Estudio de las adiciones estereoselectivas de trans-ɣ-hidroxienonas a N-Boc-cetiminas derivadas de pirazolin-4,5-dionas promovidas por escuaramidas quirales

Facultad de Ciencias Trabajo Fin de Grado Grado en Química Estudio de las adiciones estereoselectivas de trans--hidroxienonas a N-Boc-cetiminas derivadas de pirazolin-4,5-dionas promovidas por escuaramidas quirales Autora: Laura Sanz Gutiérrez Tutoras: Alicia Maestro Fernández Marta Gil Ordóñez II III RESUMEN Los organocatalizadores son un grupo de moléculas que, sin la presencia de metales de transición, son capaces de facilitar una gran variedad de reacciones orgánicas. Su estudio ha cobrado gran relevancia en la química sintética del siglo XXI. Sus buenos resultados en la aplicación a la síntesis estereoselectiva de compuestos quirales los hace especialmente interesantes. Por otro lado, dentro del mundo de los sistemas heterocíclicos, destacan los pirazoles, sobre todo, es interesante la síntesis asimétrica de pirazolonas con un centro espirociclico cuaternario en posición C4, porque en ellas se combinan sus ya bien conocidas propiedades biológicas, con la rigidez del esqueleto presente en los espirocompuestos. En este Trabajo de Fin de Grado se ha continuado con la investigación iniciada en proyectos anteriores, para avanzar en el estudio de la capacidad catalítica de tioureas y esquaramidas bifuncionales en reacciones enantioselectivas. Para ello se ha realizado la síntesis de N-Boc cetiminas derivadas de pirazolin-4,5 dionas y trans-ɣ-hidroxienonas, productos de partida, para después evaluar la importancia de los diferentes sustituyentes presentes en los reactivos de adición de hidroxienonas a las N-Boc cetiminas, para el rendimiento y diastereoselectividad de los compuestos espirociclicos deseados. IV V ABSTRACT Organocatalysts are a group of molecules that, without the presence of transition metals, are capable of facilitating a wide variety of organic reactions. Their study has become very relevant in synthetic chemistry in the 21st century. Their good results in the application to the stereoselective synthesis of chiral compounds make them particularly interesting. On the other hand, in the word of heterocyclic system, pyrazoles stand out, above all, the asymmetric synthesis of pyrazolones whit a quaternary spirocyclic center at C4 is interesting, because they combine the already well-known biological properties whit the rigidity of the skeleton present in the spirocompounds. In this Final Degree Project we have continued with the research initiated in previous projects, to advance in the study of the catalytic capacity of bifunctional thioureas and scharamides in enantioselective reactions.For that purpose the synthesis of N-Boc ketimines derived from pyrazoline-4,5 diones and trans-ɣ-hydroxyenones, starting products, has been carried out, in order to evaluate the importance of the different substituents present in the hydroxyenone addition reagents to N-Boc ketimines, for the yield and diastereoselectivity of the desired spirocyclic compounds. VI VII ABREVIATURAS Boc terc-Butoxicarbonilo Cat Catalizador DCM Diclorometano DMF N,N Dimetilformamida Dr Relación diastereoisomérica Ee Exceso enantiomérico Equiv Equivalentes Er Relación enantiomérica HPLC High performance liquid chromatography IR Infrarrojo RMN Resonancia magnética nuclear ta Temperatura ambiente THF Tetrahidrofurano TLC Thin-layer chromatography Tol Tolueno tR Tiempo de retención VIII IX ÍNDICE RESUMEN ................................................................................................................................................ III ABSTRACT ................................................................................................................................................. V ABREVIATURAS ....................................................................................................................................... VII ÍNDICE...................................................................................................................................................... IX INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS .............................................................................. 1 OBJETIVOS Y PLAN DE TRABAJO .............................................................................................................. 6 RESULTADOS OBTENIDOS Y DISCUSIÓN .................................................................................................. 8 EXPERIMENTAL PROCEDURES AND CHARACTERIZATION OF COMPOUNDS ......................................... 20 CONCLUSIONES ...................................................................................................................................... 42 BIBLIOGRAFÍA ......................................................................................................................................... 43 ÍNDICE DE FIGURAS ................................................................................................................................ 45 ÍNDICE DE ESQUEMAS ............................................................................................................................ 46 ANEXO .................................................................................................................................................... 48 6 OBJETIVOS Y PLAN DE TRABAJO El trabajo realizado en este TFG se ha desarrollado dentro del Grupo de Investigación Reconocido SyntACat. Desde hace años este grupo dedica su investigación a estudiar el comportamiento de organocatalizadores bifuncionales quirales en procesos estereoselectivos de interés, los cuales permitan obtener, mediante procesos químicos más sostenibles, compuestos quirales de relevancia por su interés biológico y farmacológico. En este contexto, para este proyecto se establece como objetivo principal completar el estudio de la síntesis estereoselectiva de espiropirazolonas quirales mediante la adición de trans-- hidroxienonas a N-Boc cetiminas derivadas de pirazol-4,5-dionas gracias a la catálisis con escuaramidas y tioureas quirales. Para llevarlo a cabo se plantea el siguiente plan de trabajo: 1. Síntesis de pirazol-4,5-dionas iniciales y de sus N-Boc cetiminas derivadas. Para ello se lleva a cabo una secuencia de síntesis descrita en bibliografía a partir de pirazolonas adecuadamente sustituidas. 