Asociación entre el polimorfismo rs2794521 de la PCR y riesgo de shock séptico en pacientes postquirúrgicos

UNIVERSIDAD DE VALLADOLID Facultad de Medicina TRABAJO FIN DE GRADO “Asociación entre el polimorfismo rs2794521 de la PCR y riesgo de shock séptico en pacientes postquirúrgicos” Autora: García Rueda, Carmen Tutoras: Dra. Gómez Sánchez, Esther Dra. Heredia Rodríguez, María Junio 2019 2 Asociación entre el polimorfismo rs2794521 de la PCR y riesgo de shock séptico en pacientes posquirúrgicos INDICE DE CONTENIDOS 1. RESUMEN 2. INTRODUCCIÓN 3. MATERIAL Y MÉTODOS 3.1. Diseño del estudio 3.2. Grupos de control 3.3. Datos clínicos 3.4. Genotipado de ADN 3.5. Variable de estudio 3.6. Análisis estadístico 4. RESULTADOS 4.1. Características de la población de estudio 4.2. Distribución de las frecuencias genotípicas 4.3. Análisis de supervivencia 4.4. Análisis de regresión logística para el genotipo CC del polimorfismo rs2794521 5. DISCUSIÓN 6. CONCLUSIONES 7. BIBLIOGRAFÍA ANEXOS Póster 3 Asociación entre el polimorfismo rs2794521 de la PCR y riesgo de shock séptico en pacientes posquirúrgicos 1. RESUMEN Introducción: el propósito principal de este estudio es determinar si el polimorfismo de un solo nucleótido rs2794521 del gen de la PCR, relacionado con la inmunidad innata, se asocia al desarrollo de shock séptico después de una cirugía mayor. Métodos: se realizó un estudio de casos y controles en 507 pacientes que habían sido sometidos a cirugía cardíaca o abdominal en el Hospital Clínico de Valladolid (España). El polimorfismo rs2794521 fue genotipado por MassARRAY. El análisis de asociación se realizó bajo un modelo genético de herencia recesiva (CC vs TT/CT). Resultados: Se incluyeron un total de 507 pacientes con una edad media de 73 años y un 63% eran hombres. El análisis de supervivencia mostró que a pesar de que la variable CC del polimorfismo se asocia significativamente al desarrollo del shock séptico, la genética no se relacionó de forma estadísticamente significativa con la supervivencia en diferentes puntos de tiempo (a los 7, 28, 60 y 90 días). Los pacientes con el genotipo rs2794521 TT/CT tuvieron probabilidad de supervivencia más alta que el genotipo rs2794521 CC a los 7 días (p = 0.214), a los 28 días (p = 0.49), a los 60 días (p = 0.673) y a los 90 días (p= 0.669). El genotipo rs2794521 CC no se asoció con mayor riesgo de muerte relacionada con shock séptico durante los primeros 7, 28, 60 y 90 días. Por tipo de cirugía, ni la cirugía abdominal, ni la cardiaca mostraron algún efecto significativo sobre la mortalidad. Conclusiones: los pacientes con genotipo rs2794521 TT/CT no tuvieron un mayor riesgo de muerte relacionado con el shock séptico después de cirugía mayor cardíaca o abdominal. Estos hallazgos necesitan una validación en cohortes independientes más grandes. Palabras clave: PCR; SNPs; Inmunidad innata; Shock séptico; Cirugía mayor. 4 Asociación entre el polimorfismo rs2794521 de la PCR y riesgo de shock séptico en pacientes posquirúrgicos 2. INTRODUCCIÓN El concepto de sepsis ha evolucionado a lo largo de los años, y actualmente constituye una disfunción orgánica potencialmente mortal causada por una respuesta del huésped desregulada a la infección 1 . Los avances en el conocimiento de la fisiopatología de la sepsis involucran no sólo la activación de respuestas inmunológicas pro- y antiinflamatorias sino también modificaciones en vías no inmunológicas. El inicio de la respuesta inmune innata se produce ante el reconocimiento de patógenos microbianos mediado por receptores de reconocimiento de patrones (PRR), que reconocen estructuras moleculares conservadas, ampliamente