Localización de fuentes cerebrales en la enfermedad de Alzheimer

UNIVERSIDAD DE VALLADOLID ESCUELA T´ ECNICA SUPERIOR DEINGENIEROS DE TELECOMUNICACI ´ ON TRABAJO FIN DE GRADO GRADO EN INGENIER´ IA DE TECNOLOG´ IAS ESPEC´ IFICAS DE TELECOMUNICACI ´ ON, MENCI ´ ON EN SISTEMAS DE TELECOMUNICACI ´ ON Localizaci´ on de Fuentes Cerebrales en la Enfermedad de Alzheimer Autor: D. V´ ıctor Guti´ errez de Pablo Tutor: Dr. D. Jes´ us Poza Crespo Valladolid, Julio 2019 T´ ITULO:Localizaci´ on de Fuentes Cerebrales en la Enfermedad de Alzheimer AUTOR:D. V´ ıctor Guti´ errez de Pablo TUTOR:Dr. D. Jes´ us Poza Crespo DEPARTAMENTO:Teor´ ıa de la Se˜ nal y las Comunicaciones e Ingenier´ ıa Telem´ atica Tribunal PRESIDENTE:Dra. Da. Mar´ ıa Garc´ ıa Gada˜ n´ on VOCAL:Dr. D. Jes´ us Poza Crespo SECRETARIO:Dr. D. Carlos G´ omez Pe˜ na SUPLENTE:Dr. D. Roberto Hornero S´ anchez SUPLENTE:Dr. D. Miguel L´ opez-Coronado S´ anchez- Fort´ un FECHA:Julio 2019 CALIFICACI ´ ON: A todos los que creyeron en m´ ı. III Agradecimientos Para comenzar, quisiera agradecer a Jes´ us Poza Crespo y a V´ ıctor Rodr´ ıguez Gonz´ alez, mis tutores de TFG, por la gran oportunidad que me dieron de realizar este trabajo, por el apoyo recibido y por la paciencia que mostraron por todas mis preguntas a lo largo de la realizaci´ on del mismo. Agradecer tambi´ en al Grupo de Ingenier´ ıa Biom´ edica (GIB) por toda la ayuda y apoyo que me dieron, y por hacerme sentir como uno m´ as dentro de esta disciplina. A todos mis amigos, tanto de Valladolid como de C´ aceres, en especial a Isi, Jos´ e y Miguel ´ Angel, por todo el apoyo y cari˜ no que han mostrado a lo largo de todos estos a˜ nos de carrera y durante la elaboraci´ on este trabajo. Por ´ ultimo, pero no por ello menos importante, quiero agradecer a mis padres, Jos´ e Luis y Nuria, a mi hermana Laura, a mis abuelos, Luis y Espe, y a mis t´ ıos y primos todo el esfuerzo realizado, el apoyo que han mostrado, y el haber estado siempre a mi lado en los buenos y malos momentos, sin los cuales jam´ as habr´ ıa llegado a este punto. Todos ellos, uno por uno, tienen mi eterna gratitud. IV Resumen La enfermedad de Alzheimer es una patolog´ ıa neurodegenerativa que provoca gradualmente alteraciones a nivel cognitivo, funcional y conductual. Su principal factor de riesgo es la edad, por lo que su impacto es cada vez mayor debido al envejecimiento de la poblaci´ on. Se caracteriza por la aparici´ on de lesiones estructurales de la corteza cerebral, principalmente la acumulaci´ on anormal de prote´ ına β-amiloide y tau fosforilada, que, a su vez, provocan alteraciones en la actividad el´ ectrica cortical. Debido a ello, es importante el estudio de dicha actividad para caracterizar la progresi´ on de la enfermedad para as´ ı obtener una mayor comprensi´ on de la misma. Sin embargo, debido a los efectos de conducci´ on de volumen, las se˜ nales de la actividad superficial a nivel de sensor, recogidas con el electroencefalograma (EEG), est´ an distorsionadas. Por ello, se realiz´ o un estudio proyectando estas se˜ nales a nivel de fuente utilizando el m´ etodo Standarized Low Resolution Brain Electromagnetic Tomography (sLORETA). El objetivo consisti´ o en comparar los cambios de las se˜ nales a nivel de sensor y a nivel de fuente a medida que la enfermedad avanza. En el estudio, se analizaron las se˜ nales de 60 sujetos, de los cuales 18 eran controles, 10 eran pacientes con deterioro cognitivo leve (DCL) y 32 eran enfermos de Alzheimer (EA). Para la obtenci´ on de las se˜ nales a nivel de fuente se utiliz´ o el software LORETA Key, que implementa el m´ etodo de localizaci´ on de fuentes sLORETA. Se obtuvieron las potencias relativas (RP) en las bandas de frecuencia convencionales para, posteriormente, analizar la relaci´ on de dichas medidas a nivel de sensor y a nivel de fuente. Este an´ alisis se repiti´ o obteniendo las regiones de inter´ es (ROI). Por ´ ultimo, se calcularon varios par´ ametros espectrales que previamente han sido utilizados para caracterizar la evoluci´ on de la demencia por EA: frecuencia alfa individual (IAF), frecuencia de transici´ on (TF), frecuencia mediana (MF) y entrop´ ıa espectral (SE). Los valores de RP obtenidos en las bandas de frecuencia convencionales mostraron que, para ambos niveles, los sujetos con EA poseen una mayor actividad cerebral a frecuencias bajas. Sin embargo, a partir de los 8 Hz, son los sujetos de control los que poseen una mayor actividad. Los sujetos con DCL poseen una actividad intermedia a los otros dos grupos, evidenciando que este enlentecimiento de la se˜ nal se agrava con la evoluci´ on de la enfermedad. Por su parte, los par´ ametros espectrales mostraron un decremento de su valor con la aparici´ on de la EA, apoyando la idea de la lentificaci´ on y p´ erdida de irregularidad del espectro. Por ´ ultimo, se obtuvieron valores de correlaci´ on superiores a ρ=0.80 (p<0.05, correlaci´ on de Spearman) al comparar la potencia relativa a nivel de sensor y a nivel de fuentes, lo que sugiere que este par´ ametro es relativamente insensible al efecto de conducci´ on de volumen cuando se emplea sLORETA como algoritmo de localizaci´ on de fuentes cerebrales. Palabras clave Enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, electroencefalograma, sLORETA, nivel de sensor, nivel de fuente, par´ ametros espectrales V Abstract Alzheimer’s Disease (AD) is a neurodegenerative pathology which induces gradual cognitive, functional and behavioral alterations. Age is the main risk factor; therefore, its impact is increasing due to population aging. AD is characterized by the emergence of structural injuries on the brain cortex, mainly by abnormal cumulation of β-amyloid protein and phosphorylated tau that induce alterations on the cortical electrical activity. Due to these alterations, the research of electrical brain activity is important in order to characterize the progression of the disease. However, due to volume conduction effects, the scalp signals at source level, recorded with the electroencephalogram (EEG), are distorted. Owing to this issue, this study estimated the corresponding temporal activations at the source level using the well-known Standarized Low Resolution Brain Electromagnetic Tomography (sLORETA) method. The goal of the study was to compare the changes of sensor and source level analyses associated with AD progression. For this study, 60 subjects were analyzed: 18 cognitively healthy subjects, 10 patietns with mild cognitive impairment (MCI) and 32 patients with Alzheimer’s disease (AD). LORETA Key software was used to estimate temporal brain activation at the source level using the sLORETA method. Relative power (RP) was computed for all frequency bands to analyze the relationship between scalp and source level measures afterwards. This analysis was repeated considering several regions of interest (ROIs). Finally, four spectral parameters previously used to characterize AD progression were calculated: individual alpha frequency (IAF), transition frequency (TF), mean frequency (MF) and spectral entropy (SE). The results with RP at the conventional frequency bands showed that, for both sensor and source levels, AD patients exhibited an increased brain activity at low frequencies. However, from 8 Hz, healthy patients obtained higher RP values than the other groups, while MCI patients showed intermediate RP values, proving that the progressive slowing of the oscillatory brain activity is associated with AD progression. Spectral parameters showed a progressive reduction of their values along with disease progression, supporting the idea of the slowing and the irregularity loss of the spectrum. Finally, correlation values higher than ρ=0.80 (p<0.05, Spearman correlation) were obtained when comparing the RP at sensor level and at source level, which suggests that this parameter is relatively unaffected by volumen conduction effects using sLORETA as source localization method. Keywords Alzheimer’s disease, mild cognitive impairment, electroencephalogram, sLORETA, sensor level, source level, spectral parameters VI ´ Indice general 1. Introducci´ on 1 1.1. Procesado de se˜ nales biom´ edicas.......................... 2 1.2. Demencia debida a la enfermedad de Alzheimer . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1.3. Localizaci´ ondefuentescerebrales ......................... 4 1.4. Hip´ otesis ...................................... 4 1.5. Objetivos ...................................... 4 1.6. Descripci´ ondeldocumento............................. 5 2. La demencia debida a la enfermedad de Alzheimer 7 2.1. Introducci´ on..................................... 8 2.2. Elsistemanervioso................................. 8 2.2.1. El enc´ efalo ................................. 9 2.2.2. La m´ edulaespinal ............................. 10 2.2.3. Laneurona ................................. 10 2.3. Efectos patol´ ogicos y factores de riesgo de la demencia debida a la enfermedad de Alzheimer...................................... 12 2.4. Diagn´ ostico y posibles biomarcadores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 3. Electroencefalograf´ ıa 15 3.1. Introducci´ on a la electroencefalograf´ ıa....................... 16 3.2. Historia de la electroencefalograf´ ıa......................... 16 3.3. Neurofisiolog´ ıa ................................... 17 3.3.1. Ritmos cerebrales en el EEG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 3.3.2. Default Mode Network ........................... 18 3.4. RegistrodelEEG .................................. 20 3.5. Alteraciones en las se˜ nales de electroencefalograma debidas a la evoluci´ on de la demencia por la enfermedad de Alzheimer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 4. Introducci´ on a la localizaci´ on de fuentes 28 4.1. Introducci´ on..................................... 29 4.2. Forward solution .................................. 29 4.2.1. Elmodelodefuentes............................ 30 4.2.2. El modelo de conducci´ on volum´ etrica................... 30 4.3. Inverse problem ................................... 31 4.4. Ejemplos de m´ etodos de localizaci´ ondefuentes.................. 32 4.4.1. Linearly constrained minimum variance (LCMV)............. 32 4.4.2. Dynamic imaging of coherent sources (DICS)............... 32 4.4.3. Multiple signal classification (MUSIC) .................. 32 VII 4.4.4. Minimum norm estimation (MNE)..................... 33 4.4.5. Focal undetermined system solution (FOCUSS).............. 33 4.4.6. Low resolution brain electromagnetic tomography (LORETA) . . . . . . 33 4.4.7. M´ etodos h´ ıbridos.............................. 34 5. Materiales y m´ etodos 35 5.1. Introducci´ on..................................... 36 5.2. Basededatosempleada............................... 36 5.2.1. Datos cl´ ınicos y sociodemogr´ aficos .................... 36 5.2.2. Datos neurofisiol´ ogicos........................... 37 5.3. Metodolog´ ıa empleada a nivel de sensor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 5.3.1. M´ etododeWelch.............................. 40 5.3.1.1. Segmentaci´ on de la se˜ nal .................... 40 5.3.1.2. Enventanado de los segmentos . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 5.3.1.3. C´ alculo del periodograma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 5.3.1.4. Obtenci´ ondelaPSD ...................... 41 5.3.2. Potenciarelativa .............................. 41 5.3.3. Median frequency (MF) .......................... 42 5.3.4. Individual alpha frequency (IAF) ..................... 42 5.3.5. Transition frequency (TF) ......................... 43 5.3.6. Spectral entropy (SE)............................ 43 5.3.7. Bandas de frecuencia adaptadas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 5.4. Metodolog´ ıa empleada a nivel de fuente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 5.4.1. Descripci´ on del m´ etodosLORETA .................... 44 5.4.1.1. LORETA............................. 44 5.4.1.2. sLORETA ............................ 45 5.4.2. Obtenci´ on de las se˜ nales mediante LORETA Key ............. 45 5.5. Herramientas de an´ alisis estad´ ıstico ........................ 47 5.5.1. An´ alisis exploratorio de los datos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 5.5.2. Tests estad´ ısticos.............................. 48 5.5.3. An´ alisis de correlaci´ on........................... 49 6. Resultados 50 6.1. Introducci´ on..................................... 51 6.2. An´ alisisglobales .................................. 51 6.3. An´ alisisporROI .................................. 57 6.4. An´ alisis estad´ ıstico ................................. 67 6.4.1. Comparaciones entre grupos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67 6.4.2. An´ alisis de correlaci´ on........................... 69 6.4.2.1. An´ alisisglobales......................... 69 6.4.2.2. Comparaci´ on considerando ROI . . . . . . . . . . . . . . . . 69 7. Discusi´ on y limitaciones 87 7.1. Introducci´ on..................................... 88 7.2. Potencia relativa por bandas y generaci´ ondeROI ................. 88 7.3. Par´ ametrosespectrales ............................... 90 7.4. Correlaci´ on entre nivel de sensor y nivel de fuente . . . . . . . . . . . . . . . . . 93 7.5. Limitaciones .................................... 94 VIII 8. Conclusiones y l´ ıneas futuras 98 8.1. Cumplimiento de los objetivos del trabajo fin de grado . . . . . . . . . . . . . . 99 8.2. Conclusiones .................................... 99 8.3. L´ ıneasfuturas.................................... 100 A. Glosario de Siglas y Acr´ onimos 101 Bibliograf´ ıa 103 IX Introducci´ on Cap´ ıtulo 1 1.1. Procesado de se˜ nales biom´ edicas Este Trabajo Fin de Grado (TFG) puede englobarse en el campo de la Ingenier´ ıa Biom´ edica, concretamente en el ´ area de tratamiento de se˜ nal biom´ edica. Es decir, se trata de aprovechar los conocimientos y habilidades adquiridas en el estudio de las se˜ nales para un posterior uso en este campo. Bas´ andose en estos avances, el procesado de se˜ nales biom´ edicas se consolid´ o como una parte de la Ingenier´ ıa Biom´ edica. Esta consiste en la aplicaci´ on de m´ etodos propios de la ingenier´ ıa para proceder al entendimiento, la modificaci´ on y/o el control de sistemas biol´ ogicos, as´ ı como al dise˜ no y fabricaci´ on de dispositivos capaces de registrar funciones fisiol´ ogicas y ayudar tanto en el diagn´ ostico como en el tratamiento de los pacientes (Bronzino, 2006). Una se˜ nal se define como un fen´ omeno que porta y transmite informaci´ on. Una se˜ nal biom´ edica es una se˜ nal que contiene la informaci´ on del sistema biol´ ogico que se quiere tratar (Cohen, 2006). Dichas se˜ nales biom´ edicas pueden originarse desde una gran variedad de fuentes. Dependiendo de la fuente que produzca dicha actividad, se obtienen se˜ nales el´ ectricas (p. ej. registros de electroencefalograf´ ıa, electromiograf´ ıa, electrooculograf´ ıa y electrocardiograf´ ıa), magn´ eticas (p. ej. registros de magnetoencefalograf´ ıa y magnetocardiograf´ ıa), ac´ usticas (p. ej. ecograf´ ıa y fonocardiograma), mec´ anicas (p. ej.registros de espirometr´ ıa y mecanomiograma), qu´ ımicas (p. ej. presiones parciales de ox´ ıgeno y di´ oxido de carbono), ´ opticas (p. ej. registros de pulsioximetr´ ıa), etc. Adem´ as, estas se˜ nales pueden agruparse tambi´ en seg´ un su aplicaci´ on (p. ej. cardiolog´ ıa y neurolog´ ıa) o seg´ un las caracter´ ısticas de la propia se˜ nal (p. ej. se˜ nales continuas y discretas) (Cohen, 2006). En un principio, los expertos llevaban a cabo inspecciones basadas en criterios propios para determinar caracter´ ısticas de las se˜ nales como la frecuencia, amplitud, asimetr´ ıas espaciales, etc. La obtenci´ on de estas caracter´ ısticas era complejo y depend´ ıa en mayor medida del especialista (Mart´ ı, 1988). El procesado de se˜ nales biom´ edicas ofrece una estimaci´ on precisa de dichas caracter´ ısticas de una manera objetiva y simple. De forma gen´ erica, el procesado de se˜ nales biom´ edicas se divide en tres etapas, que a su vez se dividen en varias (Poza, 2008): 1. Adquisici´ on de los registros i. Adquisici´ on, muestreo, cuantificaci´ on y digitalizaci´ on de los registros biom´ edicos. ii. Preprocesado de la se˜ nal para eliminar artefactos y ruido de otros elementos internos y externos del propio sistema biol´ ogico. iii. Almacenamiento y/o transmisi´ on de los registros preprocesados. 2. Procesado i. Partici´ on de los registros. ii. Filtrado y/o transformaci´ on de los registros. iii. Detecci´ on de los patrones deseados. 3. Clasificaci´ on i. Obtenci´ on de caracter´ ısticas. ii. Clasificaci´ on del registro. 2 Cap´ ıtulo 1 Introducci´ on Las se˜ nales biom´ edicas que se analizan en este Trabajo de Fin de Grado consisten en el registro de la actividad el´ ectrica cerebral, denominada electroencefalograma (EEG). La actividad EEG mide de los campos el´ ectricos cerebrales con electrodos colocados en la cabeza. Estos campos el´ ectricos se producen por el intercambio de se˜ nales electroqu´ ımicas de una neurona a otra (Cohen, 2017). En concreto, estas se˜ nales corresponden a controles de edad avanzada cognitivamente sanos y enfermos con deterioro cognitivo leve y demencia debidos a la enfermedad de Alzheimer. 