Manifestaciones neurológicas en las enfermedades autoinmunes. Análisis de una cohorte de pacientes del Hospital Universitario Río Hortega

! ! MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS EN LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES ! ANÁLISIS DE UNA COHORTE DE PACIENTES DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO RÍO HORTEGA TRABAJO DE FIN DE GRADO AUTOR: GUILLERMO GARCÍA POSADAS DIRIGIDO POR: JULIA BARBADO AJO Dpto. Medicina, Dermatología y Toxicología Servicio Medicina Interna HURH ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ÍNDICE 1. RESUMEN ………...................…………………………..…………......…....……….… 1 2. INTRODUCCIÓN .………………………………...……...……….….….…………….… 2 2.1. Justificación …………………………………………...............….….….….......... 2 2.2. Marco teórico ……….….….….…..........................………….….................…… 2 2.2.1. Lupus eritematoso sistémico …………….….……….....………................ 2 2.2.2. Síndrome de Sjögren primario …....…....................................…............. 4 2.2.3. Sarcoidosis ……...................................................................................... 5 2.2.4. Síndrome antifosfolípido …………………………..................................... 6 2.2.5. Esclerosis sistémica ……………………...............................................… 7 2.2.6. Vasculitis sistémicas …..…...…..………........….…..….….….…...........… 8 2.2.6.1. Síndrome de Behçet ……............................................................ 8 2.2.6.2. Vasculitis ANCA+ ………............................................................. 9 2.2.6.3. Vasculitis primaria del sistema nervioso central ……................ 10 2.2.6.4. Otras vasculitis …...................................................................... 11 2.3. Objetivos …………......................................................................................... 11 3. MATERIAL Y MÉTODOS …….….......................................................................... 12 4. RESULTADOS ……............................................................................................... 13 4.1. Descripción general de la muestra ………..........................…..................... 13 4.2. Descripción por diagnóstico …………......................................................... 15 4.3. Descripción de la neuroimagen ………………............................................. 16 5. DISCUSIÓN …………...................................................................................…...... 17 6. CONCLUSIONES .................................................................................................. 20 7. BIBLIOGRAFÍA ……….......................................................................................... 21 8. ANEXOS 8.1. Anexo I: Iconografía …..............................................................................… 25 8.2. Anexo II: Tabla general de resultados ……................................................. 29 8.3. Anexo III: Tablas de neuroimagen …………................................................ 30 ! 1 Manifestaciones Neurológicas en las Enfermedades Autoinmunes ! 1. RESUMEN Introducción: Las enfermedades autoinmunes sistémicas se caracterizan por una presentación variada y polimorfa, afectando frecuentemente a distintos órganos y sistemas. Dentro de estas localizaciones se encuentra el sistema nervioso (SN), tanto central (SNC) como periférico (SNP), cuya afectación puede dar lugar a multitud de síndromes neurológicos superponibles a los que pueden aparecer en enfermedades con una etiología diferente. El presente trabajo busca describir la afectación neurológica de estas enfermedades tanto a nivel clínico como de imagen por resonancia magnética (RM), así como analizar su presencia en una cohorte de pacientes con enfermedades autoinmunes del Hospital Universitario Río Hortega de Valladolid (HURH). Material y métodos: Se ha realizado un estudio observacional retrospectivo seleccionando un total de 225 pacientes a partir de una base de datos de la unidad de enfermedades autoinmunes. Las variables que se estudiaron fueron: edad, sexo, enfermedad autoinmune diagnosticada, afectación del SN (global/SNC/SNP), manifestación neurológica y alteración en la neuroimagen con RM. Resultados: Se encontró afectación del sistema nervioso en 60 sujetos de la muestra estudiada, lo que se corresponde con un 26,7%. Dentro de estos, el 70% presentaba afectación del SNC, un 21,7% del SNP y el 8,3% restante a nivel de ambas localizaciones. La alteración en la neuroimagen se encontró en 27 pacientes (12%). Discusión: Los resultados encontrados muestran distintos grados de coincidencia con lo publicado en la literatura sobre la prevalencia de afectación del SN y la frecuencia de las manifestaciones clinico-radiológicas por enfermedad. Dicha variabilidad puede ser inherente a la distribución de las enfermedades en la cohorte estudiada. Conclusiones: Conocer la afectación neurológica de los pacientes con enfermedades autoinmunes sistémicas del HURH puede servir para aumentar el grado de conocimiento sobre estas manifestaciones. De esta forma, se puede lograr una mejoría en la asistencia clínica de estos enfermos por parte de profesionales que no están familiarizados con estas patologías. Palabras clave: autoinmunidad, enfermedades autoinmunes, sistema nervioso, manifestaciones neurológicas, neuroimagen, resonancia magnética. ! 