Estudio de la densidad mineral ósea en pacientes pediátricos afectos de parálisis cerebral y otras encefalopatías

TRABAJO DE FIN DE GRADO ESTUDIO DE LA DENSIDAD MINERAL ÓSEA EN PACIENTES PEDIÁTRICOS AFECTOS DE PARÁLISIS CEREBRAL Y OTRAS ENCEFALOPATÍAS Autor: Andrés Cano Pérez Tutor: Ramón Cancho Candela (profesor asociado de Pediatría) Curso 2018-2019 2 ÍNDICE 1. RESUMEN/ABSTRACT……………………………………………..3 2. INTRODUCCIÓN……………………….........................................5 3. OBJETIVOS…………………………………………………………..8 4. PACIENTES Y MÉTODOS………………………………………….8 5. RESULTADOS…………………………..........................................9 6. DISCUSIÓN…………………………….........................................14 7. CONCLUSIONES…………………………………………………...16 8. BIBLIOGRAFÍA………………………………………………………16 9. ANEXOS……………………………………………………………...18 3 1. RESUMEN Introducción: La parálisis cerebral (PC) es un grupo de situaciones heterogéneas que se caracterizan por una disfunción motora secundaria a una lesión cerebral sobrevenida en la infancia temprana, afectando al tono muscular, la postura y el movimiento. Existen numerosas condiciones asociadas a PC que favorecen una disminución de la densidad mineral ósea (DMO). Objetivos: Cuantificar la DMO en un grupo de pacientes afectos de PC u otros trastornos motores similares, mediante densitometría por absorciometría dual de rayos X, y estudiar la relación de la DMO con diversos factores clínicos como edad, sexo, severidad de la discapacidad motora, grado de malnutrición e hipocrecimiento. Material y métodos: Estudio descriptivo retrospectivo de la DMO en pacientes pediátricos afectos de PC u otras encefalopatías asimilables. Todos los pacientes han sido o son seguidos en la Unidad de Neurología Pediátrica del servicio de Pediatría del Hospital Universitario Río Hortega entre los años 2010 y 2019. Se les realizó densitometría ósea mediante absorciometría dual de rayos X. La asociación de DMO con distintos factores clínicos se analizó con modelos multivariantes. Resultados: Se estudiaron 21 pacientes (12 mujeres y 9 varones), entre 4,8 y 17,0 años (mediana de edad 11,8). 17 de ellos mostraban un grado funcional (GMFCS) IV o V (severo). La DMO media (z-score respecto a la población de referencia) fue de -2,0 desviaciones estándar (DS), intervalo de confianza 95% (IC 95%): -1,5 a -2,5. El análisis multivariante mostró disminución significativa de la DMO con la edad (-0,12 DS por año, IC95% -0,04 a -0,20, p=0,004) y con el GMFCS (-0,45 DS por grado, IC95% -0,19 a - 0,71, p=0,002), y un aumento con la talla (0,33 DS por DS de talla, IC95% 0,19 a 0,47, p<0,001). Conclusiones: Se ha evidenciado baja DMO en este grupo de pacientes, asociada a la edad y a la afectación funcional, con un efecto protector del crecimiento. Debe mantenerse un seguimiento de la salud mineral en este grupo de pacientes, con medidas que puedan mejorar la DMO, y eviten fracturas y dolor. 4 ABSTRACT Introduction: Cerebral palsy (CP) is an heterogenous group of conditions which involve motor dysfunction due to brain injury in early infancy, that affect muscle tone, posture, and movement. This disorder, alongside different circumstances often associated, result frequently in a reduction of the bone mineral density (BMD). Objectives: Quantifying BMD in a group of cerebral palsy patients by dual-energy X ray absorptiometry, and relating BMD with different clinical factors, such as age, sex, motor dysfunction severity, grade of nutritional deficiency and growth failure. Methods: descriptive, retrospective study of BMD in pediatric patients affected by cerebral palsy or encephalopathies alike. All patients were tracked by the pediatrics department in Hospital Universitario Río Hortega between years 2010 and 2019. Bone density was obtained by dual-energy X ray absorptiometry. Association between BMD and diverse clinical factors was analyzed with multivariate models. Results: 21 patients were studied (12 female; 9 male) aged between 4,8 and 17,0 years (age median 11,8). 