1.2. Demencia debida a la enfermedad de Alzheimer La demencia debida a enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo con alteraciones a nivel cognitivo, funcional y conductual. Es una enfermedad de frecuencia creciente en la medida en la que el individuo envejece (Cummings et al., 2004). Es la forma m´ as com´ un de demencia en todo el mundo, en m´ as de un 50 %de los casos (Blennow et al., 2006; Kumar et al., 2015). De la misma forma, la incidencia de la misma es inferior al 1 %para sujetos menores de 65 a˜ nos, increment´ andose exponencialmente hasta alrededor de un 30 %en personas de 85 a˜ nos (Blennow et al., 2006; Cummings, 2004). Las caracter´ ısticas habituales en las primeras manifestaciones de la enfermedad son la p´ erdida de memoria reciente y comportamientos extra˜ nos. Conforme avanza, los problemas de memoria se recrudecen, y aparecen signos de deterioro en el lenguaje y problema de orientaci´ on. Los cambios de humor y la p´ erdida de inter´ es en actividades diarias son tambi´ en s´ ıntomas del avance de la enfermedad. En ´ ultima instancia, cuando la enfermedad est´ a avanzada, aparecen deficiencias en las capacidades motoras y sensoriales del individuo, como la falta de la capacidad de andar por s´ ı mismo, lo que imposibilita su movimiento y acaba postrando al sujeto en una cama (Blennow et al., 2006; Cummings, 2004). Estructuralmente, los cambios debidos a EA se deben a la aparici´ on de placas neur´ ıticas, compuestas de dep´ ositos de prote´ ına beta−amiloide (Aβ), as´ ı como de ovillos formados de prote´ ına tau anormalmente fosforilada (Blennow et al., 2006; Cummings et al., 2004). Normalmente, estas lesiones aparecen en dos regiones cerebrales espec´ ıficas: el hipocampo y la zona cortical. A pesar de ello, se desconoce si la aparici´ on de estas lesiones son causa o resultado de la EA (Blennow et al., 2006). Se ha identificado la existencia de un estado intermedio entre la EA y el envejecimiento normal: el deterioro cognitivo leve por EA (DCL). Este estado ha sido considerado como patolog´ ıa frente al envejecimiento normal, y sin embargo no es suficientemente severo como para ser considerado EA (Petersen, 2004). De manera m´ as espec´ ıfica, se define el DCL como un estado prodr´ omico de la EA, ya que, dependiendo del sujeto, puede presentar distintos s´ ıntomas que preceden a la misma (Blennow et al., 2006; Petersen et al., 1999). En los ´ ultimos a˜ nos se han desarrollado varios tratamientos que ralentizan el avance y los s´ ıntomas del deterioro cognitivo y funcional, pero existen tambi´ en algunas terapias en desarrollo que intentan bloquear el avance de la enfermedad (Ashford, 2019; Kumar et al., 2015). En cualquier caso, un diagn´ ostico precoz y eficiente es cr´ ıtico para aumentar la efectividad de estos tratamientos. No obstante, el diagn´ ostico cl´ ınico es complejo y requiere de diversos estudios complementarios que hacen que sea muy laborioso, incluso realizado entre expertos (McKhann et al., 1984; Poza, 2008; Sabbagh et al., 2017; Sperling et al., 2011). Es por ello que es necesario seguir investigando nuevos biomarcadores a partir de diversas modalidades neurofisiol´ ogicas, de neuroimagen y metab´ olicas para incrementar el ratio de efectividad del diagn´ ostico (Sabbagh et al., 2017). 3 Introducci´ on Cap´ ıtulo 1 1.3. Localizaci´ on de fuentes cerebrales La localizaci´ on de fuentes cerebrales tiene como fin la obtenci´ on de la localizaci´ on espacial de los osciladores neuronales que generan la actividad registrada en el cuero cabelludo mediante sensores (Blenkmann, 2012). El cerebro est´ a dividido en varias regiones, las cuales generan campos electromagn´ eticos al activarse. Dicha actividad puede ser basal, debida a ciertos est´ ımulos, o debida a posibles movimientos f´ ısicos (Sanei and Chambers, 2007). La localizaci´ on de fuentes ha sido una importante ´ area de investigaci´ on en los ´ ultimos tiempos. Ha demostrado su utilidad para entender distintos des´ ordenes mentales (fisiol´ ogicos, mentales, patol´ ogicos y funcionales), discapacidades e incluso patolog´ ıas como tumores y epilepsia (Sanei and Chambers, 2007). Hay diversas t´ ecnicas radiol´ ogicas que se emplean para llevar a cabo este cometido. Algunas son la tomograf´ ıa por emisi´ on de positrones (PET, Positron Emission Tomography), la tomograf´ ıa computerizada por emisi´ on de fot´ on ´ unico (SPECT, Single Photon Emission Computer Tomography) o la imagen por resonancia magn´ etica (MRI, Magnetic Resonance Imaging), que poseen una resoluci´ on espacial alta, pero baja resoluci´ on temporal. Tambi´ en existen t´ ecnicas neurofisiol´ ogicas con una alta resoluci´ on temporal, pero baja resoluci´ on espacial (EEG), o un coste econ´ omico elevado (MEG, Magnetoencefalograma). La localizaci´ on de fuentes cerebrales es un problema indeterminado, es decir, no existe una ´ unica soluci´ on, si no que existen varias posibles soluciones, incluso muy diferentes entre ellas. Estas soluciones dependen de los datos que tengamos a priori, es decir, datos sobre la fisiolog´ ıa del cerebro o el estado del sujeto en cuesti´ on. Es por ello que el uso de un m´ etodo u otro puede proporcionar distintos resultados, luego tendremos que elegir el que mejor se adapte a nuestro caso en concreto (Cohen, 2014; Sanei and Chambers, 2007). 1.4. Hip´ otesis Los cambios fisiol´ ogicos producidos por el DCL y la EA a nivel cerebral provocan alteraciones en la actividad electromagn´ etica cerebral del sujeto afectado. Mediante registros EEG es posible caracterizar dichas alteraciones que podr´ ıan cuantificarse mediante distintos par´ ametros espectrales. Nuestra hip´ otesis de trabajo es que los par´ ametros espectrales convencionales proporcionan una estimaci´ on suficientemente robusta de las alteraciones que se asocian con la progresi´ on de la EA, por lo que deber´ ıan proporcionar resultados similares para los an´ alisis a nivel de fuentes cerebrales y a nivel de sensor. 1.5. Objetivos El objetivo de este Trabajo de Fin de Grado es la aplicaci´ on de m´ etodos de localizaci´ on de fuentes cerebrales a partir de se˜ nales EEG para extraer varios par´ ametros espectrales y analizar la robustez de los mismos al ser calculados a nivel de sensor, con el objetivo caracterizar la progresi´ on de la enfermedad. Para ello, se proyectar´ an las se˜ nales a nivel de sensor para obtener las fuentes cerebrales y se har´ an comparaciones entre grupos y Regiones de Inter´ es (ROI) mediante el uso de par´ ametros espectrales y herramientas estad´ ısticas. Para poder alcanzar este objetivo, es necesario seguir con anterioridad los siguientes pasos: 4 Cap´ ıtulo 1 Introducci´ on i. Buscar bibliograf´ ıa para familiarizarse con los principales m´ etodos de localizaci´ on de fuentes. ii. Adquirir habilidades en el manejo del software que implementa los m´ etodos de localizaci´ on e implementar desarrollos adicionales en MATLAB R . iii. Evaluar la base de datos que se va a utilizar, compuesta por se˜ nales de sujetos de control, enfermos con DCL y enfermos con EA. iv. Calculo de diversos par´ ametros espectrales a nivel de fuente y a nivel de sensor, y comparar los resultados obtenidos. v. Cuantificar las diferencias obtenidas entre los an´ alisis en ambos niveles mediante tests estad´ ısticos. vi. Analizar los resultados obtenidos y compararlos con los existentes en la literatura. vii. Extraer conclusiones a partir del estudio desarrollado, limitaciones y posibles l´ ıneas futuras. 1.6. Descripci´ on del documento Este apartado trata sobre la estructura del TFG, el cual est´ a dividido en 8 cap´ ıtulos. El actual cap´ ıtulo es el primero de ellos y consiste en una breve introducci´ on al TFG. El resto de los cap´ ıtulos, junto a una breve descripci´ on de sus contenidos, se mencionan a continuaci´ on: Cap´ ıtulo 2. La demencia debida a la enfermedad de Alzheimer. En este cap´ ıtulo se har´ a una introducci´ on a la demencia debida a la EA, explicando el impacto que esta supone en la sociedad. Se explicar´ a brevemente el sistema nervioso y las caracter´ ısticas fisiol´ ogicas m´ as importantes de la enfermedad. Se hablar´ a tambi´ en de su sintomatolog´ ıa y factores de riesgo, para terminar comentando diversas t´ ecnicas de diagn´ ostico existentes en la actualidad. Cap´ ıtulo 3. Electroencefalograf´ ıa. Este cap´ ıtulo comenzar´ a con un breve repaso de la historia y evoluci´ on del electroencefalograma. Despu´ es se comentar´ an diferentes aspectos de la neurofisiolog´ ıa de estas se˜ nales y de c´ omo son registradas, para as´ ı finalizar el cap´ ıtulo comentando distintas alteraciones que la EA provoca en ellas. Cap´ ıtulo 4. Introducci´ on a la localizaci´ on de fuentes. Para comenzar, se har´ a una breve introducci´ on a la localizaci´ on de fuentes, en la cu´ al se comentar´ a la motivaci´ on y posibles modalidades que pueden utilizarse en este ´ ambito. Acto seguido, se hablar´ a de los dos conceptos m´ as relevantes en este campo: la forward solution y el inverse problem. Por ´ ultimo, se indicar´ a alg´ un ejemplo de los m´ etodos de localizaci´ on de fuentes m´ as utilizados por la comunidad cient´ ıfica. Cap´ ıtulo 5. Materiales y m´ etodos. En primer lugar, en este cap´ ıtulo se comentar´ a la base de datos empleada. Posteriormente, se describir´ an los m´ etodos empleados para trabajar con la se˜ nales a nivel de sensor y a nivel de fuente, adem´ as de describir el m´ etodo de localizaci´ on de fuentes empleado. Para finalizar, se realizar´ a un an´ alisis exploratorio de los datos en ambos niveles y describir´ an las herramientas de an´ alisis estad´ ıstico utilizadas. Cap´ ıtulo 6. Resultados. Para comenzar, se comentar´ an los resultados obtenidos al hacer la primera comparaci´ on visual. Posteriormente, se analizar´ an los resultados tras la aplicaci´ on de las ROI. En estas dos primeras secciones se tendr´ a en cuenta las se˜ nales antes y 5 Introducci´ on Cap´ ıtulo 1 despu´ es de calcular los par´ ametros espectrales y obtener las nuevas bandas de frecuencia de las se˜ nales. En ´ ultimo lugar, se abordar´ an los resultados del an´ alisis estad´ ıstico, tanto al comparar entre grupos como al comparar entre niveles de an´ alisis. Cap´ ıtulo 7. Discusi´ on y limitaciones. En este cap´ ıtulo se analizar´ an los resultados obtenidos, compar´ andolos con los resultados de otros estudios similares. Primero se comparar´ an los resultados del promediado de fuentes y sensores, para despu´ es realizar la comparaci´ on por ROI. En el segundo apartado se realizar´ a la misma comparaci´ on, pero en t´ erminos de los par´ ametros espectrales. Posteriormente, se comparar´ an los resultados entre el nivel de sensor y el nivel de fuente. Por ´ ultimo, se comentar´ an las limitaciones e inconvenientes encontrados a lo largo de la realizaci´ on de este trabajo Cap´ ıtulo 8. Conclusiones y L´ ıneas Futuras. Se mostrar´ an las conclusiones obtenidas en este TFG y se comentar´ an posibles l´ ıneas futuras que puedan dar continuidad a esta investigaci´ on. 6 Cap´ ıtulo 2 La demencia debida a la enfermedad de Alzheimer 2.1. Introducci´ on..................................... 8 2.2. Elsistemanervioso................................. 8 2.2.1. El enc´ efalo ................................. 9 2.2.2. La m´ edulaespinal ............................. 10 2.2.3. Laneurona ................................. 10 2.3. Efectos patol´ ogicos y factores de riesgo de la demencia debida a la enfermedad de Alzheimer...................................... 12 2.4. Diagn´ ostico y posibles biomarcadores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 7 La demencia debida a la enfermedad de Alzheimer Cap´ ıtulo 2 2.1. Introducci´ on La demencia debida a la enfermedad de Alzheimer es una patolog´ ıa neurodegenerativa que ataca al sistema nervioso central y provoca alteraciones cognitivas, funcionales y conductuales (Cummings et al., 2004). Fue descrita por primera vez en 1907 por el neuropat´ ologo alem´ an Aloysius ’Al¨ ois’ Alzheimer, convirtiendose en la mayor causa de demencia en el mundo actual, en torno al 50 %de los casos (Blennow et al., 2006; Bondi et al., 2017; Katzman, 1996). Su prevalencia es inferior al 1 %en personas menores de 65 a˜ nos, pero su crecimiento muestra una tendencia exponencial a medida que la edad aumenta. Por este motivo, la prevalencia en ancianos mayores de 85 a˜ nos oscila entre un 24 %y un 33 %(Blennow et al., 2006). Su impacto es cada vez mayor, y aumentar´ a con el paso del tiempo debido al incremento de la esperanza de vida. Para 2040 se espera que el n´ umero de afectados llegue a 81 millones (Blennow et al., 2006). Se trata de una enfermedad que se desarrolla lentamente, siendo uno de sus primeros s´ ıntomas la p´ erdida de memoria reciente. Conforme su avance, el sujeto sufre de afasia, apraxia y agnosia junto a otros s´ ıntomas cognitivos, como desorientaci´ on, p´ erdida de juicio y de la capacidad de toma de decisiones (Blennow et al., 2006). Adem´ as, existen determinados factores de riesgo que afectan al desarrollo de la misma, como factores gen´ eticos, niveles de reserva cognitiva, distintos tipos de deficiencias o enfermedades (card´ ıacas, pulmonares, renales o hep´ aticas), estilo de vida o niveles educativos (Dubois et al., 2016). En este cap´ ıtulo se abordar´ a una peque˜ na descripci´ on de la demencia debida a la enfermedad de Alzheimer. En primer lugar, para situarnos en el contexto de la misma, se empezar´ a describiendo de manera sencilla la fisiolog´ ıa del sistema nervioso y enc´ efalo humanos. Posteriormente, se comentar´ an los aspectos fisiol´ ogicos y anat´ omicos de la enfermedad y sus s´ ıntomas. Por ´ ultimo, se describir´ an c´ omo se realiza el diagn´ ostico actual de la misma. 2.2. El sistema nervioso La demencia debida a la enfermedad de Alzheimer se desarrolla en el sistema nervioso. Este es un tejido formado por nervios interconectados que administra y controla las funciones corporales. De este modo, este sistema permite la detecci´ on de impulsos nerviosos provocados por distintos est´ ımulos, ya sean externos o internos, y su posterior an´ alisis (Carr and Brown, 2001). La unidad celular b´ asica en el sistema nervioso es la neurona (Carr and Brown, 2001; Noback et al., 2005). El sistema nerviosos est´ a dividido anat´ omicamente en dos partes (Carr and Brown, 2001; Noback et al., 2005): Sistema Nervioso Central (SNC). Se compone del cerebro y la m´ edula espinal. Puede observarse un esquema simple del mismo en la figura 2.1. Sistema Nervioso Perif´ erico (SNP). Est´ a compuesto por los nervios perif´ ericos relacionados con las actividades sensoriales y motoras. Los nervios perif´ ericos reciben los impulsos desde los ´ organos sensitivos y los receptores sensoriales para despu´ es, una vez han llegado al SNC, enviarlos a los nervios motores. Estos son los que controlan los movimientos musculares y el funcionamiento glandular (Carr and Brown, 2001; Noback et al., 2005). 8 Cap´ ıtulo 2 La demencia debida a la enfermedad de Alzheimer Figura 2.1. Esquema simple del Sistema Nervioso Central. A su vez, el sistema nervioso perif´ erico se divide, a nivel funcional, en dos partes (Carr and Brown, 2001; Noback et al., 2005): Sistema Nervioso Som´ atico. Transmite y procesa los est´ ımulos sensoriales, tanto conscientes como inconscientes, y movimientos voluntarios musculares. Sistema Nervioso Aut´ onomo. Transmite y procesa los est´ ımulos procedentes de los ´ organos, las gl´ andulas de los mismos y del movimiento muscular involuntario. Sin embargo, en referencia al sistema nervioso aut´ onomo, algunos autores consideran que solo est´ a involucrado en est´ ımulos viscerales (Noback et al., 2005). 2.2.1. El enc´ efalo El enc´ efalo es la parte m´ as voluminosa del SNC (Carr and Brown, 2001). Este se completa con la m´ edula espinal y el SNP, que le transmite la informaci´ on sensorial (aferente) y la informaci´ on relacionada al movimiento motor (eferente) (Noback et al., 2005). En la figura 2.1, el enc´ efalo es la parte superior. Este est´ a formado por tres estructuras (Carr and Brown, 2001): Tallo Cerebral. Est´ a formado por el bulbo raqu´ ıdeo, el puente troncoencef´ alico, el mesenc´ efalo y el dienc´ efalo (Carr and Brown, 2001). Conecta la corteza cerebral, el cerebelo y la m´ edula espinal entre ellos. Tambi´ en es el controlador de funciones como la respiraci´ on o las pulsaciones card´ ıacas (Noback et al., 2005). Cerebro. Es la parte m´ as voluminosa del enc´ efalo. Realiza diversas funciones, ya que act´ ua como procesador de los impulsos nerviosos, como banco de memoria y, adem´ as, controla los movimientos voluntarios. Est´ a dividido en dos hemisferios (izquierdo y derecho) (Carr and Brown, 2001). Adem´ as, seg´ un determinadas fisuras y surcos, es posible dividir al cerebro en 5 l´ obulos: frontal, parietal, temporal, occipital y l´ ımbico (Noback et al., 2005; Ojeda and Icardo, 2004). 