2 Manifestaciones Neurológicas en las Enfermedades Autoinmunes ! 2. INTRODUCCIÓN 2.1. JUSTIFICACIÓN Las enfermedades autoinmunes sistémicas a través de sus mecanismos patogénicos que involucran al sistema inmune pueden generar manifestaciones en prácticamente la totalidad del organismo. Globalmente consideradas, la afectación del SN es frecuente y puede dar origen a multitud de síndromes neurológicos comunes a muchas otras patologías. En ocasiones, esta participación del SN refleja un aumento de la actividad de base de estas enfermedades y requiere la instauración de terapia inmunosupresora. Por el contrario, la afectación del SN en el curso de estas patologías puede deberse a otros trastornos intercurrentes que contraindicarían formalmente la inmunosupresión1. Con esta premisa puede deducirse que los límites entre la neurología y la reumatología a menudo están mal definidos y que para una correcta interpretación clínica se requiere del conocimiento exhaustivo de las manifestaciones neurológicas de cada una de estas enfermedades. 2.2. MARCO TEÓRICO 2.2.1. Lupus eritematoso sistémico El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad inflamatoria crónica, de causa desconocida, caracterizada por la producción de autoanticuerpos dirigidos contra los ácidos nucleicos y sus proteínas de unión que refleja una pérdida global de la tolerancia inmunológica. Los principales órganos afectados son las articulaciones, la piel, el riñón y las serosas, aunque muchos otros pueden verse implicados, en especial, el sistema nervioso. La afectación del sistema nervioso en el LES puede implicar tanto al SNC como al SNP. El sustrato patogénico se explica por varios mecanismos: vasculopatía, daño por autoanticuerpos, presencia de diversas moléculas (citoquinas, quimiocinas, neuropéptidos…etc), estrés oxidativo o interferencia en la neurotransmisión. También pueden verse implicados factores secundarios como infecciones secundarias al tratamiento, complicaciones metabólicas, HTA, efectos tóxicos de las terapias…etc.2 ! 3 Manifestaciones Neurológicas en las Enfermedades Autoinmunes ! La frecuencia de aparición de manifestaciones neurológicas oscila del 10-80% según las series2, pero únicamente del 13-38% de estos eventos son atribuibles al LES3. El artículo publicado en 1999 por el American College of Rheumatology donde se fijaron las definiciones y nomenclatura de los 19 síndromes neuropsiquiátricos asociados al LES4 ha servido como punto de partida para numerosos estudios que han analizado la clínica neurológica en el LES. Sin embargo, en los últimos años algunos de estos estudios abogan por la necesidad de actualizar estos criterios clásicos, introduciendo nuevas manifestaciones que se han descrito recientemente y eliminando otras que no han demostrado una frecuencia mayor de aparición en los enfermos con LES con respecto a los grupos de control estudiados1. Dentro de las manifestaciones del SNC que pueden aparecer en el LES destaca por su frecuencia la disfunción cognitiva (20-80%) con alteraciones de la memoria, el pensamiento abstracto, el juicio…etc. Los accidentes cerebrovasculares se han descrito hasta en el 19% de los pacientes, siendo más del 95% de ellos de origen isquémico (45% aterotrombóticos, 40% lacunares y 10% cardioembólicos) y <5% hemorrágicos. Las crisis convulsivas aparecen entre 10-20% de los enfermos en cualquiera de sus formas, siendo las más frecuentes las crisis parciales complejas. Las cefaleas son también una manifestación común (57%), fundamentalmente en forma de migraña y cefalea tensional. Dentro de la esfera psiquiátrica se han descrito numerosas manifestaciones asociadas al LES destacando por su frecuencia la depresión y la ansiedad, aunque también pueden aparecer psicosis, manía o cambios de personalidad. Finalmente, de forma más rara (<5%) se han descrito toda clase de trastornos del movimiento (corea, ataxia, coreoatetosis, distonía, parkinsonismo o hemibalismo), mielitis transversa (de sustancia gris o blanca), neuromielitis óptica, meningitis aséptica y síndrome de encefalopatía posterior reversible. Es posible observar anomalías en la neuroimagen con RM en el 19-70%5 de los pacientes con LES, pudiendo aparecer en presencia o no de manifestaciones neurológicas. Sin embargo, hasta el 40% de los que tienen clínica neurológica no presentan afectación en la neuroimagen. La atrofia cerebral generalizada y regional (hipocampo) en secuencias T1 son hallazgos comunes en el LES. También se encuentran frecuentemente lesiones hiperintensas en secuencias T2 a nivel de la sustancia blanca, ganglios de la base, cerebelo y tronco del encéfalo que no muestran alteración en T1. ! 