compartidas por los patógenos, y que reciben el nombre de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) 2 . Así, tras el reconocimiento de los PAMPs, los PRRs inician una serie de vías de señalización que ejecutan la primera línea de defensa de las respuestas inmunológicas del hospedador necesarias para controlar las infecciones 3 . Aunque la etiología precisa de la sepsis no está clara, variaciones en el material genético podrían modular la expresión de distintos componentes de la respuesta inmune innata, e influir en su funcionamiento, modificando así la predisposición a padecer una sepsis 4 . Un polimorfismo genético (PG) es una variante alélica que existe de forma estable en una población. Para ser considerado un PG, debe presentar una frecuencia de al menos el 1% 5 . Se pueden distinguir tres tipos de PG: los polimorfismos de repetición en tándem (VNTR, del inglés variable number of tandem repeats), los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP, del inglés single nucleotide polymorphisms) y la variación en el número de copias (CNV). Las variaciones genéticas individuales más frecuentes son las que afectan al cambio de una base nitrogenada por otra de ADN: son los llamados polimorfismos genéticos de un solo nucleótido (SNP) 6 . Los SNP pueden estar presentes bien en regiones codificantes del gen y afectar la función de la proteína, provocando un cambio en un aminoácido; o bien ubicarse en regiones no codificadoras, como en la región promotora del gen, variando los niveles de transcripción del gen y produciendo cambios en los niveles de proteína; en intrones (modulando la estabilidad de la proteína), en sitios de splicing (sitios donde ocurre la eliminación de intrones y unión de exones) o en regiones intragénicas, lo que puede producir alguna enfermedad o susceptibilidad a ésta. La mayoría de los SNP se encuentran en las regiones no-codificadoras (intrones y promotores) del genoma. 5 Asociación entre el polimorfismo rs2794521 de la PCR y riesgo de shock séptico en pacientes posquirúrgicos La proteína C reactiva (PCR) (Figura 1) es un reactante de fase aguda no específico de enfermedad, que se ha usado durante años para detectar lesiones agudas, infecciones e inflamaciones, así como para evaluar la actividad de las enfermedades inflamatorias 7 . Esta proteína se produce fundamentalmente en el hígado con el control de las citocinas, en especial de la interleucina-6, polipéptido usado como señal celular producida por células activadas, generalmente macrófagos, y originada en el sitio patológico. La PCR, así llamada por su capacidad de precipitar el polisacárido C de Streptococcus pneumoniae, fue la primera proteína de fase aguda descrita y es un buen marcador sistémico de inflamación y daño tisular. Figura 1. Proteína C Reactiva⁸. La PCR es codificada por un gen ubicado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q21- 1q23), y contiene dos exones y un intrón (Figura 2), sin embargo, se trata de una región altamente polimórfica, con más de 40 variantes conocidas 8 . Figura 2. Estructura del gen de la PCR⁸ y posición del SNP rs2794521. En el gen de la PCR se han descrito un número importante de polimorfismos de un solo nucleótico (SNPs) que además se han asociado con los niveles de PCR 6 Asociación entre el polimorfismo rs2794521 de la PCR y riesgo de shock séptico en pacientes posquirúrgicos plasmáticos 9 , como puede verse en el el National Center for Biotechnology Information (NCBI) SNP Database (tabla 1). Tabla 1. Polimorfismos del gen PCR y asociación con niveles de PCR⁹. Dentro de la región promotora del gen, los SNPs más estudiados y asociados con niveles de PCR