9 La demencia debida a la enfermedad de Alzheimer Cap´ ıtulo 2 Cerebelo. Es el encargado de coordinar los movimientos musculares y de mantener la postura y el equilibrio. Adem´ as, hace que los movimientos musculares sean m´ as suaves y precisos (Heck and Sultan, 2002). Figura 2.2. Imagen esquem´ atica de los l´ obulos cerebrales. 2.2.2. La m´ edula espinal La m´ edula espinal es una estructura cil´ ındrica contenida en la columna vertebral y conectada al enc´ efalo. Es la encargada de transmitir y recibir impulsos nerviosos de los nervios perif´ ericos y del enc´ efalo (Noback et al., 2005; Ojeda and Icardo, 2004). 2.2.3. La neurona Como se ha explicado con anterioridad, la unidad b´ asica del SNC es la neurona. Est´ a compuesta por una sola c´ elula y est´ a dividida en diversas partes como se puede observar en la figura 2.3 (Carr and Brown, 2001; Noback et al., 2005; Ojeda and Icardo, 2004; Young and Young, 1998): Cuerpo Celular, soma o pericarion. Es el centro de la c´ elula, donde se encuentran los org´ anulos que permiten realizar las funciones de la misma. Dendritas. Son prolongaciones ramificadas originadas a partir del soma, que conectan la neurona con otras a trav´ es de la sinapsis. Ax´ on. Act´ ua como canal para propagar los potenciales o impulsos nerviosos a otras neuronas. Adem´ as, en la figura 2.4 se pueden observar diferentes tipos de neuronas representadas mediante diferentes m´ etodos. Para cada par, las neuronas de la izquierda est´ an te˜ nidas por el m´ etodo de Nissi, mientras que las de la derecha est´ an te˜ nidas por el m´ etodo de Golgi. 10 Cap´ ıtulo 2 La demencia debida a la enfermedad de Alzheimer Figura 2.3. Imagen esquem´ atica de una neurona (Noback et al., 1993). Figura 2.4. Diferentes tipos de neuronas. (a) Neurona perteneciente al troncoenc´ efalo. (b) Neurona del asta anterior de la m´ edula espinal. (c) Neurona piramidal de la corteza cerebral (Noback et al., 1993). Como se ha descrito anteriormente, las neuronas se interconectan entre s´ ı mediante la sinapsis, que es el punto de uni´ on entre las dendritas de distintas neuronas u otro tipo de c´ elulas (Young and Young, 1998). Esta conexi´ on puede ser de una a una, de una a varias, de varias a una y de varias a varias (Carr and Brown, 2001). Cuando el impulso llega a la sinapsis, se liberan diversas sustancias qu´ ımicas, denominadas neurotransmisores, que cruzan la misma para actuar sobre la c´ elula postsin´ aptica, es decir, la c´ elula destino (Hormuzdi et al., 2004; Young and Young, 1998). Como consecuencia, y dependiendo del neurotransmisor liberado, se desencadena la acci´ on corporal correspondiente (Carr and Brown, 2001; Young and Young, 1998). 11 Electroencefalograf´ ıa Cap´ ıtulo 3 Generador C. Se encuentra a aproximadamente 900 µm, como en el caso anterior, generando ondas negativas debido a la hiperpolarizaci´ on de las c´ elulas piramidales. Pero debido a las diferentes permitividades el´ ectricas de todos los tejidos existentes en la cabeza (cerebro, cr´ aneo, cuero cabelludo, etc.), esta se˜ nal el´ ectrica se ver´ a atenuada (Babiloni et al., 2009). 3.3.1. Ritmos cerebrales en el EEG Los ritmos cerebrales, tambi´ en conocidos como oscilaciones, son se˜ nales agrupadas en diferentes frecuencias. Estas se˜ nales est´ an generadas por fluctuaciones en la actividad neuronal en determinadas zonas cerebrales (Cohen, 2017). Los principales ritmos cerebrales, como puede observarse en la figura 3.2, son (Guevara P´ erez et al., 2010): 1. Ritmos delta (δ). Son las oscilaciones m´ as lentas, de frecuencia inferior a 4 Hz. Est´ an localizadas en las zonas frontal y parieto-occipital y poseen amplitudes entre 100 y 200 µV. Se encuentran relacionadas con las fases de sue˜ no profundo y la respiraci´ on forzada, apareciendo m´ as frecuentemente en ni˜ nos y adolescentes. 2. Ritmos zeta (θ). Estas ondas oscilan entre 4 y 8 Hz. Estas aparecen en las zonas parietal y temporal en ni˜ nos, mientras que en adultos aparecen en la zona occipital. Su amplitud es de 70 µV, y tienen lugar cuando el sujeto est´ a en estado de reposo con los ojos abiertos y durante las primeras fases del sue˜ no. 3. Ritmos alfa (α). Fue una de las primeras ondas cerebrales en descubrirse, gracias a las investigaciones de Hans Berger (Palacios, 2002). Oscilan entre los 8 y los 13 Hz, predominando en la zona parieto-occipital. Su amplitud alcanza valores de casi 50 µV, y est´ an relacionadas con adultos en estado de reposo, siendo especialmente relevante cuando tienen los ojos cerrados. 4. Ritmos beta (β). Fue otra de las ondas descubiertas por el trabajo de Hans Berger (Palacios, 2002). Oscilan a una frecuencia entre 13 y 30 Hz, con una amplitud entre 20 y 30 µV. Predominan en las zonas frontal y fronto-polar, y est´ an relacionas con el trabajo del sistema nervioso central. 5. Ritmos gamma (γ). Oscilan a una frecuencia entre 30 y 100 Hz. Son las se˜ nales con menor amplitud, aproximadamente entre 10 y 20 µV, predominando en las zonas frontal y central. Se las relaciona con pensamientos abstractos y que impliquen un alto grado de procesamien- to de la informaci´ on. 3.3.2. Default Mode Network La Default Mode Network (DMN) es un grupo de ´ areas corticales en las zonas prefrontal media, cingular posterior, parietales inferiores derecha e izquierda y temporal media, que se activan durante el estado de reposo, sin que se realice ninguna tarea o trabajo (Raichle, 2015; Whitfield- Gabrieli and Ford, 2012). Fue descubierta por Shulman y colaboradores (1997) al darse cuenta que determinadas zonas cerebrales disminu´ ıan su actividad mientras el sujeto realizaba diferentes tareas al compararlas con la actividad de las mismas en estado de reposo. Posteriormente, esta investigaci´ on fue respaldada por otros estudios en los cuales se utilizaban diversas t´ ecnicas de neuroimagen (Gusnard et al., 2001; Koch et al., 2012; Raichle et al., 2001). Aunque en este estudio 18 Cap´ ıtulo 3 Electroencefalograf´ ıa Figura 3.2. Ondas cerebrales presentes en el EEG representadas en el dominio temporal (Bachiller, 2012). de Shulman y colaboradores (1997) se investig´ o esta red en humanos, se ha demostrado de igual manera que esta red aparece en diferentes animales como felinos, roedores y primates (Raichle, 2015). Como ejemplo, en la figura 3.3 se muestra la DMN en diferentes seres vivos. Figura 3.3. Default Mode Network en diferentes seres vivos. (a) En ratas. (b) En monos. (c) En seres humanos. Figura adaptada de (Raichle, 2015). La DMN tiene mucha relaci´ on con el procesamiento de las emociones y del estado emocional de cada persona, de lo cual se encarga el cortex prefrontal ventromedial (VMPC, Ventral Medial Prefrontal Cortex). Tambi´ en guarda relaci´ on con pensamientos autoreferenciados, de lo que se encarga el cortex prefrontal dorsomedial (DMPC, Dorsal Medial Prefrontal Cortex), y con el recuerdo de experiencias pasadas, de lo cual aparece en la parte posterior de la DMN (Raichle, 2015). Los diferentes componentes de la DMN pueden verse modificados en mayor o menor me- 19 Electroencefalograf´ ıa Cap´ ıtulo 3 dida durante la tarea en particular que se est´ e llevando a cabo. Es por esto que la DMN nunca se desactiva, solo se modifica (Gusnard et al., 2001; Raichle, 2015). 3.4. Registro del EEG Se entiende por registro electroenfalogr´ afico aquel procedimiento y m´ etodo por el cual se adquieren las se˜ nales electroencefalogr´ aficas. Para llevar este procedimiento a cabo, existen ciertos puntos que hay que tener en cuenta (Gil-Nagel et al., 2002; Song et al., 2015): N´ umero de electrodos empleados. Dependiendo de la cantidad de sensores que se utilicen, se conseguir´ a una mejor o peor resoluci´ on espacial. Cuantos m´ as electrodos se empleen, mayor resoluci´ on espacial, a costa de una mayor carga computacional y econ´ omica. El n´ umero de sensores convencional y m´ as empleados son todos aquellos menores de 128, aunque se estima que para conseguir un EEG con una resoluci´ on espacial adecuada se requiere emplear estos 128 sensores o m´ as (Song et al., 2015). Posici´ on de los electrodos. Es importante utilizar una correcta colocaci´ on de los electrodos debido a la variabilidad de las se˜ nales bioel´ ectricas. La colocaci´ on de electrodos m´ as utilizada y m´ as extendida en el mundo es el Sistema Internacional 10-20. Este fue presentado en el Par´ ıs de 1949 por el doctor Henri Jasper como convenio para normalizar la posici´ on de los canales (Gil-Nagel et al., 2002). Estos electrodos son nombrados seg´ un la zona en la que se coloquen. Es por eso que la primeras letras corresponden a: •Fp. Electrodos colocados en la zona frontopolar. •F. Electrodos colocados en la zona frontal. •C. Electrodos colocados en la zona central. •P. Electrodos colocados en la zona parietal. •A. Electrodos colocados en la zona auricular. •O. Electrodos colocados en la zona occipital. •T. Electrodos colocados en la zona temporal. La segunda letra o d´ ıgito corresponde a la colocaci´ on de los mismos en referencia a la l´ ınea que une el inion y el nasion, de la parte trasera a la delantera de la cabeza: •N´ umero impar. A la izquierda de la l´ ınea central. •N´ umero par. A la derecha de la l´ ınea central. •Z. justo en la l´ ınea central. Existen otros sistemas de posicionamiento de los electrodos, menos utilizados que el 10-20, en los que se a˜ naden electrodos adicionales para mejorar el registro en zonas m´ as dif´ ıciles de alcanzar (Gil-Nagel et al., 2002). Puede observarse un ejemplo en la figura 3.4. Electrodo de referencia. El EEG proporciona la distribuci´ on de las diferencias de potencial entre los electrodos o entre un electrodo y una referencia sobre las diferentes zonas de la cabeza. El electrodo escogido como referencia tiene una importante labor, debido al car´ acter diferencial de las se˜ nales de EEG. Existen diversas maneras de realizar los registros dependiendo de la referencia escogida (Gil-Nagel et al., 2002): 20 Cap´ ıtulo 3 Electroencefalograf´ ıa •Registro referencial. La medici´ on de los registros se hace entre un electrodo y una referencia com´ un. Esta referencia puede tomarse de una zona el´ ectricamente del cuerpo del sujeto (i.e. los l´ obulos de las orejas), del promedio de la actividad registrada por todos los electrodos o de una fuente el´ ectrica local. •Registro bipolar. Se utiliza cuando el n´ umero de sensores es bajo. Se estima la diferencia de potencial entre dos electrodos, comparando la actividad el´ ectrica registrada de cada uno. Figura 3.4. Dos sistemas de colocaci´ on de los electrodos. A la izquierda, el Sistema Internacional 10-10. A la derecha, el Sistema Internacional 10-20. Imagen adaptada de (Song et al., 2015). Una vez hablado de los procedimientos a seguir para registrar el EEG, existen determinados paradigmas en el registro de la misma: Registro basal. Se trata de registrar la actividad el´ ectrica cerebral del sujeto cuando este se encuentra en estado de reposo y, generalmente, con los ojos cerrados (Bachiller, 2012). Potenciales evocados (Event Related Potentials, ERP). En este caso se analiza la respuesta a un est´ ımulo. Este paradigma se centra en la obtenci´ on de una respuesta a este est´ ımulo. El m´ as utilizado es el P300, denominado as´ ı por la aparici´ on de un pico de amplitud alrededor de los 300 ms (Bachiller, 2012). 3.5. Alteraciones en las se˜ nales de electroencefalograma debidas a la evoluci´ on de la demencia por la enfermedad de Alzheimer La demencia debida a la EA es una patolog´ ıa neurodegenerativa que produce modificaciones en las oscilaciones cerebrales (Cummings, 2004). Es por ello que, como se ha mencionado en el Cap´ ıtulo 2, se espera que esta afecte a la actividad del sistema nervioso, y por ende la actividad neuronal. Por este motivo, la EA provoca tres alteraciones principales de la actividad el´ ectrica cerebral (Dauwels et al., 2011): La lentificaci´ on del espectro. La desconexi´ on que surge entre las distintas ´ areas cerebrales. La p´ erdida de complejidad e irregularidad de los registros. 21 Electroencefalograf´ ıa Cap´ ıtulo 3 La primera de ellas, la lentificaci´ on del espectro, es una de las alteraciones con mayor importancia que provoca la EA en la actividad el´ ectrica del cerebro. Su origen es incierto, pero diversos estudios creen que puede estar relacionado con una p´ erdida de inervaci´ on colin´ ergica en la corteza cerebral, pues est´ a muy relacionado con actividades cognitivas como el aprendizaje o la memoria (Hampel et al., 2017, 2018). Se ha encontrado una relaci´ on estrecha entre el resultado de las pruebas Mini-Mental State Examination (MMSE) y el grado de enlentecimiento de las se˜ nales; esto es, el incremento de la potencia en las frecuencias bajas y el descenso de la misma en las frecuencias altas (Babiloni et al., 2013b; Dauwels et al., 2011; Roh et al., 2011). Para profundizar m´ as en los mecanismos de la din´ amica cerebral, se han realizado diferentes estudios sobre la localizaci´ on de fuentes cerebrales para comprobar qu´ e zonas son las m´ as afectadas por la EA. Es por ello que, en algunos estudios, se observ´ o un desplazamiento de los grupos neuronales encargados de la generaci´ on de actividad el´ ectrica que se encuentran en las zonas parietal y occipital hacia las zonas central y frontal a medida que la EA avanza (Babiloni et al., 2013a,b). Estos estudios tambi´ en han observado que la potencia de los ritmos alfa disminuye y un incremento de la misma en los ritmos delta a medida que la EA progresa (Babiloni et al., 2013a, 2014). Diversos estudios han analizado, a nivel de sensor como a nivel de fuentes cerebrales, el contenido espectral de las se˜ nales de actividad el´ ectrica cerebral mediante la obtenci´ on de diversos par´ ametros espectrales, como la potencia relativa (RP) que mide la potencia de cada banda de frecuencias con respecto a la potencia total de la se˜ nal (Ruiz-G´ omez et al., 2018), la frecuencia alfa individual (IAF) que eval´ ua la frecuencia en la que se encuentra la m´ axima potencia de la banda alfa (Poza et al., 2007; Ruiz-G´ omez et al., 2018), la frecuencia de transici´ on (TF) que estima la frecuencia en la que se encuentra la m´ ınima potencia de la banda zeta (Poza et al., 2007), la frecuencia mediana (MF) que calcula la frecuencia en la que se alcanza el 50 %de la potencia total de la se˜ nal (Poza et al., 2007), y la entrop´ ıa espectral (SE) que mide la irregularidad de la se˜ nal, lo que hace de este par´ ametro una buena medida de la complejidad de la misma (Poza et al., 2007; Ruiz-G´ omez et al., 2018). Estos estudios encontraron valores de RP altos para frecuencias bajas y valores bajos para altas frecuencias en enfermos con EA, compar´ andolos con sujetos de control (Ruiz-G´ omez et al., 2018). Por otro lado, el par´ ametro IAF es menor en sujetos con deterioro cognitivo leve y en enfermos con EA que en sujetos de control (Babiloni et al., 2018; Ruiz-G´ omez et al., 2018). Tambi´ en se encontr´ o que existe correlaci´ on tanto lineal como no lineal entre la puntuaci´ on de la prueba MMSE y los diferentes grupos de sujetos (Babiloni et al., 2018). Adem´ as, se han propuesto diferentes tipos de biomarcadores para detectar la presencia de la EA. Los par´ ametros estad´ ısticos previamente mencionados presentan cambios a medida que la EA avanza, luego son un buen marcador para detectar la enfermedad. As´ ı pues, existen tambi´ en relaci´ on inversa entre la lentificaci´ on del espectro y la cantidad de materia gris existente (Babiloni et al., 2013a) y las alteraciones de la banda alfa comentadas anteriormente y de la DMN a trav´ es del uso de la Blood-Oxigen-Level Dependent Contrast Imaging (BOLD) (Brueggen et al., 2017). Por ´ ultimo, tambi´ en se ha encontrado correlaci´ on negativa entre concentraciones de prote´ ına Aβ42 y el logaritmo de la densidad de corriente de fuentes en el l´ obulo temporal derecho en la banda zeta (Jeong, 2004). Otra caracter´ ıstica importante que es provocada por la aparici´ on de la EA es el s´ ındrome de desconexi´ on cortical (Delbeuck et al., 2003). Es decir, provoca una alteraci´ on de los patrones de conectividad entre diferentes ´ areas del cerebro. Por ejemplo, se observa que a medida que la enfer- 22 Cap´ ıtulo 3 Electroencefalograf´ ıa medad avanza, se produce una desconexi´ on entre el hipocampo y el resto de ´ areas, quedando este aislado (Delbeuck et al., 2003). Este hecho ha impulsado la elaboraci´ on de numerosos estudios que tratan de evaluar diferentes formas de caracterizar la conectividad funcional del cerebro en la EA. Algunas han estudiado diferentes medidas de sincronizaci´ on entre grupos neuronales como es la coherencia, mientras que otros han investigado sobre medidas y par´ ametros de la teor´ ıa de grafos (Franciotti et al., 2019; Musaeus et al., 2019; Si et al., 2019). Se ha observado que el valor de la coherencia disminuye al progresar