17 were GMFCS IV or V (severe). Medium BMD (z-score in relation to reference population) was -2,0 DS, confidence interval 95% (CI 95%): -1,5 to -2,5. Multivariate analysis showed significant association between BMD (z-score) and age (years): -0,12 DS, CI 95% -0,04 to -0,20, p=0,004; GMFCS: -0,45 DS, CI 95% -0,17 to - 0,91, p=0,002; and height (z-score): 0,33 DS, CI 95% 0,19 to 0,47, p<0,001. Conclusions: Low BMD has been shown in this group of patients, with mean association with age and motor dysfunction, with protective effect of growth. It is necessary a mineral health follow up in this group of patients, with a management for improving BMD and avoiding fractures and pain. 5 2. INTRODUCCIÓN La parálisis cerebral (PC) es un grupo de situaciones heterogéneas que conllevan una disfunción motora de origen cerebral, afectando al tono muscular, la postura y el movimiento. Estas situaciones tienen un carácter permanente y no progresivo, es decir, el daño causante no evoluciona una vez establecido. Esto no quiere decir que la expresión clínica de este daño no varíe a lo largo del tiempo a medida que se va desarrollando el cerebro del niño. Las alteraciones motoras pueden ser de mayor o menor grado, y en consecuencia limitan de una forma diferente la funcionalidad de aquel que las sufre. Una serie de condiciones pueden acompañar al trastorno motor, tales como discapacidad intelectual, dificultades en el lenguaje, epilepsia, alteraciones sensitivas… que también variarán de un individuo a otro. Al corresponderse la PC con diferentes situaciones, es de esperar que se encuentren diferentes manifestaciones en los pacientes, distinguiéndose varios subtipos clínicos. Si bien las características individuales pueden diferir cualitativa (diferentes afecciones) y cuantitativamente (diferente grado de afectación), en todos los subtipos se pueden resumir como dificultades motoras, que dominan el cuadro clínico, y condiciones asociadas. Son las dificultades motoras del paciente las que determinan el subtipo de PC. Tres son los subtipos clínicos clásicamente descritos: espástico (el más frecuente), disquinético y atáxico. Un cuarto subtipo, el hipotónico o atónico, ha sido definido, aunque normalmente son casos que acaban siendo encuadrados dentro de otro subtipo. Las condiciones asociadas suponen una dificultad añadida para los pacientes, y en muchos casos repercuten de forma importante en su calidad de vida. Algunas de ellas son: • Enfermedades pulmonares, principal causa de morbimortalidad en pacientes con grado severo de PC (1): - Aspiraciones recurrentes por disfagia y reflujo gastroesofágico (RGE). - Trastorno ventilatorio restrictivo por escoliosis y deformidades de la pared torácica. - Descoordinación de músculos respiratorios, que dan lugar a hipoventilación y tos ineficaz. • Discapacidad intelectual, en torno al 50% de los pacientes (2). • Epilepsia, presente en el 25-45% de los pacientes (2). • Malnutrición e hipocrecimiento; el origen de estos trastornos es multifactorial, siendo especialmente importante el papel de la disfagia. 6 En una primera aproximación al paciente con PC, se debe realizar una evaluación funcional. En este aspecto, la clasificación más utilizada es la Gross Motor Function Classification System (GMFCS) (3), que con niveles de I a V categoriza a los pacientes en función de su capacidad para desplazarse (Figura 1). - Nivel I: camina sin limitaciones. - Nivel II: camina con limitaciones. - Nivel III: camina utilizando un dispositivo manual (bastones, muletas u otros que no soporten el peso del tronco). - Nivel IV: limitaciones para la movilidad. Pueden usar dispositivos que soporten el peso de su tronco o motorizados. - Nivel V: son transportados en una silla de ruedas. Figura 1. Clasificación de Parálisis Cerebral según sistema Gross Motor Function Classification System (GMFCS) Palisano et al (3). La mejoría en el tratamiento de soporte de estos pacientes, con la consiguiente prolongación de su esperanza de vida, ha puesto en primer plano secuelas de carácter crónico que en décadas previas se habían considerado poco relevantes. La pérdida de densidad mineral ósea (DMO) u osteopenia/osteoporosis, definida por la Organización Mundial de la Salud como una DMO < -1 DS respecto a la población general, es una de estas condiciones que, sin comprometer la supervivencia, puede afectar a la calidad de vida de estos pacientes, puesto que puede asociar un aumento del riesgo de fracturas y dolor crónico. La osteopenia es de origen multifactorial, destacando los siguientes trastornos como favorecedores del cuadro específicamente en PC: 1. Movilidad limitada y menor capacidad motora: los músculos realizan una función de carga y tensión sobre los huesos, que ayudan a controlar los mecanismos biológicos que determinan la resistencia del hueso, principalmente el remodelado óseo (4). En niños con disfunción motora, una menor movilidad (según la GMFCS) ha demostrado tener un efecto importante sobre la densidad mineral ósea, independientemente de otros factores de riesgo (5). 