Correlación clínico-patológica entre el cáncer tiroideo diferenciado y la presencia de metástasis ganglionares cervicales

Grado en Medicina Trabajo Fin de Grado Curso Académico: 2018-2019 CORRELACIÓN CLÍNICO-PATOLÓGICA ENTRE EL CÁNCER TIROIDEO DIFERENCIADO Y LA PRESENCIA DE METÁSTASIS GANGLIONARES CERVICALES Servicio de Otorrinolaringología del Hospital Universitario Río Hortega, Valladolid Autora: Beatriz Barón Salvador Tutor: Dr. Luis Ángel Vallejo Valdezate 2 ÍNDICE 1. RESUMEN 2. INTRODUCCIÓN a. Etiopatogenia. b. Clasificación y estadificación. c. Manejo diagnóstico. d. Tratamiento. 3. OBJETIVOS 4. MATERIAL Y MÉTODOS a. Criterios de inclusión. b. Criterios de exclusión. c. Variables a estudio. d. Aspectos éticos. e. Análisis estadístico. 5. RESULTADOS a. Análisis estadístico descriptivo de la muestra a estudio. b. Análisis estadístico de contraste de hipótesis. c. Análisis multivariante de regresión logística. 6. DISCUSIÓN 7. CONCLUSIONES 8. BIBLIOGRAFÍA 9. ANEXOS a. Apéndice 1. Introducción. b. Apéndice 2. Resultados. 10. POSTER EN MINIATURA 3 1. RESUMEN Introducción. El carcinoma de tiroides constituye dentro del sistema endocrino la neoplasia maligna más frecuente, ocupando el noveno puesto de incidencia de cáncer a nivel global, de ahí su importancia para establecer su clasificación histopatológica, diagnóstico y tratamiento más adecuados. En nuestro estudio, nos hemos centrado únicamente en el carcinoma de tiroides bien diferenciado, incluyendo los tipos histológicos: papilar, folicular y de células de Hürthle. Aunque el manejo terapéutico conlleva un abordaje multidisciplinar, la tiroidectomía total junto a un vaciamiento ganglionar cervical, en función de la existencia clínica de metástasis ganglionares (cN1), constituyen el pilar fundamental del tratamiento del cáncer de tiroides. El objetivo principal de este estudio es el análisis estadístico de una serie de variables, para posteriormente determinar la existencia de factores predictivos en el desarrollo de metástasis ganglionares cervicales en pacientes intervenidos y diagnosticados de cáncer de tiroides bien diferenciado. Material y métodos. Se trata de un estudio observacional, descriptivo y retrospectivo de base hospitalaria de un total de 213 pacientes diagnosticados de carcinoma tiroideo bien diferenciado entre los años 2.004 y 2.016. El trabajo se realizó durante el mes de Mayo de 2.019 en el Hospital Universitario Río Hortega de Valladolid. Resultados. Las variables a estudio que obtuvieron significación estadística en el análisis bivariante frente al evento metástasis ganglionar fueron: tipo histológico, localización tumoral, invasión capsular y vascular, la existencia de varios focos tumorales y los bordes de resección quirúrgica afectados. Estas variables se incluyeron en un análisis multivariante de regresión logística con el objetivo de establecer un modelo predictivo de la existencia de metástasis ganglionares cervicales en el carcinoma tiroideo bien diferenciado. Las únicas variables que mantuvieron la significación estadística fueron los bordes de resección quirúrgica (p=0,0001) y la localización tumoral bilateral (p=0,0001). Conclusiones. Los resultados obtenidos en el análisis multivariante de regresión logística nos han permitido concluir que en nuestro estudio solamente existen dos variables que tienen la capacidad de predecir con una alta especificidad pero con una baja sensibilidad la presencia de metástasis ganglionares cervicales. Sin embargo, se requieren más estudios de investigación en este ámbito para poder aportar en un futuro un balance riesgo/beneficio a la hora de la toma de decisiones en la realización de un vaciamiento profiláctico selectivo o radical de los ganglios cervicales. 