la enfermedad (Wang et al., 2015). Adem´ as, se han creado y probado otros m´ etodos para la estimaci´ on de la coherencia basados en la transformada wavelet, que han permitido observar que la EA provoca la conectividad funcional disminuya (Hussain et al., 2018; Nimmy John et al., 2018). Se ha encontrado tambi´ en que los da˜ nos sobre el hipocampo tienen una importante repercusi´ on en las medidas de coherencia y conectividad, reduci´ endose estas medidas en la banda alfa, e increment´ andose en bajas frecuencias (Franciotti et al., 2019; Musaeus et al., 2019; Vecchio et al., 2017). En relaci´ on a las medidas tomadas de la teor´ ıa de grafos, se observa una disminuci´ on de los valores de las caracter´ ısticas de Small World a medida que progresa la enfermedad (Chen et al., 2019; Miraglia et al., 2017). Se denomina Small World a un conjunto de caracter´ ısticas de una red que, en caso de cumplirse y de poseer valores acordes, se puede asumir que se dan las condiciones favorables para la transmisi´ on correcta de la informaci´ on por la misma (Miraglia et al., 2017). En comparaci´ on con los sujetos de control, a medida que avanza la enfermedad, el coeficiente de agrupamiento disminuye y la longitud de camino aumenta (Chen et al., 2019; Si et al., 2019). Otros estudios han encontrado relaci´ on al aumento de desconexi´ on entre las zonas cerebrales con la presencia de genes considerados como factor de riesgo de la aparici´ on de la EA, as´ ı como de la baja reserva cognitiva de los sujetos (Pietzuch et al., 2019). Por ´ ultimo, otra alteraci´ on que provoca la EA es la p´ erdida de complejidad en la actividad el´ ectrica cerebral (Dauwels et al., 2011). Se ha demostrado la existencia de correlaci´ on negativa entre la p´ erdida de complejidad y el aumento de potencia relativa en las bajas frecuencias, as´ ı pues que la p´ erdida de complejidad es significativa en enfermos con EA, no as´ ı para enfermos con DCL, que no muestran diferencias significativas con los sujetos de control (Dauwels et al., 2011). Diversos estudios han aplicado medidas de complejidad y entrop´ ıa para evaluar la informaci´ on contenida en la se˜ nal de EEG. Se evalu´ o la complejidad de las se˜ nales, mediante el uso de la complejidad de Lempel-Ziv, observando que esta disminuye con la progresi´ on de la enfermedad (Simons and Ab´ asolo, 2017; Tzimourta et al., 2019). Se encontr´ o un aumento de complejidad en las bandas de frecuencias bajas, y una p´ erdida de complejidad en la banda alfa (Al-Nuaimi et al., 2018; Dauwels et al., 2011; Simons and Ab´ asolo, 2017). Adem´ as, se han propuesto nuevos m´ etodos y herramientas ´ utiles a la hora de estimar la complejidad, como es la complejidad de Lempel-Ziv basada en distancias, que evidencia tambi´ en que la reducci´ on de complejidad aparece a medida que la enfermedad progresa (Simons and Ab´ asolo, 2017). Esta p´ erdida de complejidad provocada por la aparici´ on de la EA tambi´ en ha sido comprobada mediante el uso de otras herramientas como la entrop´ ıa espectral, la medida de autoinformaci´ on mutua, la entrop´ ıa multiescala y la entrop´ ıa de Tsallis, observ´ andose este efecto y evidenciando la relaci´ on entre el resultado de los test MMSE y la p´ erdida de complejidad (Al-Nuaimi et al., 2018; Tzimourta et al., 2019). Otros tipos de entrop´ ıa ampliamente utilizadas son la entrop´ ıa de transferencia y entrop´ ıa de permutaci´ on, las cuales tambi´ en muestran la p´ erdida de complejidad anteriormente comentada (Al-Nuaimi et al., 2018; Tzimourta et al., 2019). Incluso se ha conseguido que, mediante el uso de la entrop´ ıa multiescala, se haya logrado un buen clasificador de enfermos con DCL. Es decir, se ha conseguido encontrar diferencias entre los enfermos con DCL y los enfermos con EA (Chai et al., 2018). 23 Electroencefalograf´ ıa Cap´ ıtulo 3 Aunque en los ´ ultimos a˜ nos se han elaborado una gran cantidad de estudios con se˜ nales de EEG obteniendo importantes resultados, todav´ ıa no se considera a la electroencefalograf´ ıa como una prueba fiable de diagn´ ostico, por lo que se emplea como apoyo a otras herramientas (Dubois et al., 2016; Jeong, 2004). No obstante, su uso en investigaci´ on es cada vez mayor debido a su car´ acter no invasivo y a su bajo coste (Babiloni et al., 2018). Todos los estudios utilizados como referencia en esta secci´ on aparecen resumidos en las tablas 3.1, 3.2 y 3.3. 24 Cap´ ıtulo 3 Electroencefalograf´ ıa ESTUDIO SUJETOS T ´ ECNICAS RESULTADOS (Dauwels et al., 2011) Dos bases de datos. 1a) 81 (56 controles, 25 enfermos con DCL). 2a)41 (24 controles, 17 enfermos con EA) Medida de la potencia relativa Con la aparici´ on de la enfermedad, la potencia en las bandas alfa y beta se reduce, y se incrementa en las bandas delta y zeta. (Roh et al., 2011) 118 (39 controles, 38 enfermos con DCL, 41 enfermos con EA) Medida de la potencia relativa Con la aparici´ on de la enfermedad, la potencia de las bandas delta y zeta se ve incrementada en detrimento de la potencia de las bandas alfa y beta, que disminuye. (Babiloni et al., 2013a) 267 (57 controles, 102 enfermos con DCL, 108 enfermos con EA) Medida de la potencia relativa y la cantidad de materia gris con MRI A medida que la enfermedad progresa, se produce una reducci´ on de la potencia en la banda alfa y un incremento en la banda delta a nivel de fuente. Se observ´ o una relaci´ on inversa entre el incremento de la potencia en la banda delta y el volumen de materia gris. Por ´ ultimo, los generadores de las zonas parietal y occipital se desplazan a las zonas frontal y central. (Babiloni et al., 2013b) 123 (35 controles, 88 enfermos con EA) Medida de la potencia relativa Los enfermos con EA poseen una mayor potencia en la banda delta y menor potencia en la banda alfa a nivel de fuentes. A medida que progresa la enfermedad, este efecto se acent´ ua. Por ´ ultimo, los generadores de las zonas parietal y occipital se desplazan a las zonas frontal y central. (Babiloni et al., 2014) 149 (45 controles, 54 enfermos con DCL, 50 enfermos con EA) Medida de la potencia relativa A nivel de fuente, los enfermos con EA poseen menor potencia en la banda alfa. Al comparar los resultados de los enfermos con DCL en dos instantes de tiempo separados por 1 a˜ no, se observ´ o que la potencia de la banda alfa decrece conforme la enfermedad avanza. (Babiloni et al., 2018) 83 (30 controles, 30 enfermos con DCL por EA, 23 enfermos con DCL por Dementia with Lewy Body (DLB)) Medida de la potencia relativa y par´ ametros espectrales A medida que la enfermedad progresa, los par´ ametros IAF y TF se ven reducidos. Por otro lado, la potencia en la banda alfa se ve reducida por el progreso de la enfermedad. Por ´ ultimo, la banda delta en las zonas frontal, parietal y temporal se ve incrementada. (Ruiz-G´ omez et al., 2018) 111 (37 controles, 37 enfermos con DCL, 37 enfermos con EA) Medida de la potencia relativa y par´ ametros espectrales Se observ´ o un incremento de la potencia en bandas de frecuencia baja y un descenso de la misma en bandas de frecuencia altas conforme la enfermedad progresa. Por otro lado, los par´ ametros IAF y TF disminuyen a medida que la enfermedad avanza. Tabla 3.1. Estudios analizados previamente (I) 25 Electroencefalograf´ ıa Cap´ ıtulo 3 ESTUDIO SUJETOS T ´ ECNICAS RESULTADOS (Fahimi et al., 2017) 100 (50 controles, 50 enfermos con EA) Medida de la potencia relativa Se obtiene el ratio de potencia zeta/alfa, observando que este es significativamente mayor en sujetos con EA. (Brueggen et al., 2017) 28 (14 controles, 14 enfermos con EA) Medida de la potencia relativa y de la BOLD Con la aparici´ on de la enfermedad, la DMN se ve alterada en los ritmos alfa. (Nimmy John et al., 2018) 40 (27 controles, 13 enfermos con DCL) Medida de la coherencia con wavelets Se calcul´ o el exponente de Hurst y se observ´ o que era mayor para sujetos con DCL que para controles. (Chen et al., 2019) 84 (22 controles, 22 enfermos con EA, 22 enfermos con demencia con cuerpos de Lewy (LWD), 18 enfermos con Parkinson (PDD)) Medida de par´ ametros de la teor´ ıa de grafos y de la PET A medida que la enfermedad progresa, los valores de los coeficientes de Small World se reducen. A su vez, los nodos hub se redistribuyen, apareciendo en mayor cantidad de estos en el hemisferio derecho. (Si et al., 2019) 147 (62 controles, 45 enfermos con DCL, 40 enfermos con EA) Medida de par´ ametros de la teor´ ıa de grafos y de la conectividad El coeficiente de agrupamiento, eficiencia local, eficiencia global y transitividad disminuyen con el avance de la enfermedad, mientras que la longitud de la ruta caracter´ ıstica y la modularidad se incrementan. (Musaeus et al., 2019) 82 (38 controles, 27 enfermos con DCL, 17 enfermos con EA) Medida de la conectividad y de la coherencia Se encontr´ o un incremento de la coherencia en las bandas de frecuencia bajas a medida que avanza la enfermedad, probablemente debido a una atrofia en el hipocampo y una degeneraci´ on en las estructuras subcorticales. (Franciotti et al., 2019) 125 (42 controles, 42 enfermos con DCL, 41 enfermos con EA) Medida de par´ ametros de la teor´ ıa de grafos y de la conectividad Debido a las alteraciones de los par´ ametros de la teor´ ıa de grafos, la conectividad disminuye a medida que avanza la EA. Tabla 3.2. Estudios analizados previamente (II) 26 Cap´ ıtulo 3 Electroencefalograf´ ıa ESTUDIO SUJETOS T ´ ECNICAS RESULTADOS (Vecchio et al., 2017) 144 (34 controles, 110 enfermos con EA) Medida de par´ ametros de la teor´ ıa de grafos y de la conectividad con MRI Los sujetos de control presentan un mayor valor de los par´ ametros de Small World. Por otro lado, se observ´ o una correlaci´ on entre una menor conectividad y da˜ nos en el hipocampo a medida que avanza la enfermedad. (Simons and Ab´ asolo, 2017) 22 (11 controles, 11 sujetos con EA) Medida de la complejidad de Lempel-Ziv basada en distancias Con el avance de la enfermedad, el valor de la complejidad de Lempel-Ziv basada en distancias se ve reducido. (Al-Nuaimi et al., 2018) Dos bases de datos. 1a) 11 (8 controles, 3 enfermos con EA). 2a)41 (24 controles, 17 enfermos con EA) Medidas de la complejidad La entrop´ ıa de Tsallis, la dimensi´ on fractal de Higuchi y la complejidad de Lempel-Ziv cambia entre los sujetos de control y los enfermos con EA para todas las bandas de frecuencia. (Chai et al., 2018) 28 (10 controles, 8 enfermos con DCL, 10 enfermos con EA) Medidas de la entrop´ ıa La entrop´ ıa multiescala posee un mayor valor en los enfermos con DCL que en controles, y mayor en enfermos con EA que en sujetos con DCL. (Tzimourta et al., 2019) 24 (10 controles, 14 enfermos con EA) Obtenci´ on de medidas de entrop´ ıa La entrop´ ıa muestral, entrop´ ıa de permutaci´ on, entrop´ ıa aproximada, entrop´ ıa de Shannon y entrop´ ıa multiescala muestran una fuerte correlaci´ on con la puntuaci´ on del MMSE con la aparici´ on de la EA. Tabla 3.3. Estudios analizados previamente (III) 27 Introducci´ on a la Localizaci´ on de Fuentes Cap´ ıtulo 4 exactitud. A´ un as´ ı, al igual que sus dos versiones anteriores, sigue presentando una baja resoluci´ on espacial (Jatoi et al., 2014; Pascual-Marqui, 2007). 4.4.7. M´ etodos h´ ıbridos Como se ha comentado anteriormente, adem´ as de los m´ etodos ECD y LD, existen otros m´ etodos surgidos del uso conjunto de estos m´ etodos. Estos nuevos algoritmos son denominados m´ etodos h´ ıbridos. El algoritmo Hybrid Weighted Minimum Norm se basa en el uso conjunto de LORETA en un primer lugar y un posterior uso de FOCUSS. El primer paso consiste en obtener el modelo de fuentes cerebrales, el cual se obtiene con LORETA. Despu´ es, FOCUSS realiza operaciones de manera iterativa sobre la matriz de pesos. Gracias a la acci´ on conjunta de estos m´ etodos se obtiene una localizaci´ on precisa de fuentes, incluyendo las fuentes m´ as profundas. Sin embargo, su coste computacional y complejidad puede aumentar con repetidas iteraciones, adem´ as de la existencia de una posible p´ erdida de datos (Jatoi et al., 2014). Recursive sLORETA-FOCUSS surge de la combinaci´ on de las caracter´ ısticas de los m´ etodos sLORETA y FOCUSS de manera recursiva. En primer lugar, se obtienen las densidades de corrientes mediante el uso de sLORETA para, posteriormente, utilizar el algoritmo FOCUSS repetidamente para suprimir zonas cerebrales que no hayan mostrado actividad. Cuando las zonas no activas han sido eliminadas, se crea un nuevo espacio para las ´ areas activas. Este algoritmo se repite hasta que se obtienen menos nodos en el espacio de ´ areas activas que sensores utilizados para realizar las medidas. La desventaja de este algoritmo es la generaci´ on de fuentes falsas, adem´ as de que solo ha sido probado en simulaciones (Gaho et al., 2018; Jatoi et al., 2014). WMN-LORETA utiliza el algoritmo Weighted MNE para generar las densidades de corriente que se utilizar´ an para, posteriormente, inicializar sLORETA. La desventaja de este m´ etodo es la alta carga computacional y su complejidad. Adem´ as, solamente es muestra un buen rendimiento con fuentes potencialmente activas (Jatoi et al., 2014). Shrinking LORETA-FOCUSS basa su funcionamiento en el m´ etodo Hybrid Weighted Minimum Norm, pero la novedad que introduce es que la matriz de pesos se itera junto con el espacio de soluciones, ya que este puede ser modificado a lo largo del proceso de localizaci´ on de fuentes. Presenta mejores resultados que LORETA y el algoritmo Hybrid Weighted Minimum Norm, pero solamente ha sido probado con datos simulados (Gaho et al., 2018; Jatoi et al., 2014). 34 Cap´ ıtulo 5 Materiales y m´ etodos 5.1. Introducci´ on..................................... 36 5.2. Basededatosempleada............................... 36 5.2.1. Datos cl´ ınicos y sociodemogr´ aficos .................... 36 5.2.2. Datos neurofisiol´ ogicos........................... 37 5.3. Metodolog´ ıa empleada a nivel de sensor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 5.3.1. M´ etododeWelch.............................. 40 5.3.1.1. Segmentaci´ on de la se˜ nal .................... 40 5.3.1.2. Enventanado de los segmentos . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 5.3.1.3. C´ alculo del periodograma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 5.3.1.4. Obtenci´ ondelaPSD ...................... 41 5.3.2. Potenciarelativa .............................. 41 5.3.3. Median frequency (MF) .......................... 42 5.3.4. Individual alpha frequency (IAF) ..................... 42 5.3.5. Transition frequency (TF) ......................... 43 5.3.6. Spectral entropy (SE)............................ 43 5.3.7. Bandas de frecuencia adaptadas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 5.4. Metodolog´ ıa empleada a nivel de fuente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 5.4.1. Descripci´ on del m´ etodosLORETA .................... 44 5.4.1.1. LORETA............................. 44 5.4.1.2. sLORETA ............................ 45 5.4.2. Obtenci´ on de las se˜ nales mediante LORETA Key ............. 45 5.5. Herramientas de an´ alisis estad´ ıstico ........................ 47 5.5.1. An´ alisis exploratorio de los datos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 5.5.2. Tests estad´ ısticos.............................. 48 5.5.3. An´ alisis de correlaci´ on........................... 49 35 Materiales y m´ etodos Cap´ ıtulo 5 5.1. Introducci´ on Para la realizaci´ on de este TFG, se han aplicado diferentes herramientas de procesado de se˜ nal. Es por ello que est´ as t´ ecnicas se engloban dentro de la Ingenier´ ıa Biom´ edica. Este cap´ ıtulo comienza con una descripci´ on detallada de la base de datos utilizada para la realizaci´ on de este trabajo. Se explicar´ a el proceso de obtenci´ on de la misma y el filtrado de artefactos. Adem´ as, se mostrar´ an tanto datos cl´ ınicos como sociodemogr´ aficos y fisiol´ ogicos de los sujetos a los que se registr´ o la actividad el´ ectrica cerebral. Posteriormente, se detallar´ an los m´ etodos empleados para analizar dicha base de datos. Se comenzar´ a con la explicaci´ on de los m´ etodos empleados a nivel de sensor, en el cual se han calculado las potencias relativas en las bandas de frecuencia convencionales en EEG y en las bandas de frecuencia adaptadas mediante el uso de par´ ametros espectrales. A continuaci´ on, se explicar´ an los m´ etodos utilizados a nivel de fuentes, en el cual se han calculado, al igual que a nivel de sensor, las potencias relativas en las bandas de frecuencia convencionales y en las bandas de frecuencia adaptadas mediante el uso de par´ ametros espectrales. Por ´ ultimo, se describir´ an las herramientas de an´ alisis estad´ ıstico utilizadas. 