Estudio de la actividad de organocatalizadores bifuncionales quirales alojados en el interior de redes poliméricas porosas (PPNs) en reacciones enantioselectivas de Henry y Aza-Henry

Facultad de Ciencias Trabajo Fin de Grado Grado en Química Estudio de la actividad de organocatalizadores bifuncionales quirales alojados en el interior de redes poliméricas porosas (PPNs) en reacciones enantioselectivas de Henry y Aza-Henry Autora: Laura Cano Posadas Tutora: Alicia Maestro Fernández II III RESUMEN Los organocatalizadores son un grupo de moléculas que, sin la presencia de metales de transición, son capaces de facilitar una gran variedad de reacciones orgánicas. Su estudio ha cobrado gran relevancia en la química sintética del siglo XXI. Sus buenos resultados en la aplicación a la síntesis estereoselectiva de compuestos quirales los hace especialmente interesantes. Entre sus características más relevantes destaca su facilidad para ser soportados sobre materiales de diversa índole sin que su actividad y selectividad se vean alteradas. Esto permite que estos catalizadores puedan ser recuperados y reutilizados más fácilmente que otros como las enzimas o los catalizadores organometálicos, de manera que se puede trabajar en un condiciones más sostenibles y eficientes, propias de la ‘‘química verde’’, en auge en nuestros días. En este Trabajo de Fin de Grado se ha continuado con la investigación iniciada en proyectos anteriores, para avanzar en el estudio de la capacidad catalítica de tioureas y esquaramidas bifuncionales en reacciones enantioselectivas, soportadas sobre una red polimérica porosa (PPN). Para ello, en primer lugar, se han preparado los catalizadores quirales sobre un modelo de referencia, estudiando su comportamiento en reacciones Henry y aza-Henry sobre pirazoldionas y sus N-Boc cetoiminas derivadas, respectivamente. En segundo lugar, y tras obtener algunos resultados prometedores con el modelo, se han replicado estas reacciones utilizando los catalizadores alojados en el polímero poroso. Aún quedan algunos problemas por resolver, por lo que sería recomendable continuar con la investigación en futuros proyectos. IV V ABSTRACT Organocatalysts are a group of molecules that, without the presence of transition metals, are capable of facilitating a wide variety of organic reactions. Their study has become very relevant in synthetic chemistry in the 21st century. Their good results in the application to the stereoselective synthesis of chiral compounds make them particularly interesting. One of their most relevant characteristics is that they can be easily supported on different types of materials without altering their activity and selectivity. This allows these catalysts to be recovered and reused more easily than others such as enzymes or organometallic catalysts, so that it is possible to work in more sustainable and efficient conditions, typical of ''green chemistry'', which is on the rise nowadays. In this Final Degree Project we have continued with the research initiated in previous projects, to advance in the study of the catalytic capacity of bifunctional thioureas and scharamides supported on a porous polymeric network (PPN) in enantioselective reactions. For this purpose, firstly, chiral catalysts have been prepared on a reference model, studying their behaviour in Henry and aza-Henry reactions on pyrazoldiones and their derived N-Boc ketoimines, respectively. Secondly, and after obtaining some promising results with the model, these reactions have been replicated using the catalysts supported on the porous polymer. There are still some problems to be solved, so it would be advisable to continue the research in future projects. VI VII ABREVIATURAS Boc terc-Butoxicarbonilo Cat Catalizador DCM Diclorometano DICD Diisopropylcarbodiimide DMF N,N Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido Dr Relación diastereoisomérica Ee Exceso enantiomérico Equiv Equivalentes Er Relación enantiomérica HPLC High performance liquid chromatography IR Infrarrojo RMN Resonancia magnética nuclear ta Temperatura ambiente TFA Trifluoroacetic acid THF Tetrahidrofurano TLC Thin-layer chromatography Tol Tolueno tR Tiempo de retención VIII IX ÍNDICE RESUMEN ..........................................................................................................................................III ABSTRACT .......................................................................................................................................... V ABREVIATURAS ................................................................................................................................ VII ÍNDICE ...............................................................................................................................................IX INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................................1 ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS ........................................................................................................5 OBJETIVOS ..........................................................................................................................................9 RESULTADOS OBTENIDOS Y DISCUSIÓN ............................................................................................ 