Estudio de la adición enantioselectiva organocatalizada de alcoholes a Boc-cetoiminas derivadas de 1H-pirazol-4,5-diona

Facultad de Ciencias TRABAJO FIN DE GRADO GRADO EN QUÍMICA ESTUDIO DE LA ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA ORGANOCATALIZADA DE ALCOHOLES A BOCCETOIMINAS DERIVADAS DE 1H-PIRAZOL-4,5- DIONA Autor: Miriam Pérez Aragón Tutor: José María Andrés García Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN .................................................................................................... 10 2. OBJETIVOS Y PLAN DE TRABAJO ................................................................... 22 2.1 Preparación de N-Boc-cetoiminas derivadas de pirazolonas. ......................... 22 2.2. Estudio de la adición enantioselectiva organocatalizada de alcoholes a N-Boc cetoiminas derivadas de pirazolonas. ...................................................................... 23 2.3. Estudio de la adición enantioselectiva organocatalizada de tioles y aminas a N-Boc cetoiminas derivadas de pirazolonas. .......................................................... 23 3. RESULTADOS Y DISCUSIÓN .............................................................................. 26 3.1. Síntesis de N-Boc cetoiminas derivadas de pirazolonas. ................................ 26 3.2. Adición enantioselectiva de alcoholes a N-Boc cetoiminas derivadas de pirazolonas. ................................................................................................................ 27 3.2.1. Estudio de la optimización de las condiciones reacción. ............................. 27 3.2.2. Estudio del alcance de la reacción. ................................................................ 31 3.3. Adición enantioselectiva de tioles y aminas a N-Boc cetoiminas derivadas de pirazolonas. ................................................................................................................ 36 4. CONCLUSIONES .................................................................................................... 38 5. EXPERIMENTAL ................................................................................................... 40 5.1. General procedure for the synthesis of pyrazolone-derived ketones 1a-g. ... 41 5.2. General procedure for the synthesis of pyrazolone-derived N-Boc ketimines 2a-g. ............................................................................................................................ 42 5.3. General procedure for the enantioselective addition of alcohols to N-Boc ketimines derived from pyrazolones. ...................................................................... 43 5.4. General procedure for the enantioselective reaction of thiols with N-Boc ketimines derived from pyrazolones. ...................................................................... 53 5.5. General procedure for the enantioselective reaction of N-methylaniline with N-Boc ketimines derived from pyrazolones. ........................................................... 54 6. BIBLIOGRAFÍA ...................................................................................................... 56 7. SUPPORTING INFORMATION ........................................................................... 60 7.1. NMR Spectra for New Compounds ................................................................. 60 7.2. HPLC Profiles for New Compounds ................................................................ 76 7.3. Crystallographic Data of compound 3f. ........................................................... 98 3 Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 4 RESUMEN La adición enantioselectiva de diferentes alcoholes a Boc-cetoiminas derivadas de pirazolona, catalizada por una escuaramida bifuncional derivada de la quinina, proporciona pirazolonas quirales que contienen un estereocentro tetrasustituido y una unidad N,O-acetal. Los aductos se obtienen con buenos rendimientos (hasta 91%) y enantioselectividades moderadas (hasta 79:21 er) empleando un 5% del organocatalizador quiral para una amplia gama de sustratos. La reacción puede extenderse a otros nucleófilos, tiofenol y N-metilanilina, proporcionando los correspondientes N,S- y N,N-acetales con rendimientos entre moderados y buenos pero con baja enantioselectividad. ABSTRACT Quinine-derived bifunctional squaramide catalyzed the enantioselective addition of different alcohols to pyrazolone-derived Boc-ketimines, providing chiral pyrazolones containing a tetrasubstituted stereocenter bearing a new N,O-acetal motif. The aducts are obtained in good yields (up to 91%) and moderate enantioselectivity (up to 79:21 er) by employing a loading of 5 mol % of the chiral organocatalyst for a wide range of substrates. The reaction was extended to other nucleophiles, thiophenol and N- methylaniline, providing the corresponding N,S- and N,N-acetals in moderate to good yield but low enantioselectivity. 5 Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 6 ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS Ac Acetilo Allyl Alilo 𝐀𝐍 Adición nucleófila Ar Arilo ATR Attenuated Total Reflection (Reflectancia total atenuada) Bn Bencilo Boc tert-butoxycarbonyl (terc-Butoxicarbonilo) ◦C Grado(s) centígrado(s) Catal. Catalizador CCD Charge-coupled device (Dispositivo de carga acoplado) CDCl3 Cloroformo deuterado DCE Dicloroetano DCM Diclorometano dr Diastereomeric ratio (Relación de diastereoisómeros) E Eliminación ee Exceso enantiomérico ent Enantiómero Equiv Equivalente(s) er Enantiomeric ratio (Relación de enantiómeros) ESI Electrospray ionization (Ionización por electrospray) Et Etilo FTIR Fourier-transform infrared spectroscopy (Espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier) g Gramo(s) GC/MS Cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masas h Hora(s) Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 7 HPLC High Performance Liquid Chromatography (Cromatografía líquida de alta resolución) HRMS High Resolution Mass Spectrometry (Espectrometría de masas de alta resolución) Hz Hertzio(s) iPr Isopropilo IR Infrared (Infrarrojo) J Constante de acoplamiento 𝛌 Longitud de onda M Molaridad Me Metilo mg Miligramo(s) MHz Megahertzio(s) Min. Minuto(s) mL Mililitros(s) mm Milímetros(s) mmol Milimol(es) mol% Tanto por cien molar M.p. Melting point (Punto de fusión) m/z Relación masa/carga L Microlitros(s) nm Nanómetro(s) NMR/RMN Nuclear Magnetic Resonance (Resonancia magnética nuclear) Ph Fenilo ppm Parte(s) por millón QTOF Quadrupole Time Of Flight (Cuadrupolo de tiempo de vuelo) R Sustituyente Rdto. Rendimiento Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 8 T Temperatura t Tiempo ta/rt Temperatura ambiente/room temperatura tBu terc-Butilo THF Tetrahydrofuran (Tetrahidrofurano) TLC Thin Layer Chromatography (Cromatografía en capa fina) TMS Tetrametilsililo, tetrametilsilano tR Retention time (Tiempo de retención) UV Ultravioleta Vis Visible Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 15 Esquema 2 En todas estas reacciones catalizadas con escuaramidas bifuncionales, la unidad de escuaramida activa la Boc-imina mediante enlaces de hidrógeno, mientras que el grupo amino terciario activa el nucleófilo (Figura 4). Figura 4 Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 16 Sin embargo, la síntesis asimétrica de pirazolonas con dos heteroátomos en la posición C4 (N,O, N,S y N,N’-acetales) apenas ha sido aún explorada (Figura 5). Figura 5 Los N,N'-acetales son unidades estructurales importantes de moléculas de interés farmacológico y otros compuestos biológicamente activos (Figura 6). 18 La existencia en la literatura de pocos métodos de síntesis asimétrica de este tipo de compuestos puede deberse a la posible sensibilidad de los N,N'-acetales. 19 La inestabilidad de esta unidad estructural parece ser que puede ser mitigada a través de su incorporación a un anillo. 20 Figura 6. Ejemplos de moléculas bioactivas que contienen N,N′-acetales. En la literatura sólo encontramos un ejemplo de preparación de N,N-acetales derivados de pirazolona, realizada mediante la adición enantioselectiva de diferentes N- alquilanilinas a Boc-cetoiminas derivadas de pirazolona catalizada por derivados de ácido fosfórico quirales. 