Conectividad funcional evaluada por electroencefalografía en migraña

CONECTIVIDAD FUNCIONAL EVALUADA POR ELECTROENCEFALOGRAFÍA EN MIGRAÑA Autor: JOSÉ LLÓPIZ CASTEDO TRABAJO FINAL DE GRADO TUTELADO POR: ÁNGEL LUIS GUERRERO PERAL (Neurólogo, Unidad de Cefaleas Servicio de Neurología HCUV) JAVIER GOMEZ-PILAR (Ingeniero de Telecomunicaciones, Grupo de Ingeniería Biomédica, Uva) ÍNDICE RESUMEN ........................................................................................................... 1 Palabras Clave ......................................................................................... 1 INTRODUCCIÓN ................................................................................................. 2 Relevancia y prevalencia .......................................................................... 2 Definición y clasificación ........................................................................... 2 Fisiopatología ........................................................................................... 4 Electroencefalografía ................................................................................ 5 HIPÓTESIS ......................................................................................................... 7 OBJETIVOS ........................................................................................................ 7 MATERIALES Y MÉTODOS ................................................................................ 8 Tipo de estudio ......................................................................................... 8 Población a estudio .................................................................................. 8 Registro y análisis de EEG ....................................................................... 8 Análisis de datos ...................................................................................... 9 Análisis estadístico ................................................................................... 10 RESULTADOS .................................................................................................... 11 DISCUSIÓN ......................................................................................................... 13 CONCLUSIONES ................................................................................................ 16 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ..................................................................... 17 ANEXOS .............................................................................................................. 21 1 RESUMEN INTRODUCCIÓN: La migraña es un tipo de cefalea primaria de evolución crónica y manifestaciones episódicas, cuyo diagnóstico se basa en criterios clínicos bien definidos. Estudios preliminares previos apoyan la hipótesis de que podrían existir características fisiológicas particulares relacionadas con la conectividad funcional cerebral del paciente migrañoso, así como características propias capaces de diferenciar entre distintas situaciones clínicas en este tipo de pacientes. OBJETIVO: pretendemos evaluar las diferencias electrofisiológicas en la conectividad cerebral entre la migraña episódica y crónica para dilucidar las bases neuronales en esta patología neurológica. PACIENTES Y MÉTODOS: Se obtuvieron registros de EEG en periodo interictal de 87 pacientes migrañosos (de ellos 42 con migraña episódica y 45 con migraña crónica), así como de 39 controles pareados. Se realizó un análisis de la sincronía a través de la Coherencia que fue analizada a través de cinco parámetros de grafos complementarios entre sí: strength, segregación, integración, regularidad y complejidad. RESULTADOS: Se encontró, en la región concreta en la banda beta 2 (23,4 Hz a 29,1 Hz), una reducción estadísticamente significativa de la segregación medida mediante coeficiente de agrupamiento, así como en la fuerza de asociación (strength) entre los sujetos con migraña crónica y episódica. En el resto de los parámetros analizados no se encontraron diferencias estadísticamente significativas. CONCLUSIONES: El aumento de la segregación y de la fuerza de la asociación de la red responden a un aumento generalizado de la conectividad de la misma que podría sugerir una relación entre la cronicidad de la migraña y un aumento de la hiperexcitabilidad cerebral. Palabras clave Migraña; Electroencefalograma; Conectividad funcional; Sincronía, Coherencia. 