4 2. INTRODUCCIÓN El carcinoma de tiroides constituye dentro del sistema endocrino la neoplasia maligna más frecuente, de ahí su importancia para establecer su clasificación histopatológica, diagnóstico y tratamiento más adecuados. Sin embargo, aunque el número de casos de carcinoma de tiroides estimados por GLOBOCAN 2018 es de 567.000, ocupando el noveno puesto de incidencia de cáncer a nivel global (incidencia en mujeres: 10,2 por 100.000 habitantes; incidencia en hombres: 3,1 por 100.000 habitantes), el número de muertes estimadas es de 41.000 casos, por lo que la tasa de mortalidad oscila de 0,4 a 0,5 en hombres y mujeres respectivamente (1). La incidencia del carcinoma de tiroides ha ido incrementándose a lo largo de los años desde el siglo pasado. Esto podría ser debido a la mejora en la utilización de las pruebas diagnósticas, tanto pruebas de imagen (ecografía) como histológicas (citología mediante PAAF), realizándose así un diagnóstico precoz en las fases iniciales de la enfermedad (1). Etiopatogenia. La etiología del carcinoma de tiroides sigue siendo actualmente, en numerosas ocasiones, desconocida. Por un lado podemos destacar que el factor de riesgo más importante establecido y demostrado para la aparición de una neoplasia maligna tiroidea es la exposición a radiaciones ionizantes, sobre todo en el periodo infantil, con un largo periodo de latencia (mayor a 10 años). Sin embargo, se ha demostrado que cuando estas radiaciones alcanzan una dosis superior a 200 rad se produce la destrucción de la glándula, lo que supone un posible beneficio para el tratamiento del carcinoma tiroideo con la utilización de I131 (2). Por otro lado la dieta (hipervitaminosis), la obesidad, el tabaco y algunos contaminantes medioambientales podrían contribuir al desarrollo de esta enfermedad (3). Clasificación y estadificación. El carcinoma de tiroides se puede clasificar en varias variantes según su histopatología:  Carcinoma tiroideo diferenciado, que incluye los tipos papilar (85% de los casos), folicular (5-15% de los casos) y de células de Hürthle (3-4% de los casos). Este último tipo de carcinoma es considerado por algunos autores como una variante del tipo folicular, sin embargo, hay estudios que 5 demuestran que el perfil molecular de este tipo de tumores es completamente diferente a la neoplasia folicular (4).  Carcinoma anaplásico (menos del 5% de los casos). Tumor poco diferenciado o indiferenciado y de alto grado de malignidad, mortalidad cercana al 100%.  Carcinoma medular (5% de los casos). Tumor de malignidad intermedia de estirpe neuroendocrino con capacidad para la secreción de calcitonina. Tanto los carcinomas papilares como los foliculares y anaplásicos derivan de las células foliculares tiroideas; mientras que los carcinomas medulares derivan de otra estirpe celular, las células C o parafoliculares (5). En nuestro trabajo, nos vamos a centrar únicamente en el cáncer de tiroides diferenciado. En Octubre de 2016, el Comité Americano del Cáncer (AJCC: American Joint Committe on Cancer) publicó la octava edición del sistema de estadificación del cáncer (TNM) recogida en la Tabla 1, 2, 3 y 4 (Anexos, Apéndice 1) (6). Manejo diagnóstico. Generalmente la primera manifestación clínica del carcinoma tiroideo diferenciado consiste en la aparición de un nódulo (palpable o no) en el tiroides. Sin embargo, es importante establecer que no todos los nódulos palpables forman parte de una neoplasia tiroidea subyacente, ya que pueden encontrarse en aproximadamente el 5% de la población adulta normal. Esta situación nos plantea un problema diagnóstico ya que la importancia clínica de los nódulos tiroideos radica en la necesidad de excluir enfermedad tiroidea neoplásica maligna (7). Con todo esto la valoración en primera instancia de un nódulo tiroideo conlleva la realización de una historia clínica y una exploración física apropiadas. Posteriormente, es importante seguir una estrategia diagnóstica mediante las pruebas complementarias necesarias, entre las que se podrían incluir: la cuantificación de los niveles de TSH y hormonas tiroideas; pruebas de imagen, como la gammagrafía con radionúclidos o la ecografía diagnóstica; y la citología del nódulo tiroideo mediante punción aspiración con aguja fina (PAAF) (Anexos, Apéndice 1, Tabla 5) (8). Tratamiento. El carcinoma tiroideo diferenciado requiere un abordaje multidisciplinar consistente en cirugía (―gold standard‖), tratamiento adyuvante con yodo radioactivo y tratamiento hormonal tiroideo. 