21 La reacción proporciona pirazolonas quirales con un estereocentro cuaternario en C4 con excelentes rendimientos químicos y elevadas enantioselectividades (Esquema 3). 18 (a) A. Kapil, D. Anshu. Lett. Org. Chem. 2007, 4, 378. (b) S. Y. Hwang, D. A. Berges, J. J. Taggart, C. Gilvarg. J. Med. Chem. 1989, 32, 694. 19 Liu, Y.; Wang, J.; Wei, Z.; Cao, J.; Liang, D.; Lin, Y.; Duan, H. Org. Lett. 2019, 21, 5719. 20 R. J. Armstrong, M. D’Ascenzio, M. D. Smith. Synlett 2015, 27, 6. 21 G.-J. Wang, S.-Y. Zhang, Z.-L. Sun, P. Li, T.-M. Ding. Chin. J. Chem. 2022, 40, 1144. Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 17 Esquema 3 También encontramos un ejemplo de adición altamente enantioselectiva de arilaminas a Boc-cetoiminas derivadas de isatina catalizadas por una urea quiral derivada de la quinina. 22 Mediante este protocolo Duan prepara una serie de nuevos N,N'-acetales acíclicos con buenos rendimientos químicos y enantioselectividades entre buenas y excelentes (Esquema 4). Esquema 4 Los N,O-acetales (alias N,O-aminales) también han sido reconocidos como estructuras importantes en compuestos farmacológicamente activos (Figura 7). En la variecolortida A, una unidad de 9,10-antraquinona y un resto de indol están conectados a través de un espiro N,O-acetal en la porción de dicetopiperazina. 23 El compuesto anticancerígeno (+)-zampanolida 24 y los miembros de la familia de la pederina 25 forman N,O-acetales con funcionalidades hidroxi y metoxi simples. 22 Y. Liu, J. Wang, Z. Wei, J. Cao, D. Liang, Y. Lin, H. Duan. Org. Lett. 2019, 21, 5719. 23 Wang, W.-L.; Zhu, T.-J.; Tao, H.-W.; Lu, Z.-Y.; Fang, Y.-C.; Gu, Q.- Q.; Zhu, W.-M. Chem. Biodiversity. 2007, 4, 2913. 24 Smith, A. B., III; Safanov, I. G.; Corbett, R. M. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 12426. 25 J. C. Jewett, V. H. Rawal. Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 6502. Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 18 Figura 7 Experimentalmente, la adición nucleófila asimétrica catalítica de alcoholes a iminas es, desde el punto de vista sintético, el método más eficiente para la construcción de estos N,O-aminales ópticamente activos. En la literatura encontramos ejemplos de preparación de N,O-aminales derivados de isatina llevados a cabo mediante la adición enantioselectiva de alcoholes a Boc-cetoiminas derivadas de isatina, promovidas por una tiourea bifuncional derivada de quinina o de cinconidina (Esquema 5). 26 Esquema 5 No encontramos, en cambio, ningún ejemplo de adición enantioselectiva de alcoholes a N-Boc cetoiminas derivadas de pirazolona. Li describe, no obstante, la preparación de N,O-acetales triespirocíclicos con elevada pureza enantiomérica mediante una secuencia de reacciones en cascada: adición asimétrica 1,2/hidroaminación/hetero Diels-Alder (HDA)/eliminación de isobuteno catalizadas por una escuaramida bifuncional y por un catalizador de Au(I) (Esquema 6). 27 26 (a) J. Liu, F.-M. Zhu, Y.-B. Chu, L.-H. Huang , Y.-F. Zhou. Tetrahedron Asymmetry 2015, 26, 1130. (b) T.-Z. Li, X.-B. Wang, F. Sha, X.-Y. Wu. Tetrahedron 2013, 69, 7314. 27 W. Guo, L. Li, Q. Ding, X. Lin, X. Liu, K. Wang, Y. Liu, H. Fan, C. Li. ACS Catal. 2018, 8, 10180. Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 19 Esquema 6 Una de las etapas claves de esta síntesis es una adición enantioselectiva organocatalizada promovida por una escuaramida bifuncional quiral del alcohol propargílico a la Boc-imina derivada de la pirazolona (Figura 8). Figura 8. Mecanismo de reacción propuesto. Tampoco existe en la literatura ejemplo alguno de la adición de tioles a Bociminas derivadas de pirazolona. De nuevo, encontramos algunos ejemplos de este tipo de reacción realizadas con Boc- o Adoc-cetoiminas derivadas de isatina y catalizadas Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 20 por organocatalizadores bifuncionales derivados de la quinina 28 (Esquema 7) o por ácidos de Brønsted quirales. 29 Esquema 7 La preparación de N,S-acetales quirales también ha recibido una atención considerable debido a sus amplias aplicaciones en la síntesis de sustancias biológicamente activas como los antibióticos β-lactámicos, 30 la fusaperazina A, 31 y la (R)-tiazolidinona 32 que se utiliza como inhibidor selectivo de la Mycobacterium tuberculosis proteina tirosina fosfatasa B (MptpB) que es 10-20 veces más efectiva que su enantiómera (Figura 9). Figura 9. N,S-acetales bioactivos y compuestos relacionados. 28 S. Nakamura, S. Takahashi, D. Nakane, H. Masuda. Org. Lett. 2015, 17, 106. 29 C. Beceño, P. Chauhan, A. Rembiak, A. Wang, D. Enders. Adv. Synth. Catal. 2015, 357, 672. 30 (a) P. G. Sammes. Chem. Rev. 1976, 76, 113. (b) G. I. George, Ed. The Organic Chemistry of β- Lactams; VCH: New York, 1993. 31 Y. Usami, S. Aoki, S.; T. Hara, A. Numata. J. Antibiot. 2002, 55, 655. 32 (a) V. V. Vintonyak, K. Warburg, H. Kruse, S. Grimme, K. H_bel, D. Rauh, H. Waldmann. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 5902. (b) V. V. Vintonyak, K. Warburg, B. Over, K. Hubel, D. Rauh, H. Waldmann. Tetrahedron 2011, 67, 6713. 21 Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 22 2. OBJETIVOS Y PLAN DE TRABAJO Como hemos comentado en la introducción, no existe en la literatura ningún antecedente de adición enantioselectiva de alcoholes a Boc-cetoiminas derivadas de pirazolonas, por lo que el estudio de esta reacción será objeto de este TFG. Esta reacción es de gran interés ya que nos permitirá la preparación de N,O-acetales ópticamente activos con un estereocentro cuaternario, con propiedades biológicas potencialmente interesantes. Para el desarrollo de este trabajo será necesario la elección de un catalizador adecuado que active de manera eficiente los alcoholes y las Boc-cetoiminas, dada su baja reactividad. Los organocatalizadores bifuncionales (tioureas y escuaramidas) basados en aminas terciarias, ampliamente utilizados en la síntesis asimétrica, 33 son candidatos prometedores a priori. Es de esperar que el grupo amina terciaria active el alcohol y los grupos donadores de enlaces de hidrógeno activen la imina, y estas interacciones sinérgicas ayuden a controlar la estereoselectividad. Junto a esta reacción, estudiaremos la viabilidad de la reacción de las mismas Boc-cetoiminas con tioles y aminas como método de síntesis de los correspondientes N,S y N,N-acetales ópticamente activos. Para alcanzar estos objetivos hemos elaborado el siguiente plan de trabajo. 2.1 Preparación de N-Boc-cetoiminas derivadas de pirazolonas. En primer lugar, prepararemos N-Boc-cetoiminas, derivadas de pirazolona diferentemente sustituídas mediante el procedimiento descrito, realizado en dos etapas: transformación de las pirazolin-5-onas en las correspondientes pirazolin-4,5-dionas, seguida de reacción aza-Wittig de éstas con N-Boc-trifeniliminofosforano (Esquema 1). 33 Reviews sobre catálisis bifuncional: (a) J. Alemán, A. Parra, H. Jiang, K. A. Jørgensen. Chem. Eur. J. 2011, 17, 6890. (b) P.Chauhan, S. Mahajan, U. Kaya, D. Hack, D. Enders. Adv. Synth. Catal. 2015, 357, 253. (c) B.-L. Zhao, J.-H. Li, D.-M. Du. Chem. Rec. 2017, 17, 1. (d) O. V. Serdyuk, C. M. Heckel, S. B. Tsogoeva. Org. Biomol. Chem. 2013, 11, 7051. (e) X. Fanga, C.-J. Wang. Chem. Commun. 2015, 51, 1185. (f) F. Steppeler , D. Iwan, E. Wojaczynska, J. Wojaczynski. Molecules 2020, 25, 401. Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 23 Esquema 1 2.2. Estudio de la adición enantioselectiva organocatalizada de alcoholes a N-Boc cetoiminas derivadas de pirazolonas. A continuación, estudiaremos la adición enantioselectiva organocatalizada de alcoholes a N-Boc cetoiminas derivadas de pirazolona, que nos permitirá la preparación de los correspondientes N,O-acetales ópticamente activos (Esquema 2). Esquema 2 Se realizarán estudios preliminares para determinar el organocatalizador más eficaz (tioureas o escuaramidas bifuncionales quirales) y las condiciones óptimas de reacción (disolvente, temperatura, estequiometría, carga de catalizador), para estudiar seguidamente el alcance y limitaciones sintéticas de la misma (influencia de la naturaleza de los sustituyentes R1 y Ar de la imina y del alcohol). Dado que estos compuestos no están descritos en la literatura, intentaremos determinar la estereoquímica absoluta de los N,O-acetales sintetizados mediante difracción de rayos X de un monocristal de alguno de los aductos obtenidos. 