2 INTRODUCCIÓN 1. Relevancia y prevalencia La migraña es un tipo de cefalea primaria de evolución crónica y manifestaciones episódicas, cuyo diagnóstico se basa en criterios clínicos bien definidos (1). Es, según el último informe de la Organización Mundial de la Salud de 2015, una de las causas más importantes de discapacidad y disminución de la calidad de vida en todo el mundo (2). La cefalea, como síntoma o enfermedad, es una de las consultas más habituales en atención primaria y la más frecuente en neurología ambulatoria (3). La prevalencia de la migraña en España es del 12,6% siendo más frecuente en la mujer con una relación 3:1 (4). 2. Definición y clasificación La migraña se define, según la tercera edición de la Clasificación Internacional de las Cefaleas (CIC-III) de la Sociedad Internacional de Cefaleas (IHS), como una cefalea recurrente con crisis de 4-72 horas de duración con unas características concretas: localización unilateral, carácter pulsátil, intensidad moderada o grave, empeoramiento con la actividad física rutinaria y asociación con náuseas y/o fotofobia y fonofobia (1). Criterios diagnósticos descritos en Tabla 1. TABLA 1: Criterios diagnósticos de la migraña episódica (CIC-III). Criterios diagnósticos de migraña episódica sin aura. (1) A) Al menos cinco crisis que cumplen los criterios B-D. B) Episodios de cefalea de entre 4 y 72 horas de duración. No tratados o tratados sin éxito. C) La cefalea presenta al menos dos de las siguientes cuatro características. 1. Localización unilateral. 2. Carácter pulsátil. 3. dolor de intensidad moderada o severa. 4. Empeorada por la actividad física habitual o condiciona el abandono del mismo. D) Al memos uno de los siguientes durante la cefalea: 1. Nauseas y/o vómitos. 2. Fotofobia y fonofobia. E) Sin mejor explicación por otro diagnóstico de la CIC-III. 3 TABLA 2: Criterios diagnósticos de migraña crónica (CIC-III). Cuando los episodios de cefalea persisten durante al menos 15 días al mes, con al menos 8 días de dolor de características migrañosas, durante 3 meses, estaremos ante una migraña crónica (MC), en otro caso estaremos ante una migraña episódica (ME) (1). La prevalencia en los diferentes estudios de la MC es de 1.4-2.2% (5). Los criterios diagnósticos para la migraña crónica aparecen reflejados en la Tabla 2. La evolución de ME a MC no se conoce con exactitud. Se considera una tasa de transformación anual en torno a un 2,5% (6). Ésta puede darse de forma espontánea o asociarse a una serie de factores de riesgo como: obesidad, ronquidos, trastornos del sueño, ingesta excesiva de cafeína, enfermedad psiquiátrica, abuso de medicación para la migraña, sexo femenino, nivel socioeconómico más bajo, trastornos con dolor crónico, antecedentes de lesión craneal o cervical, alodinia y los eventos vitales estresantes (7). 3. Fisiopatología: El cerebro de las personas que sufren migraña es especialmente hiperexcitable, de forma que reacciona de manera anómala ante estímulos externos e internos que pueden actuar como desencadenantes de las crisis (8). La hipótesis más en boga en este momento apunta a que la crisis de migraña se origina en el hipotálamo, este activa el locus ceruleus y los núcleos del rafe situados en el tronco del encéfalo. Ambas zonas son fuente de inervación cerebral de catecolaminas y serotonina (9). El aura, se debe a un fenómeno de depresión cortical propagada, una onda de despolarización/excitación que se propaga lentamente, Criterios de diagnóstico de migraña crónica (1): A. Cefalea (de tipo tensional o migrañoso) durante un período de 15 o más días al mes durante al menos 3 meses que cumple los criterios B y C. B. Pacientes que han sufrido al menos cinco crisis que cumplen los criterios B-D para la migraña sin aura y/o los criterios B-C de la migraña con aura (CIC-III). C. Durante más de tres meses, al menos 8 días al mes cumple uno o más: - Los criterios C y D para la migraña sin aura. - Los criterios B y C para la migraña con aura. - En el momento de la aparición el paciente cree que es migraña, y se