11 EXPERIMENTAL PROCEDURES AND CHARACTERIZATION OF COMPOUNDS ....................................... 28 CONCLUSIONES................................................................................................................................. 44 BIBLIOGRAFÍA ................................................................................................................................... 47 ÍNDICE DE FIGURAS ........................................................................................................................... 51 ÍNDICE DE ESQUEMAS ....................................................................................................................... 52 ÍNDICE DE TABLAS ............................................................................................................................. 53 ANEXO .............................................................................................................................................. 54 6 Esquema 1. Pruebas catalíticas realizadas con tioureas y escuaramidas en PIMs. También hemos preparado otra nueva tiourea quiral IV, derivada de PIM-1n, con un núcleo de piridina, 23 esquema 2, utilizándola como catalizador en la -aminación enantioselectiva de oxoindoles 3-sustituidos. En la literatura sólo hemos encontrado dos ejemplos de utilización de organocatalizadores soportados en esta reacción. 24 En ambos casos, los organocatalizadores heterogéneos derivados de alcaloides de la cincona, preparados mediante cicloadición azidaalquino catalizada por cobre, son muy robustos y eficientes, pero requieren de elevada carga de catalizador. Además, presentan problemas asociados con la presencia de trazas de cobre en el catalizador, por lo que resulta conveniente evitar el metal en su preparación. Esta tiourea IV promueve la reacción con rendimientos excelentes y buena enantioselección y se también utilizó en experimentos de reciclado, manteniendo la actividad sin reactivación adicional, así como en procesos en flujo continuo, que permitieron la síntesis de los productos de aminación a escala multigramo con buenos rendimientos y enantioméricamente puros después de recristalización. Esquema 2. -Aminación enantioselectiva de oxoindoles 3-aril sustituidos. 23 L. Martín, A. Maestro, J. M. Andrés, R. Pedrosa, Org. Biomol. Chem. 2020, 18, 9275-9283. 24 (a) R. P. Jumde, A. Mandoli, ACS Catal. 2016, 6, 4281-4285. (b) R. P. Jumde, A. Di Pietro, A. Manariti, A. Mandoli, Chem. Asian J. 2015, 10, 397-404. R1 O R3 O R2 Ph NO2R1 OPh NO2 R2COR3 + R1= Me, OEt R2= H R3= Me, OEt R1= R2= -(CH2)3- cat. (5 mol%) neto, ta 69-94% [1] NO2 OH CN CN +DCM, ta 68-83% r.e.: desde 65:35 hasta 80:20 O NO2 CN NH2 [2] r.d.: desde 88:12 hasta 92:8 r.e.: desde 65:35 hasta 96:4 cat. (5 mol%) N R1 O Boc N N Boc Boc +IV (5 mol%) R2 N R1 O Boc R2 NBoc NBoc O OO ON HN HN S N n R1= H, Cl, Br, OMe, Me R2= H, OMe, CF3 80-97% r.e.: desde 77:23 hasta 97:3 IV 7 Siguiendo con esta línea de trabajo, hemos iniciado una colaboración con el GIR del Instituto Universitario CINQUIMA “Cristales Líquidos y Nuevos Materiales (CLiNuMat)” y con el Instituto de Ciencia y Tecnología de Polímeros de Madrid (CSIC-ICTP), 25 que desarrollan una línea de investigación que prepara polímeros entrecruzados de elevada porosidad. Utilizando alguno de sus materiales se pretende la síntesis de nuevas redes poliméricas porosas (PPNs, Porous Polymer Networks) que incorporen en su estructura diferentes organocatalizadores bifuncionales quirales. Los catalizadores heterogéneos deberán ser fáciles de preparar, selectivos, robustos y reciclables, y que puedan usarse en química de flujo bajo condiciones sostenibles, con objeto de mejorar factores como la migración del catalizador y la mejora del rendimiento catalítico en largos ciclos de uso. El material polimérico poroso suministrado PPN ha sido sintetizado mediante la polimerización de una cetona activada de bajo coste como la isatina (1H-indol-2,3-diona,) con un monómero trifuncional con simetría D3h como es tripticeno. 26 Se trata de un proceso de sustitución electrófila aromática conocido como hidroxialquilación 27 que se realiza en una mezcla de un ácido muy fuerte, ácido trifluorometanosulfónico (TFSA) y cloroformo, esquema 3. Gracias a la acidez del grupo NH de la isatina, los amiduros resultantes pueden participar como nucleófilos en procesos SN2, permitiendo la funcionalización del material de manera sencilla. Esquema 3. Síntesis de PPN a partir de isatina y tripticeno. 