5.2. Base de datos empleada 5.2.1. Datos cl´ ınicos y sociodemogr´ aficos La base de datos empleada est´ a compuesta por 76 sujetos y actualmente est´ a siendo expandida mediante la obtenci´ on de nuevos registros. La base de datos se ha construido gracias al proyecto internacional An´ alisis y correlaci´ on entre el genoma completo y la actividad cerebral para la ayuda en el diagn´ ostico de la enfermedad de Alzheimer, el cual est´ a financiado por Comisi´ on Europea - Programa de Cooperaci´ on Interreg V-A Espa˜ na – Portugal (POCTEP) 2014-2020. De estos 76 sujetos iniciales, se descartaron 16 de ellos por la presencia excesiva de artefactos o un mal funcionamiento del equipo de registro. Los 60 sujetos restantes fueron divididos en tres grupos dependiendo del grado de la enfermedad: 18 sujetos de control, 10 enfermos con DCL y 32 enfermos con EA. Las patolog´ ıas analizadas fueron diagnosticadas de acuerdo a las recomendaciones del NIA-AA (Jack et al., 2018). Se realiz´ o un an´ alisis estad´ ıstico con la edad de cada grupo mediante el uso de la prueba U de Mann-Whitney, con el cual no se obtuvieron diferencias significativas (p-valor>0.05). Posteriormente, se realiz´ o el test Chi-Cuadrado para evaluar el nivel educativo y el g´ enero. No se obtuvieron diferencias significativas respecto al g´ enero (p-valor>0.05), pero si se encontraron en nivel de estudios (p-valor=0.02). En la tabla 5.1 pueden observarse los datos cl´ ınicos y socialdemogr´ aficos completos de la base de datos empleada. DATOS SUJETOS Controles DCL EA N´ umero sujetos 18 10 32 Edad (m[IQR]) (a˜ nos) 76 [73 82] 81.5 [78 87] 80 [75 86.5] G´ enero (M:F) 10:8 2:8 9:23 Nivel educativo (A:B) 9:9 8:2 27:5 MMSE (m[IQR]) 29 [28 30] 24 [23 25] 14 [7 19.5] Tabla 5.1. Datos sociodemogr´ aficos y cl´ ınicos de la base de datos empleada. M: male; F: female. A: educaci´ on primaria o inferior; B: estudios superiores. m: mediana; IQR: rango intercuartil (interquartile range). 36 Cap´ ıtulo 5 Materiales y m´ etodos 5.2.2. Datos neurofisiol´ ogicos Los registros EEG se llevaron a cabo mediante el uso de un electroencefal´ ografo digital Nihon Kohden Neurofax JE-921A EEG System de 19 electrodos (F3, F4, F7, F8, Fp1, Fp2, T3/T7, T4/T8, T5/P7, T6/P8, C3, C4, P3, P4, O1, O2, Fz, Cz y Pz del Sistema Internacional 10-20). Para cada sujeto, se realiz´ o un registro de actividad basal de 5 minutos. Estos registros se realizaron en un entorno sin ruido con sujetos sentados, relajados, despiertos y con los ojos cerrados para minimizar los artefactos tanto visuales como musculares. La frecuencia de muestreo empleada fue de 500 Hz. El preprocesado de la se˜ nal conlleva las siguientes fases: i. Filtrado de las se˜ nales. Los registros de EEG se procesaron empleando un filtro FIR (Finite Impulse Response) paso banda entre 0.4 y 70 Hz de orden 2000 con ventana de Hamming para suprimir la mayor parte de la potencia de ruido y artefactos sin repercutir en la parte de la se˜ nal que posee informaci´ on relevante. En la figura 5.1 se puede observar la representaci´ on gr´ afica de la respuesta al impulso de este filtro. De la misma manera se aplic´ o un filtro FIR elimina banda entre 49.8 y 50.2 Hz con ventana de Hamming de orden 2000 para suprimir la componente el´ ectrica a 50 Hz. Puede observarse gr´ aficamente la respuesta al impulso de este filtro elimina banda en la figura 5.2. ii. Supresi´ on de componentes ruidosas utilizando An´ alisis de Componentes Independientes (Independent Component Analysis, ICA). Este an´ alisis consiste en la separaci´ on de la se˜ nal EEG multivariante en componentes independientes asumiendo que esta se˜ nal posee independencia estad´ ıstica y no sigue una distribuci´ on normal o gaussiana (Sanei and Chambers, 2007). De este modo, ICA es capaz de separar en algunas componentes posibles artefactos no relacionados con la actividad el´ ectrica cerebral. Estos artefactos se identificaron de forma visual y se eliminaron para, a continuaci´ on, reconstruir los registros EEG. Puede observarse en la figura 5.3 una ´ epoca de 5 segundos con artefactos en O1 y O2 (arriba) y la misma ´ epoca libre de artefactos en los mismo electrodos (abajo). iii. Eliminaci´ on visual de artefactos en ´ epocas de 5 segundo de las se˜ nales. Se inspeccionan cada una de las ´ epocas de manera visual. En el caso de que alguna de ellas estuviese contaminada, se eliminaron de los an´ alisis posteriores. 37 Materiales y m´ etodos Cap´ ıtulo 5 Figura 5.1. Respuesta al impulso del filtro FIR paso banda comprendido entre 0.4 y 70 Hz. Figura 5.2. Respuesta al impulso del filtro FIR elimina banda comprendido entre 49.8 y 50.2 Hz. 38 Cap´ ıtulo 5 Materiales y m´ etodos Figura 5.3. ´ Epoca EEG seleccionando los electrodos O1 y O2 sin aplicar ICA (arriba) y con ICA aplicado (abajo). Imagen adaptada de (Rodr´ ıguez, 2018). 5.3. Metodolog´ ıa empleada a nivel de sensor Se entiende por medidas a nivel de sensor a aquellas medidas calculadas a partir de las se˜ nales EEG registradas directamente en los electrodos, despu´ es de aplicar el preprocesado. Existe una fuerte correlaci´ on entre electrodos vecinos, lo que conlleva que las fuentes no se encuentren estrictamente bajo los sensores (Sanei and Chambers, 2007). No se tiene en cuenta el efecto de conducci´ on de volumen, por lo tanto estas se˜ nales est´ an expuestas a errores derivados de este hecho (Sanei and Chambers, 2007). En este TFG se han calculado varios par´ ametros espectrales para realizar comparaciones entre nivel de sensor y nivel de fuente. Al no existir un ´ unico convenio que especifique las bandas de frecuencia que se deben utilizar, se han empleado las bandas de frecuencia que aparecen en la tabla 5.2. En un inicio, se aplica el m´ etodo de Welch para obtener la densidad espectral de potencia (Power Spectral Density, PSD) de la se˜ nal de EEG, promediando posteriormente todos los canales y calculando la potencia relativa (Relative Power, RP) de cada banda de frecuencias, as´ ı como 4 par´ ametros espectrales adicionales. 39 Materiales y m´ etodos Cap´ ıtulo 5 Banda Frecuencias Delta 0.5 - 4 Hz Theta 4-8Hz Alfa 1 8 - 10 Hz Alfa 2 10 - 13 Hz Beta 1 13 - 22 Hz Beta 2 22 - 30 Hz Gamma 30 - 70 Hz Tabla 5.2. Bandas de frecuencia empleadas en la elaboraci´ on de este TFG (Poza, 2008). 5.3.1. M´ etodo de Welch El m´ etodo de Welch, tambi´ en conocido como m´ etodo de Welch-Bartlett, es un algoritmo que permite el c´ alculo de la transformada de Fourier mediante el uso de la Fast Fourier Transform (FFT). El objetivo de este m´ etodo es obtener la PSD, a partir del promediado de periodogramas. Para facilitar la inspecci´ on visual de estos ´ ultimos, se reduce su varianza. Este m´ etodo se lleva a cabo en cuatro etapas (Manolakis et al., 2005; Welch, 1967): 1. Segmentaci´ on de la se˜ nal. 2. Elecci´ on de una ventana adecuada. 3. Calculo del periodograma de cada segmento enventanado. 4. Obtenci´ on de la PSD mediante el promediado de todos los periodogramas. 5.3.1.1. Segmentaci´ on de la se˜ nal Sea una se˜ nal X(i), de longitud N. Dicha se˜ nal se divide en segmentos de longitud L, con posibilidad de que estos se puedan solapar hasta en un 50 %. Este solapamiento consigue reducir la varianza por un factor de 2. Si se aumenta el porcenaje de solapamiento, no se garantizar´ ıa la independencia de los segmentos (Manolakis et al., 2005). Cada uno de estos segmentos se selecciona de la siguiente manera (Manolakis et al., 2005; Welch, 1967): XK(i) = X(i+ (K−1)D), i = 0, ..., L −1,(5.1) siendo Kel n´ umero de segmentos estimados, Lla longitud del segmento y Del valor de la muestra en la que empieza el siguiente segmento. Para un solapamiento del 50 %: D=L 2.(5.2) 5.3.1.2. Enventanado de los segmentos El EEG es una se˜ nal no estacionaria (Manolakis et al., 2005). Uno de los requisitos que requiere la FFT para su realizaci´ on es la estacionariedad de las se˜ nales, luego se requiere el uso de una ventana para este fin (Manolakis et al., 2005; Welch, 1967). Esto supone asumir que, fuera del intervalo considerado, se asume que la se˜ nal es nula, y dentro del intervalo, toma el valor concreto. Esto es lo mismo que multiplicar la se˜ nal por una ventana rectangular, cuya ecuaci´ on es la 40 Cap´ ıtulo 5 Materiales y m´ etodos siguiente (Manolakis et al., 2005): wR(n),1 0 ≤n≤N−1 0resto .(5.3) Adem´ as, la ventana tambi´ en reduce el manchado espectral. No es necesaria una forma de ventana concreta (Manolakis et al., 2005). En el caso concreto de este TFG, se ha utilizado una ventana de Hamming, cuya ecuaci´ on es (Manolakis et al., 2005): wHm(n) = 0,54 −0,46 cos 2πn N−10≤n≤N−1 0resto .(5.4) 5.3.1.3. C´ alculo del periodograma Una vez segmentada la se˜ nal, se calcula la FFT de cada uno de estos segmentos enventanados (Manolakis et al., 2005; Welch, 1967): Fk(n) = 1 L L−1 X X X i=0 Xk(i)W(i)e−2ijn/L,(5.5) siendo Lla longitud del segmento y j= (−1)1/2. Una vez obtenida la FFT de los segmentos, se procede a calcular el periodograma de cada uno de ellos (Manolakis et al., 2005; Welch, 1967): Ik(fn) = L U|Fk(n)|2k= 1,2, ..., K,(5.6) donde fn=n Ln= 0, ..., L/2,(5.7) y U=1 L L−1 X X X j=0 W2(j).(5.8) 5.3.1.4. Obtenci´ on de la PSD Una vez obtenidos los periodogramas de todos los segmentos, la PSD se computa como el promediado de todos ellos (Manolakis et al., 2005; Welch, 1967): ˆ P(fn) = 1 K K X X X k=1 Ik(fn),(5.9) donde Kes el n´ umero de periodogramas e Ikes el peridograma k-´ esimo. 5.3.2. Potencia relativa La potencia relativa se estima realizando la suma de las muestras en cada banda normalizada por la potencia total de la se˜ nal. Matem´ aticamente, la potencia relativa se estima con la siguiente f´ ormula: RPf1,f2=Pf2 f1ˆ P(fn) P70Hz 0,5Hz ˆ P(fn),(5.10) 41 Materiales y m´ etodos Cap´ ıtulo 5 donde ˆ P(fn) es la PSD de la se˜ nal, f1 yf2 son, respectivamente, la frecuencia inicial y final de la banda de frecuencia que se est´ a utilizando, y P70Hz 0,5Hz ˆ P(fn)es la potencia de todo el espectro que, en el caso particular de este TFG, se estima de 0.5 a 70 Hz. Para simplificar la comparaci´ on entre el nivel de sensor y el nivel de fuente, se han definido Regiones de Inter´ es (Regions of Interest, ROI). Las regiones de inter´ es utilizadas han sido extra´ ıdas de otros estudios que tambi´ en realizan localizaci´ on de fuentes (Babiloni et al., 2013b, 2018). Concretamente, se han definido 5 ROI: frontal, central, parietal, temporal y occipital. Adem´ as, se hace diferenciaci´ on entre hemisferios, teniendo en cuenta la parte derecha e izquierda del cerebro. Para cada ROI, se agrupan los electrodos dependiendo de la zona en la que se encuentren. En la tabla 5.3 se especifican los electrodos empleados para definir cada ROI. ROIs Electrodos Frontal Izquierda F3, F7, Fp1 Frontal Derecha F4, F8, Fp2 Central Izquierda C3 Central Derecha C4 Parietal Izquierda P3 Parietal Derecha P4 Temporal Izquierda T3/T7, T5/P7 Temporal Derecha T4/T8, T6/P8 Occipital Izquierda O1 Occipital Derecha O2 Tabla 5.3. Relaci´ on entre las ROI y los electrodos que las componen. No se han tenido en cuenta los electrodos ubicados en la l´ ınea central de la cabeza (Fz, Cz y Pz) debido a que poseen contribuci´ on de ambos hemisferios y su supresi´ on no supone una gran p´ erdida de informaci´ on. 5.3.3. Median frequency (MF) Esta medida se define como la frecuencia a la que se alcanza el 50 %de la potencia de la PSD. Es una medida que permite resumir el contenido espectral y permite estimar los cambios en el EEG (Poza et al., 2007; Ruiz-G´ omez et al., 2018). La ecuaci´ on de la MF es la siguiente (Poza et al., 2007; Ruiz-G´ omez et al., 2018): 0,5 70Hz X X X 0,5Hz ˆ P(fn) = MF X X X 0,5Hz ˆ P(fn).(5.11) 5.3.4. Individual alpha frequency (IAF) Es una medida que aporta informaci´ on sobre el pico que se muestra en la PSD alrededor de la banda alfa (8 - 13 Hz). Para obtener este par´ ametro, se calcula la MF en el intervalo denominado Extended Alpha Band (4 - 15 Hz). Esto se realiza ya que, debido a la variabilidad inter- e intrasujeto de la PSD, se pueden encontrar diversos picos en esta banda (Poza et al., 2007; Ruiz-G´ omez et al., 2018). La f´ ormula matem´ atica utilizada para calcular la IAF es la siguiente (Poza et al., 2007; 42 Cap´ ıtulo 5 Materiales y m´ etodos Ruiz-G´ omez et al., 2018): IAF X X X 4Hz ˆ P(fn)=0,5 15Hz X X X 4Hz ˆ P(fn).(5.12) 5.3.5. Transition frequency (TF) Se define como la m´ ınima potencia de la banda zeta. Este par´ ametro est´ a muy relacionado con la IAF. La TF se obtiene calculando la MF en el intervalo de 0.5 Hz a la IAF (Poza et al., 2007). Matem´ aticamente, se calcula de la siguiente manera (Poza et al., 2007): 0,5 IAF X X X 0,5Hz ˆ P(fn) = T F X X X 0,5Hz ˆ P(fn).(5.13) 5.3.6. Spectral entropy (SE) La entrop´ ıa espectral proporciona informaci´ on sobre la irregularidad de la se˜ nal a partir de la distribuci´ on del contenido. Esta medida se calcula a partir de la PSD normalizada, seg´ un se indica en la siguiente ecuaci´ on (Poza et al., 2007; Ruiz-G´ omez et al., 2018): SE =− 70Hz X X X f=0,5Hz ˆ Pn(fn)log[ˆ Pn(fn)],(5.14) siendo ˆ Pn(fn)la densidad espectral de potencia normalizada. 5.3.7. Bandas de frecuencia adaptadas Teniendo en cuenta el enlentecimiento de la se˜ nal de EEG con la evoluci´ on de la EA, se han empleado distintos par´ ametros espectrales para detectar el pico de la banda alfa (Babiloni et al., 2018; Poza et al., 2007; Ruiz-G´ omez et al., 2018). Estos par´ ametros son la IAF y la TF, gracias a los cuales podremos adaptar los l´ ımites de las bandas de frecuencia convencionales. A la hora de obtener las nuevas bandas de frecuencia para adaptar la se˜ nal, la banda delta se calcula en el intervalo TF - 4 a TF - 2 Hz, la banda zeta desde TF - 2 a TF Hz, la banda alfa 1 de TF a IAF Hz. Las bandas beta 1, beta 2 y gamma utilizadas corresponden a las que aparecen en la tabla 5.2 (Babiloni et al., 2018). Es por esto que la banda alfa 2 oscila dentro del intervalo IAF a 13 Hz. 5.4. Metodolog´ ıa empleada a nivel de fuente Anteriormente se ha comentado que, debido a que a nivel de sensor no se tiene en cuenta el efecto de conducci´ on de volumen, esto puede provocar que los par´ ametros calculados a partir de estas se˜ nales est´ en sesgados (Sanei and Chambers, 2007). Por ello, aplicando los m´ etodos de localizaci´ on de fuentes, se logran obtener las se˜ nales generadas por grupos neuronales. Estas se conocen como se˜ nales a nivel de fuente. El algoritmo de localizaci´ on de fuentes escogido ha sido sLORETA, debido a la gran aceptaci´ on que posee dentro de la comunidad cient´ ıfica, su gran precisi´ on y a su facilidad de implementaci´ on gracias al software LORETA Key (Cohen, 2014). Como se ha comentado, sLORETA es una versi´ on mejorada de LORETA, ya que tiene en cuenta las caracter´ ısticas fisiol´ ogicas que, a la hora de obtener las fuentes cerebrales, nos limitan. Debido a esto, antes de describir el funcionamiento de sLORETA, se debe comprender previamente c´ omo 43 Cap´ ıtulo 6 Resultados 6.1. Introducci´ on..................................... 51 6.2. An´ alisisglobales .................................. 51 6.3. An´ alisisporROI .................................. 57 6.4. An´ alisis estad´ ıstico ................................. 67 6.4.1. Comparaciones entre grupos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67 6.4.2. An´ alisis de correlaci´ on........................... 69 6.4.2.1. An´ alisisglobales......................... 69 6.4.2.2. Comparaci´ on considerando ROI . . . . . . . . . . . . . . . . 69 50 Cap´ ıtulo 6 Resultados 6.1. Introducci´ on Tras haber introducido la metodolog´ ıa empleada en la elaboraci´ on de este TFG, en este cap´ ıtulo se muestran los resultados obtenidos divididos en apartados. En primer lugar se incluye una comparaci´ on de los valores de los par´ ametros espectrales calculados (RP en bandas fijas y adaptativas, MF, IAF, TF y SE) a nivel de sensor y a nivel de fuente. En el siguiente apartado se incluye la comparaci´ on de los par´ ametros espectrales para cada ROI y para cada aproximaci´ on a la hora de calcular la RP en cada banda de frecuencia (bandas fijas y adaptadas). Por ´ ultimo, se muestran los resultados obtenidos tras analizar estad´ ısticamente las diferencias en la distribuci´ on de valores de RP para los grupos considerados. 