6 La cirugía es el pilar fundamental del tratamiento del carcinoma tiroideo. Podemos distinguir dos procedimientos: tiroidectomía total, resección de toda la glándula con preservación del nervio laríngeo recurrente y del nervio laríngeo superior; y lobectomía, resección unilateral del lóbulo de la glándula afectado junto con el istmo y preservación del lóbulo contralateral (9). Las indicaciones de un tipo u otro de intervención dependen según la ATA (American Thyroid Association) del tamaño tumoral, de la extensión extratiroidea o intratiroidea de la enfermedad, de la aparición clínica de metástasis tanto ganglionares como a distancia y de la focalidad tumoral (7). Así mismo podría realizarse una lobectomía tiroidea a todos aquellos pacientes con carcinomas bien diferenciados de pequeño tamaño (< 1cm), unifocales, con enfermedad restringida a la glándula (intratiroidea) y sin presencia clínica de metástasis ganglionares y a distancia (10). Según un estudio retrospectivo de 97 pacientes (11), la variable más importante a la hora de decidir la realización de una tiroidectomía completa en lugar de la lobectomía es la multifocalidad tumoral ya que es la única característica estadísticamente significativa asociada a enfermedad bilateral [OR 2,74 (IC 95% = 1,11 – 6,79)], incrementándose así la incidencia de malignidad en el lóbulo contralateral hasta el 60%. Por otro lado, junto a la tiroidectomía puede asociarse la resección ganglionar cervical terapéutica en función de la existencia clínica de metástasis ganglionares (cN1). Para poder establecer una sospecha diagnóstica de afectación ganglionar cervical neoplásica a priori; es decir, antes de la realización de la intervención quirúrgica, se recomienda realizar una ecografía de los ganglios del cuello, puesto que esta técnica de imagen permite detectar adenopatías sospechosas en el 20-30% de los casos, y en algunas ocasiones complementarla con una citología mediante PAAF (punciónaspiración con aguja fina) (7). En este punto es importante distinguir los carcinomas papilares de los foliculares ya que estos últimos suelen diseminarse principalmente por vía hematógena, por lo que las metástasis ganglionares son infrecuentes (<5% de los casos). En cambio la principal vía de propagación de los carcinomas papilares es la vía linfática (12). Existen varias técnicas quirúrgicas para el vaciamiento de los ganglios cervicales: la resección ganglionar cervical radical (incluye ganglios de los niveles I a V, además de la disección del músculo esternocleidomastoideo, el nervio accesorio espinal y la vena 7 yugular interna), la resección ganglionar cervical radical modificada (incluye ganglios de los niveles I a V preservando las estructuras anteriores) y la resección ganglionar cervical selectiva (central, ganglios del nivel VI → primer sitio de propagación regional; y lateral, ganglios de los niveles II a V) (12) (13). La técnica quirúrgica utilizada para el vaciamiento cervical terapéutico de las metástasis ganglionares del carcinoma tiroideo diferenciado dependerá de los niveles ganglionares del cuello afectados. La linfadenectomía profiláctica cervical (tanto de los ganglios centrales como laterales) actualmente está en controversia. La ATA (American Thyroid Association) recomienda de manera débil y con un bajo nivel de evidencia la linfadenectomía profiláctica del compartimento ganglionar central (nivel VI) en pacientes con carcinoma papilar de tiroides sin afectación ganglionar central pero con un tamaño tumoral > 4 cm (T3 o T4) o con metástasis en los ganglios cervicales laterales (7). Por otra parte, una revisión sistemática de 17 estudios (14) sugiere que la disección profiláctica de los ganglios cervicales centrales reduce el riesgo de recidiva locorregional en pacientes con carcinoma papilar de tiroides [RR 0,66; IC 95% = 0,49- 0,9; P = 0,008]. Esto supone la importancia de la realización de más estudios para conocer los beneficios o riesgos de una linfadenectomía selectiva profiláctica en el carcinoma diferenciado de tiroides. La terapia con yodo radiactivo (I131) consiste en la administración de yodo junto a un isótopo radioactivo que se incorpora a las células tiroideas mediante el transportador Na/I. La cantidad de dosis absorbida por la glándula depende fundamentalmente de tres situaciones: concentración sérica de TSH (a mayor concentración, mayor estimulación para la captación del radioisótopo), expresión del transportador Na/I y la depleción de los depósitos de yodo. El objetivo de la administración de este tipo de terapia en el carcinoma tiroideo diferenciado radica en la eliminación completa de tejido tumoral microscópico remanente en el organismo, como terapia adyuvante después de la realización de una tiroidectomía, además de formar parte del tratamiento activo de la enfermedad metastásica a distancia (15). 