2. Síntesis de trans--hidroxienonas. Para preparar estos reactivos se parte de las correspondientes -bromo acetofenonas pertinentes y, a través de una secuencia de varios pasos, se llega los productos deseados. 3. Completar el estudio de la adición estereoselectiva de trans--hidroxienonas a N-Boc cetiminas derivadas de pirazol-4,5-dionas. Teniendo establecidas unas condiciones de NN OR2 R1 O NN OR2 R1 BocN O OH R1R2 7 reacción previamente optimizadas, se llevan a cabo diversas reacciones con el fin de determinar cómo afecta la naturaleza de las dos especies reaccionantes, pirazoldiona e hidroxienona, al rendimiento y estereoselectividad del proceso catalizado 8 RESULTADOS OBTENIDOS Y DISCUSIÓN Los resultados obtenidos del trabajo experimental realizado durante este Trabajo Fin de Grado, así como su discusión, se van a presentar de acuerdo con el plan de trabajo establecido e indicado previamente en la memoria. 1. Síntesis de pirazol-4,5-dionas iniciales y de sus N-Boc cetiminas derivadas. Las pirazol-4,5-dionas y sus N-Boc-cetiminas derivadas que se han usado como reactivos iniciales en este trabajo, se preparan a través de una síntesis consistente en varias etapas y descrita en bibliografía. 18 La secuencia completa se representa en el Esquema 5. Esquema 5. Esquema general de preparación de N-Boc cetiminas. El primer paso 1.1, había sido realizado previamente en el laboratorio de manera que el trabajo realmente comienza con la transformación 1.2, es decir, con la conversión de las pirazolonas 2,5- disustituidas 1a-d en sus N-fenil cetiminas derivadas, compuestos 2a-d (Esquema 6). Estos intermedios se obtienen de la reacción de oxidación de las pirazolonas con nitrosobenceno en medio básico de carbonato potásico. Se emplea metanol como disolvente y la reacción necesita 6 horas de reflujo. Cuando la reacción ha terminado es necesario eliminar el metanol de la mezcla de reacción para poder, posteriormente, disolver el compuesto en acetato de etilo y hacer una extracción con agua. Este proceso es complicado ya que las fases no se separan bien y adquieren colores semejantes. 18 P. Chauhan, S. Mahajan, U. Kaya, A. Peuronen, K. Rissanen, D. Enders, J. Org. Chem. 2017, 82, 7050. NN OR2 R1 NN OR2 R1 N Ph NN OR2 R1 O NN OR2 R1 BocN paso 1.2 paso 1.3 paso 1.4 EtO O R1 O paso 1.1 9 Esquema 6. Preparación de N-fenil cetiminas 2a-d. A pesar de la dificultad en la extracción, los rendimientos obtenidos son muy buenos en el caso de los compuestos 2a y 2b, bueno en el caso de 2d (67%) y moderado para 2c. Las iminas se obtienen con suficiente pureza, tal y como demuestran sus espectros de Resonancia Magnética Nuclear de Protón, como para no tener que realizar una columna previa al siguiente paso. Todas son sólidas de color rojo oscuro. El mecanismo para esta reacción de oxiaminación se indica en la Figura 3. Comienza con el ataque nucleofílico del tautómero enólico más estable de la pirazolona inicial a nitrosobenceno. Varios equilibrios ácido-base consecutivos proporcionan la fenil imina correspondiente. Figura 3. Mecanismo de la reacción de oxiaminación con nitrosobenceno. El siguiente paso, paso 1.3, consiste en la hidrólisis ácida de las N-fenil cetiminas 2a-d mediante la adición de una disolución acuosa 2M de HCl en THF a temperatura ambiente (Esquema 7). La reacción dura 24 horas. Cuando ha terminado se realiza una extracción con varias porciones de diclorometano. NN OR2 R1PhNO MeOH reflujo 6 h K2CO3 (20 mol%) NN OR2 R1 N Ph 1a R1= Me, R2= Ph 1b R1= Me, R2= pClPh 1c R1= Me, R2= pCH3Ph 1d R1= Ph, R2= Ph 2a R1= Me, R2= Ph, 87% 2b R1= Me, R2= pClPh, 99% 2c R1= Me, R2= pCH3Ph, 37% 2d R1= Ph, R2= Ph, 67% N NN OPh R N Ph NN OPh R NN HO Ph R NN HO Ph R O Ph N Ph O equilibrio tautomérico NN OPh R N Ph OH NN OPh R N Ph O H H H B 10 Esquema 7. Preparación de las pirazoldionas 3a-d. En este caso se obtienen rendimientos peores de lo esperado para las dionas 3a, 3b, y 3c. Sin embargo, el resultado de la reacción es muy bueno para la diona difenil sustituida 3d. Será adecuado repetir estas reacciones para mejorar los resultados. Los rendimientos referidos se calculan después de la purificación de los compuestos por cromatografía en columna gel de sílice utilizando mezclas de acetato de etilo y hexano como eluyente. En el caso de 3a, 3b y 3d se utiliza una mezcla de acetato de etilo/hexano en proporción 1:2. Sin embargo, para 3c es necesario trabajar con una mezcla 1:4 seguida de una polarización a 1:1. Todos los compuestos obtenidos son sólidos de color rojo oscuro. A continuación, las pirazoldionas preparadas anteriormente se transforman en sus N-Boc cetiminas derivadas en el paso 1.4, compuestos 4a-d, por reacción con el iminofosforano 5 a reflujo de 1,4- dioxano, a través de una reacción aza-Wittig (Esquema 8) cuyo mecanismo se detalla en la Figura 4. Esquema 8. Preparación de las N-Boc-cetiminas 4a-d. NN OR2 R1 HCl, 2M THF, ta N Ph NN OR2 R1 O 2a R1= Me, R2= Ph 2b R1= Me, R2= pClPh 2c R1= Me, R2= pCH3Ph 2d R1= Ph, R2= Ph 3a R1= Me, R2= Ph, 30% 3b R1= Me, R2= pClPh, 40% 3c R1= Me, R2= pCH3Ph, 20% 3d R1= Ph, R2= Ph, 85% NN OR2 R1 O 1,4-dioxano reflujo, 5-6 h NN OR2 R1 BocN N BocPPh3 5 3a R1= Me, R2= Ph 3b R1= Me, R2= pClPh 3c R1= Me, R2= pCH3Ph 3d R1= Ph, R2= Ph 4a R1= Me, R2= Ph, 46% 4b R1= Me, R2= pClPh, 43% 4c R1= Me, R2= pCH3Ph, 28% 4d R1= Ph, R2= Ph, 87% 11 Figura 4. Mecanismo de reacción aza-Wittig. Nuevamente la pirazolona 3c es la que proporciona en su reacción con 5 el rendimiento más bajo, un 28%. Las iminas 4a y 4b se obtienen con rendimiento moderado, 46% y 43% respectivamente y de nuevo la 4d se obtiene con un rendimiento excelente. Todas las iminas deben ser purificadas por cromatografía en columna gel de sílice utilizando mezclas acetato de etilo y hexano como eluyente. El reactivo 5 usado en la reacción aza-Wittig no es comercial. Para su preparación se sigue una transformación en dos etapas. 