4 Manifestaciones Neurológicas en las Enfermedades Autoinmunes ! La afectación del SNP se da únicamente en el 10-15% de los pacientes con LES. Las formas más frecuentes son neuropatías periféricas del tipo polineuropatía, mononeuritis múltiple y neuropatía de fibra pequeña, aunque también se han descrito otras con una frecuencia mucho menor como polirradiculoneuropatías, neuropatías autonómicas y craneales (sobre todo neuritis óptica y afectación del VIII par). 2.2.2. SÍNDROME DE SJÖGREN PRIMARIO El síndrome de Sjögren (SS) primario es una enfermedad inflamatoria de tipo autoinmune que se caracteriza por un infiltrado linfocítico mononuclear de las glándulas exocrinas, especialmente de las glándulas salivares y lacrimales, en el contexto de una positividad de anticuerpos antinucleares, fundamentalmente anti-Ro/SSA y anti-La/SSB en ausencia de otra patología autoinmune. Las manifestaciones que acontecen en el SS se clasifican en: glandulares (ojo seco y xerostomía) y extraglandulares cuando provienen de la afectación de otros órganos y sistemas, entre los que se encuentra el sistema nervioso. Las manifestaciones neurológicas asociadas al SS pueden involucrar tanto al SNP como al SNC, describiéndose una prevalencia que oscila entre 8-49% y que la mayoría de los estudios fijan en un 20%6. La afectación del SNC en el SS aparece fundamentalmente en forma de cefalea, pérdida de memoria, disfunción cognitiva y trastornos del estado de ánimo como depresión, ansiedad y alteración del sueño. Otras manifestaciones menos frecuentes que se han descrito son: lesiones centrales focales EM-like, encefalitis, meningitis aséptica, neuromielitis óptica y corea. El principal mecanismo patogénico implicado es la vasculopatía de mediano vaso inmunomediada, siendo excepcional la vasculitis de pequeño vaso. Los estudios con RM muestran pequeñas lesiones punteadas hiperintensas en T2 a nivel de la sustancia blanca en la mayoría de casos con compromiso focal del SNC, siendo poco probable la detección de hallazgos cuando existe una afectación difusa. A nivel del SNP, los pacientes con SS pueden presentar una gran variedad de neuropatías periféricas con una base patogénica diferenciada: desde una infiltración linfocítica perineuronal hasta el infarto del nervio por vasculitis. Se clasifican en tres ! 5 Manifestaciones Neurológicas en las Enfermedades Autoinmunes ! grupos: (a) neuropatías sensitivas como la neuropatía sensitiva dolorosa (forma más frecuente del SS), la ganglionitis pura de la raíz dorsal y la ganglionitis mixta de la raíz dorsal. (b) neuropatías sensitivomotoras como la polineuropatía (segunda en frecuencia) y la mononeuritis múltiple. (c) neuropatías craneales entre las que se encuentra la neuropatía del V, VII y VIII par. Otras neuropatías de este grupo son la radiculoneuropatía y las neuropatías autonómicas. 2.2.3. SARCOIDOSIS La sarcoidosis es una enfermedad inflamatoria sistémica de causa desconocida que se caracteriza por la presencia de una infiltración granulomatosa no caseificante. La principal diana de la enfermedad son los pulmones, pero hasta en > 30% de los casos presenta afectación extrapulmonar. La afectación del SN en la sarcoidosis recibe el nombre de neurosarcoidosis y se ha documentado entre un 3-10% de los pacientes7. No obstante, este porcentaje parece estar infraestimado, ya que estudios postmorten han encontrado una frecuencia de afectación hasta tres veces mayor. Las neuropatías craneales son la forma de afectación más frecuente tanto del SNP como globalmente del SN en la sarcoidosis, habiéndose descrito a nivel de todos los pares craneales. De todos ellos, los más frecuentemente afectados son el II, VII y VIII par. La neuropatogenia reside en la inflamación del epineuro y perineuro, así como en la compresión extrínseca secundaria a la inflamación granulomatosa meníngea. Otras neuropatías periféricas como neuropatías de fibra larga (mononeuropatía, polirradiculopatía, S. Guillain-Barré y polineuropatía motora, sensitiva y sensitivomotora) y neuropatías de pequeña fibra se pueden encontrar entre un 2-6% de los casos. A nivel del SNC, la infiltración granulomatosa puede localizarse en cualquier punto dando lugar a multitud de síntomas neurológicos. La meningitis aséptica se presenta en un 10-20% de los pacientes. A nivel del parénquima cerebral la neurosarcoidosis aparece en forma de encefalopatía, hidrocefalia, vasculopatía o masa intracraneal. Cuando afecta a la hipófisis y el hipotálamo puede dar lugar a diabetes insípida, hiperprolactinemia, patología tiroidea, alteraciones en la hormona del crecimiento o el cortisol y alteraciones en los centros de la saciedad, temperatura o del sueño-vigilia. Otras manifestaciones clínicas de la afectación parenquimatosa son la cefalea subaguda o crónica y las alteraciones cognitivo-conductuales. La afectación medular aparece hasta en el 20% de los pacientes, siendo más frecuente en sus ! 