8 La terapia hormonal tiroidea tiene una doble función en el tratamiento del carcinoma diferenciado de tiroides. Por un lado, es necesaria la administración de levotiroxina para suplir el déficit hormonal (hipotiroidismo) que conlleva de manera inherente el tratamiento quirúrgico, y por otro lado la supresión del crecimiento de las células tumorales, puesto que estas continúan siendo sensibles a la TSH (16). 3. OBJETIVOS 1) Analizar si existe una correlación estadísticamente significativa entre una serie de variables (edad y género; tamaño tumoral; tipo histológico; localización; invasión capsular; invasión vascular; multifocalidad; y afectación de los márgenes de resección quirúrgica) y la presencia de metástasis ganglionares cervicales en pacientes intervenidos por carcinoma diferenciado de tiroides. 2) Determinar la existencia de factores predictivos en el desarrollo de metástasis ganglionares cervicales en pacientes intervenidos y diagnosticados de carcinoma de tiroides bien diferenciado. 4. MATERIAL Y MÉTODOS El trabajo se realizó durante el mes de Mayo de 2.019. Se trata de un estudio observacional, descriptivo y retrospectivo de todos los pacientes diagnosticados de carcinoma tiroideo bien diferenciado entre los años 2.004 y 2.016. Se revisaron las historias clínicas de Anatomía Patológica, mediante el programa informático del Hospital Universitario Río Hortega, de un total de 324 pacientes intervenidos por enfermedad tiroidea (benigna o maligna); y de los cuales se seleccionaron, para la realización de la base de datos, 213 pacientes cuyo informe de Anatomía Patológica revelaba el diagnóstico de carcinoma de tiroides bien diferenciado, incluyéndose así los subtipos histológicos de carcinoma papilar, folicular y de células de Hürthle. La técnica quirúrgica empleada en los pacientes seleccionados consistió en la realización de una tiroidectomía asociada o no a una linfadenectomía cervical, unilateral o bilateral, en función de la sospecha, tanto clínica como por pruebas de imagen, de metástasis ganglionares cervicales. En otros casos se pudo aislar junto con la pieza tiroidea el análisis de algún ganglio peritiroideo. Criterios de inclusión. Se incluyeron en el estudio todos los pacientes diagnosticados de carcinoma tiroideo bien diferenciado entre los años 2.004- 2.016 tras el análisis anatomopatológico de la pieza quirúrgica. 9 Criterios de exclusión. Se excluyeron del estudio a todos aquellos pacientes diagnosticados de otro tipo histológico de carcinomas, como el medular o el anaplásico, además de aquellos cuya información clínica o patológica no fue completa. Variables a estudio. Se llevó a cabo el análisis de una serie de variables para valorar la relación existente entre éstas y el evento metástasis ganglionar cervical (variable dependiente).  Variables epidemiológicas: edad (años) y sexo (hombre/mujer).  Variables histológicas: tamaño tumoral (mm), tipo histológico (papilar/folicular/ células de Hürthle), localización tumoral (lóbulo derecho/izquierdo/istmo/ bilateral), invasión capsular tiroidea (si/no), invasión vascular (si/no), multifocalidad (si/no) y bordes de resección libres (si/no). Aspectos éticos. El estudio fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) del Área de Salud Oeste de Valladolid. Análisis estadístico. El análisis estadístico se llevó a cabo mediante el programa informático IBM® SPSS® Statistics (versión 25). La distribución normal de las variables se analizó con el test de Kolmogorov-Smirnov. Para el análisis estadístico descriptivo, aquellas