Omalizumab en práctica clínica dermatológica. Indicaciones, mecanismo de acción y factores predictivos de respuesta

TRABAJO DE FIN DE GRADO ! ! ! ! ! ! ! ! OMALIZUMAB EN PRÁCTICA CLÍNICA DERMATOLÓGICA. INDICACIONES, MECANISMO DE ACCIÓN Y FACTORES PREDICTIVOS DE RESPUESTA Autores: Eva Fernández Gutiérrez Íñigo García-Peñuela Arrechea Tutores: Dr. Jesús Vega Gutiérrez Dr. Antonio Dueñas Laita Departamento de Dermatología Hospital Universitario Río Hortega Curso 2018-2019 UniversidaddeValladolid Facultad de Medicina ÍNDICE RESUMEN ................................................................................................................ 1 INTRODUCCIÓN ...................................................................................................... 2 OBJETIVOS ............................................................................................................. 5 MATERIAL Y MÉTODOS ......................................................................................... 5 1. Diseño ............................................................................................................... 5 2. Pacientes .......................................................................................................... 5 3. Muestreo y tamaño muestral ............................................................................ 5 4. Variables ........................................................................................................... 5 5. Plan de análisis ................................................................................................. 6 6. Aspectos éticos ................................................................................................. 7 RESULTADOS ......................................................................................................... 8 DISCUSIÓN ............................................................................................................ 12 CONCLUSIONES ................................................................................................... 16 AGRADECIMIENTOS ............................................................................................ 16 BIBLIOGRAFÍA ...................................................................................................... 17 ANEXO ................................................................................................................... 20 1 RESUMEN Introducción: El Omalizumab es un anticuerpo monoclonal anti-IgE aprobado para el tratamiento del asma y de la urticaria crónica idiopática refractaria al tratamiento con antihistamínicos H1. La necesidad de encontrar nuevos tratamientos en otras enfermedades IgE mediadas ha llevado a su utilización “off label” en diversas patologías. Objetivos: Describir el uso de Omalizumab en pacientes con diferentes dermatosis, incluyendo múltiples variantes epidemiológicas, clínicas y de patrones de respuesta. Material y Métodos: Se realizó un estudio observacional descriptivo transversal de carácter retrospectivo en el que se analizó el total de pacientes que iniciaron Omalizumab por patología dermatológica en el Hospital Universitario Rio Hortega de Valladolid hasta el 31/12/2018. La recogida de datos abarcó dos fuentes principales, los datos recogidos en las historias clínicas médicas y los datos de enfermería del Hospital de día, recogiendo un total de 25 variables. Resultados: Tras el tratamiento con Omalizumab, obtuvimos una respuesta parcial en el 12,5% los casos, una respuesta total en el 67,5% y ausencia de respuesta en el 20%. En los casos de dermatitis atópica no se obtuvo una respuesta valorable, mientras que en todos los casos de urticaria vasculitis se obtuvo una respuesta total. En las urticarias crónicas idiopáticas y en las urticarias físicas predominó la respuesta total. Un 70% de los pacientes se ajustaron a la ficha técnica durante los 6 primeros meses mientras que únicamente el 22,5% mantuvo esa pauta posológica tras ese periodo de tiempo. Conclusiones: El Omalizumab es un fármaco novedoso y eficaz en la urticaria crónica idiopática resistente al tratamiento clásico con un buen perfil de seguridad pero con la principal limitación de su elevado coste económico. Este fármaco también se