6 Manifestaciones Neurológicas en las Enfermedades Autoinmunes ! segmentos cervicales y torácicos. Clínicamente pueden observarse parestesias, debilidad muscular por debajo del nivel de la lesión y con menor frecuencia dorsalgias, radiculalgias, alteraciones propioceptivas, disfunción de esfínteres y síndrome de cola de caballo. En los estudios de neuroimagen con RM se pueden observar hasta el 50% de las afectaciones del parénquima cerebral. El hallazgo más común son lesiones hiperintensas en secuencias T2 a nivel periventricular y de la sustancia blanca EM-like. Los pequeños granulomas solo se ven en secuencias con contraste, mientras que las masas se muestran isointensas en T1 con prolongación en T2. La afectación del hipotálamo y la hipófisis se observa como un engrosamiento inespecífico con realce tras la administración de contraste, prolongación en T2 con/sin imagen de cola dural. Los ictus isquémicos a menudo se muestran como lesiones puntiformes, mientras que las lesiones hemorrágicas se aprecian mejor en la imagen de susceptibilidad. Las neuropatías craneales se presentan como un engrosamiento con realce liso o nodular tras la administración de contraste. La afectación de las leptomeninges también muestra un realce liso o nodular anormal que se acompaña a menudo de relace perivascular. Finalmente, las lesiones medulares suelen afectar a varios segmentos con prolongación en T1 y T2 que realzan tras la administración de contraste y suelen adquirir un patrón fusiforme. (Hallazgos similares en Anexo I – Imagen I-IV). 2.2.4. SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO El síndrome antifosfolípido (SAF) es una enfermedad sistémica caracterizada por la circulación de autoanticuerpos contra los fosfolípidos aniónicos y los complejos de unión de fosfolípidos. Dentro de estos anticuerpos antifosfolípidos (aPL) se distinguen: anti-cardiolipina (aCL), anti-beta2glucoproteína I (ab2GPI) y anticoagulante lúpico. El SAF puede aparecer de forma aislada (primario) o asociado a otras enfermedades autoinmunes (secundario), siendo el LES su asociación más frecuente. La característica clínica fundamental son los eventos trombóticos de repetición que pueden ocurrir en cualquier parte de la circulación arterial o venosa, siendo la circulación cerebral el sistema arterial más frecuentemente afectado. La prevalencia de afectación del SNC es elevada en el SAF y es la responsable de un importante incremento en la morbimortalidad de estos enfermos. El principal sustento fisiopatológico es la inducción de un estado protrombótico a nivel de la ! 7 Manifestaciones Neurológicas en las Enfermedades Autoinmunes ! circulación cerebral por parte de los aPL, habiéndose descrito también la unión directa de los aPL a antígenos del SNC. Las manifestaciones del SNC pueden clasificarse en dos grandes grupos: (a) Trombóticas. Los accidentes cerebrovasculares son la afectación más frecuente del SAF a nivel general del SN8-9. Dentro de ellos, la forma de presentación más frecuente es el ictus isquémico (19,8%), seguido de los accidentes isquémicos transitorios (11,1%) y en mucha menor medida, la trombosis venosa cerebral. (b) No trombóticas. El deterioro cognitivo puede aparecer en hasta un 42% de los pacientes, mientras que la demencia oscila entre 0-6%. Las crisis convulsivas están presentes entre 7-8,6%. Dentro de los trastornos del movimiento que pueden aparecer, la corea es el más frecuente (1,3-4,5%) pudiendo ser generalizada o involucrar a un único lado del cuerpo. Otros trastornos del movimiento incluyen: balismo, disquinesia, parkinsonismo y ataxia cerebelosa. Las cefaleas son también una manifestación frecuente (20,2%). La mielitis transversa ocurre entre 0,4-4% afectando por lo general a los segmentos torácicos. También se han reportado casos de lesiones tipo esclerosis múltiple y neuropatía óptica isquémica. En cuanto a las manifestaciones psiquiátricas, el SAF se ha relacionado con psicosis, manía, depresión, trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo y esquizofrenia habiéndose descrito como factores de riesgo la isquemia cerebral y la triple positividad de los aPL. La neuroimagen con RM en el SAF muestra anomalías en un % alto de pacientes, siendo lo más común las áreas focales de hiperintensidad dispersas a nivel de la sustancia blanca subcortical que aparecen en pacientes con déficits neurológicos focales, crisis convulsivas y disfunción cognitiva. Los ictus isquémicos generalmente se presentan como áreas claras de infarto y en la angiografía puede verse la oclusión de grandes vasos sin evidencia de vasculitis. 