2.3. Estudio de la adición enantioselectiva organocatalizada de tioles y aminas a N-Boc cetoiminas derivadas de pirazolonas. Finalmente, en este último apartado extenderemos nuestro estudio a la adición enantioselectiva organocatalizada de tiofenol y de N-metilanilina a N-Boc cetoiminas Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 24 derivadas de pirazolona (Esquema 3). Esto nos permitirá la preparación N,S- y N,N- acetales ópticamente activos. Esquema 3 Paralelamente, habrá que realizar la síntesis de los racematos de todos los compuestos preparados en este trabajo para su resolución posterior mediante HPLC quiral. Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 31 La configuración del aducto 3a, obtenido con la escuaramida C3, derivada de la quinina, se propuso de manera tentativa como (R), aceptando la formación del complejo ternario de la Figura 1. La activación mediante enlace de hidrógeno de la N-Boc cetoimina 2 por el grupo escuaramida del catalizador C4 facilita el ataque nucleofílico del alcohol bencílico, activado a su vez por la amina terciaria, por la cara-Re del grupo imina, conduciendo al aducto deseado 3a con una configuración específica. Esta configuración fue posteriormente confirmada mediante análisis de difracción de rayos X de otro derivado sintetizado. Figura 1. 3.2.2. Estudio del alcance de la reacción. En este apartado estudiamos inicialmente el alcance de la reacción haciendo reaccionar Boc-cetoiminas 2a-g diferentemente sustituidas con alcohol bencílico en presencia de la escuaramida C3 (Tabla 3). Para ello realizamos diferentes ensayos en las condiciones de reacción previamente optimizadas: 5% de catalizador, 1.1 equivalentes de BnOH, acetato de etilo como disolvente y temperatura ambiente. Tabla 3. Alcance de la reacción con diferentes Boc-iminas.a Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 32 Entradaa R Ar Disolv. t (h) Producto (%)b erc 1 Me Ph EtOAc 1 3a (80) 79:21 (97:3)d 2 Et Ph EtOAc 1 3b (75) 77:23 3 iPr Ph EtOAc 3 3c (73) 71:29 4 tBu Ph EtOAc 48 3d (53) 54:46 5 Ph Ph EtOAc 2 3e (91) 72:28 6 Ph Ph DCE 1 3e (67) 66:34 7 Ph Ph THF 24 3e (67) 73:27 8 Me p-ClC6H4 EtOAc 2 3f (64) 79:21 (97:3)d 9 Me p-MeC6H4 EtOAc 3 3g (83) 74:26 (95.5:4.5)d aReacción llevada a cabo con 0.1 mmol de imina, BnOH (0.11 mmol, 1.1 equiv) y catalizador (0.005 mmol, 0.05 equiv) en 1 mL de disolvente a temperatura ambiente. bRendimiento aislado. cDeterminado mediante HPLC quiral. dAguas madres. Comenzamos estudiando el efecto del sustituyente R situado en la posición C-3 de la imina. La cetoimina 2b, sustituida por un grupo etilo, proporcionó el aducto 3b con una relación enantiomérica (er 77:23) un poco inferior a la conseguida con 3a, en el mismo tiempo de reacción (comparar entradas 1 y 2). La sustitución del grupo Me por grupos más voluminosos (iPr, tBu) condujo a una progresiva disminución de la enantioselectividad y a un incremento cada vez mayor de los tiempos de reacción (comparar entradas 1-2 con entradas 3-4). La imina 3e, 3-fenil sustituída, proporcionó el aducto 3e con muy buen rendimiento químico y una relación enantiomérica de 72:28 (entrada 5). Con esta imina 3e realizamos ensayos adicionales en DCE y en THF (entradas 6-7), dos de los disolventes que proporcionaron mejores resultados en los ensayos preliminares, obteniendo con este último disolvente un ligero incremento de la enantioselectividad (er 73:27) después de 24h de reacción. Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 33 Las iminas 2f-g, con grupos electroaceptores (-Cl) o electrodonadores (-Me) en la posición para del fenilo en N-1 reaccionaron en las mismas condiciones con el alcohol bencílico, proporcionando los productos deseados 3f-g con buenos rendimientos químicos y una enantioselectividad algo inferior en el caso de la imina sustituida por el grupo p-tolilo (comparar entradas 1 con entradas 8-9). Intentos de aumentar la pureza enantiomérica de los aductos 3a, 3f y 3g mediante su recristalización en una mezcla de hexano-acetato resultaron fallidos, obteniendo en todos los casos pequeñas cantidades de producto cristalizado cuasiracémico. No obstante, sí se observó un incremento de la enantioselectividad en las aguas madres, obteniendo de esta manera los productos 3a, 3f y 3g enantioenriquecidos con unas relaciones enantioméricas de 97:3, 97:3 y 95.5:4.5, respectivamente (ver entradas 1, 8 y 9 en Tabla 3). La configuración absoluta (R), anteriormente propuesta, se confirmó mediante difracción de rayos X de un monocristal obtenido mediante recristalización del producto 3f enantioenriquecido en una mezcla de hexano/acetato de etilo (ver Figura 2 e Información Suplementaria). Las configuraciones de los restantes N,O-aminales se asignaron por analogía a la descrita para 3f. Figura 2. Estructura de rayos X de 3f. Finalmente ampliamos el estudio del alcance de la reacción haciendo reaccionar la cetoimina 2a con diferentes alcoholes en las condiciones de reacción optimizadas. Los resultados del estudio realizado están recogidos en la Tabla 4. Como puede observarse, la reacción de adición de alcoholes a Boc-cetoiminas derivadas de Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 34 pirazolona, catalizada por la escuaramida derivada de la quinina C3, es una reacción bastante general para alcoholes primarios. Tabla 4. Alcance de la reacción con diferentes alcoholes.a Entrada NuH t (h) Producto (%)b erc 1 MeOH 1 4a (50) 71:29 2 EtOH 1 5a (78) 74:26 3 allylOH 6 6a (58) 75:25 (97:3)d 4 p-MeOC6H4CH2OH 1 7a (63) 78:22 5 p-NO2C6H4CH2OH 1 8a (68) 75:25 6 p-ClC6H4CH2OH 1 9a (61) 79:21 7 HO(CH2)OH 2 10a (15) 78:22 8e HO(CH2)OH 1 10a (57) 73:27 9 iPrOH 24 11a (18)f 74:26 aReacción llevada a cabo con 0.1 mmol de imina, ROH (0.11 mmol, 1.1 equiv) y catalizador (0.005 mmol, 0.05 equiv) en 1 mL de EtOAc a temperatura ambiente. bRendimiento aislado. cDeterminado mediante HPLC quiral. dAguas madres. eReacción realizada con 3 equiv de etilenglicol. fConversión 40%. La adición de diferentes alcoholes primarios (MeOH, EtOH y allylOH) a la cetoimina 2a se realizó sin problemas y proporcionó los aductos 4a-6a con buenos rendimientos y enantioselectividades moderadas (ver entradas 1-3). Con el metanol, el Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 35 alcohol de menor magnitud molecular, se obtuvo la relación enantiomérica más baja (er 71:29, entrada 1). De nuevo, el aducto 6a, pudo obtenerse enantioenriquecido (er 97:3) de las aguas madres al realizar la recristalización en hexano-acetato de etilo (entrada 3). La reacción también se extendió a otros alcoholes bencílicos sustituidos en para por grupos electrodonadores (-OMe) o electroaceptores (-Cl, -NO2) (entradas 4-6) obteniendo los correspondientes aductos 7a-9a con una relación enantiomérica similar, excepto para el caso del grupo nitro, fuertemente electroaceptor, que fue algo inferior (er 75:25, entrada 5). La reacción de la imina 2a con 1.1 equiv de etilenglicol en las condiciones de reacción optimizadas (entrada 7) proporcionó el aducto deseado 10a con una er de 78:22, pero muy bajo rendimiento químico (15%). Este bajo rendimiento es debido a la formación de un producto mayoritario (10b) resultado de una doble adición del etilenglicol a dos moléculas de imina y obtenido probablemente como mezcla de los dos posibles diastereoisómeros (Figura 3). No obstante, la formación de este producto secundario 10b puede reducirse a nivel de trazas cuando llevamos a cabo la reacción con 3 equivalentes de etilenglicol (entrada 8). En estas nuevas condiciones de reacción, se pudo aislar el producto deseado 10a con un mejor rendimiento (57%) pero a costa de una enantioselectividad algo inferior (er 73:27). Figura 3. Estructura del producto secundario 10b. Dada la importante actividad biológica que presentan las pirazolonas espirocíclicas, tratamos el aducto 10a con trifenilfosfina y azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (Esquema 4). Desgraciadamente después de 24h a temperatura ambiente no se obtuvo el producto de Mitsunobu, recuperándose intransformado el producto de partida. Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 36 Esquema 4 La reacción con isopropanol, un alcohol secundario de mayor impedimento estérico, transcurrió mucho más lentamente debido a su menor reactividad (entrada 9). A las 24h quedaba todavía un 60% de producto de partida. El aducto deseado (11a) se aisló con un rendimiento del 18% y una er de 74:26. 3.3. Adición enantioselectiva de tioles y aminas a N-Boc cetoiminas derivadas de pirazolonas. Finalmente, ampliamos nuestro estudio a otros nucleófilos no oxigenados como son los tioles y las aminas (Tabla 5). Tabla 5. Alcance de la reacción con otros nucleófilos.a Entrada NuH t (h) Producto (%)b erc 1 PhSH 0.5 12a (62) 62:38 2d PhSH 1 12a (43) 60:40 3 PhNHMe 2 13a (40) 52:48 Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 37 aReacción llevada a cabo con 0.1 mmol de imina, NuH (0.11 mmol, 1.1 equiv) y catalizador (0.005 mmol, 0.05 equiv) en 1 mL de EtOAc a temperatura ambiente. bRendimiento aislado. cDeterminado mediante HPLC quiral. dReacción realizada a -78 ºC. La reacción de la imina 2a con tiofenol, de mayor nucleofilia, en las condiciones de reacción optimizadas para los alcoholes fue muy rápida, proporcionando el N,S- acetal 12a con buen rendimiento químico pero muy baja relación enantiomérica (er 62:38, entrada 1). El intento de mejorar la enantioselectividad disminuyendo la temperatura de reacción a -78 ºC resultó fallido, obteniendo una relación de enantiómeros ligeramente inferior (er 60:40, entrada 2). De modo análogo, la reacción de la imina 2a con N-metilanilina en las condiciones habituales de reacción condujo al N,N-acetal 13a con rendimiento moderado y cuasi-racémico (er 52:48, entrada 3). Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 38 4. CONCLUSIONES 1. Se ha estudiado la actividad catalítica de diferentes escuaramidas y tioureas bifuncionales quirales en la reacción de la N-Boc cetoimina derivada de la 3- metilpirazolona con alcohol bencílico, obteniendo en todas las condiciones estudiadas el N,O-aminal correspondiente con buen rendimiento químico pero moderada enantioselectividad. Se ha observado la superioridad como organocatalizadores de las escuaramidas frente a las tioureas en esta reacción, obteniendo la mejor relación enantiomérica con la escuaramida C3, derivada de la quinina (er 79:21). 2. Con la escuaramida C3 se ha realizado un estudio de optimización de las condiciones de reacción (disolvente, temperatura y carga de catalizador). Los mejores resultados se han conseguido utilizando un 5% de catalizador, 1.1 equivalentes de alcohol, acetato de etilo como disolvente y temperatura ambiente. La carga de catalizador se puede reducir al 2% sin afectar apenas al tiempo de reacción, pero a costa de una disminución de la relación enantiomérica. 3. Se ha estudiado el alcance de la reacción haciendo reaccionar N-Boc cetoiminas diferentemente sustituidas en las posiciones 1 y 3 con diferentes alcoholes en las condiciones de reacción optimizadas. En todos los casos se obtuvo el aducto deseado con buen rendimiento químico pero sólo con moderada enantioselectividad. El mejor resultado se consiguió en la reacción de la pirazolona 3a, 3-metilsustituida, con alcohol bencílico. El aumento progresivo del tamaño del sustituyente en la posición 3 de la N-Boc cetoimina condujo a una disminución de la enantioselectividad. 4. Se ha podido determinar la estereoquímica absoluta (R) de los N,O-aminales obtenidos mediante difracción de rayos X de un monocristal del aducto 3f. Esto ha permitido confirmar la validez del complejo ternario propuesto para explicar la estereoinducción observada. Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 39 5. La reacción de la N-Boc.cetoimina 3a con tiofenol y N-metil anilina en presencia de la escuaramida bifuncional C3 en las condiciones de reacción optimizadas proporcionó los correspondientes N,S y N,N-acetales ópticamente activos con buenos rendimientos químicos pero baja enantioselectividad. Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 40 5. EXPERIMENTAL 1H NMR (500 MHz, 400 MHz) and 13C NMR (126 MHz, 101 MHz, 400 Hz) spectra were recorded in CDCl3 as solvent (Laboratory of Instrumental Techniques, University of Valladolid). Chemical shifts for protons are reported in ppm from TMS with the residual CHCl3 resonance as internal reference. Chemical shifts for carbons are reported in ppm from TMS and are referenced to the carbon resonance of the solvent. Data are reported as follows: chemical shift, multiplicity (s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet, quint = quintuplet, m = multiplet, br s = broad signal), coupling constants in Hertz, and integration. Specific rotations were measured on a Perkin-Elmer 341 digital polarimeter using a 5-mL cell with a 1-dm path length, and a sodium lamp, and concentration is given in g per 100 mL. Infrared spectra were recorded on a Perkin- Elmer Spectrum One FT-IR spectrometer and are reported in frequency of absorption (only the structurally most important peaks are given). Melting points were obtained with a micro melting point Leica Gallen III apparatus and are uncorrected. Single crystal X-ray diffraction studies were performed on an Oxford Diffraction Super Nova diffractometer with an Atlas CCD area detector. Flash chromatography was carried out using silica gel (230-240 mesh). Chemical yields refer to pure isolated substances. TLC analysis was performed on glass-backed plates coated with silica gel 60 and an F254 indicator, and visualized by either UV irradiation or by staining with phosphomolybdic acid solution. Chiral HPLC analysis was performed on a JASPO HPLC system (JASCO PU-2089 pump and UV-2075 UV/Vis detector) equipped with a quaternary pump, using a Chiralpak AD-H column (250 x 4.6 mm). UV detection was monitored at 254 nm. ESI mass spectra were obtained on an Agilent 5973 inert GC/MS system. Commercially available organic and inorganic compounds were used without further purification. Solvents were dried and stored over microwave-activated 4 Å molecular sieves. N-Boc-triphenyliminophosphorane, 34 pyrazolones, 35 and squaramides C1-C9 36 34 P. Calí, M. Begtrup. Synthesis. 2002, 63. 35 (a) X. Li, F.-Y. Chen, J.-W. Kang, J. Zhou, C. Peng, W. Huang, M.-K. Zhou, G. He, B. H. J. Org. Chem. 2019, 84, 9138. (b) P. Yadav, A. Awasthi, S. Gokulnath, D. K. Tiwari. J. Org. Chem. 2021, 86, 2658. Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 47 (racemic mixture) and almost enantiomerically pure 3f from the mother liquors (er 97:3). tert-Butyl (R)-(4-(benzyloxy)-3-methyl-5-oxo-1-(p-tolyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4- yl) carbamate (3g). Product 3g was obtained according to general procedure using benzyl alcohol (11 µL, 0.11 mmol, 1.1 equiv) as alcohol, imine 2g (30 mg, 0.1 mmol) and catalyst C3 (3 mg, 0.005 mmol, 0.05 equiv). Chromatography on a silica gel using hexane/EtOAc 8:1 as eluent afforded compound 3g as a colorless solid (34 mg, 0.083 mmol, 83% yield). M.p. 176-177 ºC. [α]D25 = -7.26 (c = 0.6, CHCl3) for er 74:26. [α]D25 = -8.46 (c = 0.3, CHCl3) for er 95.5:4.5. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, J= 8.6 Hz, 2H, Har), 7.33 (m, 5H, Har), 7.21 (m, 2H, Har) 5.35 (br s, 1H, NH), 4.66 (d, J= 10.9 Hz, 1H, OCHH), 4.54 (d, J= 10.9 Hz, 1H, OCHH), 2.36 (s, 3H, CH3Ph), 2.19 (s, 3H, CH3), 1.37 (s, 9H, C(CH3)3) ppm. 