ha empleado en pacientes con urticaria física y urticaria vasculitis con excelentes resultados; sin embargo no encontramos mejoría en casos de dermatitis atópica. El ajuste a ficha técnica en los primeros 6 meses es elevado, no existiendo experiencia en tratamientos a largo plazo, donde se ha de buscar la concentración mínima eficaz capaz de controlar la patología. Actualmente se ha aprobado el Omalizumab en jeringas precargadas para su autoadministración en pacientes sin historial de anafilaxia conocido. Palabras clave: Omalizumab, Anticuerpo monoclonal, Urticaria crónica idiopática, Anti-inmunoglobulina E. 2 INTRODUCCIÓN La irrupción de los fármacos biológicos, cuyo principio activo es producido por un organismo vivo o a partir de él, ha supuesto un gran avance en el manejo de múltiples enfermedades. Este tipo de fármacos cada vez más específicos y selectivos, tienen un precio más elevado que los de síntesis química porque su complejidad estructural es mucho más elevada. El Omalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado elaborado mediante técnicas de ADN recombinante a partir de una línea celular mamífera de ovario de hámster chino1. Se une a la IgE en el mismo dominio mediante el cual la IgE se une a FceRI de mastocitos y basófilos, lo que impide la unión de la IgE libre a este receptor2. Durante mucho tiempo se aceptó que este era el único mecanismo de acción, sin embargo, este anticuerpo monoclonal también acelera la disociación cuando la IgE ya está unida al FceRI lo que produce la desaparición de la cascada de señalización inflamatoria relacionada con IgE. También se ha descrito como mecanismo de acción la unión de antígenos a los complejos formados por Omalizumab-IgE, lo que hace que se comporte como inhibidor competitivo. Por último, el Omalizumab es capaz de inducir la anergia de linfocitos B uniéndose a la IgE de membrana de estas células, lo que produce la reducción de expresión de IL4R y la anergia de estas células 2,3 (Figura 1). Figura 1: Mecanismos de acción del Omalizumab. Omalizumb disocia IgE unida al FceRI Unión de antígenos a los complejos formados por omalizumab- IgE Anergia de linfocitos B Disminución)de)numero)de) linfocitos)B)y)de)síntesis)de)IgE Omalizumab se une a IgE en el dominio donde la IgE se une a FceRI de mastocitos y basófilos OMALIZUMAB 3 Este fármaco está actualmente indicado y aprobado según ficha técnica para el tratamiento de dos enfermedades1. La primera de ellas corresponde al tratamiento del asma alérgica en adultos, adolescentes y niños mayores de 6 años. La segunda de ellas corresponde al tratamiento de la urticaria crónica idiopática o espontánea (UCI) en pacientes adultos y adolescentes (a partir de 12 años) con respuesta inadecuada al tratamiento con antihistamínicos H1. La necesidad de encontrar nuevos tratamientos de las enfermedades refractarias IgE mediadas llevó a probar Omalizumab bajo autorización por uso compasivo en este tipo de pacientes. Estos usos “off-label” incluyen diversas patologías entre las que destacamos: asma intrínseca, asma ocupacional, aspergilosis broncopulmonar alérgica, síndrome de Churg-Strauss, penfigoide ampolloso, dermatitis atópica y otras formas de urticaria: urticaria solar, urticaria colinérgica, urticaria facticia y urticaria vasculitis4. En nuestro estudio hemos recogido los pacientes de la consulta de dermatología en tratamiento con Omalizumab. Este grupo de pacientes presentaba distintas enfermedades dermatológicas, entre las que destacaba la urticaria crónica idiopática seguida de otros tipos de urticaria y de la dermatitis atópica, patologías todas ellas en las que se presupone una acción de la IgE en su patogenia3. La urticaria crónica idiopática se caracteriza por la aparición espontánea y reiterada de habones y/o angioedema durante un periodo mínimo de 6 semanas sin causa conocida5. Los habones evanescentes que duran menos de 24 horas y desaparecen sin dejar lesiones residuales6. En su tratamiento tendremos que realizar un correcto abordaje higiénico-dietético destacando la evitación de factores agravantes de esta patología como son los AINES, el alcohol, el estrés, el calor local y la fricción o el roce de la piel. A continuación, las guías recomiendan un tratamiento escalonado7,8. En primera línea de tratamiento encontramos los antihistamínicos H1 de segunda generación en monoterapia. Si el paciente no responde podemos aumentar la dosis de antihistamínicos H1 hasta 4 veces como segunda medida terapéutica para intentar controlar los síntomas. Si el control sigue siendo insuficiente pasaríamos a la tercera línea de tratamiento, donde actualmente se contempla el Omalizumab en dosis de 300mg administrados por vía subcutánea cada 4 semanas9,10. Si el paciente no responde a Omalizumab se podrán utilizar inhibidores de la calcineurina orales como la ciclosporina, siendo su eficacia menor que la del Omalizumab. 