variables cuantitativas con distribución normal se han expresado con la media y la desviación estándar, mientras que para las variables cuantitativas que no siguen la normalidad se han utilizado como estadísticos descriptivos la mediana, los percentiles 25 y 75, los valores mínimos y máximos, el coeficiente de asimetría y la curtosis. Las variables cualitativas se han expresado en forma de porcentajes. Para los métodos de contraste de hipótesis, las variables se analizaron mediante el test T de Student bilateral (variables cuantitativas con distribución normal), la prueba U de Mann-Whitney (prueba no paramétrica para variables cuantitativas que no tienen una distribución normal) y la prueba de Chi-cuadrado de Pearson y el test exacto de Fisher cuando fue necesario (variables cualitativas). La fuerza de asociación de las variables estadísticamente significativas se estimó mediante la razón de ventajas u odds ratio (OR) cuando fue necesario. Las variables estadísticamente significativas en el análisis bivariado asociadas con la existencia de metástasis ganglionares se incluyeron en un análisis de regresión logística multivariante con el fin de detectar aquellas variables predictoras o 16 Al confrontar el valor pronosticado del conjunto de estas dos variables (bordes de resección quirúrgica y localización bilateral del tumor) con el valor observado en nuestra muestra a estudio, se encontró que se permite predecir la ausencia de metástasis ganglionares cervicales en el 96,7% de los casos y la presencia de las mismas solamente en el 28,1% de los casos por lo que el porcentaje global de la prueba es del 86,4%. Tabla 18. Comparación entre el número pronosticado y el observado de metástasis ganglionares cervicales en nuestra muestra a estudio. 6. DISCUSIÓN. En conclusión, según los resultados obtenidos en el análisis de regresión multivariante de nuestro estudio, podemos establecer que las únicas variables que mantuvieron la significación estadística con la presencia de metástasis ganglionares cervicales al diagnóstico fueron: 1 La afectación de los bordes quirúrgicos de resección de la pieza. 2 La localización bilateral del tumor. En el caso de la primera variable estudiada, es importante destacar que si tras el análisis anatomopatológico de la pieza extirpada existe afectación neoplásica de los márgenes quirúrgicos, lo más probable es que el tumor no se encuentre limitado al tiroides y haya invadido una serie de tejidos peritiroideos adyacentes, considerándose, según la clasificación del comité americano del cáncer (AJCC) (6), un tumor pT3b como mínimo. En este sentido, una revisión sistemática y meta-análisis de 20 estudios (17) ha concluido que la extensión extratiroidea del carcinoma papilar presenta una alta tendencia a la propagación y diseminación hacia los ganglios linfáticos centrales del cuello (nivel VI) en los pacientes cN0 (OR = 2.27; IC95%: 1.76–2.94; p<0.00001). Por otro lado, la localización tumoral en ambos lóbulos (bilateral) se dio en 15 pacientes y solamente en un caso se trató de un único tumor que ocupaba en tamaño ambos lóbulos. Los 14 pacientes restantes se clasificaron dentro de la categoría de 17 localización bilateral porque presentaban afectación neoplásica parcheada del tiroides, es decir, mútiples focos tumorales tanto en el lóbulo derecho como en el izquierdo. En este aspecto, una revisión sistemática y meta-análisis de 31 estudios (18) afirma que existe una correlación estadísticamente significativa entre la presencia de metástasis ganglionares y, la bilateralidad del tumor (OR = 1.52; IC95%:1.31-1.77; p < 0.001) y la existencia de múltiples focos tumorales (OR = 1.46; IC95%:1.31-1.77, p < 0.001). En el resto de variables estudiadas, tras haber realizado un análisis de los datos, no podemos afirmar que exista una asociación estadísticamente significativa para establecer un modelo predictivo en el desarrollo de metástasis ganglionares cervicales en el carcinoma bien diferenciado de tiroides, pero tampoco que no exista, ya que un mayor tamaño muestral podría haber mejorado la significación estadística y los resultados obtenidos. Además, otra de las limitaciones que