2.2.5. ESCLEROSIS SISTÉMICA La esclerosis sistémica o esclerodermia es una enfermedad sistémica de causa desconocida que se caracteriza por el depósito excesivo de componentes del tejido conectivo y alteraciones del lecho vascular. Los órganos más afectados son la piel, el tubo digestivo, el pulmón, el corazón y el riñón. En cuanto a la afectación del SN en la esclerosis sistémica, casi nunca se ve implicado el SNC. Por contra, sí pueden encontrarse alteraciones del SNP hasta en el 6% de los pacientes10 en forma de neuropatías diversas: neuropatía sensitiva del ! 14 Manifestaciones Neurológicas en las Enfermedades Autoinmunes ! concretos dentro del grupo de vasculitis ANCA+ y otras vasculitis puede verse en la tabla general de resultados en el anexo II. ! Figura'2:'Distribución'muestral'por'diagnóstico En cuanto a la afectación del SN, 165 pacientes (73,3%) no mostraron ningún tipo de manifestación clínica ni a nivel de la neuroimagen, mientras que en los 60 restantes (26,7%) sí que se encontró afectación. Dentro de esta parte de la muestra en la que sí se demostró una implicación del SN en su enfermedad, 42 de ellos (70%) presentaron afectación a nivel del SNC, 13 (21,7%) a nivel del SNP y en 5 casos (8,3%) se vieron afectados ambos. En la Figura 3 se puede ver la distribución de los casos por diagnóstico según la afectación del SN. ! Figura 3: Distribución de Nº de casos por diagnóstico según la afectación del SN. Los grupos diagnósticos han sido ordenados de abajo hacia arriba en orden creciente de % de afectación del SN. ! 15 Manifestaciones Neurológicas en las Enfermedades Autoinmunes ! Si analizamos la presencia de alteraciones en la neuroimagen con RM, en 198 pacientes (88%) no se encontró afectación, mientras que en los 27 restantes (12%) sí. La realización de biopsia del SNC fue minoritaria, estando presente únicamente en 2 pacientes (0,9%) con diagnóstico de vasculitis primaria del SNC. 4.2. DESCRIPCIÓN POR DIAGNÓSTICO En la siguiente tabla se muestran los resultados encontrados dentro de cada grupo diagnóstico. No han sido incluidos los grupos con diagnóstico de esclerodermia, arteritis de la temporal, urticaria vasculitis y crioglobulinemia mixta esencial por no haberse encontrado afectación del SN y, por ende, tampoco manifestación clínica ni de imagen con RM. Los datos sobre la edad y la distribución por sexos de estos grupos se pueden encontrar en la tabla general de resultados del anexo II. ! Tabla 1: Resultados según categoría diagnóstica. Se describe la distribución por sexo, el porcentaje de afectación del SN y su localización (SNC y SNP), las manifestaciones neurológicas encontradas, así como la presencia de alteraciones en la neuroimagen por RM. Las manifestaciones neurológicas se muestran ordenadas de mayor a menor atendiendo a su frecuencia y se indica el % concreto en las que tienen una presencia de al menos el 15%. ! 16 Manifestaciones Neurológicas en las Enfermedades Autoinmunes ! 4.3. DESCRIPCIÓN DE LA NEUROIMAGEN Las alteraciones en la neuroimagen por RM pudieron estudiarse en 24 de los 27 casos que tenían afectación, ya que en los 3 casos restantes no se pudo acceder a las imágenes por su antigüedad y los datos que aparecían reflejados en la historia clínica fueron insuficientes para realizar su descripción. De los 3 pacientes con LES y alteración en la neuroimagen, dos de ellos presentaban lesiones que se correspondían con ictus isquémicos antiguos, mientras que el caso restante presentaba una mielitis transversa a nivel del segmento T1. Los 5 casos de SAF con afectación en la RM mostraban lesiones isquémicas en distinto grado de evolución que se correspondían con ictus agudos, en evolución o crónicos. En cuanto a los 2 pacientes con sarcoidosis, la neuroimagen mostró una serie de lesiones tanto intraaxiales como extraaxiales, acompañadas de engrosamiento dural que realzaba tras la administración de contraste. Así mismo, en uno de los pacientes se encontraron múltiples lesiones de la sustancia blanca hiperintensas que seguían un patrón EM-like. En los 6 pacientes con neuro-behçet la neuroimagen presentaba alteraciones muy heterogéneas que iban desde lesiones intraaxiales hasta múltiples lesiones de la sustancia blanca, todas ellas muy ubicuas, con diferentes patrones de intensidad en las secuencias de RM y en ocasiones con efecto masa. Los 2 casos de PAM presentaban también múltiples lesiones en sustancia blanca hiperintensas compatibles tanto con vasculitis como con microangiopatía. El paciente con PAN mostraba múltiples lesiones tanto encefálicas como medulares de carácter inflamatorio inespecífico. El caso diagnosticado de arteritis de Takayasu mostraba engrosamiento concéntrico asociado a una disminución de la luz vascular de algunas arterias intracraneales compatible con un proceso arterítico. Finalmente, en los 6 casos de vasculitis primaria del SNC se encontraron varios patrones lesionales distintos con una especificidad muy variable (ictus isquémicos, microangiopatía crónica, afectacion parcheada y vasoespasmo compatibles con un proceso vasculítico…etc). La descripción detallada incluyendo la localización de las lesiones y los patrones de señal de las diferentes secuencias de la RM de los 24 pacientes estudiados se encuentra reflejada en una serie de tablas adjuntas en el anexo III. ! 