1 Nivel I Nivel II 12 Nivel III Nivel IV 13 Nivel V 7 2. Dificultad para alimentarse: en muchos casos las dificultades motoras incluyen disfagia, atragantamientos y vómitos. Aparte de causar enfermedad pulmonar, estos trastornos influyen en la desnutrición del paciente. En algunas ocasiones se deben considerar métodos de alimentación alternativos, como la gastrostomía o la sonda nasogástrica. 3. Déficit nutricional: la presencia de malnutrición multiplica por 9 el riesgo de tener una baja DMO (5). Para correlacionar la DMO con la malnutrición se emplean medidas antropométricas como indicadores de malnutrición. Cabe destacar que tomar medidas exactas en estos pacientes puede ser complejo debido a su escasa movilidad y por la presencia de deformidades. En los niños con un percentil 10 o menor para el índice peso/edad (como indicador de malnutrición aguda y crónica) se observa mayor probabilidad de baja DMO (5). 4. Fármacos antiepilépticos: a pesar de que algunas drogas como gabapentina, pregabalina, carbamacepina y ácido valproico pueden incrementar el peso al aumentar el apetito (probablemente por disminuir la glucemia) (6), otros fármacos muy usados, como topiramato y zonisamida se asocian a una pérdida de peso por disminución del apetito. Además, fenitoína, los barbitúricos, carbamacepina y ácido valproico causan déficit de vitamina D al aumentar su metabolismo en el hígado (6). El déficit de vitamina D se relaciona con un aumento de la extracción de calcio de los huesos y un descenso de la DMO. Asimismo, se ha propuesto que el ácido valproico puede causar hipocalcemia por un mecanismo independiente de vitamina D, al unirse con el calcio en sangre. El topiramato ha demostrado disminución de peso, índice de masa corporal (IMC) e índice de grasa corporal asociados a variaciones de niveles de hormonas estimuladoras del apetito (neuropéptido-Y) (7). Se ha encontrado una incidencia anual de fracturas en niños con PC en torno al 4% (frente al 2,5% en niños sanos) (8) y más del 10% de ellos desarrollan complicaciones tras la fractura (alteraciones de la consolidación ósea, nuevas fracturas, infecciones…). En torno al 74% de las fracturas ocurren en la diáfisis femoral y la región supracondílea del fémur (9), causando no solo dolor, sino también aumento de la limitación de la movilidad y por tanto la debilidad muscular por desuso, y asocian hospitalización y pérdida de escolarización (4). Otras encefalopatías de origen genético, epiléptico, etc, que no pueden ser consideradas estrictamente PC, comparten con esta la dificultad para la alimentación y la movilidad. La repercusión sobre la DMO de estas enfermedades es equiparable a la 8 de la PC, y por tanto pueden ser incluidas en el estudio de la osteopenia en este tipo de pacientes, siempre que puedan ser categorizados de forma asimilable mediante el mismo sistema (GMFCS). 3. OBJETIVOS 1. Cuantificar la DMO en un grupo de pacientes afectos de PC u otras encefalopatías, mediante densitometría por absorciometría dual de rayos X. 2. Correlacionar la DMO con diversos factores clínicos como edad, sexo, severidad de la discapacidad motora, grado de malnutrición e hipocrecimiento. 4. DISEÑO, PACIENTES Y MÉTODOS Diseño: estudio descriptivo retrospectivo de la DMO en una serie de casos de pacientes pediátricos afectos de PC y encefalopatías asimilables. Pacientes: Fueron seleccionados pacientes de entre 4 y 17 años afectos de PC u otras encefalopatías asimilables (por presentar dificultad para la alimentación y la movilidad) seguidos en la Unidad de Neurología Pediátrica del servicio de Pediatría del Hospital Universitario Río Hortega entre los años 2010 y 2019, a los que se les hubiera realizado una DMO antes del 31 de marzo de 2019. Métodos: La medida de DMO se obtuvo mediante absorciometría de rayos X de energía dual, medida sobre columna vertebral lumbar y usando como valor de DMO del paciente el promedio de vértebras L1 a L4. Este valor se comparó con población de referencia española obteniéndose un Z-score de dicha medida (10). Se confeccionó una base de datos preparada específicamente para este estudio, en la que se recogieron datos clínicos que incluían sexo, nivel motor funcional GMFCS, y edad, junto a peso, talla, IMC, y sus z-score para población de referencia (11); estos datos se obtuvieron en días previos a la medida de DMO. Ética: El protocolo de estudio fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) del Hospital Universitario Río Hortega. La recogida de datos clínicos se realizó por el alumno autor del estudio siempre en presencia de su tutor, para salvaguardar la confidencialidad mediante un uso estricto de las historias clínicas solamente para la investigación planteada. 