25 Web: http://cristalesliquidosynuevosmateriales.blogs.uva.es/. Web: http://www.ictp.csic.es/ICTP2/es. 26 B. López-Iglesias, F. Suárez-García, C. Aguilar-Lugo, A. González Ortega, C. Bartolomé, J. M. Martínez-Ilarduya, J. G. de la Campa, A. E. Lozano, C. Álvarez, ACS Appl. Mater. Interfaces 2018, 10, 26195-26205. 27 (a) G. K. S. Prakash, C. Panja, A. Shakhmin, E. Shah, T. Mathew, G. A. Olah J. Org. Chem. 2009, 74, 8659. (b) E. Preis, C. Widling, U. Scherf, S. Patil, G. Brunklaus, J. Schmidt, A. Thomas Polym. Chem. 2011, 2, 2186. 8 La reacción de hidroxialquilación mencionada consiste en la condensación catalizada por ácidos (Lewis o Brönsted) entre cetonas o aldehídos y compuestos aromáticos. El compuesto carbonílico activado por el ácido reacciona con el derivado aromático y conduce inicialmente a un alcohol trisustituido III (figura 3), que experimenta una protonación adicional del grupo hidroxilo y una reacción posterior con otra molécula de areno proporcionando el derivado de metano tetrasustituido correspondiente IV. Figura 3. Reacción de hidroxilación de arenos. La acidez relativa de los grupos NH de estos polímeros derivados de isatina facilita su funcionalización. Así, la sustitución nucleófila con 2-(2-bromoetil)ftalimida 28 en medio básico (esquema 3) seguida de la hidrazinolisis de los grupo ftalimido proporciona un polímero funcionalizado con grupos aminoetilo que presenta una funcionalización efectiva de f= 1.407 mmol/g, calculada a partir del contenido en nitrógeno (3.94%) determinado mediante análisis elemental (f/fmax= 1.407/2.287= 0.61). Este será el punto de partida para anclar los organocatalizadores quirales bifuncionales elegidos y estudiar su comportamiento en reacciones estereoselectivas. 28 A. Ruiz-Echávarri. Trabajo Fin de Máster. Universidad de Valladolid. 2017. R’’ RR’ R’’ R O R’ R OH R’ R OH R’ H+H+ R OH2 R’ II I R’’ R’’ R’ HO R R’’ R’ H+ H2O R R’’ IIIIV 9 OBJETIVOS El GIR SyntACat, donde se enmarca el trabajo realizado en este TFG, dedica parte de su investigación a estudiar el comportamiento de organocatalizadores bifuncionales quirales en procesos estereoselectivos de interés. La necesidad de desarrollar procesos químicos cada vez más sostenibles, ha llevado al grupo a explorar nuevas metodologías como es el empleo de catalizadores que se puedan recuperar fácilmente del medio de reacción y reutilizar nuevamente sin que se produzcan pérdidas de actividad y selectividad. En este contexto se están desarrollando nuevos catalizadores quirales que se encuentran alojados en el interior de redes poliméricas porosas (PPNs) y es necesario testear su actividad en diversas reacciones. En este trabajo se quieren estudiar las reacciones de Henry y aza-Henry sobre derivados de pirazolona 2,5-disustituidas por lo que se plantean tres objetivos principales: 1. Síntesis de los sustratos de partida. Las reacciones catalíticas se van a realizar sobre pirazoldionas, compuestos 3 de la figura 4, y sobre sus N-Boc cetoiminas derivadas, compuestos 4. Para ello es necesario llevar a cabo su síntesis la cual implica a su vez el paso a través de intermedios como las pirazolonas 1 y las N-fenil iminas 2. NN OPh R NN OPh R N Ph NN OPh R O NN OPh R BocN 1 2 3 4 R= Me, Ph, t-Bu Figura 4. Estructura general de los derivados de pirazolona preparados. 2. Síntesis de organocatalizadores quirales. En este trabajo se han utilizado varios organocatalizadores quirales bifuncionales, tanto homogéneos como alojados en el interior de un material polimérico entrecruzado altamente poroso. Algunos ya han sido preparados con anterioridad y para otros se ha iniciado su síntesis como es el caso del derivado de transhidroxiprolina MOhpro. 10 Figura 5. Organocatalizador preparado parcialmente en este trabajo. 3. Estudio de la actividad, selectividad y reciclabilidad de organocatalizadores quirales bifuncionales monoméricos y sobre redes poliméricas porosas (PPNs) en reacciones de Henry y aza-Henry. Se realizarán reacciones organocatalizadas sobre los derivados de pirazol-4,5-diona 3 y sus N-Boc cetoiminas derivadas 4, buscando las condiciones óptimas de reacción para obtener 4-hidroxi o 4-amino-4-nitrometil pirazolonas con un nuevo estereocentro cuaternario en su estructura. Figura 6. Reacciones enantioselectivas de Henry y aza-Henry estudiadas. NO F F O HN CO2H O2 MOhpro NN OPh O +CH3NO2cat. (10 mol%) disolv., ta NN OPh O2N HO *Reacción de Henry NN OPh R BocN +CH3NO2cat. (10 mol%) disolv., ta NN OPh R O2N BocHN*Reacción aza-Henry 11 RESULTADOS OBTENIDOS Y DISCUSIÓN Los resultados obtenidos del trabajo experimental realizado durante este Trabajo Fin de Grado, así como su discusión, se van a presentar de acuerdo con los objetivos establecidos para el trabajo indicados previamente en la memoria. 