19 En primer lugar, se produce la reacción entre hidrazino carboxilato de terc-butilo y nitrito de sodio en medio ácido, que proporciona una azida intermedia que no se aísla. A continuación, se lleva a cabo la adición de trifenil fosfina que conduce, después de la eliminación de nitrógeno, al compuesto final esperado (Figura 5). Figura 5. Preparación del iminofosforano 5. 19 C. D. G. da Silva, R. Katla, B. F. dos Santos, J. M. C. Tavares Junior, T. B. Albuquerque, V. L. Kupfer, A. W. Rinaldi, N. L. C. Domingues, Synthesis 2019, 51, 4014. N BocP(Ph)3 NN OPh R O NN OPh R O N Boc (Ph)3P NN OPh R N Boc (Ph)3P NN OPh R BocN +(Ph)3PO O ONHNH2 ONaNO2 AcOH:H2OON O N N PPh3 ON O PPh3 5 ON O N N PPh Ph Ph ON O N P NPh Ph Ph N2 12 2. Preparación de trans--hidroxienonas iniciales. En el Esquema 9 que aparece a continuación, se muestra la ruta de síntesis general que se ha utilizado para preparar trans--hidroxienonas, compuestos 8a-f, las cuales son necesarias para poder estudiar las reacciones organocatalizadas planteadas para este trabajo. Esquema 9. Esquema general de preparación de trans--hidroxienonas. 2.1 Síntesis de iluros de fósforo 7a-e. A partir de -bromo acetofenonas comerciales, diferentemente sustituidas, se obtienen los iluros de fósforo 7a-e de acuerdo al procedimiento descrito por Benaglia y col. 20 Esquema 10. Síntesis de iluros de fósforo estabilizados 7a-e. Se comienza con la reacción de sustitución de las -bromo cetonas con trifenilfosfina para obtener las sales de trifenilfosfonio 6a-e. Se utiliza diclorometano como disolvente y la reacción necesita 24 horas de agitación a temperatura ambiente. Las sales de fosfonio se obtienen como sólidos ligeramente amarillentos, con rendimientos muy elevados en todos los casos salvo con 6e con la que se obtiene un resultado moderado. Su pureza es elevada de modo que se pueden usar en el siguiente paso sin necesidad de llevar a cabo ninguna purificación adicional. 20 F. Medici, S. Resta, P. Presenti, L. Caruso, A. Puglisi, L. Raimondi, S. Rossi, M. Benaglia Eur. J. Org. Chem. 2021, 138, 4521. O OH O Br O PPh3 R3R4R3R4R3R4 7 8 O Br PPh3 DCM, ta 24h O PPh3 Br NaOH 2M O PPh3 6a R3= H, R4= H, 84% 6b R3= pNO2, R4= H, 99% 6c R3= pCl, R4= H, 90% 6d R3= pBr, R4= H, 70% 6e R3= H, R4= Me, 37% R3R4R3R4R3R4 24h DCM, ta 7a R3= H, R4= H, 72% 7b R3= pNO2, R4= H, 93% 7c R3= pCl, R4= H, 93% 7d R3= pBr, R4= H, 70% 7e R3= H, R4= Me, 91% 13 A continuación, estas sales de fosfonio intermedias se convierten en los alquilidén fosforanos correspondientes por reacción con hidróxido de sodio en diclorometano. Tras 24 horas a temperatura ambiente, la masa de reacción se pasa a un embudo de decantación, se añade acetato de etilo y la fase acuosa se extrae con diclorometano. Después del trabajo habitual de extracción se llega a los productos finales con rendimientos excelentes en todos los casos sin que sea necesaria la purificación adicional antes del siguiente paso salvo con el iluro 7e. En este caso se requiere la purificación por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo y hexano 1:5 como eluyente. 2.2 Preparación de trans-ɣ-hidroxienonas. Una vez preparados los iluros de fosforo, su reacción con glicol aldehído permite transformarlos en las trans-ɣ-hidroxienonas 8. Se usa THF como disolvente y la reacción necesita 3 horas a reflujo para completarse. Este procedimiento se encuentra descrito en bibliografía. 21 Esquema 11. Síntesis de trans-ɣ-hidroxienonas por reacción con glicol aldehído. En general puede decirse que esta reacción no proporciona buenos rendimientos. Salvo en el caso de las hidroxienonas 8a y 8c, con las que se llega al 62 y 55%, respectivamente, en el resto de los casos y con independencia de la naturaleza de los sustituyentes R3 y R4, los rendimientos son bajos. Por bibliografía se sabe que estos derivados son inestables y deben ser usados inmediatamente después de su preparación. Por tanto es posible que su manipulación, la cual incluye purificación por cromatografía en columna de gel de sílice, sea una de las causas que explique los bajos rendimientos conseguidos. 21 Y. Liu, J. Ao, S. Paladhi, C. Eui Song, H. Yan J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 16486. O OH + O OOH HO THF reflujo, 3h O PPh3 R3R4R3R4 7a R3= H, R4= H 7b R3= pNO2, R4= H 7c R3= pCl, R4= H 7d R3= pBr, R4= H 7e R3= H, R4= Me 8a R3= H, R4= H, 62% 8b R3= pNO2, R4= H, - 8c R3= pCl, R4= H, 55% 8d R3= pBr, R4= H, 39% 8e R3= H, R4= Me, 29% 14 Es importante destacar que cuando se hace reaccionar el iluro de fósforo estabilizado 7b, en el que está presente un anillo de benceno p-nitro sustituido, con el dímero del glicol aldehído, no se detecta en la masa de reacción ni el compuesto final buscado ni tampoco el alquilidén fosforano inicial. 3. Adición estereoselectiva de trans--hidroxienonas a N-Boc-cetiminas derivadas de pirazol-4,5-dionas. Antes de comenzar con la presentación de los resultados experimentales obtenidos en el trabajo es necesario indicar brevemente en qué se basa la actividad catalítica de los organocatalizadores empleados. De forma general puede decirse que existen tres modos posibles de activación que explican la organocatálisis bifuncional con tioureas (o escuaramidas)/amina terciaria como las empleadas en este trabajo (Figura 6). 22 En cualquiera de los tres modelos propuestos, se produce la doble activación del nucleófilo y electrófilo participantes en la reacción, mediante enlaces de hidrógeno establecidos con la unidad de tiourea (o escuaramida) y la amina terciaria presente en el catalizador. Figura 6. Modos de activación propuestos para la catálisis con tioureas/escuaramidas bifuncionales. 22 (a) T. Okino, Y. Hoashi, T. Furukawa, X. Xu, Y. Takemoto, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 119. (b) A. Hamza, G. Schubert, T. Soós, I. Pápai, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 13151. (c) J. -L. Zhu, Y. Zhang, C. Liu, A. -M. Zheng, W. Wang, J. Am. Chem. Soc. 2012, 77, 9813. N N S Ar H H unidad quiral N H ENu Modelo de Takemoto N N S Ar H H unidad quiral N H Nu E Modelo de Pápai N N S Ar H H unidad quiral N H ENu Modelo de Wang 15 3.1. Preparación de racematos. En este Trabajo Fin de Grado se utiliza la técnica experimental de HPLC con columna de relleno quiral para llevar a cabo la determinación de los excesos diastereo- y enantioméricos. Para ello es necesario primeramente llevar a cabo la síntesis de los productos de adición correspondientes en forma racémica, los cuales servirán después como patrones de referencia. Por ello se hacen reaccionar las diferentes trans--hidroxienonas 8 con las N-Boc cetiminas derivadas de pirazoldionas diferentemente sustituidas 4, en presencia de una tiourea aquiral o una base aquiral como DABCO (1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano) según sea necesario. Esquema 12. Preparación de pirazolonas espirocíclicas racémicas. 