9 Análisis: Se realizó un análisis descriptivo de cada una de las variables recogidas, y se estudió la asociación entre la DMO (z-score) y dichas variables mediante coeficientes de correlación (para variables continuas) y mediante la prueba de Mann-Whitney (para variables categóricas). Los valores de p < 0,05 se consideraron estadísticamente significativos. Para identificar las variables clínicas que, de forma independiente, tenían más relación con la DMO, se hizo un análisis multivariante, mediante un modelo de regresión múltiple, utilizando la DMO (z-score) como variable dependiente. Ese modelo se construyó con un procedimiento de pasos “hacia atrás”: partiendo de un modelo máximo que incluía 7 variables independientes (tabla 1), se fueron eliminando variables en pasos sucesivos según su intensidad de asociación con la DMO. El proceso se detenía cuando no quedaban en el modelo variables con p > 0,1. Para las variables que permanecieron en el modelo final se halló su coeficiente (variación del z-score de la DMO por cada unidad de cambio de esa variable) junto a su intervalo de confianza (IC) del 95% y el valor de p. Tabla 1: variables incluidas en el análisis multivariante. Edad (años) Sexo (referencia mujer) IMC (z-score) Talla (z-score) GMFCS Extensión de la afectación (diplejía, hemiplejia, paraplejia, usando paraplejia como referencia) Tipo de afectación (espástica, disquinética, mixta, usando espástica como referencia) Los datos fueron analizados mediante programa estadístico SPSS 15.0. 5. RESULTADOS Análisis descriptivo: En total, fueron incluidos 21 pacientes (12 mujeres y 9 varones), de entre 4,75 y 16,92 años, con una mediana de edad de 11,80 años. Dos pacientes padecían un trastorno diferente a la PC (un caso de síndrome de Rett y un caso de encefalopatía SCN2A). La extensión de la afectación motora más frecuente fue la tetraplejia, y el subtipo de PC más común, la tetraplejia espástica. De los 21 pacientes, 17 tenían una disfunción motora severa (GMFCS IV-V) y 4, una moderada (GMFCS IIIII). La distribución de los diferentes tipos de afectación motora se recoge en la tabla 2. 16 - Falta de estudio de variables que pueden estar asociadas a la DMO en estos pacientes, como la toma de fármacos antiepilépticos, ingesta de calcio y vitamina D, estadío puberal, etc. - Falta de seguimiento a largo plazo para analizar aparición de fracturas o dolor óseo atribuible a osteopenia. 7. CONCLUSIONES Los pacientes pediátricos con PC presentan alto riesgo de desarrollar osteoporosis y osteopenia. El origen de este cuadro es multifactorial, pero parece existir asociación entre la severidad del cuadro de PC y la DMO. Se ha llevado a cabo en nuestro estudio la medida de DMO en un grupo de pacientes pediátricos afectos de PC y otras encefalopatías. La DMO ha sido baja (-2,0DS, con IC 95% -1,5 a -25), en comparación con la población sana de referencia, mostrando un grado de osteopenia notable. La reducción en la DMO se ha encontrado estrechamente relacionada con la afectación motriz gruesa (grado GMFCS) y con el hipocrecimiento (talla), y el deterioro aumenta con la edad. Debe mantenerse un seguimiento estrecho de la salud mineral en este grupo de pacientes, implementando medidas que puedan mejorar la DMO y eviten fracturas y dolor en los pacientes PC que prolonguen su supervivencia. 8. BIBLIOGRAFÍA 1) Reddihough DS, Baikie G, Walstab JE. Cerebral palsy in Victoria, Australia: mortality and causes of death. J Paediatr Child Health 2001;37:183–6. 2) Novak I, Hines M, Goldsmith S, Barclay R. Clinical prognostic messages from a systematic review on cerebral palsy. Pediatrics 2012;130:e1285-312. 3) Palisano R, Rosenbaum P, Walter S, Russell D, Wood E, Galuppi B. Development and reliability of a system to classify gross motor function in children with cerebral palsy. Dev Med Child Neurol 1997;39:214–23. 4) Mughal MZ. Fractures in Children with Cerebral Palsy. 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