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 166.9 (CON), 157.2 (CO2tBu), 152.5 (CCH3), 140.9 (CHar), 136.1 (Car), 135.2 (Car), 135.0 (Car), 129.4 (CHar), 128.6 (CHar), 128.5 (CHar), 128.3 (CHar), 128.0 (CHar), 127.6 (CHar), 127.0 (CHar), 118.6 (CHar), 85.7 (CNHBoc), 81.8 (C(CH3)3), 66.4 (OCH2), 28.1 (C(CH3)3), 21.0 (CH3Ph), 13.2 (CH3), ppm. IR (ATR): 3234, 3132, 3062, 3033, 2974, 2927, 1714, 1619, 1512, 1454, 1395, 1362, 1245, 1131, 1058, 820, 736, 695 cm-1. HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+Na]+ Calcd. For C C23H27N3NaO4 432.1894; Found 432.1907. HPLC: Chiralpak AD-H column, hexane/i-PrOH 90:10, 1 mL/min, λ = 254 nm, minor enantiomer (S) tr = 9.9 min, major enantiomer (R) tr = 30.1 min. (er: 74:26). A sample of 3g was recrystallized from hexane-ethyl acetate to afford 3g as a white crystals (quasi-racemic mixture, er 49:51) and enantioenriched 3g from the mother liquors (er 95.5:4.5). tert-Butyl (R)-(4-methoxy-3-methyl-5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) carbamate (4a). Product 4a was obtained according to general procedure using methanol (5 µL, 0.11 mmol, 1.1 equiv) as alcohol, imine 2a (29 mg, 0.1 mmol) and catalyst C3 (3.2 mg, 0.005 mmol, 0.05 equiv). Chromatography on a silica gel using hexane/EtOAc 8:1 as eluent Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 48 afforded compound 4a as a colorless solid (16 mg, 0.05 mmol, 50% yield). [α]D25 = +26.33 (c = 0.3, CHCl3) for er 71:29. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.91 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 2H, Har), 7.40 (m, 2H, Har), 7.19 (m, 1H, Har), 5.29 (br s, 1H, NH), 3.35 (s, 3H, OCH3), 2.16 (s, 3H, CH3), 1.36 (s, 9H, C(CH3)3) ppm. 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 167.1 (CON), 157.1 (CO2tBu), 152.5 (CCH3), 137.6 (Car), 128.9 (CHar), 125.2 (CHar), 118.5 (CHar), 85.9 (CNHBoc), 81.9 (C(CH3)3), 51.8 (CH3O), 28.0 (C(CH3)3), 13.1 (CH3) ppm. IR (ATR): 3216, 3113, 2981, 2930, 1703, 1598, 1498, 1454, 1362, 1252, 1150, 1094, 1051, 842, 747, 692, 567 cm-1. HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+Na]+ Calcd. For C16H21N3NaO4 342.1424; Found 342.1433. HPLC: Chiralpak AD- H column, hexane/i-PrOH 90:10, 1 mL/min, λ = 254 nm, minor enantiomer (S) tr = 6.1 min, major enantiomer (R) tr = 16.1 min. (er 71:29). tert-Butyl (R)-(4-ethoxy-3-methyl-5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) carbamate (5a). Product 5a was obtained according to general procedure using ethanol (7 µL, 0.11 mmol, 1.1 equiv) as alcohol, imine 2a (29 mg, 0.1 mmol) and catalyst C3 (3 mg, 0.005 mmol, 0.05 equiv). Chromatography on a silica gel using hexane/EtOAc 8:1 as eluent afforded compound 5a as a colorless solid (26 mg, 0.078 mmol, 78% yield). M.p. 134-135 ºC. [α]D25 = +11.1 (c = 0.3, CHCl3) for er 69:31. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.91 (dd, J = 8.8, 1.1 Hz, 2H, Har), 7.40 (dd, J = 8.7, 7.4 Hz, 2H, Har), 7.19 (m, 1H, Har), 5.29 (br s, 1H, NH), 3.54 (m, 2H, CH2O), 2.15 (s, 3H, CH3), 1.35 (s, 9H, C(CH3)3), 1.20 (t, 3H, CH3CH2) ppm. 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 167.4 (CON), 157.4 (CO2tBu), 152.5 (CCH3), 137.7 (Car), 128.9 (CHar), 125.2 (CHar), 118.4 (CHar), 85.8 (CNHBoc), 81.9 (C(CH3)3), 60.2 (CH2O), 28.0 (C(CH3)3), 15.1 (CH3CH2) 12.9 (CH3) ppm. IR (ATR): 3214, 3115, 2979, 2924, 1702, 1595, 1504, 1364, 1239, 1155, 1052, 1026, 846, 751, 692 cm-1. HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+Na]+ Calcd. For C17H23N3NaO4 356.1581; Found 356.1592. HPLC: Chiralpak AD-H column, hexane/i-PrOH 90:10, 1.0 mL/min, λ = 254 nm, minor enantiomer (S) tr = 5.0 min, major enantiomer (R) tr = 14.5 min. (er 74:26). Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 49 tert-Butyl (R)-(4-(allyloxy)-3-methyl-5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) carbamate (6a). Product 6a was obtained according to general procedure using allyl alcohol (8 µL, 0.11 mmol, 1.1 equiv) as alcohol, imine 2a (29 mg, 0.1 mmol) and catalyst C3 (3 mg, 0.005 mmol, 0.05 equiv). Chromatography on a silica gel using hexane/EtOAc 8:1 as eluent afforded compound 6a as a colorless solid (20 mg, 0.058 mmol, 58% yield). M.p. 147- 148 ºC. [α]D25 = +13.4 (c = 0.4, CHCl3) for er 75:25. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.90 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 2H, Har), 7.40 (dd, J = 8.7, 7.3 Hz, 2H, Har), 7.19 (tt, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H, Har), 5.85 (ddt, J = 17.2, 10.7, 5.5 Hz, 1H, CH=CH2), 5.32 (br s, 1H, NH), 5.28 (dq, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H, CH=CHH), 5.18 (dq, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H, CH=CHH), 4.14 (m, 1H, CHHCH=CH2), 4.06 (ddt, J = 12.2, 5.5, 1.5 Hz, 1H, CHHCH=CH2), 2.17 (s, 3H, CH3), 1.36 (s, 9H, C(CH3)3) ppm. 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 167.1 (CON), 157.2 (CO2tBu), 152.5 (CCH3), 137.6 (Car), 132.7 (CH=CH2), 128.9 (CHar), 125.2 (CHar), 118.5 (CHar), 118.1 (CH=CH2), 85.4 (CNHBoc), 81.9 (C(CH3)3), 65.2 (CH2), 28.0 (C(CH3)3), 13.0 (CH3) ppm. IR (ATR): 3220, 3117, 2923, 1703, 1597, 1505, 1359, 1238, 1157, 1051, 1029, 923, 842, 750, 688 cm-1. HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+Na]+ Calcd. For C18H24N3NaO4 368.1581; Found 368.1591. HPLC: Chiralpak AD- H column, hexane/i-PrOH 90:10, 1 mL/min, λ = 254 nm, minor enantiomer (S) tr = 5.7 min, major enantiomer (R) tr = 14.9 min. (er 75:25). A sample of 6a was recrystallized from hexane-ethyl acetate to afford 6a as a white crystals (racemic mixture) and almost enantiomerically pure 6a from the mother liquors (er 97:3). tert-Butyl (R)-(4-((4-methoxybenzyl)oxy)-3-methyl-5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-1H- pyrazol-4-yl)carbamate (7a). Product 7a was obtained according to general procedure using 4-methoxybenzyl alcohol (14 µL, 0.11 mmol, 1.1 equiv) as alcohol, imine 2a (29 mg, 0.1 mmol) and catalyst C3 (3 mg, 0.005 mmol, 0.05 equiv). Chromatography on a silica gel using hexane/EtOAc 8:1 as eluent afforded compound 7a as a colorless solid (27 mg, 0.063 mmol, 63% yield). [α]D25 = -11.9 (c = 0.5, CHCl3) for er 78:22. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.92 (dd, J = 8.8, 1.1 Hz, 2H, Har), 7.41 (dd, J = 8.7, 7.4 Hz, 2H, Har), 7.22 (m, 3H, Har), 6.85 (m, 2H, Har), 5.30 (br Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 50 s, 1H, NH), 4.57 (d, J= 10.5, 1H, OCHH), 4.46 (d, J= 10.5, 1H, OCHH), 3.79 (s, 3H, OCH3), 2.18 (s, 3H, CH3), 1.36 (s, 9H, C(CH3)3) ppm. 13C NMR (101MHz, CDCl3): δ 167.2 (CON), 159.7 (CO2tBu), 157.3 (Car), 152.5 (CCH3), 137.7 (Car), 129.8 (CHar), 128.9 (CHar), 128.1 (Car), 125.2 (CHar), 118.5 (CHar), 113.9 (CHar), 85.7 (CNHBoc), 81.8 (C(CH3)3), 66.3 (OCH2), 55.27 (OCH3), 28.0 (C(CH3)3), 13.1 (CH3) ppm. IR (ATR): 2978, 2930, 2839, 1707, 1597, 1501, 1362, 1249, 1153, 1029, 824, 754, 692 cm-1. HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+Na]+ Calcd. For C23H27N3NaO5 448.1843; Found 448.1845. HPLC: Chiralpak AD-H column, hexane/i-PrOH 90:10, 1 mL/min, λ = 254 nm, minor enantiomer (S) tr = 14.1 min, major enantiomer (R) tr = 22.9 min. (er 78:22). tert-Butyl (R)-(3-methyl-4-((4-nitrobenzyl)oxy)-5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-1H- pyrazol-4-yl)carbamate (8a). Product 8a was obtained according to general procedure using 4-nitrobenzyl alcohol (17 mg, 0.11 mmol, 1.1 equiv) as alcohol, imine 2a (29 mg, 0.1 mmol) and catalyst C3 (3 mg, 0.005 mmol, 0.05 equiv). Chromatography on a silica gel using hexane/EtOAc 8:1 as eluent afforded compound 8a as a colorless solid (30 mg, 0.068 mmol, 68% yield). M.p. 127-128 ºC. [α]D25 = +9.5 (c = 0.4, CHCl3) for er 75:25. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.18 (m, 2H, Har), 7.88 (m, 2H, Har), 7.48 (m, 2H, Har), 7.41 (m, 2H, Har), 7.22 (tt, J =1.1, 7.4 Hz, 1H, Har), 5.56 (br s, 1H, NH), 4.80 (s, 2H, OCH2), 2.25 (s, 3H, CH3), 1.37 (s, 9H, C(CH3)3) ppm. 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 166.7 (CON), 157.2 (CO2tBu), 152.6 (Car), 147.7 (Car), 143.6 (CCH3), 137.4 (Car), 129.0 (CHar), 128.0 (CHar), 125.5 (Car), 123.7 (CHar), 118.5 (CHar), 85.3 (CNHBoc), 82.2 (C(CH3)3), 64.6 (OCH2), 28.0 (C(CH3)3), 13.6 (CH3) ppm. IR (ATR): 3275, 3216, 3114, 2982, 2930, 1707, 1597, 1498, 1344, 1153, 1106, 1051, 853, 754, 692 cm-1. HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+Na]+ Calcd. For C22H24N4NaO6 463.588; Found 463.1576. HPLC: Chiralpak AD-H column, hexane/i- PrOH 80:20, 1 mL/min, λ = 254 nm, minor enantiomer (S) tr = 9.2 min, major enantiomer (R) tr = 34.3 min. (er 75:25). Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 51 tert-Butyl (R)-(4-((4-chlorobenzyl)oxy)-3-methyl-5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-1H- pyrazol-4-yl)carbamate (9a). Product 9a was obtained according to general procedure using 4-chlorobenzyl alcohol (16 mg, 0.11 mmol, 1.1 equiv) as alcohol, imine 2a (29 mg, 0.1 mmol) and catalyst C3 (3 mg, 0.005 mmol, 0.05 equiv). Chromatography on a silica gel using hexane/EtOAc 8:1 as eluent afforded compound 9a as a colorless solid (26 mg, 0.061 mmol, 61% yield). [α]D25= -10.2 (c = 0.5, CHCl3) for er 79:21. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.90 (m, 2H, Har), 7.41 (m, 2H, Har), 7.29 (m, 2H, Har), 7.22 (m, 3H, Har), 5.46 (br s, 1H, NH), 4.64 (s, 1H, OCHH), 4.57 (s, 1H, OCHH), 2.20 (s, 3H, CH3), 1.36 (s, 9H, C(CH3)3) ppm. 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 167 (CON), 157.3 (CO2tBu), 152.5 (Car), 137.6 (CCH3), 134.6 (Car), 134.1 (Car), 129.3 (CHar), 128.9 (CHar), 128.7 (CHar), 125.4 (CHar), 118.5 (CHar), 85.5 (CNHBoc), 82.0 (C(CH3)3), 65.5 (OCH2), 28.0 (C(CH3)3), 13.3 (CH3) ppm. IR (ATR): 3121, 2978, 2927, 1710, 1597, 1494, 1362, 1249, 1153, 1088, 1055, 1018, 809, 754, 692, 644, 571, 509 cm-1. HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+Na]+ Calcd. For C22H24ClN3NaO4 452.1348; Found 452.1359. HPLC: Chiralpak AD-H column, hexane/i-PrOH 90:10, 1 mL/min, λ = 254 nm, minor enantiomer (S) tr = 9.5 min, major enantiomer (R) tr = 21.8 min. (er 79:21). tert-Butyl (R)-(4-(2-hydroxyethoxy)-3-methyl-5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-1H- pyrazol-4-yl)carbamate (10a). Product 10a was obtained according to general procedure using ethylene glycol (17 µL, 0.3 mmol, 3.0 equiv) as alcohol, imine 2a (29 mg, 0.1 mmol) and catalyst C3 (3 mg, 0.005 mmol, 0.05 equiv). Chromatography on a silica gel using hexane/EtOAc 4:1 as eluent afforded compound 10a as a colorless solid (20 mg, 0.057 mmol, 57% yield). [α]D25 = +30.0 (c = 0.1, CHCl3) for er 78:22. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.89 (m, 2H, Har), 7.40 (m, 2H, Har), 7.19 (tt, J = 7.1, 1.1 Hz, 1H, Har), 5.91 (br s, 1H, NH), 3.99 (s, 1H, CHHO), 3.74 (m, 1H, CH2OH), 3.67 (ddd, J= 10.7, 4.4, 2.7 Hz ,1H, CHHO), 2.19 (s, 3H, CH3), 1.36 (s, 9H, C(CH3)3) ppm. 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 167.4 (CON), 157.6 (CO2tBu), 152.8 (CCH3), 137.6 (Car), 128.9 (CHar), 125.3 (CHar), 118.5 (CHar), 84.8 (CNHBoc), 81.8 (C(CH3)3), 65.6 (CH2O), 61.3 Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 52 (CH2OH), 28.0 (C(CH3)3), 13.4 (CH3) ppm. IR (ATR): 3286, 2979, 2928, 1705, 1599, 1497, 1456, 1402, 1365, 1252, 1156, 1116, 1050, 886, 842, 754, 739, 692 cm-1. HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+Na]+ Calcd. For C17H23N3NaO5 372.1530; Found 372.1531. HPLC: Chiralpak AD-H column, hexane/i-PrOH 90:10, 1 mL/min, λ = 254 nm, minor enantiomer (S) tr = 7.6 min, major enantiomer (R) tr = 9.3 min. (er 73:27). tert-butyl ((R)-4-(2-(((S)-4-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-methyl-5-oxo-1-phenyl- 4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl)oxy)ethoxy)-3-methyl-5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro- 1H-pyrazol-4-yl)carbamate (10b). [α]D25 = +14.5 (c = 0.2, CHCl3) for er 65:35. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.89 (d, J = 1.4 Hz, 1.6H, Har major), 7.88 (d, J = 1.2 Hz, 2.4H, Har minor), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1.6H, Har major), 7.38 (d, J = 7.1 Hz, 2.4H, Har minor), 7.19 (m, 2H, Har), 5.58 (br s, 1H, NH minor), 5.55 (br s, 1H, NH major), 4.01 (m, 2H, CHHO), 3.71 (m, 1H, CHHO), 2.20 (s, 2.4H, CH3 minor), 2.15 (s, 3.6H, CH3 major), 1.37 (s, 18H, C(CH3)3) ppm. 13C NMR (400 MHz, CDCl3): δ 166.9, 166.8 (CON), 157.1, 157.0 (CO2tBu), 152.5 (CCH3), 137.6 (Car), 128.9 (CHar), 125.3 (CHar), 118.5 (CHar), 84.8, 84.7 (CNHBoc), 77.2 (C(CH3)3), 62.9, 62.8 (CH2O), 28.2, 28.1 (C(CH3)3), 13.0, 12.9 (CH3) ppm. IR (ATR): 2979, 2924, 2851, 1705, 1599, 1497, 1398, 1365, 1252, 1156, 1112, 1087, 1050, 1028, 882, 842, 754, 735, 692 cm-1. HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+Na]+ Calcd. For C32H40N6NaO8 359.2800; Found 359.2814. tert-Butyl (R)-(4-isopropoxy-3-methyl-5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4- yl) carbamate (11a). Product 11a was obtained according to general procedure using isopropanol (8 µL, 0.11 mmol, 1.1 equiv) as alcohol, imine 2a (29 mg, 0.1 mmol) and catalyst C3 (3 mg, 0.005 mmol, 0.05 equiv). Chromatography on a silica gel using hexane/EtOAc 8:1 as eluent afforded compound 11a as a colorless solid (6 mg, 0.018 mmol, 18% yield). [α]D25 = +1.4 (c = 0.4, CHCl3) for er 63:37. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.91 (m, 2H, Har), 7.40 (dd, J = 8.7, 7.3 Hz, 2H, Har), 7.19 (m, 1H, Har), 5.19 (br s, 1H, NH), 4.14 (quint, J = 6.1 Hz, 1H, CH(CH3)2), 2.16 (s, 3H, CH3), 1.34 (s, 9H, C(CH3)3), 1.20 (d, J = 6.1 Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 53 Hz, 3H, CHCH3), 1.13 (d, J = 6.1 Hz, 3H, CHCH3) ppm. 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 167.9 (CON), 158.2 (CO2tBu), 152.4 (CCH3), 137.8 (Car), 128.9 (CHar), 125.1 (CHar), 118.5 (CHar), 85.3 (CNHBoc), 81.7 (C(CH3)3), 68.5 (OCH), 28.0 (C(CH3)3), 23.9 (CH(CH3)2), 23,7 (CH(CH3)2, 13.1 (CH3) ppm. IR (ATR): 3238, 3117, 2978, 2927, 1707, 1597, 1501, 1362, 1150, 1088, 1051, 1025, 750, 688 cm-1. HRMS (ESIQTOF) m/z: [M+Na]+ Calcd. For C18H25N3NaO4 370.1737; Found 370.1744. HPLC: Chiralpak AD-H column, hexane/i-PrOH 90:10, 1 mL/min, λ = 254 nm, minor enantiomer (S) tr = 4.4 min, major enantiomer (R) tr = 8.1 min. (er 74:26). 5.4. General procedure for the enantioselective reaction of thiols with N- Boc ketimines derived from pyrazolones. In a Wheaton vial, N-Boc ketimine 2 (0.1 mmol) and catalyst C3 (3 mg, 0.005 mmol, 0.05 equiv) were dissolved in ethyl acetate (1.0 mL). After the solution had been stirred for 15 min at room temperature, thiol (0.11 mmol, 1.1 equiv) was added and the reaction mixture was further stirred until the completion of the reaction (TLC analysis). The solvent was removed under reduced pressure and the crude reaction mixture was purified by flash column chromatography to afford the corresponding N,S-acetal. The enantiomeric excess was determined by chiral-phase HPLC analysis using mixtures of hexane/isopropanol as eluent. tert-Butyl (R)-(3-methyl-5-oxo-1-phenyl-4-(phenylthio)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4- yl) carbamate (12a). Product 12a was obtained according to general procedure using thiophenol (11 µL, 0.11 mmol, 1.1 equiv), imine 2a (29 mg, 0.1 mmol) and catalyst C3 (3 mg, 0.005 mmol, 0.05 equiv). Chromatography on a silica gel using hexane/EtOAc 8:1 as eluent afforded compound 12a as a colorless solid (25 mg, 0.062 mmol, 62% yield). [α]D25 = +39.8 (c = 0.5, CHCl3) for er 62:38. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Har), 7.54 (m, 2H, Har), 7.38 (m, 1H, Har), 7.31 (t, J = 7.7 Hz, 4H, Har), 7.12 (t, J = 7.4 Hz, 1H, Har), 5.33 (br s, 1H, NH), 2.17 (s, 3H, CH3), 1.35 (s, 9H, C(CH3)3) ppm. 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 168.8 (CON), 157.4 (CO2tBu), 153.8 (CCH3), 137.6 (Car), 137.3 (Car), 131.2 (CHar), 129.3 (CHar), 128.6 (CHar), 125.2 (CHar), 125.0 (CHar), 118.8 (CHar), 82.1 Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 54 (CNHBoc), 79.9 (C(CH3)3), 28.0 (C(CH3)3), 13.4 (CH3) ppm. IR (ATR): 3326, 3234, 3132, 2978, 2938, 1707, 1597, 1498, 1395, 1362, 1296, 1153, 1055, 1029, 750, 684 cm- 1. HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+Na]+ Calcd. For C21H23N3NaO3S 420.1352; Found 420.1361. HPLC: Chiralpak AD-H column, hexane/i-PrOH 90:10, 1 mL/min, λ = 254 nm, major enantiomer (S) tr = 10.8 min, minor enantiomer (R) tr = 32.4 min. (er 62:38). 5.5. General procedure for the enantioselective reaction of N- methylaniline with N-Boc ketimines derived from pyrazolones. In a Wheaton vial, N-Boc ketimine 2 (0.1 mmol) and catalyst C3 (3 mg, 0.005 mmol, 0.05 equiv) were dissolved in ethyl acetate (1.0 mL). After the solution had been stirred for 15 min at room temperature, N-methylaniline (12 µL, 0.11 mmol, 1.1 equiv) was added and the reaction mixture was further stirred until the completion of the reaction (TLC analysis). The solvent was removed under reduced pressure and the crude reaction mixture was purified by flash column chromatography to afford the corresponding N,N- acetal. The enantiomeric excess was determined by chiral-phase HPLC analysis using mixtures of hexane/isopropanol as eluent. tert-Butyl (R)-(3-methyl-4-(methyl(phenyl)amino)-5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-1H- pyrazol-4-yl)carbamate (13a)21. Product 13a was obtained according to general procedure using imine 2a (29 mg, 0.1 mmol). Chromatography on a silica gel using hexane/EtOAc 8:1 as eluent afforded compound 13a as a colorless solid (16 mg, 0.04 mmol, 40% yield). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.82 (m, 2H, Har), 7.54 (m, 2H, Har), 7.38 (m, 2H, Har), 7.23 (m, 5H, Har), 7.17 (m, 1H, Har), 5.15 (br s, 1H, NH), 2.92 (s, 3H, NCH3), 1.97 (s, 3H, CH3), 1.34 (s, 9H, C(CH3)3) ppm. 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 169.0 (CON), 157.6 (CO2tBu), 153.0 (CCH3), 146.3 (Car), 138.0 (Car), 129.2 (CHar), 128.8 (CHar), 127.3 (CHar), 124.9 (CHar), 122.5 (CHar), 118.7 (CHar), 77.5 (CNHBoc), 77.1 (C(CH3)3), 37.3 (CH3N), 28.1 (C(CH3)3), 13.7 (CH3) ppm. HPLC: Chiralpak AD-H column, hexane/i-PrOH 90:10, 1 mL/min, λ = 254 nm, minor enantiomer (S) tr = 7.3 min, major enantiomer (R) tr = 12.8 min. (er 52:48). 55 Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 56 6. BIBLIOGRAFÍA 1. (a) R. Noyori, Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis; Wiley: New York, 1994. (c) E. N. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto, Eds. Comprehensive Asymmetric Catalysis, Springer: Berlin, Germany, 1999. 2. J. Shi, Y. Wu, S. Zhang, Y. Tian, D. Yang, Z. Jiang, Chem. Soc. Rev. 2018, 47, 4295. 3. G. Bredig, W. S. Fiske, Biochem. Z. 1912, 46, 7. 4. Reviews recientes: (a) B. List, K. Maruoka, (Eds.), Science of Synthesis: Asymmetric Organocatalysis, Vols. 1 and 2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 2012. (b) M. Rueping, D. Parmar, E. Sugiono, Asymmetric Brønsted Acid Catalysis, Wiley-VCH, Weinheim, 2016. (c) P. Chauhan, U. Kaya, D. Enders. Adv. Synth. Catal. 2017, 359, 888. (d) J. Liu, L. Wang. Synthesis 2017, 49, 960. 5. (a) P. T. Anastas, J. C. Warner. Green Chemistry: Theory and Practice, Oxford University Press, 2000. (b) P. Anastas, N. Eghbali. Chem. Soc. Rev. 2010, 39, 301. 6. (a) L.-Q- Lu, X.-L. An, J.-R. Chen, W.-J. Xiao. Synlett 2012, 490. (b) M. J. Ajitha, K.- W. Huang. Synthesis 2016, 48, 3449. 7. (a) R. I. Storer, C. Aciroa, L. H. Jones. Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 2330 (b) J. Alemán, A. Parra, H. Jiang, K. A. Jørgensen. Chem. Eur. J. 2011, 17, 6890. (c) P.Chauhan, S. Mahajan, U. Kaya, D. Hack, D. Enders. Adv. Synth. Catal. 2015, 357, 253. (d) B.-L. Zhao, J.-H. Li, D.-M. Du. Chem. Rec. 2017, 17, 1. 8. (a) W.-Y. Siau, J. Wang. Catal. Sci. Technol. 2011, 1, 1298. (b) O. V. Serdyuk, C. M. Heckel, S. B. Tsogoeva. Org. Biomol. Chem. 2013, 11, 7051. (c) X. Fanga, C.-J. Wang. Chem. Commun. 2015, 51, 1185. 9. Reviews recientes: (a) M. G. Vinogradov, O. V. Turova, S. G. Zlotina. Adv. Synth. Catal. 2021, 363, 1466. (b) A. Ray Choudhury, S. Mukherjee. Chem. Soc. Rev. 2020, 49, 6755. (c) L. Wei, X. Chang, C.-J. Wang. Acc. Chem. Res. 2020, 53, 1084. (d) J. Bariwal, L. G. Voskressensky, E. V. V. Eycken. Chem. Soc. Rev. 2018, 47, 3831. 10. Review: Z. Zhao, X. Dai, C. Li, X. Wang, J. Tian, Y. Feng, J. Xie, C. Ma, Z. Nie, P. Fan, M. Qian, X. He, S. Wu, Y. Zhang, X. Zheng. Eur. J. Med. Chem. 2020, 186, 111893. 11. (a) S. Gogoi, C.-G. Zhao, D. Ding. Org. Lett. 2009, 11, 2249. (b) S. Gogoi, C.-G. Zhao. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 2252. 12. Reviews: (a) X. Xie, L. Xiang, C. Peng, B. Han. Chem. Rec. 2019, 19, 2209. (b) P. Chauhan, S. Mahajan D. Enders. Chem. Commun. 2015, 51, 12890. (c) S. Liu, X. Bao, B. Wang. Chem. Commun. 2018, 54, 11515. (d) X. Bao, X. Wang, J.-M. Tian, X. Ye, B. Wang, H. Wang. Org. Biomol. Chem. 2022, 20, 2370. 13. P. Chauhan, S, Mahajan, U. Kaya, A. Peuronen, K. Rissanen, D. Enders. J. Org. Chem. 2017, 82, 7050. Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 63 tert-Butyl (R)-(4-(benzyloxy)-3-(tert-butyl)-5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-1H- pyrazol-4-yl)carbamate (3d). tert-Butyl (R)-(4-(benzyloxy)-5-oxo-1,3-diphenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4- yl)carbamate (3e). Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 64 tert-Butyl (R)-(4-(benzyloxy)-1-(4-chlorophenyl)-3-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H- pyrazol-4-yl)carbamate (3f). Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 65 tert-Butyl (R)-(4-(benzyloxy)-3-methyl-5-oxo-1-(p-tolyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4- yl)carbamate (3g). Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 66 tert-Butyl (R)-(4-methoxy-3-methyl-5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4- yl)carbamate (4a). Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 67 Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 68 tert-Butyl (R)-(4-ethoxy-3-methyl-5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4- yl)carbamate (5a). Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 69 tert-Butyl (R)-(4-(allyloxy)-3-methyl-5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4- yl)carbamate (6a). Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 70 tert-Butyl (R)-(4-((4-methoxybenzyl)oxy)-3-methyl-5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-1H- pyrazol-4-yl)carbamate (7a). Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 71 tert-Butyl (R)-(3-methyl-4-((4-nitrobenzyl)oxy)-5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-1H- pyrazol-4-yl)carbamate (8a). Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 72 tert-Butyl (R)-(4-((4-chlorobenzyl)oxy)-3-methyl-5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-1H- pyrazol-4-yl)carbamate (9a). Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 79 tert-Butyl (R)-(4-(benzyloxy)-3-ethyl-5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) carbamate (3b). Racemic Compound PeakNumber tR Area Height Area% Height% SymmetryFactor 1 7,867 1571549 81742 49,304 62,908 1,352 2 14,717 1615892 48196 50,696 37,092 1,302 HPLC Profile for 3b compound. Table 3, Entry 2, er 77:23. PeakNumber tR Area Height Area% Height% SymmetryFactor 1 7,858 756900 39846 22,789 34,848 1,186 2 14,625 2564378 74497 77,211 65,152 1,114 1 2 0,0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 14,0 16,0 18,0 20,0 22,0 24,0 26,0 0 20000 40000 60000 80000 Intensity [µV] MP 58A_004_27,62min - CH1 1 2 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 0 20000 40000 60000 Intensity [µV] MP 74A_001_28,45min - CH1 Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 80 tert-Butyl (R)-(4-(benzyloxy)-3-isopropyl-5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol- 4-yl)carbamate (3c). Racemic Compound PeakNumber tR Area Height Area% Height% SymmetryFactor 1 6,175 2238688 160058 49,479 66,888 1,331 2 12,358 2285872 79234 50,521 33,112 1,231 HPLC Profile for 3c compound. Table 3, Entry 3, er 71:29. PeakNumber tR Area Height Area% Height% SymmetryFactor 1 6,125 1434589 103414 29,079 45,609 1,158 2 12,008 3498810 123326 70,921 54,391 1,100 1 2 0,0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 14,0 16,0 18,0 20,0 22,0 24,0 0 50000 100000 150000 Intensity [µV] MP 61A_002_24,31min - CH1 1 2 0,0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 14,0 16,0 18,0 20,0 22,0 24,0 26,0 0 50000 100000 Intensity [µV] MP 75A_002_26,46min - CH1 Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 81 tert-Butyl (R)-(4-(benzyloxy)-3-(tert-butyl)-5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-1H- pyrazol-4-yl)carbamate (3d). Racemic Compound PeakNumber tR Area Height Area% Height% SymmetryFactor 1 5,692 2652507 169071 47,024 65,750 1,517 2 12,433 2988192 88072 52,976 34,250 1,276 HPLC Profile for 3d compound. Table 3, Entry 4, er 54:46. PeakNumber tR Area Height Area% Height% SymmetryFactor 1 5,583 1294856 95194 45,649 63,902 1,329 2 11,767 1541667 53775 54,351 36,098 1,160 1 2 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 0 50000 100000 150000 Intensity [µV] MP 88A_001_29,51min - CH1 1 2 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 0 50000 100000 Intensity [µV] MP 78A_001_29,64min - CH1 Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 82 tert-Butyl (R)-(4-(benzyloxy)-5-oxo-1,3-diphenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4- yl)carbamate (3e). Racemic Compound PeakNumber tR Area Height Area% Height% SymmetryFactor 1 12,358 5453298 199300 55,942 82,021 1,517 2 43,767 4294831 43686 44,058 17,979 1,276 HPLC Profile for 3e compound. Table 3, Entry 5, er 72:28. PeakNumber tR Area Height Area% Height% SymmetryFactor 1 12,292 6577074 241596 72,018 90,012 1,200 2 43,358 2555405 26808 27,982 9,988 1,110 1 2 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0 40,0 45,0 50,0 55,0 0 100000 200000 Intensity [µV] MP 73A_002_59,15min - CH1 1 2 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0 40,0 45,0 50,0 55,0 0 100000 200000 Intensity [µV] MP 70A_001_55,00min - CH1 Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 83 tert-Butyl (R)-(4-(benzyloxy)-1-(4-chlorophenyl)-3-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H- pyrazol-4-yl)carbamate (3f). Racemic Compound PeakNumber tR Area Height Area% Height% SymmetryFactor 1 9,400 4219604 206828 49,616 67,434 1,227 2 19,150 4284997 99886 50,384 32,566 1,194 HPLC Profile for 3f compound. Table 3, Entry 8, er 79:21. PeakNumber tR Area Height Area% Height% SymmetryFactor 1 9,317 1938604 92689 21,144 36,412 1,100 2 18,775 7229784 161864 78,856 63,588 1,119 1 2 0,0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 14,0 16,0 18,0 20,0 22,0 24,0 26,0 0 100000 200000 Intensity [µV] MP 56A_002_27,25min - CH1 1 2 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 0 50000 100000 150000 Intensity [µV] MP 76A_003_31,30min - CH1 Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 84 PeakNumber tR Area Height Area% Height% SymmetryFactor 1 9,258 206594 8822 2,722 5,489 1,438 2 18,433 7381793 151910 97,278 94,511 1,363 1 2 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0 0 50000 100000 150000 Intensity [µV] MP 76A a.m. recrist_002_35,20min - CH1 Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 85 tert-Butyl (R)-(4-(benzyloxy)-3-methyl-5-oxo-1-(p-tolyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4- yl)carbamate (3g). Racemic Compound PeakNumber tR Area Height Area% Height% SymmetryFactor 1 10,083 2564173 108036 48,307 74,017 1,304 2 31,767 2743918 37925 51,693 25,983 1,200 HPLC Profile for 3g compound. Table 3, Entry 9, er 74:26. PeakNumber tR Area Height Area% Height% SymmetryFactor 1 9,867 1307470 50483 25,973 49,717 1,422 2 30,117 3726546 51057 74,027 50,283 1,109 1 2 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0 40,0 0 50000 100000 Intensity [µV] MP 57A_003_44,63min - CH1 1 2 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0 40,0 45,0 0 20000 40000 Intensity [µV] MP 77A_004_46,15min - CH1 Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 86 PeakNumber tR Area Height Area% Height% SymmetryFactor 1 10,117 253743 8301 4,596 11,162 1,298 2 30,258 5266973 66067 95,404 88,838 1,220 1 2 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0 40,0 45,0 50,0 55,0 60,0 65,0 0 20000 40000 60000 Intensity [µV] MP 77A a.m._002_66,15min - CH1 Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 87 tert-Butyl (R)-(4-methoxy-3-methyl-5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4- yl)carbamate (4a). Racemic Compound PeakNumber tR Area Height Area% Height% SymmetryFactor 1 6,200 955760 60666 50,963 73,047 1,538 2 16,650 919623 22385 49,037 26,953 1,349 HPLC Profile for 4a compound. Table 4, Entry 1, er 71:29. PeakNumber tR Area Height Area% Height% SymmetryFactor 1 6,108 1399770 106231 28,939 51,539 1,268 2 16,058 3437200 99887 71,061 48,461 1,164 1 2 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 0 20000 40000 60000 Intensity [µV] MP 85A BIS_002_31,70min - CH1 1 2 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 0 50000 100000 Intensity [µV] MP 82A_001_28,87min - CH1 Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 88 tert-Butyl (R)-(4-ethoxy-3-methyl-5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4- yl)carbamate (5a). Racemic Compound PeakNumber tR Area Height Area% Height% SymmetryFactor 1 4,992 2344264 194339 48,172 71,883 1,299 2 14,608 2522231 76015 51,828 28,117 1,198 HPLC Profile for 5a compound. Table 4, Entry 2, er 74:26. PeakNumber tR Area Height Area% Height% SymmetryFactor 1 4,975 932980 78527 26,048 49,884 1,325 2 14,492 2648761 78892 73,952 50,116 1,191 1 2 0,0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 14,0 16,0 18,0 20,0 22,0 0 100000 200000 Intensity [µV] CA 73B_003_23,19min - CH1 1 2 0,0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 14,0 16,0 18,0 20,0 22,0 24,0 26,0 0 20000 40000 60000 80000 Intensity [µV] MP 79A_002_27,33min - CH1 Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 95 tert-Butyl (R)-(4-isopropoxy-3-methyl-5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4- yl)carbamate (11a). Racemic Compound PeakNumber tR Area Height Area% Height% SymmetryFactor 1 4,442 2034334 209980 49,088 63,976 1,159 2 8,317 2109967 118236 50,912 36,024 1,110 HPLC Profile for 11a compound. Table 4, Entry 9, er 74:26. PeakNumber tR Area Height Area% Height% SymmetryFactor 1 4,408 711096 59968 26,077 39,908 1,740 2 8,092 2015784 90298 73,923 60,092 1,617 1 2 0,0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 14,0 16,0 18,0 20,0 22,0 24,0 26,0 0 100000 200000 Intensity [µV] MP 34A_001_26,65min - CH1 1 2 0,0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 14,0 16,0 18,0 20,0 22,0 0 50000 Intensity [µV] MP 80A bis_001_22,25min - CH1 Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 96 tert-Butyl (R)-(3-methyl-5-oxo-1-phenyl-4-(phenylthio)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4- yl)carbamate (12a). Racemic Compound PeakNumber tR Area Height Area% Height% SymmetryFactor 1 10,933 2113862 60996 50,220 75,463 2,134 2 32,783 2095363 19833 49,780 24,537 1,944 HPLC Profile for 12a compound. Table 4, Entry 11, er 62:38. PeakNumber tR Area Height Area% Height% SymmetryFactor 1 10,792 6035772 172421 61,558 82,750 2,145 2 32,425 3769304 35942 38,442 17,250 1,917 1 2 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0 40,0 45,0 50,0 0 20000 40000 60000 Intensity [µV] MP 97A_003_50,58min - CH1 1 2 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0 40,0 45,0 0 50000 100000 150000 Intensity [µV] MP 95A_004_48,68min - CH1 Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 97 tert-Butyl (R)-(3-methyl-4-(methyl(phenyl)amino)-5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-1H- pyrazol-4-yl)carbamate (13a). Racemic Compound PeakNumber tR Area Height Area% Height% SymmetryFactor 1 7,158 3283170 212464 50,313 64,707 1,396 2 12,408 3242362 115886 49,687 35,293 1,299 HPLC Profile for 13a compound. Table 4, Entry 13, er 52:48. PeakNumber tR Area Height Area% Height% SymmetryFactor 1 7,325 2858552 94220 47,978 53,437 1,445 2 12,758 3099522 82101 52,022 46,563 1,696 1 2 0,0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 14,0 16,0 18,0 20,0 0 100000 200000 Intensity [µV] MP 101A.PUR_001_20,01min - CH1 1 2 0,0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 14,0 16,0 18,0 0 50000 100000 Intensity [µV] MP 99A_005_19,66min - CH1 Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 98 7.3. Crystallographic Data of compound 3f. ORTEP Single Crystal X-Ray Diffraction of 3f. The ellipsoids are shown at 50% probability Identification code 3f Empirical formula C22H24ClN3O4 Formula weight 429.89 Temperature/K 293 Crystal system orthorhombic Space group P212121 a/Å 10.3062(2) b/Å 10.3273(2) c/Å 43.7269(7) α/° 90 β/° 90 γ/° 90 Volume/Å3 4654.08(15) Z 8 ρcalcg/cm3 1.227 μ/mm-1 1.714 F(000) 1808.0 Crystal size/mm3 0.37 × 0.25 × 0.11 Trabajo Fin de Grado Míriam Pérez Aragón 99 Radiation CuKα (λ = 1.54184) 2Θ range for data collection/° 8.088 to 150.776 Index ranges -12 ≤ h ≤ 12, -11 ≤ k ≤ 12, -54 ≤ l ≤ 54 Reflections collected 44973 Independent reflections 9466 [Rint = 0.0282, Rsigma = 0.0184] Data/restraints/parameters 9466/0/549 Goodness-of-fit on F2 1.022 Final R indexes [I>=2σ (I)] R1 = 0.0415, wR2 = 0.1081 Final R indexes [all data] R1 = 0.0519, wR2 = 0.1202 Largest diff. peak/hole / e Å-3 0.12/-0.19 Flack parameter -0.011(5)