. No se encontraron diferencias significativas en las frecuencias alélicas y genotípicas al comparar entre grupos. La Tabla 4 muestra las frecuencias del polimorfismo IL-6 rs1800795 en función del tipo de cirugía. Se encontraron frecuencias alélicas y genotípicas similares en los grupos sometidos a cirugía cardiaca y abdominal y tampoco se encontraron diferencias significativas con los pacientes con SIRS ni con la población sana de referencia (IBS). Polimorfismo de IL-6 y muerte en pacientes con shock séptico Se seleccionó un modelo de herencia recesiva (CC vs GG/CG) para el estudio de asociación genética, ya que fue el que mejor se ajustó a nuestros datos. La probabilidad de supervivencia a los 7, 28 y 90 días después del diagnóstico de shock séptico se muestran en la Tabla 5. De los 202 pacientes, 111 (55%) murió con una mediana de supervivencia de 39 días (95% CI 30.7; 47.2). Los pacientes con genotipo IL-6 rs1800795 CC tuvieron menor probabilidad de supervivencia que aquellos con genotipo IL-6 rs1800795 GG/CG a los 7 (p=0.005), 28 (p=0.009) y 90 días (p=0.006). En la Tabla 6 se muestra el riesgo de muerte a los 7, 28 y 90 días en función el genotipo IL-6 rs1800795 según el análisis de regresión Cox. El genotipo IL-6 rs1800795 CC se asoció a un mayor riesgo ajustado de muerte por shock séptico en los primeros 7 días [Hazard ratio ajustada (aHR) 4.65; p = 0.002], 28 días (aHR 2.50; p=0.006), y 90 días (aHR 2.28; p = 0.006) en comparación con los pacientes con genotipo IL-6 rs1800795 GG/GC. 8 las infecciones intraabdominales normalmente ocurren en los primeros días tras la intervención (4). En este caso, la influencia del polimorfismo IL-6 rs1800795 en el desarrollo de muerte relacionada con shock séptico parece ser mantenida en el tiempo, pero el efecto solo es significativo al final del seguimiento (90días). A pesar de que la tasa de letalidad del shock séptico sigue siendo alta, ha disminuido significativamente en las últimas dos décadas gracias a la combinación de tratamientos antiinfecciosos y tratamientos agresivos de soporte (4). Sin embargo, estos pacientes van a ser susceptibles de sufrir complicaciones relacionadas con su estancia en UCI, lo cual tiene un impacto significativo en su pronóstico (29,30). En un artículo reciente, Daviaud et Al (31) establecen que mientras que la mayor parte de muertes tempranas se deben al fracaso multiorgánico debido a la infección primaria, la principal causa de muertes tardías son las complicaciones relacionadas con la estancia en UCI, tales como infección nosocomial o isquemia mesentérica. En este estudio, además del polimorfismo IL-6 rs1800795, se encontraron otra serie de factores con una asociación significativa con la mortalidad, siendo la puntuación en la escala APACHE II el factor más relevante en la mortalidad precoz, pero desapareciendo en favor de otros como la cirugía emergente, peritonitis y cardiopatía en la mortalidad tardía. Asimismo, se incluyeron en el análisis varios factores pronósticos ya conocidos, pero no se puede descartar que otras variables no recogidas puedan influir en el resultado clínico. Finalmente, para la correcta interpretación de los resultados deben tenerse en cuenta una serie de limitaciones. En primer lugar, se trata de un estudio con un diseño retrospectivo y una muestra relativamente pequeña, lo cual puede dificultar la obtención de valores estadísticamente significativos en el análisis de asociación, sobre todo cuando se estratifica en función del tipo de cirugía. Además, el limitado tamaño muestral puede incrementar el riesgo de falsos positivos. En segundo lugar, las diferencias encontradas en los pacientes con EPOC se observaron cuando se estratificó a los pacientes en función del genotipo, pero la EPOC se incluyó dentro del análisis multivariante. En tercer lugar, hay que destacar que actualmente existe una gran controversia en cuanto al ajuste del p-valor después de pruebas múltiples en estudios clínicamente orientados (32, 33). Sin embargo, en estudio, la hipótesis se apoyaba en la teoría disponible y en publicaciones previas en pacientes sépticos, de forma que no se estaba realizando una búsqueda al azar de un resultado significativo, y por tanto los resultados no deberían verse afectados por el alto número de análisis estadísticos. 