1. Preparación de las pirazoldionas iniciales y sus N-Boc-cetoiminas derivadas. En el esquema 4 que aparece a continuación se muestran los diferentes pasos de síntesis que son necesarios para preparar los sustratos iniciales sobre los que se llevarán a cabo las reacciones enantioselectivas organocatalizadas. Esquema 4. Pasos de síntesis para preparar pirazoldionas y sus N-Boc ceto-iminas derivadas. 1.1. Preparación de pirazolonas 2,5-disustituidas. El procedimiento para llevar a cabo la preparación de las pirazolonas 1b y 1c se muestra a continuación (esquema 5). Consiste en la reacción del correspondiente β-cetoéster comercial con fenilhidrazina en ácido acético glacial como disolvente y a reflujo. 29 La reacción se completa en un tiempo entre 5 y 6 horas. El sustrato 1a (R= CH3), que también ha sido utilizado en este trabajo, es comercial por lo que no ha sido necesaria su preparación. 1a R= CH3 comercial 1b R= Ph 87% 1c R= t-Bu 100% NN OPh R EtO O O R PhNHNH2 AcOH reflujo, 2-3 h Esquema 5. Preparación de las pirazolonas 2,5-disustituidas 1a-c. 29 Ver Experimental procedures and characterization of compounds para consultar las referencias. NN OPh R NN OPh R N Ph NN OPh R O NN OPh R BocN paso 1.2 paso 1.3 paso 1.4 EtO O R O paso 1.1 12 El ácido acético utilizado como medio de reacción resulta difícil de eliminar. Por ello, es necesario realizar una extracción con acetato de etilo y varios lavados con agua, además del secado exhaustivo a presión reducida con una bomba de aceite. Los rendimientos obtenidos son excelentes y los compuestos 1b y 1c se obtienen lo suficientemente puros como para que no sea necesaria una purificación adicional (después de la comprobación mediante Resonancia Magnética Nuclear de protón). Se trata de sólidos de color amarillo. 1.2. Preparación de N-fenil cetoiminas. Para llegar a las pirazol-4,5-dionas 3a-c a partir de las pirazolonas 2,5-disustituidas 1a-c es necesario seguir una ruta de síntesis que pasa por las N-fenil cetoiminas intermedias, 30 compuestos 2a-c (esquema 6). Estos intermedios se obtienen de la reacción de oxidación de las pirazolonas 1a-c con nitrosobenceno en medio básico de carbonato potásico. Se emplea metanol como disolvente y la reacción necesita 6 horas de reflujo. Cuando la reacción ha terminado es necesario eliminar el metanol de la mezcla de reacción para poder, posteriormente, disolver el compuesto en acetato de etilo y hacer una extracción con agua. Este proceso es complicado ya que las fases no se separan bien y adquieren colores semejantes. NN OPh RPhNO MeOH reflujo 6 h K2CO3 (20 mol%) NN OPh R N Ph 1a R= CH3 comercial 1b R= Ph 87% 1c R= t-Bu 100% 2a R= CH3 85% 2b R= Ph 67% 1c R= t-Bu 77% Esquema 6. Preparación de las N-fenil cetoiminas 2a-c. A pesar de la dificultad en la extracción, los rendimientos obtenidos son buenos y los compuestos se obtienen con suficiente pureza, tal y como demuestran sus espectros de Resonancia Magnética Nuclear de protón, como para no tener que realizar una columna previa al siguiente paso. Los compuestos obtenidos son sólidos de color rojo oscuro. El mecanismo para esta reacción de oxiaminación se indica en la figura 7. Comienza con el ataque nucleofílico del tautómero enólico más estable de la pirazolona inicial a nitrosobenceno. Varios equilibrios ácido-base consecutivos proporcionan la fenil imina correspondiente. 30 P. Chauhan, S. Mahajan, U. Kaya, A. Peuronen, K. Rissanen, D. Enders, J. Org. Chem. 2017, 82, 7050-7058. 13 Figura 7. Mecanismo de la reacción con nitrosobenceno. 1.3. Preparación de 1H-pirazol-4,5-dionas 1,3-disustituidas. En esta etapa se produce la hidrólisis ácida de las N-fenil cetoiminas 2a-c mediante la adición de una disolución acuosa 2M de HCl en THF a temperatura ambiente (esquema 7). La reacción dura 24 horas. Cuando ha terminado se realiza una extracción con varias porciones de diclorometano. NN OPh R HCl, 2M THF, ta N Ph NN OPh R O 2a R= CH3 85% 2b R= Ph 67% 2c R= t-Bu 77% 3a R= CH3 51% 3b R= Ph 85% 3c R= t-Bu 68% Esquema 7. Preparación de las pirazoldionas 3a-c. Los rendimientos obtenidos son dispares, pasando desde moderados para la diona 3a (R= Me) a excelentes en el caso de la pirazolona difenil sustituida 3b. En el caso del compuesto 3c se consigue un buen rendimiento del 68%. Por otro lado, el producto 3a se purifica por cromatografía en columna utilizando una mezcla de acetato de etilo y hexano 1:2 como eluyente. El compuesto 3b se obtiene tan puro que no se requiere una purificación adicional, lo cual puede explicar que se obtenga con un rendimiento mucho mayor que 3a y 3c. La pirazoldiona 3c se purifica también por cromatografía en columna utilizando como eluyente una mezcla acetato de etilo y hexano en proporción 1:10. N NN OPh R N Ph NN