son rs2794521 (A>G) y rs3091244 (SNP trialélico C>T>A). El polimorfismo GT en la región promotora rs2794521 del gen de la PCR se ha asociado con un aumento en la mortalidad en neumonía invasiva por neumococo ( 10 ˒ 11 ).Sin embargo, no se han encontrado estudios en pacientes postquirúrgicos en relación al riesgo de desarrollar diferentes estadios de sepsis, lo cual podría resultar interesante debido a la alta morbimortalidad de esta entidad y los elevados costes asociados. Por tanto, el objetivo de nuestro estudio fue valorar la correlación entre ser portador autosómico recesivo (CC vs CT/TT) del polimorfismo rs2794521 del gen de la PCR y el riesgo de sufrir sepsis y shock séptico en el postoperatorio de cirugía abdominal y cardiaca. 3. MATERIAL Y MÉTODOS 3.1. Diseño del estudio Se realizó un estudio observacional retrospectivo, unicéntrico, de casos y controles, en el que se incluyeron un total de 507 pacientes, de los cuales 247 fueron categorizados como shock séptico (grupo caso) de acuerdo con los criterios de la SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference 12 . Todos ellos eran blancos europeos, mayores de 18 años y fueron atendidos en el Hospital Clínico Universitario de Valladolid entre el 1 de enero de 2015 y el 31 de diciembre de 2017. 7 Asociación entre el polimorfismo rs2794521 de la PCR y riesgo de shock séptico en pacientes posquirúrgicos El protocolo del estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Clínico Universitario de Valladolid y se realizó de conformidad con la Declaración de Helsinki. Los pacientes dieron su consentimiento informado para ser incluidos en el estudio. 3.2. Grupos de control Se incluyó un grupo de 260 pacientes con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica de origen no infeccioso (SRIS, grupo control) que habían sido sometidos a cirugía mayor cardíaca o abdominal. El grupo de control tenía una edad y género similares a los pacientes del grupo de shock séptico y fueron recogidos en las mismas fechas. Además, se realizó una comparación de las frecuencias alélicas y genotípicas del rs2794521 obtenidas en nuestro estudio, con las de sujetos sanos del Proyecto 1000 Genomas (http://1000genomes.org/home 13 ). Seleccionamos la población Iberian Population in Spain (IBS) que incluía a 107 individuos. 3.3. Datos clínicos Se recogieron los datos demográficos y clínicos de forma retrospectiva de registros médicos de todos los pacientes incluidos en el estudio: edad, sexo, hábito tabáquico o de alcohol, obesidad, tipo de cirugía, comorbilidades previas, como la existencia de diabetes, hipertensión, enfermedad renal crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad hepática, cardiomiopatía y neoplasia. Para el análisis de asociación entre el polimorfismo y el riesgo de sufrir shock séptico tras la intervención de cirugía cardíaca y abdominal se seleccionó un modelo de herencia recesiva (CC vs TT/CT). 3.4. Genotipado de ADN El DNA fue extraído de sangre periférica y las muestras recogidas en tubos de EDTA, correctamente identificadas, fueron enviadas para su análisis al Centro Nacional de Genotipado de España (CeGen; www.cegen.org), donde se realizó un genotipado del polifmorfismo mediante la plataforma MassArray de Agena Bioscience (San Diego, CA, EE. UU.), utilizando el sistema de diseño de ensayo de iPLEX® Gold. 3.5. Variable de estudio Se analiza como variable de estudio la susceptibilidad a la infección determinada por el diagnóstico de shock séptico. Se utilizaron cuatro puntos de censura: 7 días (mortalidad muy temprana), 28 días (mortalidad temprana), 60 días (mortalidad media) y 90 días (mortalidad tardía). 