alivia con un triptán o derivados ergóticos. D. No atribuible a otro diagnóstico de la CIC-III. 4 seguida de hiperpolarización/inhibición en las neuronas corticales y la glía (10). Tras la activación del tronco, se produce la activación del sistema trigémino vascular, el cual es el principal causante del dolor de la migraña. La inervación se realiza por fibras no mielinizadas o escasamente mielinizadas que rodean los vasos meníngeos. Al activarse dilatan estos vasos craneales sensibles al dolor y liberan neuropéptidos vasoactivos como el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) o el polipéptido activador de la adenilato ciclasa pituitaria (PACAP), originando un proceso de inflamación meníngea (11). Se ha demostrado que la elevación frecuente de péptidos como el CGRP es capaz de inducir un fenómeno de sensibilización de las vías centrales de control del dolor. Esta elevación es mayor en pacientes con MC por lo que son muchas las líneas de investigación para validarlo como un posible biomarcador de la migraña (12). La excitabilidad de las neuronas tras la inflamación disminuye los umbrales de despolarización constituyendo así la sensibilización periférica que explicaría manifestaciones clínicas tales como la alodinia (dolor provocado por un estímulo en principio no doloroso), hiperalgesia (respuesta exagerada a un estímulo doloroso) o hiperpatía (reacción dolorosa anormal ante estímulos repetitivos)(13). La falta de habituación a estímulos es uno de los hallazgos más consistentes y habituales en los pacientes con migraña. La habituación es un concepto neurofisiológico que se define como la respuesta decremental a estímulos repetitivos no debidos a fatiga o adaptación sensitiva periférica. En los migrañosos, los estímulos repetitivos producen aumento de la amplitud de los potenciales evocados para cualquier modalidad de estímulos (14). La base de esta falta de habituación probablemente sea la reducción del control de la actividad cortical que, en condiciones normales, lleva a cabo el tálamo. Esto se denomina disritmia tálamo-cortical. En ME, la habituación solo aparece en periodos intercríticos pero en MC parece mantenerse de forma continua, aún fuera de episodios de dolor migrañoso. Además, en MC la amplitud de las respuestas a los primeros bloques de estímulos puede aumentar (15). No conocemos las causas de esta alteración de la habituación en migraña; las hipótesis más aceptadas son la disminución de eficiencia de circuitos inhibitorios intracorticales y alteraciones en el circuito tálamo-cortical (16). Se ha detectado una cierta predisposición genética a la migraña. En especial en los genes que codifican para proteínas que regulan la disponibilidad del glutamato en la sinapsis. Se estudió por primera vez en la migraña hemipléjica familiar (FHM). Desde entonces se han identificado trece variantes genéticas de susceptibilidad para la 5 migraña con y sin aura, tres de las cuales regulan la neurotransmisión glutaminérgica y dos regulan el desarrollo sináptico y la plasticidad (17). 4. Electroencefalografía La electroencefalografía (EEG) es una exploración neurofisiológica que se basa en el registro de la actividad bioeléctrica cerebral obtenida por un electroencefalógrafo mediante electrodos colocados en el cuero cabelludo. Se obtiene mediante el análisis de las variaciones del potencial de membrana que son a su vez dependientes de la citoarquitectura de la membrana, que incluye la integración de receptores y canales iónicos y los efectos producidos por potenciales postsinápticos excitatorios e inhibitorios. Estas variaciones de los potenciales de membrana se convierten en oscilaciones de actividad neuronal que generan una distribución espectral de potencia. Debido a las oscilaciones, el EEG registra una curva de potencial eléctrico/tiempo que aparece en forma de ondas. Éstas se clasifican en bandas de frecuencia medidas en hertzios: banda delta (δ) 0-4 Hz, banda zeta (θ) 4-8 Hz, banda alfa (α) 8-13 Hz, banda beta (β) 13-30 Hz (β1 13-20 Hz, β2 20-30 Hz) y la banda gamma (γ) que comprende frecuencias superiores a 30 Hz (18). Las bandas aparecen reflejadas en la Figura 1. Los patrones normales de electroencefalograma son muy variables y dependen en gran medida de la edad. El