6.2. An´ alisis globales Se ha comenzado analizando el funcionamiento del software LORETA Key para valorar el grado de semejanza que muestran las se˜ nales a nivel de sensor y las se˜ nales que obtenemos a nivel de fuente habiendo aplicado sLORETA. Como las medidas de amplitud utilizadas por LORETA Key difieren en gran medida de las amplitudes a nivel de sensor, se transformaron las se˜ nales en z-scores para normalizarlas. En la figura 6.1 se muestran estas comparaciones para sujetos de control, pacientes con DCL y enfermos con EA. Adem´ as, se pueden apreciar en estas im´ agenes que las figuras 6.1.c y 6.1.e representan la PSD de la se˜ nal a nivel de fuente con diferentes factores de suavizado o smoothing. Este factor est´ a implementado como funci´ on en LORETA Key y lo que permite es agrupar frecuencias para aplicar un suavizado al espectro. El n´ umero de frecuencias existentes en cada grupo es igual al factor de smoothing. Cuando este es demasiado elevado, la PSD se distorsiona. Se puede comprobar visualmente que tanto la PSD a nivel de sensor y a nivel de fuente como las RP son semejantes. Posteriormente se realiz´ o el mismo promediado, pero mostrando el valor de la media de los valores de RP de cada banda de frecuencias y su desviaci´ on t´ ıpica. Esto se observa en las figuras 6.2, 6.3 y 6.4. Se observa que, para todos los grupos, la banda delta es la que mayor potencia relativa tiene. Para los sujetos de control, las bandas de frecuencia alfa 1, alfa 2 y beta 1 poseen una mayor desviaci´ on t´ ıpica. Esto comienza a cambiar para los enfermos con DCL, en los cuales las bandas con una mayor desviaci´ on t´ ıpica son las bandas delta y zeta. Por ´ ultimo, los pacientes con EA presentan valores de RP muy elevados muy elevada en las bandas delta y zeta, tanto en t´ erminos de media como de desviaci´ on t´ ıpica. Adem´ as, dentro de la comparaci´ on entre ambos niveles, las RP en ambos niveles son muy semejantes, lo que sugiere que este par´ ametro presenta cierta robustez frente al efecto de conducci´ on de volumen. Una vez hecha esta comparativa, se procede a calcular los par´ ametros espectrales para adaptar la se˜ nal al pico alfa. Los valores de estos par´ ametros pueden encontrarse en la tabla 6.1 para el nivel de sensor y el nivel de fuente. 51 Resultados Cap´ ıtulo 6 Figura 6.1. Promediado de los grupos de la base de datos comparando las se˜ nales a nivel de sensor y nivel de fuente en 6 im´ agenes. (a) PSD a nivel de sensor. (b) RP de cada banda a nivel de sensor. (c) PSD a nivel de fuente con un factor de suavizado de 1. (d) RP de cada banda a nivel de fuente con factor de suavizado de 1. (e) PSD a nivel de fuente con un factor de suavizado de 8. (f) RP de cada banda a nivel de fuente con factor de suavizado de 8. 52 Cap´ ıtulo 6 Resultados Figura 6.2. Promediado de los valores de RP de los sujetos de control comparando el nivel de sensor y el nivel de fuente. Se muestra la media y la desviaci´ on t´ ıpica para cada banda de frecuencias. Figura 6.3. Promediado de los valores de RP de los enfermos con DCL comparando el nivel de sensor y el nivel de fuente Se muestra la media y la desviaci´ on t´ ıpica para cada banda de frecuencias. 53 Resultados Cap´ ıtulo 6 Figura 6.4. Promediado de los valores de RP de los enfermos de Alzheimer comparando el nivel de sensor y el nivel de fuente. Se muestra la media y la desviaci´ on t´ ıpica para cada banda de frecuencias. Nivel de Sensor Sujetos IAF (Hz) TF (Hz) MF (Hz) SE Controles 9.08 ±0.71 6.71 ±1.34 7.25 ±2.59 0.75 ±0.05 DCL 8.33 ±1.17 6.57 ±0.98 7.68 ±1.91 0.75 ±0.06 EA 6.59 ±1.02 4.80 ±0.95 4.34 ±2.06 0.69 ±0.06 Nivel de Fuente Sujetos IAF (Hz) TF (Hz) MF (Hz) SE Controles 9.20 ±0.70 6.90 ±1.43 7.79 ±1.89 0.75 ±0.04 DCL 8.44 ±1.15 6.72 ±0.94 8.02 ±1.14 0.76 ±0.05 EA 6.70 ±1.04 4.90 ±0.96 5.16 ±1.38 0.70 ±0.06 Tabla 6.1. Par´ ametros espectrales obtenidos de las se˜ nales a nivel de sensor y a nivel de fuente (media ± desviaci´ on t´ ıpica). En la tabla 6.1, se puede observar que los par´ ametroso IAF y TF disminuyen a medida que avanza la enfermedad, siendo mayor el valor para los sujetos de control que para los enfermos con DCL, y el valor correspondiente a estos ´ ultimos mayor que para los enfermos de Alzheimer. Por otro lado, se observa que el valor medio de la MF se incrementa en los enfermos con DCL con respecto a los sujetos de control, pero la desviaci´ on t´ ıpica es mayor en estos ´ ultimos. Sin embargo, el valor de la MF es menor en los enfermos de Alzheimer. Por ´ ultimo, la SE no var´ ıa entre los sujetos de control y los enfermos con DCL, observ´ andose incluso un incremento de este par´ ametro en los enfermos con DCL. Sin embargo, el valor correspondiente a los enfermos de Alzheimer es menor que el valor asignado a los otros dos grupos. Todos estos resultados se obtienen tanto a nivel de 54 Cap´ ıtulo 6 Resultados sensor como a nivel de fuentes cerebrales. Por otro lado, observando la figura 6.5, tanto los valores de RP a nivel de sensor como a nivel de fuente de los sujetos de control son bastante semejantes. El ´ unico valor de RP que difiere se corresponde a la banda gamma. Se observa tambi´ en que la banda delta posee una gran desviaci´ on t´ ıpica. Por ´ ultimo, en la banda alfa 2 se obtiene la mayor RP, que es donde se encuentra el pico alfa. En la figura 6.6, correspondiente a los enfermos con DCL, los valores de RP se asemejan, pero se aprecian diferencias ya no solo en la banda gamma, si no tambi´ en en la banda alfa 1. Se sigue apreciando el pico alfa en la RP de la banda alfa 2, y la desviaci´ on t´ ıpica de la banda delta ha disminuido. En ´ ultimo lugar, se aprecia tambi´ en un incremento en la RP de la banda zeta. En el caso de la figura 6.7, las semejanzas entre los valores de RP a nivel de sensor y a nivel de fuente son apreciables. La potencia en las bandas de frecuencia alta, beta 1, beta 2 y gamma se ha reducido considerablemente, y las bandas de frecuencia baja, delta y zeta, incrementan en gran medida su potencia. Se sigue manteniendo la RP en las bandas alfa 1 y alfa 2, sigui´ endose apreciando el pico alfa en la ´ ultima de estas bandas, pero la potencia relativa en la banda delta se iguala e incluso supera a la RP de alfa 2. Figura 6.5. Promediado de los valores de RP de los sujetos de control comparando el nivel de sensor y el nivel de fuente, mostrando la media y la desviaci´ on t´ ıpica para cada banda de frecuencias adaptadas con la IAF y la TF. 55 Resultados Cap´ ıtulo 6 Figura 6.6. Promediado de los valores de RP de los enfermos con DCL comparando el nivel de sensor y el nivel de fuente, mostrando la media y la desviaci´ on t´ ıpica para cada banda de frecuencias adaptadas con la IAF y la TF. Figura 6.7. Promediado de los valores de RP de los enfermos de Alzheimer comparando el nivel de sensor y el nivel de fuente, mostrando la media y la desviaci´ on t´ ıpica para cada banda de frecuencias adaptadas con la IAF y la TF. 56 Cap´ ıtulo 6 Resultados 6.3. An´ alisis por ROI En este punto del TFG se plantea el uso de ROI para solucionar el problema que exist´ ıa debido a la diferencia entre el n´ umero de fuentes cerebrales y el n´ umero de electrodos. Por ello, se dividi´ o a los electrodos dependiendo de la zona sobre la que se sit´ uan como aparece en la tabla 5.3. Las ROI a nivel de fuentes se generaron agrupando las ´ areas de Brodmann seg´ un aparece en la tabla 5.4. En el caso de los sujetos de control, las se˜ nales a nivel de sensor y a nivel de fuente poseen gran semejanza. Para todas las ROI, las bandas de frecuencia con mayor RP son delta, alfa 1 y alfa 2. Esto puede observarse en la figura 6.8. En segundo lugar, se obtuvieron las ROI para los enfermos con DCL. En la figura 6.9 se observa que la potencia en la banda beta 1 ha aumentado como consecuencia de una reducci´ on de la RP de las bandas beta 2 y gamma. Por otro lado, las bandas zeta y alfa 1 han aumentado sus respectivas RP, al contrario que la banda delta, que ha disminuido su potencia. Para todos los valores de las RP existe un valor de desviaci´ on t´ ıpica elevado. Si se estudia la semejanza de las se˜ nales a nivel de sensor y nivel de fuente, puede observarse que, a excepci´ on de las ROI parietal izquierda y derecha, las ROI restantes muestran diferencia en la banda alfa 1. Este hecho es observable, sobre todo, en la ROI temporal izquierda. Por ´ ultimo, en la figura 6.10 se han unido en una sola imagen la comparativa de las se˜ nales a nivel de sensor y a nivel de fuente de las ROI para los enfermos de Alzheimer. En este caso, para todas las ROI existe una gran semejanza entre las se˜ nales en ambos niveles. En cuanto a RP se refiere, se observa un gran incremento de la potencia en la banda delta a costa de una disminuci´ on de RP en las bandas alfa 1, alfa 2 y beta 1. Por otro lado, la potencia relativa de la banda se mantiene comparando con los enfermos con DCL. Posteriormente, igual que en el apartado anterior, se ha procedido a obtener los par´ ametros espectrales IAF, TF, MF y SE para cada ROI a nivel de sensor y a nivel de fuente. Para ambos niveles, se observa que, haciendo una comparaci´ on entre los sujetos de control y los enfermos de Alzheimer, estos par´ ametros han disminuido a medida que avanza la enfermedad. Sin embargo, no se aprecian diferencias entre los sujetos de control y los enfermos con DCL, salvo la IAF, que disminuye levemente. Estos valores pueden observarse en las tablas 6.2, 6.3 y 6.4 diferenciando los valores para cada ROI. A continuaci´ on, se presentan los resultados de la comparaci´ on de los valores de RP tras adaptar las bandas de frecuencia. En la figura 6.11 se observa, para los sujetos de control, que los resultados a nivel de sensor y la se˜ nal a nivel de fuente son muy semejantes para todas las ROI. La banda con mayor RP es alfa 2, seguida de alfa 1 y beta 1. La banda delta posee una potencia semejante a la de la banda alfa 1, pero posee una amplia desviaci´ on t´ ıpica, sobre todo en las ROI central derecha e izquierda, occipital derecha e izquierda, temporal derecha y parietal derecha. Para los enfermos con DCL en la figura 6.12, las bandas zeta, alfa 1 y alfa 2 sufren un leve incremento en su potencia, mientras que la de delta y beta 1 se ve reducida. Beta 2 y gamma mantienen la baja potencia relativa que se observaba en los sujetos de control. Por otro lado, la desviaci´ on t´ ıpica que se apreciaba en la banda delta se ha reducido en gran medida. Por ´ ultimo, las se˜ nales en ambos niveles se asemejan en todas las ROI. Solo se aprecia en la ROI temporal izquierda diferencias entre ambos niveles en la banda alfa 2. Por ´ ultimo, para los enfermos de Alzheimer, se aprecia un gran incremento de la potencia en la banda delta y de la desviaci´ on t´ ıpica de la misma. Lo mismo sucede con la banda zeta. Sin embargo, en esta ´ ultima la desviaci´ on t´ ıpica no se ha incrementado tanto. La potencia en alfa 1 y alfa 2 se mantiene, pero pasan a un segundo plano debido al incremento de la banda delta. Por ´ ultimo, las bandas beta 1, beta 2 y gamma pierden potencia. Por otro 57 Resultados Cap´ ıtulo 6 lado, la semejanza entre las se˜ nales en ambos niveles es muy significativa. Las se˜ nales de cada ROI pueden observarse en la figura 6.13. Se observa que, tras calcular las nuevas bandas de frecuencia, existe una mayor similitud entre los valores de RP a nivel de sensor y a nivel de fuente. Adem´ as, se observa con mayor claridad la lentificaci´ on que sufre el espectro con el progreso de la EA. 58 Cap´ ıtulo 6 Resultados Figura 6.8. ROI de los sujetos de control midiendo la RP en cada banda de frecuencia. (a) Frontal Izquierda. (b) Frontal Derecha. (c) Central Izquierda. (d) Central Derecha. (e) Parietal Izquierda. (f) Parietal Derecha. (g) Temporal Izquierda. (h) Temporal Derecha. (i) Occipital Izquierda. (j) Occipital Derecha. 59 Resultados Cap´ ıtulo 6 Figura 6.13. ROI de los enfermos con EA midiendo la RP en cada banda de frecuencia adaptada. (a) Frontal Izquierda. (b) Frontal Derecha. (c) Central Izquierda. (d) Central Derecha. (e) Parietal Izquierda. (f) Parietal Derecha. (g) Temporal Izquierda. (h) Temporal Derecha. (i) Occipital Izquierda. (j) Occipital Derecha. 66 Cap´ ıtulo 6 Resultados 6.4. An´ alisis estad´ ıstico En este ´ ultimo apartado, se ha utilizado el test tde Student con 5000 permutaciones para realizar comparaciones a nivel de fuente entre los distintos grupos. Por otro lado, se han implementado diagramas de dispersi´ on y el coeficiente de correlaci´ on de Spearman para medir el grado de semejanza entre ambos niveles, calculando las potencias relativas a nivel de fuente tanto con Matlab R  como con el software LORETA Key. 6.4.1. Comparaciones entre grupos En primer lugar se ha realizado el test tde Student a trav´ es de LORETA Key. Este test devolver´ a el valor tcr´ ıtico, que es el valor a partir del cual los valores son significativos. Este valor ser´ a positivo para el primer grupo y negativo para el segundo. A partir de este resultado, se han obtenido en Matlab R las frecuencias con activaci´ on significativa. Para visualizar los espectros y las frecuencias con activaci´ on significativa, se utiliza un c´ odigo de color, siendo el azul para sujetos de control, verde para enfermos con DCL y rojo para enfermos de Alzheimer. El primer test realizado comparaba a los sujetos de control y a los enfermos con DCL. Los primeros obtuvieron un valor tcr´ itico = 6,671. Los enfermos con DCL obtuvieron un valor tcr´ itico = −6,716. Se obtuvieron activaciones significativas para los enfermos con DCL en la banda delta, alrededor de la frecuencia 2.3 Hz. Es decir, no se muestran activaciones significativas entre ambos grupos, como se puede observar en la figura 6.14.a. Posteriormente, se compararon los sujetos de control y los enfermos de EA por el mismo procedimiento. En este caso, los valores del par´ ametro tcr´ ıtico fueron tcr´ itico = 5,614 para los controles y tcr´ itico =−5,644 para los sujetos con EA. En este caso, se encontraron activaciones significativas apreciables, como puede observarse en la figura 6.14.b. Para los sujetos de control, se encontraron activaciones significativas en las bandas zeta y alfa 1, alrededor de los 3 Hz y de 5.5 a 9 Hz, mientras que en los enfermos de EA se hallaron activaciones significativas en la banda delta, de 0 a 2.6 Hz. Por ´ ultimo, se realiz´ o la comparaci´ on entre los enfermos con DCL y los enfermos de EA, observable en la figura 6.14.c. Los valores tcr´ ıticos obtenidos son tcr´ itico = 6,603 para los sujetos con DCL y tcr´ itico =−6,642 para los sujetos con EA. En esta ocasi´ on, como en el test tentre sujetos de control y sujetos con DCL, no se aprecian activaciones significativas. Se encuentra un rango de frecuencias con activaciones significativas alrededor de l.4 Hz. En general, se aprecian diferencias entre los sujetos de control y los sujetos enfermos de Alzheimer. Sin embargo, los enfermos con DCL no presentan activaciones significativas respecto a los otros dos grupos. 67 Resultados Cap´ ıtulo 6 Figura 6.14. Gr´ aficas para las 3 comparativas con el test tcon las frecuencias con activaciones significativas. (a)Comparativa de controles y enfermos con DCL. El tcr ´ itico para controles es 6.671, y para enfermos con DCL es -6.716. (b)Comparativa de controles y enfermos con EA. El tcr ´ itico para controles es 5.614, y para sujetos con DCL es -5.644. (c)Comparativa de enfermos con DCL y enfermos con EA. El tcr ´ itico para enfermos con DCL es 6.603, y para enfermos con EA es -6.642. 68 Cap´ ıtulo 6 Resultados 6.4.2. An´ alisis de correlaci´ on En el siguiente apartado se incluyen los an´ alisis de correlaci´ on realizados para comparar los valores de potencia relativa a nivel de sensor y a nivel de fuente. Como se indicaba en el apartado 5.5.2, se ha utilizado la correlaci´ on de Spearman. Inicialmente, se compar´ o el promedio de todos los sensores y todas las fuentes. A continuaci´ on, se realiz´ o la comparaci´ on considerando las ROI de forma individual. 6.4.2.1. An´ alisis globales En la figura 6.15 se presentan los diagramas de dispersi´ on y el coeficiente rho de Spearman de todas las bandas de frecuencia haciendo la comparaci´ on entre el nivel de sensor y el nivel de fuente calculado con LORETA Key. Se observa, para todas las bandas, una relaci´ on lineal con pendiente positiva. La banda con menor valor de correlaci´ on es la banda gamma (ρ= 0.3729). El resto de bandas poseen un coeficiente de correlaci´ on mayor de 0.65. Los p-valores asociados a estos coeficientes son menores de 0.005. Haciendo la comparativa entre el nivel de sensor y el nivel de fuente obtenido con Matlab R , presentado en la figura 6.16, se aprecia una mayor relaci´ on lineal que en el caso anterior, aunque la pendiente continua siendo positiva. De nuevo, la banda de frecuencia con menor coeficiente de correlaci´ on es la banda gamma (ρ= 0.6941), no disminuyendo este par´ ametro de 0.85 en ninguna otra banda. Se aprecia una mayor relaci´ on entre el nivel de sensor y el nivel de fuente obtenido con Matlab R que con el calculado con LORETA Key. Los p-valores asociados son menores de 0.005. Al calcular la IAF y la TF y tras obtener las nuevas bandas de frecuencia, se procede a realizar el mismo an´ alisis. Calculando el nivel de fuente con LORETA Key, la relaci´ on continua siendo lineal y la pendiente es positiva, pero los valores del coeficiente de correlaci´ on de Spearman aumentan, no disminuyendo de 0.81 en ninguna banda de frecuencia. Sin embargo, calculando el nivel de sensor utilizando Matlab R , no se obtienen grandes cambios. El grado de correlaci´ on sigue siendo elevado, ya que el coeficiente rho de Spearman no disminuye de 0.85. En ambos casos cabe destacar el incremento en la correlaci´ on de la banda gamma, llegando a poseer unos valores de ρLK = 0.8765 y ρM= 0.8918. Para ambas comparaciones, los p-valores asociados tambi´ en poseen un valor inferior a 0.005. 