OPh R NN HO Ph R NN HO Ph R O Ph N Ph O equilibrio tautomérico NN OPh R N Ph OH NN OPh R N Ph O H H H B 14 1.4. Preparación de N-Boc cetoiminas derivadas de 1H-pirazol-4,5-dionas 1,3-disustituidas. Finalmente, las pirazoldionas preparadas anteriormente se transforman en sus N-Boc cetoiminas derivadas, compuestos 4a-c, por reacción con el iminofosforano 5 a reflujo de 1,4-dioxano, a través de una reacción aza-Wittig (esquema 8) cuyo mecanismo se detalla en la figura 8. NN OPh R O 1,4-dioxano reflujo, 4 h NN OPh R BocN N Boc PPh3 3a R= CH3 51% 3b R= Ph 85% 3c R= t-Bu 68% 4a R= CH3 59% 4b R= Ph 87% 4c R= t-Bu 82% 5 Esquema 8. Preparación de las N-Boc-cetoiminas 4a-c. NN OPh R BocN +(Ph)3PO Figura 8. Mecanismo de reacción aza-Wittig. De nuevo, la pirazoldiona 3a que presenta un sustituyente metilo en posición 3, es la que proporciona en su reacción con 5 el rendimiento más bajo, un 59%, después de la correspondiente purificación por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo y hexano 1:10 como eluyente. Por el contrario, las iminas 4b y 4c se obtienen con rendimientos excelentes, del 87 y 82%, respectivamente. El reactivo 5 utilizado en la reacción aza-Wittig no es comercial. Para su preparación se sigue una transformación en dos etapas. 31 En primer lugar, se produce la reacción entre hidrazino carboxilato de terc-butilo y nitrito de sodio en medio ácido, que proporciona una azida intermedia que no se aísla. A continuación, se lleva a cabo la adición de trifenil fosfina que conduce, después de la eliminación de nitrógeno, al compuesto final esperado (figura 9). 31 C. D. G. da Silva, R. Katla, B. F. dos Santos, J. M. C. Tavares Junior, T. B. Albuquerque, V. L. Kupfer, A. W. Rinaldi, N. L. C. Domingues, Synthesis 2019, 51, 4014-4022. N BocP(Ph)3 NN OPh R O NN OPh R O N Boc (Ph)3P NN OPh R N Boc (Ph)3P NN OPh R BocN +(Ph)3PO O 15 Figura 9. Mecanismo para la síntesis del iminofosforano 5. Una vez detallada la preparación de los sustratos iniciales sobre los que se estudiarán las reacciones catalíticas, en el siguiente apartado se van a describir los catalizadores quirales empleados, incluyendo su preparación cuando sea necesario. 2. Preparación de los organocatalizadores quirales soportados sobre el modelo y sobre el polímero. En este Trabajo Fin de Grado se pretende estudiar la actividad y selectividad de tres organocatalizadores quirales bifuncionales alojados en el interior de un material polimérico entrecruzado altamente poroso (PPN), en reacciones enantioselectivas de Henry y aza-Henry a pirazoldionas y a sus N-Boc cetoiminas derivadas: una escuaramida y una tiourea derivadas del aminoácido natural L-valina, y un derivado de prolina. Antes de trabajar con los catalizadores soportados, se lleva a cabo la síntesis de estos mismos catalizadores, pero unidos a un “modelo”, es decir, la unidad organocatalítica quiral es un derivado de 3,3’-diariloxoindol (figura 10). De esta manera, se puede hacer con ellos un seguimiento de las reacciones necesarias para el anclaje de los catalizadores tanto por RMN (técnica que no se podrá utilizar con la red polimérica ya que es insoluble), como por FT-IR, técnica fundamental para el seguimiento de la funcionalización de los organocatalizadores poliméricos. Figura 10. Organocatalizadores modelo MOth (tiourea), MOsq (escuaramida) y MOhpro (hidroxiprolina). ONHNH2 ONaNO2 AcOH:H2OON O N N PPh3 ON O PPh3 5 ON O N N PPh Ph Ph ON O N P NPh Ph Ph N2 MOhpro MOth NO F F HN H NNMe2 S NO F F O HN CO2H O2 MOsq NO F F HN O O HN Me2N 22 Figura 12. (a) Modos de activación propuestos para la catálisis con tioureas bifuncionales. (b) Modelo de activación en la reacción de Henry enantioselectiva estudiada. 3.1. Preparación de racematos. En este Trabajo Fin de Grado se utiliza la técnica experimental de HPLC con columna quiral para llevar a cabo la determinación de los excesos enantioméricos obtenidos en las reacciones de Henry y aza-Henry enantioselectivas. Para ello es necesario primeramente llevar a cabo la síntesis de los productos de adición correspondientes en forma racémica, los cuales servirán después como patrones de referencia. Por ello se hace reaccionar nitrometano con la pirazoldiona 3a o con la N- Boc imina 4a en presencia de una tiourea aquiral (esquema 16). Gracias a ello se dispondrá de los racematos rac-14 y rac-15a. Esquema 16. Preparación de racematos. N N S H H unidad quiral NMe Me O O N H H H NN O Ph O N N S Ar H H unidad quiral N H ENu Modelo de Takemoto N N S Ar H H unidad quiral N H Nu E Modelo de Pápai N N S Ar H H unidad quiral N H ENu Modelo de Wang (a) (b) NN OPh R X +CH3NO2cat. (10 mol%) disolv., ta 3a R= Me, X= O 4a R= Me, X= NBoc NN OPh R O2N X* rac-14 R= Me, X= OH rac-15a R= Me, X= NHBoc N H S N HPh CF3 F3C cat. 23 3.2. Reacción de Henry sobre 1H-pirazol-4,5-dionas 1,3-disustituidas. Se inicia el