hemos tenido en nuestro estudio radica en la ausencia de vaciamientos ganglionares profilácticos en la muestra por lo que no es posible comprobar histopatológicamente la ausencia de metástasis ganglionares en aquellos pacientes que solamente han sido tiroidectomizados. Pese a esto, en nuestro trabajo, hemos podido extraer otra serie de conclusiones con respecto a las otras variables no significativas. En nuestro estudio, el carcinoma de tiroides afecta en mayor proporción al sexo femenino (4-5:1), proporción más alta que la que está descrita en la literatura (2-3:1), y su incidencia aumenta con la edad. En el caso del carcinoma folicular el pico de incidencia máxima oscila entre los 40 y 60 años (se manifiesta en pacientes de edades más avanzadas que el carcinoma papilar típico) (5) (8). Sobre los tipos histológicos estudiados (carcinoma papilar, folicular y de células de Hürthle), solamente en el carcinoma papilar se han observado metástasis ganglionares cervicales, ya que su propagación se realiza principalmente a nivel linfático. Sin embargo, los carcinomas de tipo folicular, en comparación con los papilares, presentan típicamente un único nódulo y utilizan la vía hematógena para su diseminación, siendo la afectación linfática ganglionar bastante infrecuente, ocurriendo solamente en el 8- 13% de los casos. No obstante la participación ganglionar es más común en el carcinoma de células de Hürthle (19). Actualmente el manejo de los ganglios linfáticos cervicales en el carcinoma tiroideo diferenciado está en controversia. La ATA (American Thyroid Association) recomienda de manera fuerte y con un moderado nivel de evidencia la linfadenectomía terapéutica del compartimento central del cuello (nivel VI) junto con la tiroidectomía total cuando 18 existe evidencia clínica de afectación ganglionar. Sin embargo, en cuanto a la linfadenectomía profiláctica del compartimento ganglionar central se recomienda de manera débil y con un bajo nivel de evidencia en pacientes con carcinoma papilar de tiroides sin afectación ganglionar central pero con un tamaño tumoral > 4 cm (T3 o T4) o con metástasis en los ganglios cervicales laterales. En caso de tratarse de un carcinoma folicular o un carcinoma papilar de pequeño tamaño (T1 o T2), no invasivo, con ganglios clínicamente negativos se recomienda de manera fuerte y con un moderado nivel de evidencia la realización de una tiroidectomía sin disección ganglionar profiláctica (7). En cambio, un estudio multicéntrico de cohortes (20) establece que la realización rutinaria de un vaciamiento profiláctico del compartimento central en el mismo acto quirúrgico de la tiroidectomía en el carcinoma papilar tiroideo está asociado a la eliminación de la enfermedad metastásica subclínica, a una disminución de las tasas de recurrencia locorregional de la enfermedad y por tanto de reintervención y a una disminución de los niveles séricos postoperatorios de tiroglobulina. Sin embargo, en este estudio la tasa de hipocalcemia transitoria es mayor en el grupo en el que se ha llevado a cabo, además de la tiroidectomía, un vaciamiento ganglionar del compartimento central (9,7% vs. 4,1%; p=0,03). Por lo tanto sería interesante buscar otra serie de alternativas que nos ayudaran a valorar la afectación ganglionar sin tener que recurrir a la linfadenectomía cervical en todos los enfermos. Con los resultados obtenidos en nuestro estudio podemos establecer que las dos variables predictivas estadísticamente significativas tienen una especificidad elevada, puesto que nos permiten estimar la ausencia de metástasis ganglionares en un alto porcentaje de casos (96,7%), pero una sensibilidad muy baja (28,1%), ya que no nos permiten confirmarlas. Finalmente, considero que es necesaria la realización de más estudios de investigación que permitan la creación de modelos predictivos con el objetivo de estimar lo mejor posible la existencia de metástasis ganglionares cervicales en el carcinoma de tiroides bien diferenciado sin la necesidad de realizar vaciamientos electivos. 