3.2. Adición estereoselectiva de trans-  -hidroxienonas a N-Boc cetiminas derivadas de pirazol- 4,5-dionas. En este Trabajo de Fin de Grado se plantea estudiar la reacción de adición estereoselectiva de trans- -hidroxienonas a N-Boc cetiminas derivadas de pirazol-4,5-dionas y de este modo preparar derivados espirocíclicos de pirazolona tal y como se recoge en el esquema siguiente, Esquema 13. Anteriormente, en el grupo de investigación ya se habían hecho varios ensayos para optimizar las condiciones de reacción (naturaleza del catalizador, estequiometría, disolvente, temperatura y tiempo de reacción, entre otros parámetros). Con estas condiciones ya fijadas, se llevan a cabo a continuación, diversas reacciones con el fin de determinar cómo afecta la naturaleza de las dos especies reaccionantes, pirazoldiona e hidroxienona, al rendimiento y estereoselectividad del proceso catalizado. +BocN O NN R1 R2 O NN OR2 R1 BocN O OH cat. (10 mol%) tolueno, ta * O 48 9 R4 R3 R3 R4 N H S N HPh CF3 F3C cat. N N DABCO 22 1. Preparation of starting pyrazolediones and their derived N-Boc-ketimines. 1.1. General procedure for the synthesis of pyrazolone derived phenyl ketimines 2a-d. To a solution of 2,5 disubstituted 3H-pyrazol-3-one, 1a-d (15.59 mmol, 1.0 equiv) in methanol (25 mL) is added nitrosobenzene (15.59 mmol, 1.0 equiv) and potassium carbonate (3.12 mmol, 0.2 equiv). The reaction mixture is stirred and refluxed for 6 hours. When the reaction is finished, the solvent is removed from the reaction mixture by concentration under vacuum. The solid obtained is dissolved in ethyl acetate and extracted three times with water. The organic phase is dried with magnesium sulphate anhydrous, filtered and concentrated under vacuum. If necessary, it is purified by chromatographic column to obtain the desired compounds. 5-Methyl-2-phenyl-4-(phenylimino)-2,4-dihydro-3H-pyrazol-3-one, 2a The obtained compound is a dark red oil and is used for following reaction without further purification18 (3.57 g, 87%). NN OPh Me N Ph 3 45 Chemical Formula: C16H13N3O Exact Mass: 263,11 Molecular Weight: 263,29 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J= 8.8 Hz, 2H, Har), 7.44-7.39 (m, 4H, Har), 7.33 (t, J= 7.4 Hz, 2H, Har), 7.21 (t, J= 8.0 Hz, 2H, Har), 2.35 (s, 3H, CH3). 5-Methyl-2-p-clorophenyl-4-(phenylimino)-2,4-dihydro-3H-pyrazol-3-one, 2b NN OR2 R1PhNO MeOH reflux 6 h K2CO3 (20 mol%) NN OR2 R1 N Ph 1a R1= Me, R2= Ph 1b R1= Me, R2= pClPh 1c R1= Me, R2= pCH3Ph 1d R1= Ph, R2= Ph 2a R1= Me, R2= Ph 2b R1= Me, R2= pClPh 2c R1= Me, R2= pCH3Ph 2d R1= Ph, R2= Ph 23 The obtained compound is a dark red oil and is used in the next reaction without further purification18 (3.54 g, 99%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J= 8.9 Hz, 2H, Har), 7.58-7.47 (m, 3H, Har), 7.44 (t, J= 7.1 Hz, 2H, Har), 7.15 (t, J= 8.0 Hz, 2H, Har), 2.34 (s, 3H, CH3). 5-Methyl-2-p-methylphenyl-4-(phenylimino)-2,4-dihydro-3H-pyrazol-3-one, 2c The obtained compound is a dark red oil and is used for following reaction without further purification18 (1.37 g, 37%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J= 8.5 Hz, 2H, Har), 7.61-7.47 (m, 3H, Har), 7.32 (t, J= 7.5 Hz, 2H, Har), 7.15 (t, J= 7.8 Hz, 2H, Har), 2.35 (s, 3H, CH3) 2.34 (s, 3H, CH3). 2,5-Diphenyl-4-(phenylimino)-2,4-dihydro-3H-pyrazol-3-one, 2d The compound is a wine-red solid and is used without further purification18 (1.38 g, 67%). NN OPh Ph N Ph 3 45 Chemical Formula: C21H15N3O Exact Mass: 325,12 Molecular Weight: 325,36 24 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J= 7.6 Hz, 2H, Har), 7.97 (d, J= 7.6 Hz, 2H, Har), 7.52-7,49 (m, 2H, Har), 7.49-7.41 (m, 5H, Har), 7.35-7.29 (m, 3H, Har), 7.24 (m, 1H, Har). 1.2. General procedure for the synthesis of 1H-pyrazole-4,5-diones 3a-d HCl 2M (39 mL) is added to a solution of the corresponding 4-(phenylimino)-3H-pyrazol-3-one, 2a-d (15.59 mmol, 1.0 equiv) in THF (48 mL). The reaction is left to stir at room temperature for 24 hours. When the reaction is complete, the mixture is diluted with water (36 mL) and extracted three times with dichloromethane. The organic phase is dried with anhydrous magnesium sulphate, filtered, and concentrated under vacuum. If it is necessary, the compound is purified by chromatographic column. 3-Methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4,5-dione, 3a The compound was purified by chromatography flash using ethyl acetate/hexane 1:2 as solvent, yielding a red solid18 (0.88 g, 30%). NN OPh Me O 5 43 Chemical Formula: C10H8N2O2 Exact Mass: 188,06 Molecular Weight: 188,18 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J= 8.8 Hz, 2H, Har), 7.44 (t, J=7.4 Hz 2H, Har), 7.29-7.26 (m, 1H, Har), 2.35 (s, 3H, CH3). 3-Methyl-1-p-clorophenyl-1H-pyrazole-4,5-dione, 3b NN OR2 R1 HCl, 2M THF, rt N Ph NN OR2 R1 O 2a R1= Me, R2= Ph 2b R1= Me, R2= pClPh 2c R1= Me, R2= pCH3Ph 2d R1= Ph, R2= Ph 3a R1= Me, R2= Ph 3b R1= Me, R2= pClPh 3c R1= Me, R2= pCH3Ph 3d R1= Ph, R2= Ph 25 The compound was purified by chromatography flash using ethyl acetate/hexane 1:2 as solvent, yielding a red solid18 (1.07 g, 40%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J= 8.8 Hz, 2H, Har), 7.42 (d, J= 8.8 Hz, 2H, Har), 2.23 (s, 3H, CH3). 3-Methyl-1-p-methylphenyl-1H-pyrazole-4,5-dione, 3c The compound was purified by chromatography flash using ethyl acetate/hexane 1:4 and 1:1 as solvent, yielding a red solid18 (0.56 g, 20%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J= 8.6 Hz, 2H, Har), 7.26-7.25 (d, J= 9,1 Hz, 2H, Har), 2.38 (s, 3H, CH3), 2.22 (s, 3H, CH3). 