registro del EEG es un procedimiento sin riesgo, indoloro, fácil de realizar y de bajo coste. El uso del EEG interictal está indicado en el diagnóstico diferencial de epilepsia, y raros casos de transformación de cefalea en crisis epilépticas, así como en la identificación de patologías específicas que cursan con dolor migrañoso como el HaNDL (acrónimo inglés de cefalea relacionada con déficit neurológico y pleocitosis), o encefalopatías mitocondriales (19). En migraña el EEG interictal no tiene indicación en el diagnóstico rutinario, pero se han descrito alteraciones en la habituación cortical a la repetición de estímulos, que podrían representar disritmia tálamo-cortical (20). FIGURA 1: Bandas de frecuencia convencionales. 6 En un anterior trabajo de fin de grado, Gómez López-de-San Román et al. realizaron un análisis espectral de la señal del EEG evaluando una posible desorganización cortical, y se realizo un abordaje avanzado no lineal caracterizando patrones de irregularidad, variabilidad y complejidad de la señal eléctrica de la corteza cerebral. Se encontraron cambios en la potencia relativa de las bandas β2 y γ entre pacientes con migraña y controles (21). Una vez caracterizada la activación local de las diferentes regiones corticales es natural la investigación de la interacción entre las distintas regiones cerebrales. La conectividad se puede describir desde tres puntos de vista relacionados entre sí: estructural, funcional y efectiva. La conectividad estructural indica una red de links anatómicos. Esta conectividad estructural se puede describir como un grafo en las que los vértices representan elementos neuronales y las aristas representan conexiones físicas. La conectividad funcional, en la cual se basa este estudio, señala la asociación estadística simétrica entre sistemas. Depende en gran medida, a diferencia de la estructural, del dominio del tiempo y no hace referencia a los efectos direccionales específicos (causa - efecto). La conectividad efectiva denota relaciones directas o causales entre elementos (22). Como se puede apreciar en la fisiopatología de la migraña hay una alteración del procesamiento de los estímulos sensoriales. Es por esto que la aplicación de modelos de conectividad funcional puede ser útil para explicar aspectos como la percepción del aura (depresión cortical propagada) o el procesamiento del dolor (23). 7 HIPÓTESIS Podrían existir diferencias en la conectividad funcional cerebral relacionadas con el cerebro migrañoso, o diferenciando diferentes situaciones clínicas en este tipo de pacientes. OBJETIVOS 1. Definir los patrones diferenciales de conectividad en pacientes migrañosos en comparación con una población control medida mediante Coherencia en electroencefalografía basal. 2. Definir los patrones diferenciales de conectividad en pacientes con migraña crónica en comparación con una población de migrañosos episódicos medida mediante Coherencia en electroencefalografía basal. 3. Identificar las conexiones corticales más relevantes para la clasificación de los grupos de migraña episódica y migraña crónica con respecto a una población de control. 14 Sí hay estudios que analizan la conectividad funcional utilizando la resonancia magnética funcional. Ésta detecta cambios en la actividad de las regiones cerebrales a través de sus efectos sobre el flujo sanguíneo y la oxigenación de la sangre. Russo et al. (32) demostraron por primera vez una conectividad funcional reducida dentro de las redes froto parietales derechas, a nivel de la circunvolución frontal medial y corteza anterior dorsal del cíngulo derecha, en pacientes con migraña sin aura sin déficit de funciones ejecutivas clínicamente detectables, durante los períodos interictales. Medida mediante resonancia magnética funcional en estado de reposo. Tessitore et al. (33) encontraron una conectividad disminuida en las regiones prefrontales y temporales de la red neuronal por defecto que son un conjunto de regiones del cerebro que colaboran entre sí y que podrían ser responsable de gran parte de la actividad cerebral en reposo. Además, estas anomalías funcionales no se relacionaron con anomalías estructurales detectables o características clínicas y neuropsicológicas de los pacientes