4 En las exacerbaciones se pueden administrar ciclos cortos de corticosteroides. Actualmente ya existe otro fármaco biológico anti IgE con mayor afinidad que el Omalizumab, llamado Ligelizumab11,12. Aunque aún no está comercializado, los estudios indican una mayor eficacia en la urticaria crónica y una excelente tolerancia. La urticaria física incluye un conjunto de urticarias cuyo factor causal es uno o más estímulos físicos. Dentro de esta agrupación englobamos diferentes tipos de urticaria como la urticaria facticia o dermográfica, urticaria retardada por presión, urticaria por frío, urticaria por calor y urticaria solar entre otras. Este grupo de urticarias constituyen la mayor parte de urticarias crónicas de causa conocida. Si bien responde al mismo tratamiento farmacológico que la UCI, la evitación de los factores desencadenantes es de gran importancia, en la medida de lo posible, en estos enfermos. La urticaria vasculitis es un trastorno caracterizado por lesiones recurrentes de tipo urticarial y vasculitis leucocitoclástica necrotizante o vasculitis de pequeño vaso en su histopatología. Puede cursar sin alteración del complemento (normocomplementémica) y con afectación limitada a la piel o cursar con hipocomplementemia y afectación sistémica (fiebre, artralgias, uveítis o glomerulonefritis). Esta enfermedad es comúnmente idiopática, pero puede estar relacionada con otras enfermedades autoinmunes e infecciones crónicas. Su tratamiento es más complejo, incluyendo fármacos antihistamínicos, antiinflamatorios, corticoesteroides e inmunosupresores que en casos graves y refractarios no son eficaces, proponiendo el Omalizumab como posible nueva terapia13,14. Se conoce como dermatitis atópica un trastorno inflamatorio cutáneo crónico recurrente, de mecanismo inmunológico y con componente altamente pruriginoso. Comúnmente es una enfermedad que aparece en edad infantil pero puede persistir o iniciarse en edad adulta. El tratamiento convencional de esta enfermedad incluye para las formas más leves las cremas de corticosteroides e inhibidores de la calcineurina y los antihistamínicos orales. En las formas moderadas se puede emplear la fototerapia y los ciclos de corticoides orales y para las formas más graves son necesarios fármacos inmunosupresores como la ciclosporina, el metotrexato o la azatioprina. En casos de dermatitis atópica grave y refractaria a los tratamientos anteriores, se está estudiando el empleo de Omalizumab como nueva medida terapéutica con resultados controvertidos15. Recientemente se ha introducido un fármaco biológico específico, el Dupilumab, con resultados de eficacia y seguridad muy superiores a los anteriores16,17. 5 Con este trabajo queremos comprender mejor el uso de Omalizumab en diferentes patologías dermatológicas con el fin de seleccionar mejor al candidato a este tratamiento, para así llevar a cabo un uso lo más eficaz y eficiente del fármaco tanto para el paciente como para la gestión económica sanitaria. OBJETIVOS Principal: Describir el uso de Omalizumab en diferentes patologías dermatológicas incluyendo múltiples variantes epidemiológicas, clínicas y los patrones de respuesta de los pacientes que iniciaron Omalizumab. Secundarios: • Analizar las diferencias por diagnóstico. • Analizar las diferencias por tipo de repuesta. • Analizar las diferencias por ajuste a ficha técnica. • Actualizar el protocolo de administración en Hospital de día. • Describir costes. MATERIAL Y MÉTODOS 1. Diseño: se realizó un estudio unicéntrico, observacional descriptivo transversal de carácter retrospectivo. 