1,3-Diphenyl-1H-pyrazole-4,5-dione, 3d The compound is a dark red solid that is used in the next step without further purification18 (0.91 g, 85%). NN OPh Ph O 5 43 Chemical Formula: C15H10N2O2 Exact Mass: 250,07 Molecular Weight.: 250,25 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J= 8.1 Hz, 2H, Har), 7.99 (d, J= 7.7 Hz, 2H, Har), 7.56-7.48 (m, 5H, Har), 7.32 (t, J= 7.5 Hz, 1H, Har). 26 1.3. General procedure for the synthesis of pyrazoledione derived N-Boc Ketimines. In a 50 mL round button flask a solution of 1H-pyrazole-4,5-dione 3a-d (0.88 g, 4.66 mmol, 1.0 equiv) in dry 1,4-dioxane (23 mL) is prepared. To this solution, iminophosphorane 5 (1.85 g, 1.05 equiv) is added at room temperature. The reaction mixture is refluxed for 5-6 hours. When the reaction is complete the solvent is removed under pressure. The reaction crude is purified by flash chromatographic column (using ethyl acetate/hexane 1:10 as solvent) to give the corresponding N- Boc ketimine. tert-Butyl 3-methyl-5-oxo-1-phenyl-1H-pyrazol-4(5H)-ylidenecarbamate, 4a The compound is purified by flash chromatography using ethyl acetate/hexane 1:10 as solvent, yielding a red solid18 (0.62 g, 46%). NN OPh CH3 BocN 34 5 Chemical Formula: C15H17N3O3 Exact Mass: 287,13 Molecular Weight: 287,31 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J= 8.9 Hz, 2H, Har), 7.42 (t, J= 7.5 Hz, 2H, Har), 7.26 (s, 1H, Har), 2.30 (s, 3H, CH3), 1.64 (s, 9H, C(CH3)3). tert-Butyl 3-methyl-5-oxo-1-p-clorophenyl-1H-pyrazol-4(5H)-ylidenecarbamate, 4b The compound is purified by flash chromatography using ethyl acetate/hexane 1:5 as solvent, yielding a red solid18 (0.34 g, 43%). NN OR2 R1 O 1,4-dioxane reflux, 5-6 h NN OR2 R1 BocN N BocPPh3 5 3a R1= Me, R2= Ph 3b R1= Me, R2= pClPh 3c R1= Me, R2= pCH3Ph 3d R1= Ph, R2= Ph 4a R1= Me, R2= Ph 4b R1= Me, R2= pClPh 4c R1= Me, R2= pCH3Ph 4d R1= Ph, R2= Ph 27 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J= 9.0 Hz, 2H, Har), 7.38 (d, J= 9 Hz, 2H, Har), 2.30 (s, 3H, CH3), 1.63 (s, 9H, C(CH3)3) tert-Butyl 3-methyl-5-oxo-1-p-methylphenyl-1H-pyrazol-4(5H)-ylidenecarbamate, 4c The compound is purified by flash chromatography using ethyl acetate/hexane 1:5 as solvent, yielding a red solid18 (0.19 g, 28%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.7 (d, J= 7.7 Hz, 2H, Har), 7.22 (d, J= 7.9 Hz, 2H, Har), 2.35 (s, 3H, CH3), 2.28 (s, 3H, CH3), 1.63 (s, 9H, C(CH3)3). tert-Butyl 5-oxo-1,3-diphenyl-1H-pyrazol-4(5H)-ylidenecarbamate, 4d The compound is purified by flash chromatography using ethyl acetate/hexane 1:10 as solvent, yielding a dark red solid18 (1.11 g, 87%). NN OPh Ph BocN 34 5 Chemical Formula: C20H19N3O3 Exact Mass: 349,14 Molecular Weight: 349,38 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J= 8.2 Hz, 2H, Har), 7.95 (d, J= 8.6 Hz, 2H, Har), 7.51-7.44 (m, 5H, Har), 7.28 (t, J= 7.3 Hz, 1H, Har), 1.67 (s, 9H, C(CH3)3). 28 2. Preparation of trans--hidroxyenones. 2.1. General procedure for the synthesis of ylide derivatives 7a-e. Step 1. A solution of commercial α-bromoacetophenone (5 mmol, 1 equiv) in dichloromethane (3 mL) was added dropwise over 2 min to a solution of triphenylphosphine (5 mmol, 1 equiv) in dichloromethane (6 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 h, and the resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting precipitate was washed with diethyl ether. The phosphonium salt was obtained in quantitative yield and used without any purification. Step 2. In a 1-necked flask, the phosphonium bromide 6a-e (4.13 mmol, was dissolved in a mixture of dichloromethane (58 mL), then 41 mL of 2M NaOH aqueous solution were added. The reaction was stirred at room temperature for 24 hours and then ethyl acetate was added. The organic layer was recovered and washed with brine, then dried over anhydrous Na2SO4 and evaporated in vacuum to yield the target compounds in good yield. (2-Oxo-2-phenylethyl) triphenyl phosphonium bromide, 6a The obtained compound is a white solid and is used for following reaction without further purification20 (1.94 g, 84%). O Br PPh3 DCM, rt 24h O PPh3 Br NaOH 2M O PPh3 6a R3= H, R4= H 6b R3= pNO2, R4= H 6c R3= pCl, R4= H 6d R3= pBr, R4= H 6e R3= H, R4= Me R3R4R3R4R3R4 24h DCM, rt 7a R3= H, R4= H 7b R3= pNO2, R4= H 7c R3= pCl, R4= H 7d R3= pBr, R4= H 7e R3= H, R4= Me 29 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J= 7.6 Hz, 2H, Har), 7.94 (dd, J= 13.3, 7.6 Hz, 5H, Har), 7.64 (dd, J= 10.8, 7.4 Hz, 7H, Har), 7.50 (dd, J= 9.1, 5.8 Hz, 6H, Har), 6.38 (d, J= 12.1 Hz, 2H, CH2). (2-(4-Nitrophenyl)-2-oxoethyl) triphenyl phosphonium bromide, 6b The obtained compound is a white solid and is used for following reaction without further purification (2.33 g, quantitative). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J= 8.7 Hz, 2H, Har), 8.32-8.29 (m, 2H, Har), 7.98-7.92 (m, 6H, Har), 7.78 (dd, J = 8.4, 6.6 Hz, 3H, Har), 7.67 (ddd, J= 9.6, 6.7, 2.6 Hz, 6H, Har), 6.55 (d, J= 12.2 Hz, 2H, CH2). (2-(4-Chlorophenyl)-2-oxoethyl) triphenyl phosphonium bromide, 6c The obtained compound is a white solid oil and is used for following reaction without further purification21 (2.24 g, 90%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J= 8.5 Hz, 2H, Har), 7.90 (dd, J= 13.4, 7.5 Hz, 6H, Har), 7.71 (tt, J= 7.8, 3.9 Hz, 3H, Har), 7.64-7.56 (m, 6H), 7.39 (d, J= 8.4 Hz, 2H, Har), 6.35 (d, J= 12.3 Hz, 2H, CH2). (1-Oxo-1-phenylpropan-2-yl) triphenyl phosphonium, 6e 30 The compound is purified by flash chromatography using ethyl acetate/hexane 1:5 as solvent, yielding a white solid oil 23 (1.37 g, 37%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J= 7.0 Hz, 2H, Har), 8.03-7.99 (m, 5H, Har), 7.95-7.93 (m, 2H, Har), 7.53-7.51 (m, 9H, Har), 7.45-7.42 (m, 2H, Har), 6.85 (qa, 1H, CH), 1.83 (dd, J= 18.9, 6.0 Hz, 3H, CH3). 1-Phenyl-2-(triphenyl-ʎ5-phosohaneylidene) ethan-1-one, 7a The obtained compound is a dark yellow oil and is used for following reaction without further purification20 (1.12 g, 72%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.00-7.95 (m, 2H, Har), 7.76-7.64 (m, 7H, Har), 7.58-7.52 (m, 2H, Har), 7.49-7.43 (m, 1H, Har), 7.37-7.32 (m, 1H, Har), 7.26 (d, J= 0.9 Hz, 7H, Har), 5.29-5.27 (m, 1H, CH). 1-(4-Nitrophenyl)-2-(triphenyl-ʎ5-phosohaneylidene) ethan-1-one, 7b The obtained compound is a dark yellow oil and is used for following reaction without further purification (1.61 g, 93%). 