estudio proyectado para este trabajo con la reacción de adición de nitrometano a la pirazoldiona 3a, esquema 17. Se trabaja con un exceso de 6 equivalentes del reactivo nucleófilo y en presencia de la tiourea y la escuaramida modelo como catalizadores, MOth y MOsq, con una proporción de 10 mol%. Como disolventes se utilizan THF y metil-THF, los cuales han sido los más adecuados en otros ensayos previos realizados para este tipo de reacciones. Se plantea el uso de Me-THF dadas las características como “green solvent” que presenta. El hecho de que su precursor (furfural) se derive de fuentes renovables (maiz o extractos de azúcar) lo hace idóneo para cumplir el séptimo principio de la Química Verde, 42 y su uso permite desarrollar procesos “más verdes” caracterizados por las “3R” (reducir, reciclar and reusar). Esquema 17. Reacción de Henry entre la pirazoldiona 3a y nitrometano. La reacción modelo se lleva a cabo empleando 0.1 mmol de pirazoldiona 3a, 0.6 mmol de nitrometano en 1 mL de disolvente, con agitación a temperatura ambiente. Los resultados obtenidos se recogen en la tabla 1. Puede verse con claridad que las reacciones efectuadas en presencia de la tiourea modelo MOth son mucho más rápidas que cuando se utiliza la escuaramida modelo MOsq, hasta el punto de que es necesario añadir un gran exceso de nitrometano para conseguir que la reacción evolucione hasta el final. Además, proporcionan un rendimiento mayor para el producto de adición 14 después de la purificación correspondiente por cromatografía flash en columna de gel de sílice. Por otro lado, también se observa que el uso como disolvente de THF en lugar de Me-THF proporciona mejores rendimientos. El análisis mediante HPLC quiral pone de manifiesto que la reacción de adición de Henry transcurre sin ningún tipo de enantiodiscriminación puesto que en todos los casos ensayados la relación de enantiómeros es prácticamente 50 a 50. 42 P. Anastas, N. Eghbali, Chem. Soc. Rev. 2010, 39, 301-312. NN OPh O +CH3NO2cat. (10 mol%) disolv., ta 3a NN OPh O2N HO * MOsq NO F F HN OO HN Me2N MOth NO F F HN H NNMe2 S 14 24 Este hecho conduce a pensar que quizás exista competencia con la adición no catalizada. Por ello se realiza una prueba sin catalizador (entrada 5), comprobándose que, aunque lenta, sí que existe adición lo cual puede explicar la obtención de mezclas casi racémicas. Debido a estos malos resultados, esta reacción no se ha estudiado utilizando los catalizadores soportados en la red polimérica porosa. Tabla 1. Reacción de Henry entre la pirazoldiona 3a y nitrometano. Entrada Cat. mg Cat. (mol%) Disolvente t (h) Rdtoa (%) Erb 1 MOth 5.4 (10) Me-THF 5.5 52 53:47 2 MOth 3.1 (10) THF 9.5 72 53:47 3c MOsq 5.6 (10) Me-THF 48 40 50:50 4c MOsq 5.6 (10) THF 48 56 52:48 5 - - THF 4 d 9% conv - a Rendimiento después de purificación cromatográfica. b Determinado por HPLC quiral. c La reacción se estanca, al añadir 60 equiv de CH3NO2 se completa en 6 h. 3.3. Reacción aza-Henry sobre N-Boc-iminas derivadas de 1H-pirazol-4,5-dionas 1,3- disustituidas. A continuación, se estudia la adición enantioselectiva de nitrometano a N-Boc-cetoiminas derivadas de pirazoldionas (esquema 18), utilizando como organocatalizadores quirales tanto tioureas y escuaramidas homogéneas, (MOth y MOsq) como las referibles alojadas en el interior de un polímero entrecruzado poroso (PPNth y PPNsq). Las reacciones se llevan a cabo a temperatura ambiente, en 1 mL de disolvente y utilizando 0.1 mmol de imina, 4a o 4c, y 6 mmol de nitrometano. En todos los casos se utiliza el catalizador en una proporción del 10 mol%. Cuando se emplean los catalizadores soportados se hace necesario proceder primeramente al “swelling” del mismo para que la reacción posterior se produzca correctamente. Para ello, antes de añadir la imina, se pesa el catalizador en el Wheaton donde se va a realizar la reacción y se deja agitando con el disolvente durante una hora. Todos los resultados de las pruebas realizadas se recogen en la tabla 2. 25 Esquema 18. Reacción aza-Henry entre N-Boc-cetoiminas 4a-4c y nitrometano. Tabla 2. Reacción aza-Henry entre N-Boc cetoiminas y nitrometano. Entrada R Cat. mg Cat. (mol%) Disolvente t (h) Rdtoa (%) Erb 1 Me MOth 5.39 (10) THF 2 57 81:19 2 Me MOth 5.39 (10) Me-THF 18 78 75:25 3 Me MOsq 5.75 (10) THF 6 71 81:19 4 Me MOsq 5.75 (10) Me-THF 7 70 76:24 5c Me PPNthd 23.2 (10) THF 48 60 71:29 6c Me PPNthd (NEt3) 16.7 (10) THF 48 54 71:29 7c Me PPNthd (no NEt3) 16.7 (10) THF 48 65 66:34 8e Me PPNsq 22.22 (10) THF 24 62 74:26 9e Me PPNsq (NEt3) 20.4 (10) THF 22 52 78:22 10e Me PPNsq (NEt3) 18.5 (10) THF 24 61 65:35 11 t-Bu MOth 5.37 (10) THF - - - 12 t-Bu PPNthd 22.2 (10) THF - - - a Rendimiento después de purificación cromatográfica. b Determinado por HPLC quiral. c Ensayos que se corresponden con 1er, 2o y 3er ciclo catalítico. d