2. Pacientes: los criterios de inclusión de este estudio fueron pacientes de la Consulta de Dermatología del Hospital Universitario Rio Hortega tratados con Omalizumab hasta el 31/12/18 sin criterios de exclusión. Este Hospital atiende al Área de Salud Oeste de Valladolid, con una población aproximada de 250.000 habitantes. 3. Muestreo y tamaño muestral: se analizaron un total de 40 pacientes con diferentes diagnósticos, entre los que se encuentran la urticaria crónica idiopática, urticaria física, urticaria vasculitis y dermatitis atópica. 4. Variables: se recogieron de forma protocolizada cerrada una serie de variables: sexo, edad, unidades dispensadas del fármaco, importe (€), antecedentes personales y familiares de alergias, diagnóstico, angioedema asociado, grado de severidad, 6 eosinófilos (x1000 microlitro y %), IgE (U/mL(N), tiempo de evolución de la patología y duración del tratamiento, tipo de respuesta al Omalizumab (parcial, total, sin respuesta), tiempo de respuesta, ajuste a ficha técnica en los primeros 6 meses (ajustado a ficha técnica, desintensificación, intensificación, interrupción del tratamiento), tratamiento tras 6 meses (cada 4 semanas, desintensificación, intensificación, interrupción del tratamiento) y fármacos asociados (antihistamínicos y/o corticoides). También se evaluaron las recidivas (reaparición de síntomas tras un periodo de remisión completa de enfermedad sin tratamiento), las recaídas (reaparición de la enfermedad tras un periodo de mejoría durante el tiempo de tratamiento) y los efectos secundarios. Además, en hospital de día recogimos datos de enfermería como la pauta de tratamiento (300 mg inyección subcutánea), premedicación con dexclorfeniramina (Polaramineâ) y las posibles reacciones adversas. 5. Plan de análisis a. Recogida y tratamiento de datos Los datos se recogieron y organizaron en una base de datos diseñada al efecto en el programa Excel, con doble introducción para disminuir los errores de grabación. Posteriormente, se exportaron al programa estadístico SPSS v. 15.0 (SPSS Inc. 1989-2006), con el que se realizó el análisis estadístico tras su depuración. Los análisis estadísticos son de naturaleza exploratoria y descriptiva. El estudio no está concebido para confirmar ni refutar hipótesis predefinidas. b. Estadística descriptiva La normalidad de las variables cuantitativas fue establecida con la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Las variables de distribución normal fueron descritas como media ± desviación estándar (DE) y las de distribución no normal y/o discretas como mediana y rango intercuartílico (RIC). Por su parte, las variables cualitativas fueron descritas mediante la tabla de frecuencias absolutas y relativas (porcentajes) de sus categorías. 7 c. Análisis bivariante Para estudiar la asociación entre variables cualitativas se utilizó la prueba de Chi cuadrado con test exacto de Fisher (tablas 2x2) o razón de verosimilitud (más de 2 categorías), dependiendo de sus condiciones de aplicación. Para estudiar las diferencias entre medias independientes se utilizó la prueba de la t de Student o la U de Mann-Whitney, dependiendo de las condiciones de aplicación (normalidad), para 2 grupos, y el ANOVA o la H de Kruskal-Wallis, dependiendo asimismo de las condiciones de aplicación (normalidad), para más de 2 grupos. El nivel de significación ha sido informado en todos los casos y se ha establecido, para todas las pruebas, en una p < 0,05. 6. Aspectos éticos: este trabajo se llevó a cabo de conformidad con todas las leyes y normativas aplicables, de acuerdo a los principios éticos internacionales, fundamentalmente la Declaración de Helsinki (versión Fortaleza, Brasil, 2013) y las Normas de Buena Práctica Clínica Epidemiológicas de la ICH (International Conference of Harmonization). Todos los pacientes del estudio fueron identificados mediante un código y los datos fueron tratados con absoluta confidencialidad, según la la Ley Orgánica 3/2018, de 5 de diciembre, de Protección de Datos Personales y garantía de los derechos digitales, el Reglamento (UE) 2016/679 del Parlamento europeo y del Consejo de 27 de abril de 2016 de Protección de Datos (RGPD). El estudio se realizó según lo establecido en el correspondiente protocolo evaluado y aprobado por el Comité de Ética de la Investigación con medicamentos (CEIm) del Área de Salud de Valladolid Oeste. Dado el carácter retrospectivo del estudio y la dificultad para obtener consentimiento informado de todos los participantes se solicitó la exención del mismo. No existe conflicto de intereses ni se dispone de financiación por organismos públicos o privados. 