23 B. W. Greatrex, M. C. Kimber, D. K. Taylor, E. R. T. Tiekink. J. Org. Chem. 2003, 68, 11, 4239-4246. 31 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.10-8.05 (m, 2H, Har), 7.74-7.68 (m, 7H, Har), 7.62-7.57 (m, 2H, Har), 7.50 (d, J= 0.9 Hz, 8H, Har), 5.30-5.28 (m, 1H, CH). 1-(4-Chlorophenyl)-2-(triphenylʎ5-phosphaneylidene) ethan-1-one, 7c The obtained compound is a dark yellow oil and is used for following reaction without further purification21 (1.88 g, 93%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J= 9.5 Hz, 2H, Har), 7.62-7.49 (m, 6H, Har), 7.43-7.34 (m, 3H, Har), 7.34-7.24 (m, 6H, Har), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 2H, Har), 4.26 (d, J= 23.9 Hz,1H, CH). 1-Phenyl-2-(triphenylʎ5-phosphaneylidene) propan-1-one, 7e The obtained compound is a dark yellow oil and is used for following reaction without further purification23 (1.68 g, 91%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.96 (dd, J= 9.7, 5.4 Hz, 2H, Har), 7.54 (dd, J= 14.0, 6.4 Hz, 6H, Har), 7.47 (dt, J= 11.5, 3.0 Hz, 11H, Har), 7.26 (d, J= 3.0 Hz, 1H, Har), 1.73 (d, J= 16.5, 3.9 Hz, 3H, CH3). 38 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ of minor diastereomer A: 8.04-7.97 (m, 4H, Har), 7.88-7.86 (m, 2H, Har), 7.61-7.60 (m, 1H, Har), 7.58-7.44 (m, 7H, Har), 7.24-7.23 (m, 1H, Har), 4.85-4.83 (m, 2H, H1 and H2), 4.34-4.31 (m, 2H, H1’ and H3), 3.59 (dd, J= 17.4, 8.5 Hz, 1H, H3’), 1.15 (s, 9H, C(CH3)3). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ of major diastereomer B: 7.98-7.95 (m, 4H, Har), 7.91-7.89 (m, 2H, Har), 7.61-7.43 (m, 8H, Har), 7.24-7.21 (m, 1H, Har), 5.03 (t, J= 7.4 Hz, 1H, H1), 4.93-4.89 (m, 1H, H2), 4.22 (dd, J= 9.1, 2.0 Hz, 1H, H1’), 3.93 (dd, J= 17.0, 1.7 Hz, 1H, H3), 3.17 (dd, J= 17.0, 11.0 Hz, 1H, H3’), 1.24 (s, 9H, C(CH3)3). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ of minor diastereomer A: 198.5 (CO), 168.7 (OCO, Boc), 154.4 (OCN), 150.2 (CN), 137.8 (Car), 136.3 (Car), 133.5 (CHar), 131.0 (CHar), 129.8 (Car), 129.0 (2CHar), 128.9 (2CHar), 128.6 (2CHar), 128.2 (2CHar), 126.4 (2CHar), 125.4 (CHar), 118.5 (2CHar), 90.9 (Cspiro), 83.2 (C(CH3)3), 73.1 ((CH2)1), 53.6 ((CH)2), 41.8 ((CH2)3), 27.7 (C(CH3)3). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ of major diastereomer B: 198.0 (CO), 168.8 (OCO, Boc), 154.1 (OCN), 151.3 (CN), 137.8 (Car), 136.2 (Car), 133.6 (CHar), 130.9 (CHar), 129.8 (Car), 129.0 (2CHar), 128.7 (4CHar), 128.1 (2CHar), 127.2 (2CHar), 125.3 (CHar), 118.2 (2CHar), 91.1 (Cspiro), 83.2 (C(CH3)3), 71.2 ((CH2)1), 54.0 ((CH)2), 42.6 ((CH2)3), 27.9 (C(CH3)3). IR  2975 (C-H), 2927 (C-H), 2847 (C-H), 1723 (NC=O), 1705 (NC=O), 1679 (C=O), 1599, 1497, 1369 (C-O), 1300, 1151, 986, 760, 687, 512 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: calcd for C30H29N3O5 [M+Na]+, 534.1999. Found 534.2008. HPLC (iCellulose 5, n-hexane/2-propanol 90:10, λ= 254 nm, 0.8 mL/min): dr (A:B) 26:74; er (A) 11:89, tR (minor)= 10.350 min, tR (major)= 12.042 min; er (B) 1:99, tR (minor)= 33.317 min, tR (major)= 40.392 min. tert-Butyl-3-(2-(4-chlorophenyl)-2-oxoethyl)-9-oxo-6,8-diphenyl-1-oxa-4,7,8-triazaspiro [4.4]non- 6-ene-4-carboxylate, 9dc The compound is purified by flash chromatography using ethyl acetate/hexane 1:15 as solvent, yielding a yellow oil (54.6 mg, 80%). 39 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ of two diastereomers A and B: 7.98-7.96 (m, 3H, Har), 7.90-7.85 (m, 4H, Har), 7.57-7.43 (m, 8H, Har), 7.24-7.21 (m, 1H, Har), 5.02 and 4.21 (t, J= 8.1 Hz, and dd, J= 9.1, 2.0 Hz, 2H, H1 and H1’, B), 4.89-4.86 (m, 1H, H2, B), 4.86-4.80 (m, 2H, H1 and H2, A), 4.33-4.28 (m, 2H, H1’ and H3, A), 3.54 (dd, J= 18.1, 9.7 Hz, 1H, H3’, A), 3.88 and 3.11 (dd, J= 16.7, 1.8 Hz, and dd, J= 16.8, 10.9 Hz, 2H, H3 and H3’, B), 1.24 (s, 9H, C(CH3)3, B), 1.15 (s, 9H, C(CH3)3, A). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ of two diastereomers A and B: 197.3 and 196.8 (CO), 168.7 (OCO, Boc), 154.4 (OCN), 150.2 (CN), 140.1 and 140.0 (Car), 137.7 (Car), 134.6 and 134.5 (Car), 131.1 and 130.9 (CHar), 131.1 and 130.9 (CHar), 129.6 and 129.5 (2CHar), 129.0 and 128.9 (4CHar), 128.7 (CHar), 127.2 (Car), 126.4 (2CHar), 125.5 and 125.3 (CHar), 118.5 and 118.2 (2CHar), 91.1 and 90.9 (Cspiro), 83.3 and 81.9(C(CH3)3), 73.0 and 71.1 ((CH2)1), 53.9 and 53.5 ((CH)2), 42.6 and 41.2 ((CH2)3), 27.9 and 27.7 (C(CH3)3). IR  2971 (C-H), 2898 C-H), 1729 (NC=O), 1705 (NC=O), 1682 (C=O), 1588, 1490, 1366 (C-O), 1300, 1143, 1085, 986, 756, 687, 523 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: calcd for C30H28ClN3NaO5 [M+Na]+, 568.1610. Found 568.1618. HPLC (iCellulose 5, n-hexane/2-propanol 92:8, λ= 254 nm, 0.2 mL/min): dr (A:B) 37:63; er (A) 4:96, tR (minor)= 14.650 min, tR (major)= 17.917 min; er (B) 1:99, tR (minor)= 51.383 min, tR (major)= 59.125 min. 40 tert-Butyl-3-(2-(4-bromophenyl)-2-oxoethyl)-9-oxo-6,8-diphenyl-1-oxa-4,7,8-triazaspiro[4.4]non- 6-ene-4-carboxylate, 9dd The compound is purified by flash chromatography using ethyl acetate/hexane 1:15 as solvent, yielding a yellow oil (26.7 mg, 92%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ of two diastereomers A and B: 7.98-7.96 (m, 3H, Har), 7.90-7.85 (m, 4H, Har), 7.57-7.43 (m, 8H, Har), 7.24-7.21 (m, 1H, Har), 5.02 and 4.21 (t, J= 8.1 Hz, and dd, J= 9.1, 1.9 Hz, 2H, H1 and H1’, B), 4.90-4.84 (m, 1H, H2, B), 4.86-4.75 (m, 2H, H1 and H2, A), 4.33-4.27 (m, 2H, H1’ and H3, A), 3.54 (dd, J= 18.1, 9.7 Hz, 1H, H3’, A), 3.88 and 3.11 (dd, J= 16.9, 2.0 Hz, and dd, J= 16.8, 10.8 Hz, 2H, H3 and H3’, B), 1.24 (s, 9H, C(CH3)3, B), 1.15 (s, 9H, C(CH3)3, A). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ of two diastereomers A and B: 197.5 and 196.9 (CO), 168.8 and 168.7 (OCO, Boc), 154.4 and 153.9 (OCN), 151.3 and 150.2 (CN), 137.7 (Car), 135.0 and 134.9 (Car), 132.1 and 131.9 (2CHar), 131.1 and 130.9 (CHar), 129.8 (Car), 129.7 and 129.6 (2CHar), 129.0 (2CHar), 128.9 (Car), 128.7 (2CHar), 127.2 (2CHar), 126.4 (CHar), 125.5 and 125.3 (CHar), 118.5 and 118.2 (CHar), 91.1 and 90.9 (Cspiro), 83.3 (C(CH3)3), 73.0 and 71.1 ((CH2)1), 53.5 and 53.9 ((CH)2), 42.5 and 41.8 ((CH2)3), 27.9 and 27.7 (C(CH3)3). IR  2975 (C-H), 2920 (C-H), 2847 (C-H), 1727 (NC=O), 1709 (NC=O), 1680 (C=O), 1585, 1486, 1366 (C-O), 1297, 1140, 1067, 983, 822, 753, 694, 512 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: calcd for C30H28BrN3NaO5 [M+Na]+, 612.1105. Found 612.1116. HPLC (iCellulose 5, n-hexane/2-propanol 92:8, λ= 254 nm, 0.2 mL/min): dr (A:B) 20:80; er (A) 5:95, tR (minor)= 15.350 min, tR (major)= 18.983 min; er (B) 1:99, tR (minor)= 55.033 min, tR (major)= 62.100 min. 41 tert-Butyl-9-oxo-3-(1-oxo-1-phenylpropan-2-yl)-6,8-diphenyl-1-oxa-4,7,8-triazaspiro[4.4]non-6- ene-4-carboxylate, 9de The compound is purified by flash chromatography using ethyl acetate/hexane 1:15 as solvent, yielding a yellow oil (19.9 mg, 40%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) Major diastereomer. δ 8.08-8.06 (m, 2H, Har), 8.00-7.98 (m, 2H, Har), 7.82-7.76 (m, 2H, Har), 7.61-7.58 (m, 1H, Har), 7.53-7.43 (m, 7H, Har), 7.25-7.21 (m, 1H, Har), 5.06 (ddd, J= 9.9, 5.7, 1.8 Hz, 1H, CH2), 4.46 (qd, J= 10.0, 7.4 Hz, 1H, CH3), 4.36 (dd, J= 9.2, 6.0 Hz, 1H, CH1), 3.96 (dd, J= 9.2, 1.8 Hz, 1H, CH1’), 1.45 (d, J= 7.2 Hz, 3H, CH3), 1.15 (s, 9H, C(CH3)3). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) Major diastereomer.  203.2 (CO), 168.01 (OCO, Boc), 155.4 (OCN), 150.9 (Cspiro), 137.8 (CHar), 135.4 (2Car), 134.8 and 134.6 (Car), 133.6 and 133.5 (CHar), 129.4 (CHar), 129.3 (Car), 128.8 and 128.6 (CHar), 128.2 (2CHar), 118.7 (Car), 119.2 and 118.0 (CHar), 83.1 and 83.0 (C(CH3)3), 73.3 and 71.0 ((CH2)1), 53.8 ((CH)2), 42.0 and 40.8 ((CH2)3), 28.2 and 27.8 (C(CH3)3), 20.9 ((CH3)5), 12.8 and 12.3 (CH3). IR  2978 (C-H), 1716 (NC=O), 1672 (C=O), 1599, 1494, 1369 (C-O), 1297, 1147, 968, 756, 691 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: calcd for C31H31N3O5 [M+Na]+, 548.2156. Found 548.2151. HPLC (iCellulose 5, n-hexane/2-propanol 90:10, λ= 254 nm, 0.3 mL/min): dr (A:B) 60:40; er (A) 99:1, tR (major)= 21.217 min, tR (minor)= 23.400 min; er (B) 1:99, tR (minor)= 24.700 min, tR (major)= 26.133 min. 42 CONCLUSIONES Del Trabajo de Fin de Grado expuesto en esta memoria se puede concluir: - El protocolo de síntesis descrito en la bibliografía para obtener N-Boc cetiminas derivadas de 1H-pyrazol-4,5-dionas, compuestos 4a-d, ha proporcionado rendimientos de moderados a buenos según la sustitución en las posiciones C3 y N1. En general, los resultados son mejores cuando en la posición C3 del anillo de pirazolona está presente un sustituyente fenilo. - Se han preparado diversas trans-ɣ-hidroxienonas diferentemente sustituidas, compuestos 8a-e. Para ello se ha partido de las α-bromo acetofenonas correspondientes, las cuales se han transformado consecutivamente en sus sales de trifenilfosfonio y en los iluros de fósforo estabilizados con muy buenos rendimientos. El último paso de condensación con glicolaldehído proporciona rendimientos moderados en todos los casos, quizás por la inestabilidad de las enonas resultantes, y no se produce reacción con el derivado p-nitro sustituido. - Se han preparado siete pirazolonas espirocíclicas quirales mediante un proceso domino que implica la adición de trans--hidroxienonas a N-Boc cetiminas derivadas de pirazol-4,5- dionas seguida de una adición de Michael intramolecular, mediante catálisis con una escuaramida derivada de hidroquinina. Con ello se completa el estudio ya iniciado de esta reacción, al determinar el alcance del proceso en función de la estructura de las especies reactantes. Los rendimientos obtenidos son excelentes en todos los casos salvo con el espirociclo 9de. Este implica el empleo de una hidroxienona -sustituida y tan solo proporciona el 40%. La diastereoselectividad del proceso es moderada, y prácticamente se obtienen racematos cuando la imina presenta un grupo metilo en C3. Sin embargo, la relación de enantiómeros es excelente llegando en algunos casos a obtenerse uno de los diastereoisómeros enantioméricamente puro. 43 BIBLIOGRAFÍA 1 . Reviews recientes: (a) M. R. Volla, I. Atodiresei, M. Rueping Chem. Rev. 2014, 114, 2390. (b) P. Chauhan, U. Kaya, D. Enders Adv. Synth. Catal. 2017, 359, 888. (c) J. Liu, L. Wang Synthesis 2017, 49, 960. 2. https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2021/press-release/ 3. Reviews generales: (a) S. Mukherjee, J. W. Yang, S. Hoffmann, B. List Chem. Rev. 2007, 107, 5471. (b) A. Dondoni, A. Massi Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4638. (c) P. Melchiorre Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 9748. (d) M. C. Holland, R. Gilmour Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 3862. 4. M. J. Ajitha, K. -W. 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J. Org. Chem. 2003, 68, 11, 4239-4246. 45 ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1. Ejemplos de organocatalizadores quirales. ........................................................................................ 2 Figura 2. Espiro-pirazolonas biológicamente activas con un centro cuaternario en la posición C4. ................ 3 Figura 3. Mecanismo de la reacción de oxiaminación con nitrosobenceno...................................................... 9 Figura 4. Mecanismo de reacción aza-Wittig. .................................................................................................. 11 Figura 5. Preparación del iminofosforano 5. ................................................................................................... 11 Figura 6. Modos de activación propuestos para la catálisis con tioureas/escuaramidas bifuncionales. ........ 14 Figura 7. Espiropirazolonas quirales sintetizadas en este Trabajo Fin de Grado. ........................................... 17 Figura 8. Espectros de 1H RMN y HSQC del compuesto 9dd. .......................................................................... 18 Figura 9. Propuesta de activación de la imina e hidroxienona por parte del catalizador. .............................. 19 46 ÍNDICE DE ESQUEMAS Esquema 1. Anulación [3+2] asimétrica catalizada por una escuaramida derivada de quinina. ...................... 4 Esquema 2. Epoxidación diastereoselectiva de pirazolonas insaturadas. ......................................................... 