19 7. CONCLUSIONES. Se ha comprobado mediante un análisis estadístico bivariado la existencia de asociaciones estadísticamente significativas entre una serie de variables (tipo histológico, localización tumoral, invasión capsular tiroidea y vascular, multifocalidad y bordes de resección quirúrgica) y la presencia de metástasis ganglionares Sin embargo, los resultados obtenidos en el análisis multivariante de regresión logística nos han permitido concluir que solamente la afectación de los bordes quirúrgicos de resección y la localización tumoral bilateral tienen la capacidad de predecir con una alta especificidad pero con una baja sensibilidad la presencia de metástasis ganglionares cervicales. Por último, nuestros datos pueden formar parte de un modelo predictivo básico pero es necesario el desarrollo de más trabajos de investigación para poder aportar en un futuro un balance riesgo/beneficio a la hora de la toma de decisiones en la realización de un vaciamiento profiláctico selectivo o radical de los ganglios cervicales en el cáncer tiroideo diferenciado. 8. BIBLIOGRAFÍA. 1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 1 de noviembre de 2018;68(6):394- 424. 2. Rozman C, Cardellach F. Medicina Interna. 16.a ed. Elsevier; 2008. 3128 p. 3. Ashorobi D, Lopez PP. Cancer, Thyroid Follicular. StatPearls Publishing; 2019. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539775/ 4. Ganly I, Ricarte Filho J, Eng S, Ghossein R, Morris LGT, Liang Y, et al. 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T1 Tumor ≤ 2 cm in greatest dimensión, limited to the thyroid. T1a Tumor < 1 cm in greatest dimensión, limited to the thyroid. T1b Tumor > 1 cm but ≤ 2 cm in greatest dimensión, limited to the thyroid. T2 Tumor > 2 cm but ≤ 4 cm in greatest dimensión, limited to the thyroid. T3* Tumor > 4 cm limited to the thyroid, or gross extrathyroidal extensión invading only strap muscles. T3a* Tumor > 4 cm limited to the thyroid. T3b* Gross extrathyroidal extensión invading only strap muscles (sternohyoid, sternothyroid, thyrohyoid, or omohyoid muscles) from a tumor of any size. T4 Includes gross extrathyroidal extensión into major neck structures. T4a Gross extrathyroidal extensión invading subcutaneous soft tisúes, larynx, trachea, esophagus, or recurrent laryngeal nerve from a tumor of any size. T4b Gross extrathyroidal extensión invading prevertebral fascia or encasing carotid artery or mediastinal vessels from a tumor of any size. Note: All categories may be subdivided: (s) solitary tumor and (m) multifocal tumor (the largest tumor determines the classification. Tabla 1. Definition of Primary Tumor (T): Papillary, Follicular, Poorly differentiated, Huthle cell and Anaplastic Thyroid Carcinoma. N Category N Criteria NX Regional lymph nodes cannot be assessed. N0 No evidence of regional lymph nodes metástasis. N0a* One or more cytological or histologically confirmed benign lymph nodes. N0b* No radiologic or clinical evidence of locoregional lymph node metástasis. N1* Metastasis to regional nodes. N1a* Metastasis to level VI or VII (pretracheal, paratracheal, or prelaryngeal) lymph nodes. This can be unilateral or bilateral disease. N1b* Metastasis to unilateral, bilateral or contralateral lateral neck lymph nodes (levels I, II, III, IV or V) or retropharyngeal lymph nodes. Tabla 2. Definition of Regional Lymph Node (N). M Category M Criteria M0 No distant metástasis M1 Distant metástasis Tabla 3. Definition of Distant Metastasis (M). 24 < 55 años Survival I Any T or N M0 98-100% II Any T or N M1 85-95% ≥ 55 años Survival I T1 o T2 N0 M0 98-100% II T1 o T2 N1a/b M0 T3a o T3b any N M0 85-95% III T4a any N M0 60-70% IVA T4b any N M0 < 50% IVB Any T or N M1 Tabla 4. Differentiated Thyroid Cancer. Figura 1. Estrategia diagnóstica del paciente con nódulo tiroideo. NOTA**: FNA, aspiración con aguja fina (fine-needle aspiration); LN, ganglio linfático; PTC, cáncer papilar de tiroides; TSH, hormona estimulante de tiroides; US, ecografía (ultrasound). 25 Apéndice 2. Resultados. Tabla 5. Prueba T de Student para una muestra (Edad). Tabla 7. Prueba T de Student para dos muestras independientes (Edad y Metástasis ganglionares cervicales). Figura 2. Histograma edad de la muestra. Figura 3. Histograma tamaño tumoral de la muestra.