14 otros estudios se ha visto que los mayores beneficios terapéuticos se obtienen en los pacientes con menores concentraciones séricas de IgE4. Dado los resultados obtenidos anteriormente, sería útil determinar los niveles de IgE previos a iniciar el tratamiento, ya que nos puede ayudar a predecir la respuesta de los pacientes. El Omalizumab se administra de forma subcutánea (Xolairâ 150 mg solución inyectable) y se absorbe de forma lenta hasta obtener a los 7-8 días de su administración el pico de concentración. Es un fármaco que tiene una vida media de unos 26 días y se elimina por el retículo endotelial1. Además, presenta un perfil de seguridad elevado como hemos podido comprobar en nuestro estudio tras recoger los datos de las reacciones adversas inmediatas graves en hospital de día. Estas reacciones graves se han dado en un 5% de todos los pacientes tratados, requiriendo en estos casos tratamiento con metilprednisolona (Urbasonâ) 40 mg intravenoso, y desapareciendo inmediatamente los síntomas. En estos pacientes en infusiones posteriores se les administró dexclorfeniramina (Polaramineâ) como premedicación, sin posteriores efectos adversos. Actualmente, dado la buena tolerancia del fármaco en los pacientes, la Comisión Europea (CE) ha aprobado el Omalizumab en jeringas precargadas (PFS) para su auto-administración en pacientes sin un historial de anafilaxia conocido. Esto permite que tras la tercera dosis administrada en Hospital de día con supervisión por parte del personal de enfermería, se pueda autoinyectar, o bien recibir la inyección de un cuidador calificado, de forma ambulatoria. Previamente, el paciente o el cuidador deberán recibir información sobre la técnica de inyección subcutánea adecuada y el reconocimiento de signos y síntomas tempranos de reacciones alérgicas graves. Esta aprobación supone un gran avance para los pacientes ya que reduce el número de visitas clínicas aportando una mayor flexibilidad para adaptar el tratamiento a la vida de los pacientes y ayudando a reducir la carga asistencial de dichas enfermedades23. En cuanto a la posología del Omalizumab, en la ficha técnica se recomienda la administración de una dosis de 300mg por inyección subcutánea cada cuatro semanas. En nuestro estudio, el 70% de pacientes se ajustaron a la ficha técnica en los primeros 6 meses y un 7,5% de pacientes desintensificaron el tratamiento debido a la buena respuesta y tolerancia del fármaco. El ajuste a ficha técnica es elevado en los primeros 6 meses en el caso de UCI, urticaria física y urticaria vasculitis, no ocurriendo así en ningún caso de dermatitis atópica debido a la falta de respuesta de esta 15 patología. Además, el ajuste a ficha técnica se relaciona con respuestas parciales o totales, mientras que la interrupción del tratamiento se asocia más con falta de respuesta y la desintensificación solamente a respuestas totales. A largo plazo, durante más de 6 meses, la experiencia en la indicación de la posología del Omalizumab en la ficha técnica es limitada. En nuestro estudio el porcentaje de desintensificación aumento a un 32,5% de los pacientes llegando incluso a espaciar las dosis cada 10 semanas. En el caso de la UCI un gran porcentaje de pacientes (42,3%), desintensificó el tratamiento, siendo en este caso el grupo predominante, al igual que en la urticaria física. Además, como en el caso anterior la desintensificación se asoció sobre todo a respuestas totales. El objetivo es llegar a la mínima dosis eficaz con la que el paciente esté asintomático. Este proceso se realiza bajo la experiencia clínica del especialista, sin existir evidencia de cuál es la mejor pauta de dicha desintensificación24. La evolución y pronóstico de la urticaria crónica idiopática es variable. Esta enfermedad suele persistir de 1 a 5 años de media, exceptuando casos donde puede llegar a persistir 25 años o más. En nuestro estudio hemos observado que la mediana de