6.4.2.2. Comparaci´ on considerando ROI Posteriormente, se realiz´ o una comparaci´ on de la correlaci´ on de las ROI obtenidas, utilizando el coeficiente de correlaci´ on de Spearman y diagramas de dispersi´ on. Los valores de correlaci´ on obtenidos pueden observarse en las tablas 6.5 y 6.6 junto a su p-valor, y se adjuntan aquellos diagramas de dispersi´ on en los cuales alguna banda de frecuencia no muestre correlaci´ on, es decir, que el p-valor sea mayor o igual a 0.05. En primer lugar se realiz´ o la comparaci´ on para la ROI frontal izquierda con LORETA. En la tabla 6.5 se observa que las mayores correlaciones se obtienen en las bandas delta, beta 1 y beta 2, con valores entre 0.8 y 0.9. Si calculamos el nivel de fuente de esta ROI con Matlab R , obtenemos que las bandas con mayor coeficiente de correlaci´ on son las mismas que en el caso anterior, como puede observarse en la tabla 6.6. En ambos casos todos los diagramas de dispersi´ on presentan una relaci´ on lineal con pendiente positiva, por eso el valor del coeficiente de correlaci´ on es positivo. 69 Resultados Cap´ ıtulo 6 En el caso de la ROI Frontal Derecha, la cual aparece en las tablas 6.5 y 6.6 calculada con LORETA Key y Matlab R respectivamente, se aprecia entre el nivel de sensor y el nivel de fuente una relaci´ on lineal con pendiente positiva. Las bandas con mayor coeficiente de correlaci´ on son alfa 1, beta 1 y beta 2, con valores entre 0.85 y 0.9. En esta ROI, la banda con menor coeficiente de correlaci´ on es delta (ρ= 0.7823 con LORETA Key yρ= 0.7838 con Matlab R ). En las tablas 6.5 y 6.6 se pueden observar los valores de correlaci´ on de las bandas de frecuencia correspondientes a la ROI central izquierda, con los dos m´ etodos que se han aplicado para obtener la se˜ nal a nivel de fuente. Se sigue observando una relaci´ on lineal con pendiente positiva entre el nivel de sensor y el nivel de fuente. Las bandas de frecuencia con mayor coeficiente de correlaci´ on son, en este caso, alfa 1 y beta 1. Sin embargo, las bandas que menor correlaci´ on presentan son zeta y gamma, con valores entre 0.6 y 0.7. En el caso de la ROI central derecha, cuyos valores de correlaci´ on y su correspondiente p-valor pueden observarse en las tablas 6.5 y 6.6, la relaci´ on entre las se˜ nales en ambos niveles se mantiene lineal con pendiente positiva y, en este caso, las bandas de frecuencia con mayor correlaci´ on son alfa 1 y beta 2, con valores entre 0.7 y 0.8. Por otro lado, las bandas con menor grado de correlaci´ on son gamma (ρLK = 0.6358, ρM= 0.6326) y alfa 2 (ρLK = 0.6650, ρM= 0.6605). 70 Cap´ ıtulo 6 Resultados Figura 6.15. Diagramas de dispersi´ on de los valores de potencia relativa promediados para cada banda de frecuencia a nivel de sensor y a nivel de fuente para los tres grupos, calculados con LORETA Key. Para cada gr´ afica se incluye el coeficiente rho de Spearman. 71 Resultados Cap´ ıtulo 6 Figura 6.16. Diagramas de dispersi´ on de los valores de potencia relativa promediados para cada banda de frecuencia a nivel de sensor y a nivel de fuente para los tres grupos, calculados con Matlab R . Para cada gr´ afica se incluye el coeficiente rho de Spearman. 72 Cap´ ıtulo 6 Resultados Figura 6.17. Diagramas de dispersi´ on de los valores de potencia relativa promediados para cada banda de frecuencia adaptadas a nivel de sensor y a nivel de fuente para los tres grupos, calculados con LORETA Key. Para cada gr´ afica se incluye el coeficiente rho de Spearman. 73 Resultados Cap´ ıtulo 6 Figura 6.18. Diagramas de dispersi´ on de los valores de potencia relativa promediados para cada banda de frecuencia adaptadas a nivel de sensor y a nivel de fuente para los tres grupos, calculados con Matlab R . Para cada gr´ afica se incluye el coeficiente rho de Spearman. 74 Cap´ ıtulo 6 Resultados La relaci´ on entre en nivel de sensor y el nivel de fuente en la ROI parietal izquierda se mantiene, sigue siendo lineal y de pendiente positiva. Las bandas con mayor ´ ındice de correlaci´ on son alfa 2 (ρLK = 0.7725, ρM= 0.7712) y beta 1 (ρLK = 0.8271, ρM= 0.8280). Sin embargo, las bandas de frecuencia con menor grado de correlaci´ on son alfa 1 (ρLK = 0.6758, ρM= 0.6719) y gamma (ρLK = 0.6856, ρM= 0.6860). La ROI parietal derecha, al igual que la parietal izquierda, mantiene la relaci´ on entre el nivel de sensor y el nivel de fuente, que sigue siendo lineal y con pendiente positiva. Sin embargo, el grado de correlaci´ on de las bandas cambia. En este caso, las bandas con un mayor ´ ındice de correlaci´ on son beta 1 (ρLK = 0.7598, ρM= 0.7608) y beta 2 (ρLK = 0.7589, ρM= 0.7601). Sin embargo, las bandas de frecuencia con menor grado de correlaci´ on son delta (ρLK = 0.5853, ρM= 0.5873) y alfa 1 (ρLK = 0.6317, ρM= 0.6322). Para la ROI temporal izquierda, la relaci´ on entre las potencias relativas a nivel de sensor y a nivel de fuente se mantiene lineal y con pendiente positiva. Las bandas de frecuencia con mayor grado de correlaci´ on en este caso son zeta, beta 1 y beta 2, con valores entre 0.8 y 0.9. Por otro lado, las bandas de frecuencia con menor correlaci´ on son alfa 1 (ρLK = 0.7499, ρM= 0.7490) y gamma (ρLK = 0.7258, ρM= 0.7285). En la regi´ on temporal derecha esta relaci´ on entre el nivel de sensor y el nivel de fuente se mantiene, no var´ ıa. Como se puede comprobar en las tablas 6.5 y 6.6, las bandas de frecuencia que presentan un mayor ´ ındice de correlaci´ on son delta, zeta y beta 1, con valores entre 0.8 y 0.9, mientras que gamma es la banda que menor correlaci´ on muestra (ρLK = 0.4366, ρM= 0.4453). Para la ROI occipital izquierda se conserva linealidad de la relaci´ on entre las potencias relativas a nivel de sensor y a nivel de fuente, as´ ı como su pendiente positiva. En este caso, las bandas de frecuencia con un mayor coeficiente de correlaci´ on son zeta (ρLK = 0.8085, ρM= 0.8225) y alfa 1 (ρLK = 0.7081, ρM= 0.7034). Sin embargo, gamma es la banda de frecuencia con menor correlaci´ on (ρLK = 0.5565, ρM= 0.5655). En el caso de la ROI occipital derecha, la relaci´ on sigue siendo lineal y con pendiente positiva, pero las bandas de frecuencia que mejor correlaci´ on presentan no son las mismas que en la zona occipital izquierda. En este caso, estas son beta 1 y beta 2, con valores entre 0.8 y 0.9. Sin embargo, la banda con menor correlaci´ on, al igual que en la ROI occipital izquierda, es la banda gamma (ρLK = 0.4981, ρM= 0.4977). Esto puede apreciarse en las tablas 6.5 y 6.6. Posteriormente, se realiz´ o el mismo an´ alisis, pero calculando los par´ ametros estad´ ısticos de cada sujeto para cada ROI, tanto para el nivel de sensor obtenido mediante LORETA Key como con Matlab R . Los par´ ametros obtenidos aparecen ordenados en las tablas 6.2, 6.3 y 6.4. Una vez obtenidos estos par´ ametros, se ha procedido a calcular las RP de las bandas adaptadas calculadas a partir de estos par´ ametros. Por ´ ultimo, se realiza la comparaci´ on de la correlaci´ on entre grupos de sujetos mediante la estimaci´ on del coeficiente de correlaci´ on de Spearman y de diagramas de dispersi´ on para cada banda de frecuencias de las ROI. Para la ROI frontal izquierda, la relaci´ on es lineal y con pendiente positiva. Para los dos m´ etodos de obtenci´ on de las RP a nivel de fuente, las bandas con mayor grado de correlaci´ on son delta (ρLK = 0.9063, ρM= 0.9151) y beta 1 (ρLK = 0.8796, ρM= 0.8922), mientras que alfa 1 es la banda con menor coeficiente de correlaci´ on (ρLK = 0.3066, ρM= 0.3219). 75 Resultados Cap´ ıtulo 6 Figura 6.21. Diagramas de dispersi´ on y coeficiente rho de Spearman a nivel de sensor y a nivel de fuente calculado con LORETA Key para la ROI Parietal Derecha con bandas adaptadas. 82 Cap´ ıtulo 6 Resultados Figura 6.22. Diagramas de dispersi´ on y coeficiente rho de Spearman a nivel de sensor y a nivel de fuente calculado con Matlab R para la ROI Parietal Derecha con bandas adaptadas. 83 Resultados Cap´ ıtulo 6 Figura 6.23. Diagramas de dispersi´ on y coeficiente rho de Spearman a nivel de sensor y a nivel de fuente calculado con Matlab R para la ROI Temporal Izquierda con bandas adaptadas. 84 Cap´ ıtulo 6 Resultados Figura 6.24. Diagramas de dispersi´ on y coeficiente rho de Spearman a nivel de sensor y a nivel de fuente calculado con LORETA Key para la ROI Occipital Derecha con bandas adaptadas. 85 Resultados Cap´ ıtulo 6 Figura 6.25. Diagramas de dispersi´ on y coeficiente rho de Spearman a nivel de sensor y a nivel de fuente calculado con Matlab R para la ROI Occipital Derecha con bandas adaptadas. 86 Cap´ ıtulo 7 Discusi´ on y limitaciones 7.1. Introducci´ on..................................... 88 7.2. Potencia relativa por bandas y generaci´ ondeROI ................. 88 7.3. Par´ ametrosespectrales ............................... 90 7.4. Correlaci´ on entre nivel de sensor y nivel de fuente . . . . . . . . . . . . . . . . . 93 7.5. Limitaciones .................................... 94 87 Discusi´ on y limitaciones Cap´ ıtulo 7 7.1. Introducci´ on La demencia debida a EA es una patolog´ ıa de car´ acter neurodegenerativo que afecta al sistema nervioso central, produciendo alteraciones cognitivas, funcionales y de conducta (Cummings, 2004). Por otra parte, el deterioro cognitivo leve presenta lesiones y/o alteraciones que no se corresponden a un envejecimiento normal, pero no cumplen con los criterios para ser declarada como demencia (Petersen, 2004). En este TFG se han estimado las RP de cada banda de frecuencia tanto a nivel de sensor como a nivel de fuente para, acto seguido, medir su nivel de relaci´ on. Adem´ as, se han calculado diversos par´ ametros espectrales que permiten obtener una caracterizaci´ on de la enfermedad con mayor precisi´ on. Por ´ ultimo, se ha realizado una comparativa entre los resultados obtenidos en el presente trabajo con los resultados de otros estudios realizados previamente que tambi´ en analizan la actividad el´ ectrica cerebral en esta patolog´ ıa. El objetivo fundamental de este TFG ha consistido en caracterizar los cambios que sufre dicha actividad el´ ectrica a medida que la demencia debida a EA avanza. En la primera secci´ on de este cap´ ıtulo se analiza c´ omo caracterizar la actividad el´ ectrica cerebral tanto a nivel de sensor y a nivel de fuente, realizando el promedio de todos los sensores y fuentes y considerando la generaci´ on de ROI. En el segundo apartado, se analizan los resultados obtenidos con los par´ ametros espectrales y c´ omo pueden ser ´ utiles para definir las nuevas bandas de frecuencia a partir de ellos. Por ´ ultimo, se analizan las diferencias estad´ ısticas entre grupos a nivel de fuente y la relaci´ on que existe entre las RP a nivel de sensor y a nivel de fuente. Los diferentes estudios empleados en la realizaci´ on de esta discusi´ on est´ an resumidos en las tablas 7.1, 7.2 y 7.3. 7.2. Potencia relativa por bandas y generaci´ on de ROI A la hora de caracterizar la demencia debida a EA a medida que esta avanza, se han evaluado las diferencias que surgen a nivel de sensor y a nivel de fuente entre diversos par´ ametros espectrales. Observando las figuras 6.2, 6.3 y 6.4, se puede apreciar una progresiva lentificaci´ on del espectro a medida que avanza la enfermedad (Babiloni et al., 2016, 2013b), disminuyendo la potencia en la banda alfa 2 e increment´ andose en zeta y alfa 1 entre los sujetos de control y enfermos con DCL, para acabar disminuyendo la potencia en alfa 1 e incrementarse en delta y zeta en los enfermos con EA. Se observa una mayor desviaci´ on t´ ıpica en los sujetos de control y enfermos con DCL que en los enfermos con EA. Esto puede deberse a la base de datos utilizada, en la cual cada grupo posee un n´ umero diferente de sujetos. A la hora de estimar las ROI que se van a emplear, esta lentificaci´ on tambi´ en est´ a presente en todas ellas, tanto las localizadas en el hemisferio derecho como en el izquierdo, como puede observarse en las figuras 6.8, 6.9 y 6.10. En este caso, se aprecia en algunas bandas de frecuencia en cada ROI, entre el nivel de sensor y el nivel de fuente, una diferencia en los valores de la media y un valor de desviaci´ on t´ ıpica elevado. Esto puede deberse, al igual que en la comparativa sin ROI, a las particularidades de la base de datos, as´ ı como a la diferencia entre el n´ umero de electrodos colocados en cada ROI y el n´ umero de fuentes cerebrales, ya que en algunas ROI solo se emplea un electrodo para registrar su actividad el´ ectrica. Algunos estudios han encontrado que al utilizar un mayor n´ umero de electrodos para estimar la activaci´ on cerebral a nivel de fuentes, se consigue una mayor precisi´ on a la hora de obtener la actividad a nivel de fuentes cerebrales (Song et al., 2015). 88 Cap´ ıtulo 7 Discusi´ on y limitaciones Se ha estudiado en gran medida como afecta el avance de la EA a las RP de las se˜ nales cerebrales en el EEG a nivel de sensor. En el estudio realizado por Dauwels et al. (2011) se observ´ o que tanto para los enfermos con DCL como para los enfermos de Alzheimer se produc´ ıa una lentificaci´ on progresiva del espectro respecto a los sujetos de control. En la actividad el´ ectrica de los enfermos con EA ten´ ıa lugar un incremento de la potencia relativa en la banda zeta debido a la reducci´ on de la misma en bandas de frecuencia superiores. Por otra parte, los enfermos con DCL sufr´ ıan, en menor medida, una lentificaci´ on del espectro con una reducci´ on de la potencia relativa en la banda beta. Estos resultados se corresponden en gran medida con los obtenidos en el presente TFG, dado que para los enfermos con EA se aprecia dicha lentificaci´ on acompa˜ nada del incremen- to de la banda zeta. Por otra parte, en este TFG se dividi´ o la banda beta en dos: beta 1 y beta 2. Por ello, en los enfermos con DCL se aprecia una reducci´ on de la RP en la banda beta 2, pero no en beta 1, evidenciando que esta reducci´ on corresponde a las frecuencias m´ as altas de la banda beta. Otros estudios llevados a cabo, como los correspondientes a Labate et al. (2013), Morabito et al. (2013), Roh et al. (2011) y Ruiz-G´ omez et al. (2018), tambi´ en obtuvieron que, a medida que la EA avanza, se produce un traslado de manera progresiva de las oscilaciones cerebrales a frecuencias bajas. Adem´ as, se obtuvo que los enfermos con DCL ofrec´ ıan un paso intermedio entre los sujetos de control y los enfermos de Alzheimer, coincidiendo con lo obtenido en este TFG, tanto para las se˜ nales promediadas como para las ROI. Si analizamos las potencias relativas a nivel de fuente, obtenemos que este par´ ametro es robus- to frente al efecto de conducci´ on de volumen, observ´ andose una gran similitud entre los registros a nivel de sensor y a nivel de fuente. Por otro lado, estas se˜ nales a nivel de fuente muestran, al igual que a nivel de sensor, una progresiva lentificaci´ on de su espectro debido a las alteraciones que provoca la EA sobre las oscilaciones cerebrales. Se han llevado a cabo diversos estudios analizando la RP a nivel de fuentes cerebrales, como el realizado por Babiloni et al. (2013b). En este estudio se aplic´ o el m´ etodo LORETA sobre las se˜ nales de EEG para as´ ı obtener las se˜ nales a nivel de fuente, tras lo cual se encontr´ o que se produce una lentificaci´ on del espectro a nivel de fuente debido a la EA. Se encontr´ o tambi´ en que, para los sujetos de control, exist´ ıa una mayor actividad de las bandas alfa 1 y alfa 2 en las ROI parietal y occipital, y alfa 1 en la ROI temporal en comparaci´ on con los enfermos con EA. Por otro lado, se encontr´ o una mayor activaci´ on de la banda delta en las ROI central, parietal y occipital en los enfermos con EA que en los sujetos de control (Babiloni et al., 2013b). Teniendo en cuenta que las bandas de frecuencia empleadas en este estudio han sido obtenidas a partir del par´ ametros IAF, estos resultados son semejantes a los obtenidos en este TFG, salvo que en este trabajo la ROI frontal posee una mayor activaci´ on en las bandas alfa 1 y alfa 2 que en el estudio de Babiloni et al. (2013b). Estas diferencias encontradas pueden deberse a diversos factores, como el hecho de que en este TFG se ha empleado sLORETA en lugar de LORETA, al bajo n´ umero de sujetos existentes en la base de datos empleada en este trabajo y a los diferentes promediados aplicados para la obtenci´ on de las ROI. En el estudio realizado por Babiloni et al. (2016), se llevo a cabo un an´ alisis muy similar al anterior, obteniendo una mayor activaci´ on en las bandas alfa 1 y alfa 2 en sujetos de control compar´ andolos con sujetos con EA, mientras que estos ´ ultimos mostraban una mayor activaci´ on en la banda delta. Los resultados de este estudio tambi´ en se asemejan de los obtenidos en este TFG, pero se debe matizar que el m´ etodo de localizaci´ on de fuentes empleado en el caso del estudio de Babiloni et al. (2016) era LORETA y en el de este TFG es sLORETA, y debe tenerse en cuenta que el umbral de significaci´ on aplicado en el estudio era α = 0.01, y en este trabajo es de α= 0.05. En el art´ ıculo de Babiloni et al. (2014) se realiza el mismo an´ alisis que en los estudios mencionados anteriormente, pero teniendo en cuenta en este caso a enfermos con DCL. Se obtuvo que los sujetos de control presentan una mayor activaci´ on en la banda alfa 1 que los enfermos con DCL y los enfermos con EA en las ROI parietal, occipital y temporal. 