El polímero tiene una funcionalización de f= 0.45 mmol/g. e Ensayos que se corresponden con 1er, 2o y 3er ciclo catalítico. A diferencia de los resultados obtenidos en cuanto a la enantioselectividad en la reacción de Henry, la adición de nitrometano a la N-Boc cetoimina 4a resulta mucho más satisfactoria. Los excesos enantioméricos más altos se consiguen empleando como catalizadores tanto la tiourea modelo NN OPh R BocN +CH3NO2cat. (10 mol%) disolv., ta 4a R= Me 4c R= t-Bu NN OPh R O2N BocHN* MOsq NO F F HN OO HN Me2N MOth NO F F HN H NNMe2 S NO HN H NNMe2 S NO HN OO HN Me2N PPNth PPNsq 15a R= Me 15c R= t-Bu 26 MOth como la escuaramida modelo MOsq, en THF como disolvente, obteniéndose en ambos casos una relación de enantiómeros de 81:19 (entradas 1 y 3). También se observa en condiciones homogéneas, un incremento considerable en el tiempo de reacción necesario para conseguir la conversión completa del sustrato inicial cuando se emplea la tiourea modelo en Me-THF frente al uso de THF (entradas 1 y 2). En el caso de la escuaramida modelo (entradas 3 y 4) no se observan diferencias con respecto a este parámetro. Si que es destacable el descenso que se detecta en el rendimiento final para el nitroderivado 15a cuando se trabaja en THF con la tiourea MOth (entrada 1) frente a los buenos rendimientos con el mismo catalizador en Me-THF y con la escuaramida MOsq (entradas 3 y 4). Se decide realizar los ensayos en condiciones heterogéneas utilizando THF como disolvente porque se detecta un mejor hinchamiento del polímero en este medio y una enantioselectividad mayor. Al llevar a cabo la reacción con los organocatalizadores poliméricos, la primera diferencia clara que se observa es el alargamiento de los tiempos de reacción necesarios para conseguir la conversión completa (entradas 5 y 8), aunque este comportamiento es habitual cuando se trabaja con catalizadores soportados. Ahora, sin embargo, escuaramida polimérica PPNsq proporciona una conversión completa en menos tiempo que la tiourea PPNth. A pesar de ello, los rendimientos son buenos, aunque si ligeramente inferiores a los obtenidos en medio homogéneo. No son diferencias demasiado grandes y pueden deberse a la cuidadosa manipulación que se exige de las masas de reacción cuando se trabaja en estas condiciones. También se observa una ligera disminución en la relación enantiomérica. Las entradas 5, 6 y 7 de la tabla 2 corresponden a experimentos de reciclado del catalizador soportado PPNth, concretamente primer, segundo y tercer ciclo catalítico, respectivamente. Por su parte, las entradas 8, 9 y 10 recogen los resultados obtenidos en el caso de utilizar la escuaramida soportada PPNsq. En los dos casos, la recuperación y reutilización del catalizador se realiza de la misma manera según se describe con detalle en el apartado Experimental Procedures and Characterization of Compounds de esta memoria. Después del primer ciclo se realiza un tratamiento previo de reactivación del catalizador mediante un lavado con trietil amina. Está descrita en bibliografía la necesidad de realizar este lavado en determinadas ocasiones con el objeto de que no disminuya la actividad de la tiourea o escuaramida empleada, 43 hecho que se comprueba puesto que se consigue la conversión completa en el mismo tiempo (entradas 5 y 6 para PPNth, y entradas 43 P. Kasaplar, E. Ozkal, C. Rodríguez-Escrich, M. A. Pericàs, Green Chem. 2015, 17, 3122-3129. 27 8 y 9 para PPNsq), sin erosión de la enantioselectividad. En cambio, al realizar el tercer ciclo sin este tratamiento previo (entrada 7) y como cabía esperar, se observa un descenso acusado en la enantioselectividad mostrada por la tiourea soportada. Finalmente, y con el objetivo de mejorar la enantioselectividad de la reacción, se lleva a cabo la adición de nitrometano a la N-Boc-imina 4c que presenta un sustituyente terc-butilo voluminoso en la posición 3 del heterociclo. Sin embargo, en este caso no se produce reacción alguna, ni con la tiourea modelo MOth ni tampoco con la soportada PPNth (entradas 11 y 12). 3.4. Transformación del producto de adición aza-Henry. La transformación de los productos enantiopuros obtenidos en las reacciones ensayadas en otros con alto valor sintético es el objetivo final a lograr en cualquier trabajo de investigación en síntesis. Por esta razón se ha ensayado la eliminación del grupo terc-butoxicarbonilo que protege al sustituyente amino presente en los productos resultantes de la reacción de adición aza-Henry, esquema 19. Para ello, se trata el compuesto 15a con ácido trifluoroacético en diclorometano. Esto conduce al derivado 16, una 4-aminopirazolona con un estereocentro cuaternario en su estructura y con grupo nitro presente el cual puede ser a su vez, fácilmente convertible en otros sustituyentes de interés. Esquema 19. Hidrólisis ácida del nitro compuesto 