17 Manifestaciones Neurológicas en las Enfermedades Autoinmunes ! 5. DISCUSIÓN Los resultados generales sobre la distribución por sexos de la muestra de pacientes informan de un claro predominio del sexo femenino sobre el masculino (de cada 4 pacientes, 3 eran mujeres). Este dato se corresponde con la mayor prevalencia del sexo femenino en las enfermedades autoinmunes informada en la literatura. En cuanto a la distribución por edades, la media de edad osciló entre 43-59 años en la mayoría de las enfermedades. Teniendo en cuenta que se trata de enfermedades crónicas, cuya afectación se desarrolla a lo largo de los años, y que no se ha tenido en cuenta la edad al diagnóstico entre las variables estudiadas, este dato puede interpretarse como un predominio de las enfermedades autoinmunes en las edades medias de la vida, con un debut probablemente en edades más tempranas. La excepción a esta tendencia la encontramos en los pacientes con arteritis de la temporal, donde se ha encontrado una edad media de 82 años, lo que se corresponde con los datos epidemiológicos de esta patología en la literatura que hablan de un pico de incidencia en la 8ª década de la vida. La proporción general de pacientes de la muestra con afectación del SN fue del 26,7%, con un predominio del SNC sobre el SNP. Estos datos no han podido ser comparados con datos existentes en la literatura por no haberse encontrado estudios con un diseño similar, aunque es posible que presenten un sesgo muestral derivado de la distribución irregular de las enfermedades (solo el LES representa un 42% del total de pacientes). En los enfermos con LES de la muestra se encontró una prevalencia de afectación del SN del 26% (84% SNC y 16% SNP). Estos datos concuerdan con los encontrados en la literatura que informan de una afectación global del SN del 10-80%, con una implicación del SNP en 10-15% de los pacientes con LES. El síntoma más frecuentemente encontrado en la muestra fue la cefalea (48%), seguido de las alteraciones del ánimo (20%), la ansiedad (20%) y los ictus (16%). Por el contrario, el síntoma más común en la literatura es la disfunción cognitiva (20-80%) seguido de la cefalea (57%). Los trastornos del ánimo y la ansiedad son reconocidos como frecuentes y los ictus se describen hasta en un 19%. La afectación de la neuroimagen fue de un 13,6%, un resultado algo menor a los datos publicados que hablan de un 19-70%, sin embargo, las anomalías mostradas en las imágenes por RM son hallazgos habituales en estos pacientes. Probablemente la no detección de la disfunción cognitiva se deba a la elevada carga asistencial de las consultas hospitalarias que hacen difícil la realización de las pruebas neuropsicológicas llevadas a cabo en los estudios. ! 18 Manifestaciones Neurológicas en las Enfermedades Autoinmunes ! La afectación del SN encontrada en los pacientes con SS fue del 12%, lo que la sitúa en el límite inferior de la mayoría de los estudios publicados (8-49%). La única afectación encontrada fue la polineuropatía (SNP) descrita como la segunda en frecuencia en la literatura por detrás de la neuropatía sensitiva dolorosa. Es probable que esta discrepancia se deba al pequeño número de pacientes con SS de la muestra. La proporción de afectación del SN entre los pacientes con sarcoidosis fue del 10% (100% SNC y 50% SNP) siendo la neuropatía craneal la manifestación más frecuentemente encontrada, seguida de la focalidad neurológica y la meningitis aséptica. Estos resultados se correlacionan con los datos de los estudios que describen una participación del SN en la sarcoidosis del 3-10%, siendo la neuropatía craneal el hallazgo más común. Asó mismo, los hallazgos encontrados en la RM son compatibles a los descritos en la literatura con una frecuencia elevada de patrones EM-like y participación meníngea. En los enfermos con SAF se encontró una frecuencia de afectación elevada del SN (83,3%) con participación exclusiva del SNC, siendo el ictus la manifestación más común (>60%) seguida de la cefalea (20%). En los estudios consultados no se cuantificó la prevalencia de afectación global del SN, pero se reconoció como elevada, siendo los accidentes cerebrovasculares en su conjunto la manifestación más frecuente con un porcentaje >30%, seguido de la disfunción cognitiva y la cefalea. La elevada