89 Discusi´ on y limitaciones Cap´ ıtulo 7 Por otro lado, tambi´ en se obtuvo que los enfermos con EA presentan una mayor activaci´ on en la banda delta que los sujetos de control y los enfermos con DCL en las ROI central, frontal, parietal y temporal. Estos resultados son semejantes a los obtenidos en este trabajo, pero en este TFG el valor de la potencia relativa del pico alfa de los enfermos con DCL es muy semejante al de los sujetos de control, lo cual puede ser debido al m´ etodo de localizaci´ on empleado y al n´ umero de sujetos de la base de datos. Estos estudios, de manera resumida, muestran el enlentecimiento que sufre esta actividad el´ ectrica cerebral, tanto a nivel de sensor como a nivel de fuente, al comparar sujetos de control y enfermos con EA. En el caso de los enfermos con DCL, se observa una lentificaci´ on del espectro con respecto a los sujetos de control, pero no tan marcada, lo cual sugiere que el DCL se trata de un estado intermedio (Petersen, 2016). Este resultado se da tambi´ en para todas las ROI. Por tanto, en este ´ ambito se pueden observar las similitudes entre estos art´ ıculos y el presente TFG. Se ha podido observar en estos estudios analizados importantes cambios entre las bandas de frecuencia, en especial las bandas zeta y alfa. Estos cambios podr´ ıan utilizarse como posible biomarcador que sirva para caracterizar las alteraciones de la EA sobre la se˜ nal de EEG, como se ha realizado en otros estudios (Bian et al., 2014; Fahimi et al., 2017). Por otro lado, tal y como se explic´ o en el Cap´ ıtulo 3, otra alteraci´ on que la EA provoca sobre la actividad el´ ectrica cerebral es un s´ ındrome de desconexi´ on cortical (Delbeuck et al., 2003). Esto ha llevado a realizar estudios que investiguen qu´ e clase de alteraciones provoca est´ a desconexi´ on cortical. Se observ´ o una reducci´ on en la coherencia en frecuencias altas y un crecimiento de esta a bajas frecuencias (Musaeus et al., 2019), y cambios en diferentes par´ ametros de red relacionados con la teor´ ıa de grafos, como el coeficiente de agrupamiento, coeficientes de Small World, longitud caracter´ ıstica del camino, etc. (Chen et al., 2019; Si et al., 2019). Por otro lado, se llevaron a cabo estudios de la conectividad entre diferentes regiones cerebrales. Algunos de estos estudios, como los que corresponden a Franciotti et al. (2019) y a Vecchio et al. (2017) observaron una reducci´ on de la conectividad en la banda alfa, y un incremento de esta en la banda delta. Esto podr´ ıa acompa˜ nar a la explicaci´ on de la lentificaci´ on de la se˜ nal de EEG a medida que la EA avanza como se ha visto en este TFG, ya que la aparici´ on de grupos neuronales iguales en diferentes zonas aumenta la probabilidad de que estos se sincronicen. 7.3. Par´ ametros espectrales Como se ha mencionado en el apartado anterior, la demencia debida a EA genera una serie de alteraciones en la actividad el´ ectrica cerebral (Cummings, 2004). Con el estudio realizado en este TFG, se ha obtenido que el espectro de la se˜ nal sufre una lentificaci´ on, es decir, se reduce la potencia relativa en altas frecuencias y se incrementa en bajas frecuencias (Babiloni et al., 2013b, 2016). Una mejor manera de observar esta lentificaci´ on es mediante el calculo de los denominados par´ ametros espectrales. Estos par´ ametros proporcionan informaci´ on relevante sobre el espectro, y seg´ un algunos estudios pueden ser ´ utiles para una mejor caracterizaci´ on de la EA en el EEG (Babiloni et al., 2018; Ruiz-G´ omez et al., 2018). En primer lugar, se calcularon los par´ ametros espectrales IAF, TF, MF y SE para las se˜ nales a nivel de sensor y a nivel de fuente sin el uso de ROI. Los valores obtenidos para todos los grupos de sujetos tanto a nivel de sensor como a nivel de fuente se pueden comprobar en la tabla 6.1. Analizando el par´ ametro de la IAF, se observa que este se ha reducido considerablemente con la aparici´ on de la EA. Comparando a los sujetos de control y a los enfermos con DCL, este par´ ametro tambi´ en ha disminuido, pero en menor proporci´ on que en los enfermos con EA. Este hecho 90 Cap´ ıtulo 7 Discusi´ on y limitaciones ayuda a confirmar los resultados de la anterior secci´ on, es decir, este par´ ametros tambi´ en muestra la ralentizaci´ on que sufre el espectro tanto a nivel de sensor como a nivel de fuente. Con respecto al par´ ametro de la TF, comparando a los sujetos de control con los enfermos con EA, el valor de la TF se ve reducido. En el caso de los enfermos con DCL, esta reducci´ on es muy leve, casi inapreciable. Por otro lado, la MF muestra tambi´ en un decremento en su valor para los enfermos con EA respecto a los sujetos de control. Sin embargo, el valor correspondiente a los enfermos con DCL se muestra levemente mayor que el de los sujetos de control. Este efecto puede ser debido al n´ umero de sujetos de la base de datos. Por ´ ultimo, el valor de la SE para los sujetos con EA muestra un decremento respecto a los sujetos de control. Esto puede deberse a que durante el avance de la enfermedad de Alzheimer, la irregularidad de la se˜ nal se ve reducida. Sin embargo, para los sujetos con DCL, el valor es mayor. Esto puede deberse a los mecanismos de compensaci´ on que entran en juego al aparecer el deterioro cognitivo leve (Ashraf et al., 2015). Al calcular las nuevas bandas de frecuencia, para los sujetos de control se aprecia una gran potencia en la banda alfa 2, reduci´ endose esta potencia al aumentar la frecuencia. La banda alfa 1 muestra una potencia relativa tambi´ en alta pero no tanto como alfa 2. Por ´ ultimo, la banda delta muestra desviaci´ on t´ ıpica grande, posiblemente debido al n´ umero de sujetos de la base de datos. Para los enfermos con DCL, la banda alfa 2 muestra la misma potencia relativa, increment´ andose en zeta y alfa 1, y reduci´ endose en beta 1. Alfa 1 posee una mayor desviaci´ on t´ ıpica, probablemente debido al bajo n´ umero de sujetos con DCL existentes en la base de datos. Por ´ ultimo, para los enfermos de Alzheimer, la potencia de alfa 2 se reduce, increment´ andose la potencia de la banda zeta y delta. Comparando entre sujetos, se aprecia igualmente el enlentecimiento de la se˜ nal a medida que la EA progresa. Por otro lado, se calcularon estos mismo par´ ametros para cada una de las ROI tanto a nivel de sensor como a nivel de fuente. En el caso de la IAF y la TF ocurre lo mismo que en el caso de no hacer el calculo con ROI, es decir, progresivamente estos par´ ametros van disminuyendo. Sin embargo, la MF es mayor para los enfermos con DCL que en los sujetos de control en las ROI frontal izquierda, central izquierda, central derecha, parietal derecha, temporal derecha, occipital izquierda y occipital derecha. Para las ROI frontal derecha, parietal izquierda y temporal izquierda la MF es menor en enfermos con DCL que en sujetos de control, posiblemente debido a las caracter´ ısticas de la base de datos. Sin embargo, para enfermos con EA la MF presenta una disminuci´ on con respecto a los dos grupos, como en el caso sin ROI. Por ´ ultimo, la SE presenta la misma tendencia que en el caso sin ROI, es decir, esta se mantiene igual o incluso tiene un valor mayor para enfermos con DCL en comparaci´ on con los sujetos de control. Sin embargo, esta medida decrece en los enfermos con EA, mostrando que la complejidad disminuye conforme la enfermedad progresa. Se han realizado estudios que calculan estos par´ ametros para tratar de obtener una informaci´ on m´ as detallada de c´ omo la enfermedad de Alzheimer altera la actividad el´ ectrica cerebral. Por una parte, el estudio realizado por Ruiz-G´ omez et al. (2018) calcul´ o los par´ ametros espectrales de la IAF, MF y SE para analizar el contenido espectral de las se˜ nales de EEG. Este estudio observ´ o que los par´ ametros de la IAF y la MF ten´ ıan valores menores para los enfermos con EA en comparaci´ on con los sujetos de control y los enfermos con DCL. Por otro lado, se obtuvo en este estudio que el par´ ametro de la SE era menor para enfermos con EA, mostrando as´ ı un cambio en la distribuci´ on de la se˜ nal y una p´ erdida en la irregularidad de la PSD de la se˜ nal. Esto concuerda con los resultados obtenidos en este TFG, ya que se observa como estos par´ ametros ven reducido su valor con el progreso de la enfermedad. Por otra parte, existen otras medidas que poseen mayor precisi´ on a la hora de estimar dicha irregularidad y la complejidad de la se˜ nal que la SE. Diversos estudios han llevado a cabo estas medidas. Por una parte, Al-Nuaimi et al. (2018) y Simons and Ab´ asolo 91 Cap´ ıtulo 8 Conclusiones y l´ ıneas futuras 8.1. Cumplimiento de los objetivos del trabajo fin de grado . . . . . . . . . . . . . . 99 8.2. Conclusiones .................................... 99 8.3. L´ ıneasfuturas.................................... 100 98 Cap´ ıtulo 8 Conclusiones y l´ ıneas futuras 8.1. Cumplimiento de los objetivos del trabajo fin de grado Para la elaboraci´ on de este TFG, se ha utilizado el m´ etodo sLORETA para realizar una reconstrucci´ on de las se˜ nales a nivel de fuente a partir de la actividad el´ ectrica registrada con EEG. Con ello, se ha conseguido caracterizar el progreso de la demencia debida a EA, observando las alteraciones que esta provoca en dicha actividad el´ ectrica. En el Cap´ ıtulo 1 se enumeraron una serie de objetivos a cumplir para llevar a cabo este trabajo. Es por ello que se va a evaluar el cumplimiento de estos: i. Se han le´ ıdo diferentes art´ ıculos, libros y Tesis Doctorales relacionados con la localizaci´ on de fuentes y la demencia debida a la EA. De este modo se han conocido diferentes m´ etodos de localizaci´ on de fuentes, para as´ ı seleccionar el que mejor se adaptaba a la elaboraci´ on de este trabajo. ii. Se ha trabajado con el con el software LORETA Key para adquirir suficiente destreza con el fin de poder aplicar el m´ etodo sLORETA. Tambi´ en se ha trabajado con la herramienta Matlab R para poder realizar los algoritmos adicionales de este estudio. iii. Las se˜ nales de EEG proporcionadas han sido procesadas para poder obtener las se˜ nales a nivel de fuente empleando el m´ etodo sLORETA. iv. Se ha realizado comparaciones a los par´ ametros calculados a nivel de sensor y a nivel de fuente, as´ ı como el calculo de diversos par´ ametros que ayudaron a caracterizar las alteraciones de la EA sobre la actividad el´ ectrica cerebral. v. Se han realizado un an´ alisis estad´ ıstico a las se˜ nales para cuantificar el nivel de relaci´ on de est´ as, as´ ı como qu´ e bandas de frecuencia mostraban mayores diferencias. vi. Se han analizado los resultados obtenidos y se han comparado con otros estudios realizados para comprobar la coherencia de esos resultados. vii. Una vez discutidos los resultados de este TFG, se presentan una serie de conclusiones y limitaciones de este estudio, as´ ı como posibles l´ ıneas de investigaci´ on posteriores. 8.2. Conclusiones Tras analizar los resultados obtenidos, se van a describir a continuaci´ on las conclusiones que se han obtenido. Estas son las siguientes: 1. Los valores de RP obtenidos para los grupos analizados, sugieren una lentificaci´ on progresiva del espectro a medida que avanza la enfermedad. Asimismo, los resultados obtenidos apoyan la idea de que el deterioro cognitivo leve es una fase anterior a la enfermedad de Alzheimer 2. Al hacer una divisi´ on por ROI, la lentificaci´ on del espectro se cumple para cada una de ellas, tanto en el hemisferio derecho como en el izquierdo. Este resultado sugiere que la lentificaci´ on que se produce es general, si bien no es igual de pronunciada en todas las ROI. 3. Al calcular los par´ ametros espectrales: IAF, TF, MF y SE, se obtiene que su valor se reduce con la progresi´ on de la demencia debida a EA. Esta reducci´ on en la IAF, TF y MF concuerda con la lentificaci´ on del espectro que se ha comentado con anterioridad, mientras que la reducci´ on de la SE muestra una p´ erdida de irregularidad en el espectro de las se˜ nales. 99 Conclusiones y l´ ıneas futuras Cap´ ıtulo 8 4. Al calcular las nuevas bandas de frecuencia a partir de la IAF y la TF, se observa c´ omo la potencia del pico alfa disminuye con la progresi´ on de la enfermedad y como este enlentece su frecuencia. Se concluye que, gracias al c´ alculo de las nuevas bandas de frecuencia, se observa de una manera m´ as clara la lentificaci´ on progresiva del espectro a medida que avanza la EA. 5. Al estimar la correlaci´ on entre el nivel de sensor y el nivel de fuente, se obtiene que existe un grado de correlaci´ on elevado, concluyendo que los par´ ametros calculados son robustos frente al efecto de conducci´ on de volumen. Gracias a la elaboraci´ on de este Trabajo Fin de Grado, se ha aumentado el nivel de conocimiento sobre la localizaci´ on de fuentes aplicada al EEG para la investigaci´ on de la enfermedad de Alzheimer. 8.3. L´ ıneas futuras Los resultados obtenidos en este TFG son comparables, en t´ erminos de tama˜ no muestral de la base de datos, a los obtenidos por otros equipos de investigaci´ on (Babiloni et al., 2016, 2018; Brueggen et al., 2017). No obstante, es necesario ampliarlos continuando la investigaci´ on realizando nuevas pruebas y solucionando algunas de las limitaciones encontradas. Por una parte, ser´ ıa conveniente incrementar la base de datos, equilibrando los distintos grupos de estudio para que cada uno tenga el mismo n´ umero de sujetos. Este hecho ya se est´ a realizando bajo el amparo del proyecto INTERREG POCTEP Ref: 0378 AD EEGWA 2 P. Por otro lado, diferenciar entre sujetos con EA leve, moderada o severa ser´ ıa otra buena opci´ on para caracterizar de una manera m´ as precisa el enlentecimiento espectral. Por ´ ultimo, ser´ ıa interesante a˜ nadir registros longitudinales, es decir, registros de sujetos realizados en un instante de tiempo y repetidos en un instante de tiempo posterior, por ejemplo 1 a˜ no. Esto es una buena manera de caracterizar el deterioro cognitivo leve, ya que permitir´ ıa observar si un enfermo con DCL acaba desarrollando EA o, por el contrario, permanece en el mismo estado. En segundo lugar, se puede estudiar el uso de diferentes par´ ametros espectrales y no-lineales para obtener nuevos biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer. Como se ha visto en la discusi´ on del cap´ ıtulo 7, algunos estudios han llevado a cabo an´ alisis sobre el uso del ratio zeta/alfa como posible marcador (Bian et al., 2014; Fahimi et al., 2017), pero pueden idearse otros que muestren resultados positivos. Por otro lado, ser´ ıa interesante aplicar de otros par´ ametros que permitan una mejor medida de la regularidad y/o complejidad de las se˜ nales, ya sean temporales, espectrales y/o de conectividad para as´ ı lograr una mejor caracterizaci´ on de las alteraciones que produce la EA en la actividad el´ ectrica cerebral. Por ´ ultimo, otra l´ ınea de investigaci´ on interesante ser´ ıa la implementaci´ on de otros m´ etodos de localizaci´ on de fuentes para poder comparar los resultados obtenidos y que se sirvan de complemento entre ellos. 100 Glosario de siglas y acr´ onimos Aβ: Prote´ ına Beta-Amiloide BEM:Boundary Element Method DCL: Deterioro Cognitivo Leve DICS:Dynamic Imaging of Coherent Sources DMN:Default Mode Network DMPC: Cortex Prefrontal Dorsomedial (Dorsal Medial Prefrontal Cortex) EA: Enfermedad de Alzheimer ECD:Equivalent Current Dipole EEG: Electroencefalograf´ ıa FEM:Finite Element Method FFT: Transformada R´ apida de Fourier (Fast Fourier Transform) FOCUSS:Focal Undetermined System Solution IAF: Frecuencia Alfa Individual (Individual Alpha Frequency) LCMV:Linearly Constrained Minimum Variance LD:Linear Distributed LFM:Lead Field Matrix MEG: Magnetoencefalograf´ ıa MF: Frecuencia Mediana (Median Frequency) MMSE:Mini - Mental State Examination MNE:Minimum Norm Estimation MRI: Imagen por Resonancia Magn´ etica (Magnetic Resonance Imaging) MUSIC:Multiple Signal Classification NIA-AA:National Institute on Aging - Alzheimer’s Association NINCDS-ADRDA:National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Strokes - Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association PET: Tomograf´ ıa por Emisi´ on de Positrones (Positron Emission Tomography) POCTEP: Programa Operativo de Cooperaci´ on Transfronteriza Espa˜ na-Portugal PSD: Densidad Espectral de Potencia (Power Spectral Density) 101 RP: Potencia Relativa (Relative Power) SE: Entrop´ ıa Espectral (Spectral Entropy) sLORETA:Standarized Low Resolution Brain Electromagnetic Tomography SNC: Sistema Nervioso Central SNP: Sistema Nervioso Perif´ erico SPECT: Tomograf´ ıa Computerizada por Emisi´ on de Fot´ on ´ Unico (Single Photon Emission Computer Tomography) TF: Frecuencia de Transici´ on (Transition Frequency) TFG: Trabajo Fin de Grado VMPC: Cortex Prefrontal Ventromedial (Ventral Medial Prefrontal Cortex) 102 Bibliograf´ ıa Al-Nuaimi, A. 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