15 CONCLUSIONES La presencia del genotipo CC IL-6 rs1800795 se asocia a un mayor riesgo de muerte por shock séptico en pacientes sometidos a cirugía mayor (cardiaca o abdominal). Estos resultados apoyan el papel fisiopatológico de la IL-6 en el desarrollo de sepsis y shock séptico y abren la puerta a la posibilidad de un abordaje más preciso de los pacientes con shock séptico en función de su riesgo individual. Sin embargo, para corroborar estos resultados, se necesitan más análisis que incluyan a un mayor tamaño muestral. 16 BIBLIOGRAFÍA 1. Titmarsh CJ, Moscovis SM, Hall S, Tzanakaki G, Kesanopoulos K, Xirogianni A, et al. Comparison of cytokine gene polymorphisms among Greek patients with invasive meningococcal disease or viral meningitis. J Med Microbiol. 2013;62(Pt 5):694–700. 2. Stevenson EK, Rubenstein AR, Radin GT, Wiener RS, Walkey AJ. Two decades of mortality trends among patients with severe sepsis: a comparative meta-analysis. Crit Care Med. 2014;42(3):625–31. 3. Levy MM, Artigas A, Phillips GS, Rhodes A, Beale R, Osborn T, et al. Outcomes of the surviving sepsis campaign in intensive care units in the USA and Europe: a prospective cohort study. 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Increased plasma levels of interleukin-6 in sepsis. Blood. 1989;74(5): 1704–10. El genotipo IL-6 rs1800795 CC (recesivo) se asocia a un mayor riesgo de muerte por shock séptico en pacientes sometidos a cirugía mayor cardíaca y abdominal. INTRODUCCIÓN MATERIAL Y MÉTODOS SEPSIS ›Disfunción orgánica por respuesta descontrolada a la infección. ›Elevada morbimortalidad. IL-6 ›Citocina proinflamatoria. ›Sobreexpresión -> Sepsis grave y mortalidad. IL-6 RS1800795 ›SNP gen promotor IL-6. OBJETIVO Analizar la relación entre el polimorfismo IL-6 rs1800795 yla mortalidad por shock séptico en pacientes sometidos a cirugía mayor. Estudio retrospectivo unicéntrico 81 Cirugía cardiaca 121 Cirugía abdominal 202 Pacientes shock séptico ✓Datos clínicos y epidemiológicos. ✓Apache II, SOFA. ✓Genotipado DNA. ANÁLISIS ESTADÍSTICO 1) Análisis descriptivo: ›Según genotipo. 2) Frecuencias alélicas y genotípicas: ›Comparación con grupos control. ›Equilibrio Hardy-Weinberg. 3) Análisis de asociación: ›Univariante. ›Multivariante (edad, sexo, comorbilidades, APACHE II). Grupos control: ›SIRS (262 pacientes) ›Población sana (107 pacientes) Univariante Multivariante HR 95% CI p valor aHR 95% CI p valor 7 días rs1800795 CC 3.43 1.37;8.58 0.009 4.65 1.78;12.13 0.002 28 días rs1800795 CC 2.28 1.20;4.34 0.012 2.50 1.31;4.80 0.006 90 días rs1800795 CC 2.21 1.23;3.97 0.008 2.28 1.26;4.12 0.006 Genotipo CC, mayor riesgo de muerte que GG/CG a los 7, 28 y 90 días. Univariante Multivariante HR 95% CI p valor aHR 95% CI p valor 7 días rs1800795 CC 8.99 2.14;37.76 0.003 18.39 3.31;102.1 0.001 28 días rs1800795 CC 4.27 1.20;15.12 0.024 6.10 1.25;29.8 0.025 90 días rs1800795 CC 4.27 1.20;15.12 0.024 3.48 0.77;15.64 0.103 Cirugía cardiaca: Genotipo CC, mayor riesgo de muerte que GG/CG a los 7 y 28 días. Univariante Multivariante HR 95% CI p valor aHR 95% CI p valor 7 días rs1800795 CC 1.91 0.55;6.65 0.309 2.78 0.73;10.56 0.133 28 días rs1800795 CC 1.63 0.77;3.46 0.202 1.89 0.88;4.04 0.101 90 días rs1800795 CC 1.69 0.86;3.30 0.126 1.98 1.00;3.93 0.050 Cirugía abdominal: Genotipo CC, mayor riesgo de muerte que GG/CG a los 90 días. CIRUGÍA CARDIACA CIRUGÍA ABDOMINAL CONCLUSIÓN Polimorfismo IL-6 y mortalidad por shock séptico