presencia de afectación neurológica probablemente se deba a dos factores interrelacionados: (a) El pequeño número de pacientes con SAF del estudio. (b) Mayor facilidad de diagnóstico del SAF en pacientes jóvenes que sufren accidentes cerebrovasculares en comparación con otras manifestaciones de la enfermedad. Los resultados de la neuroimagen reflejan lo ya comentado a nivel clínico, con una presencia elevada de lesiones compatibles con ictus isquémicos en distintos grados de evolución. Dentro de los pacientes con diagnóstico de S. Behçet, la presencia de afectación neurológica fue del 53,8% (57,1% SNC y 42,9% SNP), siendo la cefalea la manifestación clínica más frecuente (57,1%) seguida por la neuropatía craneal (42,9%) y la disartria (28,6%). Otras manifestaciones encontradas en menor proporción fueron hemianestesia, hemiparesia, ataxia, piramidalismo, polineuropatía y polirradiculopatía. La frecuencia de neuro-behçet informada en la literatura es <10% con una afectación principalmente a nivel del SNC, siendo rara la implicación del SNP. Los síntomas más comunes en los estudios consultados son los derivados de la afectación troncoencefálica: ataxia, signos piramidales, hemiparesia, cambios de comportamiento, ! 19 Manifestaciones Neurológicas en las Enfermedades Autoinmunes ! alteración de esfínteres y cefalea. Las neuropatías craneales, aunque por lo general son consideradas patología del SNP (como en este estudio), en algunas enfermedades como es el S. Behçet pueden ser secundarias a una afectación meníngea lo que puede explicar en parte el elevado porcentaje de implicación del SNP en nuestra muestra con respecto a la literatura. Por otra parte, la elevada prevalencia de afectación neurológica puede ser explicada por el pequeño número de pacientes estudiados. Los hallazgos en la neuroimagen de los pacientes estudiados muestran diferentes patrones lesionales tanto en forma de lesiones aisladas como múltiples en distintas partes del SNC incluido el troncoencéfalo con hiperintensidad en distintas secuencias de la RM. Todos ellos se encuentran descritos en la literatura revisada y revelan una inflamación a priori inespecífica que debe ponerse en correlación con la clínica del paciente. La proporción de afectación del SN encontrada en las vasculitis ANCA+ del estudio ha sido del 42,1% (37,5% SNC y 62,5% SNP). Dentro de las manifestaciones neurológicas encontradas destaca la polineuropatía, presente en el 50% de los pacientes, seguida por la mononeuritis múltiple, la cefalea, el ictus, el vértigo y la disfunción cognitiva. La literatura consultada informa de una afectación mayoritaria del SNP siendo la mononeuritis múltiple la principal manifestación, mientras que la implicación del SNC aparece en un porcentaje bajo de casos fundamentalmente en forma de afectación hipofisaria y meníngea. En la neuroimagen se puede ver afectación de estas localizaciones lo cual no ha sido encontrado en nuestro estudio, sin embargo, también se ha descrito daño crónico de pequeño vaso por afectación vasculítica que sí se demostró en uno de los pacientes revisados. En los enfermos con diagnóstico de vasculitis primaria del SNC se encontró afectación del SNC en el 100% de los casos como corresponde a esta patología. Las manifestaciones clínicas encontradas fueron de mayor a menor frecuencia: focalidad neurológica (50%), cefalea e ictus en el 33%, mareo, alteraciones del comportamiento, disfunción cognitiva y síndrome cerebeloso. En la literatura consultada la primera afectación es la cefalea seguida del deterioro cognitivo y la focalidad neurológica, mientras que los ictus se describen en el 15% de los pacientes. Los hallazgos en la neuroimagen mostraron afectación de pequeño vaso, ictus en distintos grados de evolución así como alteraciones compatibles con un proceso vasculítico entre las que se incluye el vasoespasmo. La información revisada al respecto informa que la alteración en la neuroimagen más común son los ictus multifocales, sin embargo, las alteraciones descritas en la literatura son muy numerosas y en la mayoría de los casos inespecíficas. ! 20 Manifestaciones Neurológicas en las Enfermedades Autoinmunes ! La afectación del SN en los pacientes con arteritis de Takayasu se encontró en todos los enfermos, manifestándose de forma común como ictus y focalidad neurológica. La alteración de la neuroimagen mostró alteraciones compatibles con arteritis a nivel de algunos vasos intracraneales. Por su parte, los pacientes con PAN mostraron también una afectación neurológica en todos los casos, encontrándose como manifestaciones clínicas la polineuropatía, la mononeuritis múltiple, la focalidad neurológica y la neuropatía craneal. A nivel de las pruebas de imagen se encontraron lesiones heterogéneas de carácter inespecífico. Los datos encontrados aunque están descritos en la literatura, no son en ningún caso extrapolables en frecuencia a la población que padece estas enfermedades ya que el número de casos era muy pequeño (2 casos de cada enfermedad). Finalmente, el análisis de los pacientes con esclerodermia, arteritis de la temporal, urticaria vasculitis y CME no mostró afectación del SN. Este hecho puede explicarse por dos motivos: (a) Una frecuencia muy baja de manifestaciones neurológicas descritas en la literatura. (b) Un número muy pequeño de pacientes con estas patologías incluidos en el estudio que dificulta su detección. 