tiempo que transcurre desde el diagnóstico de la patología hasta la administración del Omalizumab fue de 17,33 meses. La mediana de tiempo de respuesta al Omalizumab fue de 1 mes por lo que podemos afirmar la rápida actuación de este fármaco y nos plantea la duda de si el tiempo que se tardó en prescribir el Omalizumab es el adecuado25. De hecho, actualmente las guías de tratamiento de la UCI recomiendan que tras pautar antiH1 se debe volver a evaluar al paciente en un mes y si no se observa respuesta, se debería aumentar la dosis de antiH1 hasta 4 veces la dosis inicial volviendo a evaluar a las 2-4 semanas26. Si tras este periodo de tiempo el paciente continúa con síntomas y no responde a las medidas terapéuticas anteriores se ha de pautar el Omalizumab, iniciándose con una dosis de 300mg en inyección subcutánea cada 4 semanas (Figura 6). 16 Figura 6: Algoritmo de tratamiento de la Urticaria crónica idiopática. El precio medio de un vial de Omalizumab es de 319, 70€ siendo la mediana del importe de cada paciente de 5.754, 80 €. Este tipo de fármacos generan un impacto económico que demanda un volumen creciente de recursos financieros, por lo que es importante la necesidad de tomar acciones para su uso racional y suministro27. Por otro lado, la rápida mejora de la sintomatología que proporciona el tratamiento con Omalizumab podría reducir el uso de ciertos recursos sanitarios ya que disminuirían el número de visitas al servicio de urgencias, así como la duración de las bajas por enfermedad y la pérdida de productividad laboral. Con la introducción del nuevo protocolo de administración disminuyen también estos gastos sanitarios al disminuir a tres el número de visitas al hospital de día, continuando posteriormente el tratamiento de forma ambulatoria con la utilización de las jeringas precargadas con el fármaco para su autoadministración. CONCLUSIONES • El Omalizumab es un fármaco novedoso, eficaz y seguro en el tratamiento de la urticaria crónica idiopática. • Fuera de ficha técnica se ha descrito su utilidad en múltiples patologías, de las que ya hay abundante bibliografía. Nosotros hemos podido comprobar su gran eficacia en otro tipo de urticarias como las urticarias físicas y la urticaria vasculitis. • El ajuste a ficha técnica en los primeros 6 meses es elevado. Posteriormente no hay consenso y se realiza según criterio del especialista. • Planteamos la opción de solicitar IgE previa al tratamiento para predecir mejor el tipo de respuesta esperada. Antihistamínicos,H1,no,sedantes,a,dosis,autorizadas Evaluar,a,las,4,semanas Aumentar,la,dosis,de,antihistamínico,hasta,4,veces Evaluar,a,las,2-4,semanas Omalizumab,300mg 17 • El principal problema del Omalizumab es su elevado coste económico, por ello es de gran importancia seleccionar de la mejor manera a los pacientes candidatos a recibir este tipo de tratamiento. • La aprobación de Omalizumab en jeringas precargadas (PFS) para su autoadministración, supone un gran avance sobre todo para la calidad de vida de los pacientes y el ahorro de recursos sanitarios. AGRADECIMIENTOS Por su paciencia y dedicación al Dr. Vega Gutiérrez y el Dr. Manuel González Sagrado. 18 BIBLIOGRAFÍA 1. Ficha técnica Xolairâ (Omalizumab). CIMA-AEMPS: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios [Internet]. España: AEMPS; 2005 [actualizado 22 jun 2015; citado 20 feb 2019]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/pdfs/es/ft/05319008/FT_05319008.html.pdf 2. Del Carmen Vennera M, Picado C. Patologías mediadas por la inmunoglobulina E: de la inmunoglobulina E al omalizumab. Inmunología, 2012; 31 (4): 119-126. 3. Navinés-Ferrer A, Serrano-Candelas E, Molina-Molina GJ, Martín M. IgE- related chronic diseases and anti-IgE-based treatments. J Immunol Res. 2016, 2016. 4. El-Qutob D. Off-label uses of omalizumab. Clin Rev Allergy Immunol. 2016; 50(1): 84-96. 5. Antia C, Baquerizo K, Korman A, Alikhan A, Bernstein JA. Urticaria: a comprehensive review: treatment of chronic urticaria, special populations, and disease outcomes. 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B) Tiempo de respuesta en meses. 23 Figura 4. A) Ajuste a ficha técnica en los primeros 6 meses (300 mg subcutáneos cada 4 semanas) B) Pauta posológica tras 6 meses de tratamiento.