4 Esquema 3. Anulación [3+2] asimétrica entre pirazol-4,5-dionas y enales catalizada por carbenos N- heterocíclicos. .................................................................................................................................................... 5 Esquema 4. Síntesis estereoselectiva de espiro-oxoindol oxazolidinas mediante organocatálisis................... 5 Esquema 5. Esquema general de preparación de N-Boc cetiminas. ................................................................. 8 Esquema 6. Preparación de N-fenil cetiminas 2a-d. .......................................................................................... 9 Esquema 7. Preparación de las pirazoldionas 3a-d. ........................................................................................ 10 Esquema 8. Preparación de las N-Boc-cetiminas 4a-d. ................................................................................... 10 Esquema 9. Esquema general de preparación de trans--hidroxienonas. ...................................................... 12 Esquema 10. Síntesis de iluros de fósforo estabilizados 7a-e. ........................................................................ 12 Esquema 11. Síntesis de trans-ɣ-hidroxienonas por reacción con glicol aldehído. ......................................... 13 Esquema 12. Preparación de pirazolonas espirocíclicas racémicas. ............................................................... 15 Esquema 13. Preparación de pirazolonas espirocíclicas quirales. ................................................................... 16 47 ANEXO 54 tert-Butoxycarbonylaminotriphenylphosphine, 5 Espectro 1H RMN (2-Oxo-2-phenylethyl) triphenyl phosphonium bromide, 6a Espectro 1H RMN 55 (2-(4-Nitrophenyl)-2-oxoethyl) triphenyl phosphonium bromide, 6b Espectro 1H RMN (2-(4-Chlorophenyl)-2-oxoethyl) triphenyl phosphonium bromide, 6c Espectro 1H RMN 56 (1-Oxo-1-phenylpropan-2-yl) triphenyl phosphonium bromide, 6e Espectro 1H RMN 1-Phenyl-2-(triphenyl-ʎ5-phosohaneylidene) ethan-1-one, 7a Espectro 1H RMN 57 1-(4-Nitrophenyl)-2-(triphenyl-ʎ5-phosohaneylidene) ethan-1-one, 7b Espectro 1H RMN 1-(4-Chlorophenyl)-2-(triphenylʎ5-phosphaneylidene) ethan-1-one, 7c Espectro 1H RMN 58 1-Phenyl-2-(triphenylʎ5-phosphaneylidene) propan-1-one, 7e Espectro 1H RMN (E)-4-Hydroxy-1-phenylbut-2-en-1-one, 8a Espectro 1H RMN 59 (E)-1-(4-Chlorophenyl)-4-hydroxybut-2-en-1-one, 8c Espectro 1H RMN (E)-1-(4-Bromophenyl)-4-hydroxybut-2-en-1-one, 8d Espectro 1H RMN 60 (E)-4-Hydroxy-2-methyl-1-phenylbut-2-en-1-one, 8e Espectro 1H RMN 61 tert-Butyl-6-methyl-9-oxo-3-(2-oxo-2-phenylethyl)-8-phenyl-1-oxa-4,7,8-triazaspiro[4.4]non-6- ene-4-carboxylate, 9aa Espectro 1H RMN Espectro 13C RMN BocN O NN CH3 Ph O* * * O 62 9aa racémico Peak number tR Area Area% Symmetry 1 19,475 1691139 25,755 1,015 2 21,758 1658565 25,259 1,300 3 38,425 1709663 26,037 1,330 4 51,817 1506958 22,950 1,177 9aa quiral, dr (A:B) 24:76, er (A) 4:96, er (B) 4:96 Peak number tR Area Area% Symmetry 1 14,617 78201 0,861 1,067 2 17,267 2072948 22,826 1,591 3 32,308 266764 2,937 1,185 4 43,158 6663575 73,375 1,317 1 2 3 4 20,0 25,0 30,0 35,0 40,0 45,0 50,0 55,0 0 10000 20000 30000 40000 Intensity [µV] MG-1243 RAC 2D- icel5_002 - CH1 1 2 3 4 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0 40,0 45,0 50,0 0 50000 100000 Intensity [µV] MG-1330 T18-47_001 - CH1 63 ESI-TOF, ID Modo positivo 70 tert-Butyl-9-oxo-3-(2-oxo-2-phenylethyl)-6,8-diphenyl-1-oxa-4,7,8-triazaspiro[4.4]non-6-ene-4- carboxylate, 9da Espectro 1H RMN Diastereoisómero mayoritario Espectro 1H RMN Diastereoisómero minoritario BocN O NN Ph Ph O* * * O 71 Espectro 13C RMN Diastereoisómero mayoritario Espectro 13C RMN Diastereoisómero minoritario 72 9da, Diastereoisómero mayoritario racémico Peak number tR Area Area% Symmetry 1 10,417 50,107 61,750 1,139 2 12,167 49,893 38,250 1,166 9da, Diastereoisómero minoritario racémico Peak number tR Area Area% Symmetry 1 32,900 48,855 49,003 0,969 2 40,492 51,145 50,997 0,968 9da, dos diastereoisómeros quiral. dr (A:B) 26:74, er (A) 11:89, er (B) 1:99 1 2 6,0 7,0 8,0 9,0 10,0 11,0 12,0 13,0 14,0 0 200000 Intensity [µV] MG-PR4 icel5 10IPA 08_001 - CH1 1 2 24,0 26,0 28,0 30,0 32,0 34,0 36,0 38,0 40,0 42,0 0 500000 1000000 Intensity [µV] MG-PR-4-2D_004 - CH1 Peak number tR Area Area% Symmetry 1 10,350 2,848 8,055 1,155 2 12,042 23,184 36,683 1,172 3 33,317 0,437 0,457 0,969 4 40,392 73,531 54,805 1,159 1 2 3 4 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0 40,0 0 100000 200000 Intensity [µV] MG-1255 T13-37_002 - CH1 73 ESI-TOF, ID Modo positivo 74 tert-Butyl-3-(2-(4-chlorophenyl)-2-oxoethyl)-9-oxo-6,8-diphenyl-1-oxa-4,7,8-triazaspiro[4.4]non- 6-ene-4-carboxylate, 9dc Espectro 1H RMN Espectro 13C RMN BocN O NN Ph Ph O* * * O Cl 75 9dc racémico 9dc quiral, dr (A:B) 37:63, er (A) 4:96, er (B) 1:99 Peak number tR Area Area% Symmetry 1 14,650 1,298 3,367 1,151 2 17,917 35,553 57,611 1,196 3 51,383 0,896 0,710 1,137 4 59,125 62,254 38,313 1,153 1 2 3 4 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0 40,0 45,0 50,0 55,0 60,0 0 20000 40000 Intensity [µV] MG-1299 RAC icel5_003 - CH1 1 2 3 4 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0 40,0 45,0 50,0 55,0 60,0 0 20000 40000 Intensity [µV] MG-1298 T5-32 icel5_004 - CH1 Peak number tR Area Area% Symmetry 1 14,592 35,164 54,132 1,207 2 17,900 34,676 34,035 1,194 3 51,225 14,813 5,846 1,206 4 59,233 15,347 5,987 1,081 76 ESI-TOF, ID Modo positivo 77 tert-Butyl-3-(2-(4-bromophenyl)-2-oxoethyl)-9-oxo-6,8-diphenyl-1-oxa-4,7,8-triazaspiro[4.4]non- 6-ene-4-carboxylate, 9dd Espectro 1H RMN Espectro 13C RMN BocN O NN Ph Ph O* * * O Br 78 9dd racémico Peak number tR Area Area% Symmetry 1 15,558 38,645 51,992 1,033 2 19,358 36,703 37,379 1,197 3 56,908 11,339 4,881 1,150 4 64,275 13,312 5,748 1,118 9dd quiral, dr (A:B) 20:80, er (A) 5:95, er (B) 1:99 Peak number tR Area Area% Symmetry 1 15,350 0,977 2,633 0,995 2 18,983 19,194 34,304 1,229 3 55,033 0,899 0,800 1,090 4 62,100 78,930 62,263 1,169 1 2 3 4 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0 40,0 45,0 50,0 55,0 60,0 65,0 70,0 5000 10000 15000 Intensity [µV] MG-1303 RAC_002 - CH1 1 2 3 4 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0 40,0 45,0 50,0 55,0 60,0 65,0 0 10000 20000 30000 Intensity [µV] MG-1302 T8-23 RAC icel5_005 - CH1 79 ESI-TOF, ID Modo positivo