8 Asociación entre el polimorfismo rs2794521 de la PCR y riesgo de shock séptico en pacientes posquirúrgicos 3.6. Análisis estadístico Se utilizaron pruebas no paramétricas para la descripción de la población de estudio: la prueba U de Mann-Whitney para las variables continuas y la prueba exacta de Chicuadrado/Fisher para las variables categóricas. Para todos los análisis se definió significación estadística como p-valor >0,05. Se realizan tablas comparativas: Shock séptico vs SIRS y cirugía cardíaca vs cirugía abdominal. Posteriormente se realizan análisis de desviación del equilibrio Hardy-Weinberg (HWE) computados por el sortware Haploview 4.2. Se estableció el modelo de herencia más apropiado para el polimorfismo mediante los criterios estadísticos de información de Akaike y Bayesiano, eligiendo aquel modelo con menor valor de los mismos y que correspondió al modelo de herencia con una p de menor valor. Se calcularon las OR de asociación entre cada genotipo y la variable resultado y los correspondientes intervalos del 95%. Para el estudio de asociación genética, se llevaron a cabo regresiones logísticas binarias para evaluar la relación entre el polimorfirmo rs2794521 de la PCR y variables de resultado (grupo Shock séptivo vs grupo SIRS) en un contexto de modelo genético recesivo (TT/CT vs CC) y subdividiendo en función de la cirugía realizada. Las diferencias de supervivencia por cada genotipo se compararon mediante el test de logrank. Se evaluó la interacción del polimorfismo con la probabilidad pronóstica prequirúrgica (regresión múltiple hacia delante por método de Wald). El análisis multivariante de regresión de Cox se ajustó por las covariables significativas asociadas evitando el sobreajuste de la regresión. Se incluye SNP y las características más relevantes por algoritmo por pasos de acuerdo con el resultado de las variables analizadas y tras realizar un análisis de correlación entre las variables significativas. Todos los análisis estadísticos fueron realizados utilizando IBM SPSS Statistics para Windows, Versión 21.0 (IBM Corp, Chicago, Armonk, NY, EE.UU.). 4. RESULTADOS 4.1. Características de la población de estudio Las características demográficas y clínicas de la población de estudio se muestran en la Tabla 1. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en relación con la media de edad de los pacientes con diagnóstico de SIRS y shock séptico (9,8% vs 11,5% años, p = 0,460) ni con el género (63,4 % vs 63,3%, p=0,990). También se asocia de forma estadísticamente significativa al Shock séptico, mayor proporción de pacientes con insuficiencia renal crónica (p = 0,001), mientras que la 9 Asociación entre el polimorfismo rs2794521 de la PCR y riesgo de shock séptico en pacientes posquirúrgicos existencia de neoplasia (p = 0,002) o cardiopatía (p <0,001) se asocia al SIRS de forma estadísticamente significativa. Respecto al tipo de cirugía, la mayoría de los pacientes en los que se llevó a cabo ésta de forma urgente, fueron diagnosticados de shock séptico (62,5%, p <0,001). TABLA 1. Características descriptivas de los pacientes de los grupos Shock séptico o SIRS. Valores expresados como media y porcentaje; significación estadística p < 0,05; SOFA: Sequential Organ Failure Assessment; APACHE: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation; ITU: Infección del tracto urinario; EPOC: Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica; HTA: Hipertensión Arterial; IRC: Insuficiencia Renal Crónica. VARIABLES SIRS Shock séptico P-valor Nº de Pacientes 260 247 Sexo (V) 166 (63,4%) 157 (63,3%) 0,990 Edad (años) 71 (9,8%) 73 (11,5%) 0,460 Comorbilidades Fumador 38 (14, 5%) 45 (18,1%) 0,266 Enolismo 10 (3,8%) 18 (7,3%) 0,088 Obesidad 34 (13%) 33 (13,3%) 0,912 Diabetes 50 (19,1%) 34 (13,7%) 0,102 Cardiopatía 160 (61,1%) 109 (44%) <0,001 EPOC 35 (13,4%) 40 (16,1%) 0,377 HTA 161 (61,5%) 139 (56%) 0,215 IRC 15 (5,7%) 37 (14,9%) 0,001 Hepatopatía 5 (1,9%) 11 (4,4%) 0,102 Neoplasia 93 (35,5%) 57 (23%) 0,002 Tipo de cirugía 151 (57,6%) 103 (41,5%) <0,001 Urgente 20 (7,6%) 155 (62,5%) <0,001 Tiempo_ intub - 4 (57,8%) 0,447 Gravedad Score SOFA 3 (1,5%) 8 (2,2%) 0,594 APACHE-II 9 (2,6%) 16 (5,5%) 0,861 Infección Gram + - 122 (49,2%) <0,001 Gram- - 128 (51,6%) <0,001 Hongos - 46 (18,5%) <0,001 Gram+ solo 2 (0,8%) 42 (16,9%) <0,001 Gramsolo 4 (1,5%) 53 (21,4%) <0,001 Mixto 5 (1,9%) 89 (35,9%) <0,001 Bacteriemia catéter - 83 (33,5 %) <0,001 Herida quirúrgica 4 (1.5%) 61 (24,6%) <0,001 ITU - 29 (11,7%) <0,001 Endocarditis - 16 (6,5%) <0,001 Peritonitis - 111 (44,8%) <0,001 Neumonia - 118 (47,6%) <0,001 16 Asociación entre el polimorfismo rs2794521 de la PCR y riesgo de shock séptico en pacientes posquirúrgicos solo centro y el tamaño de la muestra reducido podría haber limitado los valores estadísticamente significativos entre el polimorfismo rs2794521 y el riesgo de shock séptico. Por lo tanto, sería necesario ampliar el tamaño muestral y realizar un estudio prospectivo con más centros participantes. Sin embargo, algunas de las fortalezas de nuestro estudio son, por un lado, la selección de la muestra, una población homogénea que incluye únicamente pacientes postquirúrgicos y, por otro lado, que se ha seguido un criterio de selección de casos y controles dentro del mismo grupo étnico, evitando falsos positivos. Por otra parte, la gran mayoría de estudios de asociación de genes candidatos de la inmunidad innata con la sepsis o el shock séptico, han sido con pacientes ingresados en Unidades de Cuidados Intensivos con pacientes médicos, lo que nos limita la posibilidad de establecer elementos comparativos con los resultados de nuestro estudio en pacientes postquirúrgicos. También nuestros hallazgos no concluyentes en algunos aspectos puedan deberse a que el polimorfismo rs2794521 no actúe solo, sino en sinergia con otros SNP en la región promotora de la PCR o que sea necesaria la asociación de genes candidatos en una población de pacientes postquirúrgicos o con otros factores genéticos 32 que contribuyan al riesgo de muerte en el shock séptico. Por ello sería necesario realizar nuevos estudios que corroboren las asociaciones encontradas. 6. CONCLUSIONES La presencia del genotipo CC del rs2794521 se ha relacionado con aumento del riesgo de shock séptico en pacientes intervenidos de cirugía abdominal mayor, lo que en un futuro podría permitirnos un manejo más preciso de estos pacientes. Sería preciso realizar nuevos estudios con un mayor número de pacientes para corroborar estas asociaciones. 17 Asociación entre el polimorfismo rs2794521 de la PCR y riesgo de shock séptico en pacientes posquirúrgicos BIBLIOGRAFIA 1 Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M, et al. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (Sepsis- 3). Jama. 23 de febrero de 2016;315(8):801-810. 2 Janeway Jr CA, Medzhitov R. Innate immune recognition. Annual review of immunology. abril de 2002;20(1):197-216. 3 Medzhitov R, Janeway Jr C. Innate immunity. New England Journal of Medicine. 3 de agosto de 2000;343(5):338-344. 4 Tamayo Velasco, A. (2018). Susceptibilidad del TLR-4 en el desarrollo de shock séptico (trabajo fin de grado). Universidad de Valladolid, Valladolid. 5 Garnacho J, Garnacho MC, Ortiz C, Aldabó T. Genetic polymorphisms in sepsis. 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