6. CONCLUSIONES I. La mayoría de las enfermedades autoinmunes sistémicas pueden mostrar una afectación del SN que puede manifestarse de forma muy heterogénea. Las implicaciones de esta participación neurológica varían según la enfermedad y la manifestación concreta y, en muchas ocasiones es difícil e incluso imposible discernir si se trata de un proceso inherente a la enfermedad o por el contrario es consecuencia del tratamiento, una complicación u otra enfermedad intercurrente. Además, existen ocasiones en las que la atribución causal de la manifestación conlleva implicaciones directas en el tratamiento pudiendo ocasionar un perjuicio al paciente si no se toma la decisión adecuada. Todo esto pone de manifiesto la oscura frontera que separa la neurología y la reumatología y demuestra que el conocimiento extenso de este tipo de patologías y sus manifestaciones debe ser la base para el adecuado abordaje de estas enfermedades. ! 21 Manifestaciones Neurológicas en las Enfermedades Autoinmunes ! II. La gran heterogeneidad clínico-radiológica que puede encontrarse en estas enfermedades hace que en determinadas ocasiones el diagnóstico definitivo solo pueda ser alcanzado a través de la biopsia cerebral, una prueba invasiva con una rentabilidad diagnóstica variable y una mortalidad asociada que dificulta su realización. Para lograr un cambio en este aspecto será necesaria la realización de más estudios con el fin de: (a) Conocer en profundidad los sustratos biológicos que subyacen en estas enfermedades para entender mejor su patogenia. (b) Poder encontrar algún marcador molecular que facilite su detección. (c) Mejorar las técnicas de imagen para permitir un diagnóstico menos invasivo. III. Este estudio ha servido para conocer en qué medida se presenta la afectación neurológica en los pacientes con enfermedades autoinmunes sistémicas de la población del Hospital Río Hortega de Valladolid. Dicho estudio puede servir para aumentar el grado de concienciación sobre la existencia de este tipo de manifestaciones a menudo olvidadas, logrando una mejoría en la asistencia clínica de estos enfermos. Sin embargo, algunos de los resultados extraídos no son extrapolables a la población general de pacientes con estas enfermedades por existir una distribución muy irregular de las mismas que condiciona un claro sesgo muestral. La solución a este problema sería realizar estudios multicéntricos con un volumen de enfermos mayor y una distribución de enfermedades que esté en relación directa a su prevalencia en la población general, mejorando así la validez externa. 7. BIBLIOGRAFÍA 1. Birnbaum J. 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Tabla III: Afectación de la neuroimagen por RM en los pacientes con sarcoidosis. ht: Hipointenso; HT: Hiperintenso; T1: imagen potenciada en secuencia T1; T2: imagen potenciada en secuencia T2; FLAIR: imagen con secuencia FLAIR (Recuperación de Inversión Atenuada de Fluido). ! ! Tabla IV: Afectación de la neuroimagen por RM en los pacientes con SAF. ht: Hipointenso; HT: Hiperintenso; T1: imagen potenciada en secuencia T1; T2: imagen potenciada en secuencia T2; FLAIR: imagen con secuencia FLAIR (Recuperación de Inversión Atenuada de Fluido). ! 31 Manifestaciones Neurológicas en las Enfermedades Autoinmunes ! ! Tabla V: Afectación de la neuroimagen por RM en los pacientes con S. Behçet. ht: Hipointenso; HT: Hiperintenso; T1: imagen potenciada en secuencia T1; T2: imagen potenciada en secuencia T2; FLAIR: imagen con secuencia FLAIR (Recuperación de Inversión Atenuada de Fluido). *No ha sido posible acceder a la neuroimagen por su antigüedad. ! Tabla VI: Afectación de la neuroimagen por RM en los pacientes con PAM, PAN y A. Takayasu. HT: Hiperintenso; T2: imagen potenciada en secuencia T2; FLAIR: imagen con secuencia FLAIR (Recuperación de Inversión Atenuada de Fluido). *No ha sido posible acceder a la neuroimagen por su antigüedad. * * ! 32 Manifestaciones Neurológicas en las Enfermedades Autoinmunes ! ! Tabla'VII:'Afectación de la neuroimagen por RM en los pacientes con vasculitis 1ª del SNC. HT: Hiperintenso; T1: imagen potenciada en secuencia T1; T2: imagen potenciada en secuencia T2; FLAIR: imagen con secuencia FLAIR (Recuperación de Inversión Atenuada de Fluido). *No ha sido posible acceder a la neuroimagen por su antigüedad. ! *