migrañosos. Recientemente Soheili-Nezhad et al. (34) demostraron, entre pacientes migrañosos y pacientes sanos, una reducción de la conectividad funcional entre los giros occipital, postcentral y precentral y la corteza insular posterior. Los tres estudios utilizan la resonancia magnética cerebral en reposo para el estudio de la conectividad funcional cerebral y demuestran alteraciones en la conectividad entre diferentes regiones cerebrales. Cuando se comparan los resultados de los estudios de resonancia magnética con los resultados obtenidos mediante técnicas electrofisiológicas como el EEG, muchos aspectos de los datos difieren claramente. La resonancia tiene una buena resolución espacial pero una resolución temporal pobre. El EEG mide la actividad neuronal más directamente y tienen una mejor resolución temporal, pero tiene una peor resolución espacial con una cobertura anatómica menos completa. Además los nodos de una red en una prueba de resonancia serán regiones localizados anatómicamente de la imagen, mientras que los nodos de una red en EEG registran en superficie. Hasta la fecha no se ha realizado ningún estudio a partir de EEG con las características de este, diferenciando entre pacientes migrañosos crónicos y episódicos. Leiken et al. (35) demostraron en pacientes pediátricos, mediante magnetoencefalografía que los pacientes con migraña crónica eran diferentes de los controles sanos, y de los sujetos con migraña aguda. Así, determinaron que la 15 cronificación de la migraña puede estar asociada con una elevada excitabilidad cortical, una respuesta neuronal retardada y propagada, además de con una activación aberrante de áreas profundas del cerebro. Estos resultados podrían compararse con los obtenidos en nuestro estudio ya que el aumento de la segregación y de la fuerza de la asociación de la red responden a un aumento generalizado de la conectividad de la misma que podría sugerir una relación entre la cronicidad de la migraña y un aumento de la hiperexcitabilidad cerebral. Estos resultados preliminares evidencian una diferencia electrofisiológica entre migraña crónica y episódica que podrían utilizarse en un futuro para la diferenciación de ambas como marcador biológico, ya que hasta este momento la diferencia se basa principalmente en la frecuencia en los días de cefalea. La identificación de estas dos entidades se basa principalmente en la frecuencia de los días de cefalea. Así, en un futuro se podrían diseñar estudios que evalúen la correlación de estos hallazgos con el resto de potenciales marcadores de migraña como la algometría, marcadores analíticos, la expresión, genómica etc. Este es un estudio preliminar exploratorio que, al realizarse en un único centro, podría mostrar resultados específicos de nuestra población y que no se confirmasen en estudios independientes. Además, este estudio no empleó métodos de localización de fuentes cerebrales, por lo que investigaciones futuras deberán abordar el estudio de las regiones cerebrales responsables de de la conectividad característica del EEG en migraña crónica y episódica. 16 CONCLUSIONES 1. No se encontraron patrones diferenciales de conectividad en pacientes migrañosos en comparación con una población control medida mediante Coherencia en electroencefalografía basal. 2. Los análisis de conectividad funcional mostraron un aumento en la segregación y la fuerza de la asociación en la migraña crónica en comparación con la migraña episódica. 3. Se necesitan estudios adicionales para identificar las conexiones corticales más relevantes para la clasificación de los grupos de migraña episódica y migraña crónica con respecto a una población de control. 17 REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 1. 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The Journal of Headache and Pain. 2016; 17(1). 21 ANEXOS FIGURA A1: Análisis de la conectividad cerebral mediante grafo en los tres grupos a estudio. 22 FIGURA A2: Distribución de los parámetros de grafos para los tres grupos obtenidos en cada banda de frecuencia convencional a partir de la conectividad funcional. Las distribuciones se han representado por medio de boxplots y violinplots. No se encontraron diferencias significativas para ningún parámetro o banda de frecuencia.