15a. También se contemplan otras reacciones para modificar la estructura de los productos aza-Henry enantiopuros, como por ejemplo la reducción del grupo nitro para disponer de pirazolonas diamino sustituidas. Están en desarrollo para conocer exactamente su alcance. NN OPh O2N BocHN*TFA:DCM NN OPh O2N H2N* 0º a ta, 12 h 15a 16 28 EXPERIMENTAL PROCEDURES AND CHARACTERIZATION OF COMPOUNDS General remarks 1H (400 MHz or 500 MHz) and 13C NMR (100 or 126 MHz) spectra were recorded with Varian AV- 400 or Varian 500/54 instruments. The usual solvent was deuterated chloroform. The chemical shifts in the 1H spectra (δ) were expressed in parts per million (ppm) relative to tetramethyl silane and coupling constants (J) in hertz (Hz). In the case of 13C NMR, are referenced to the carbon resonance of the solvent. 13C spectra were recorded with proton decoupling using DEPT 90, DEPT 145 and HSQC experiments to assign the multiplicity of signals. Infrared spectra were recorded on a Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR spectrometer. The frequencies of the characteristic absorption bands (ν) were expressed in cm-1. Specific rotations were measured on a Perkin-Elmer 341 digital polarimeter at room temperature and at 589 nm (sodium D line), using a cell with a 1 dm path length and chloroform as usual solvent. The concentrations of the solutions (c) are given in g per 100 mL. Flash Chromatography was carried out on silica gel (230–240 mesh). Sorvall ST 8 Centrifuge was used in the catalyst recovery processes. Chiral HPLC analysis was performed on a JASCO HPLC system (JASCO PU-2089 pump and a UV-2075 UV/Vis detector) and on Hewett-Packard 1090 Series II instrument equipped with a quaternary pump, using several chiral columns. Elemental analyses were carried out at the Elemental Analysis Center of the Universidad Complutense de Madrid, using a Perkin Elmer 2400 CHN. Thin Layer Chromatography was performed on glass backed plates coated with silica gel 60 and F254 indicator, and visualized by under UV light, I2 vapor, potassium permanganate solution or by staining with phosphomolybdic acid solution. ESI-MS for the characterization of new compounds was performed on a Finnigan MAT SSQ 7000 instrument or an ESI API 150EX and is reported as mass-per-charge ratio m/z (intensity in %, [assignment]). ESI HRMS for the characterization of new compounds were performed on a QSTAR 29 Pulsar (AB/MDS Sciex) and are reported as mass-per-charge ratio m/z calculated and observed, MALDI-TOF on a Axima CFR+ (Shimadzu) or Bruker autoflex. Removal of the solvents under reduced pressure was conducted through Büchi Rotavapor R-210. Anhydrous solvents used in reactions with N2 have been treated previously on microwave activated molecular sieves 4Å. Commercial products were purchased from Sigma-Aldrich or Acros. The effective functionalization of a polymer (ƒ) as well as the maximum functionalization (ƒmax) can be calculated from the results of the elemental analysis with the formulas. where nN is the number of nitrogen atoms in the functional unit, %N is the percentage of nitrogen provided by the elemental analysis and finitial (mmol g-1) and MW represent the difference in molecular weight between the final and initial functional fragments. 30 1. Preparation of starting pyrazoldiones and their derived N-Boc-ketimines. 1.1. General procedure for the synthesis of 2,5-disustituted 3H-pyrazol-3-ones. To a solution of the corresponding β-ketoester (16.29 mmol, 1 equiv) and phenylhydrazine (17.92 mmol, 1.1 equiv) is added glacial acetic acid (5.5 mL). The reaction mixture is heated under reflux for 5 h. When the reaction is complete, the mixture is brought to room temperature. It is then dissolved in Et2O and cooled in an ice bath for 30 min. The resulting solid is filtered, washed with Et2O (10 mL) and dried under vacuum for a few minutes to obtain the desired compounds which do not need to be purified. 2,5-Diphenyl-2,4-dihydro-3H-pyrazol-3-one, 1b The compound was achieved as a yellow solid 44 (3.34 g, 87%). NN OPh Ph 3 45 Chemical Formula: C15H12N2O Exact Mass: 236,09 Molecular Weight: 236,27 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J= 7.6 Hz, 2H, Har), 7.79-7.77 (m, 2H, Har), 7.47-7.42 (m, 5H, Har), 7.22 (t, J= 7.4 Hz, 1H, Har), 3.86 (s, 2H, H4). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 170.2 (C3), 154.6 (C5), 138.1 (Car), 130.9 (Car), 130.7 (CHar), 128.9 (2CHar), 128.8 (2CHar), 125.9 (2CHar), 125.3 (CHar), 119.0 (2CHar), 39.6 (C4). IR ᴜ 2953, 1695, 1590, 1443, 1366, 1117, 751, 6822, 494 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: calcd for C15H12N2O [M+H]+ 237.1020. Found 237.1026. 44 Y. -Y. Huang, H. -C. Lin, K. -M. Cheng, W. -N. Su, K. -C. Sung, T. -P. Lin, J. -J. Huang, S. -K. Lin, F. F. Wong, Tetrahedron 2009, 65, 9592-9597. 31 5-(tert-Butyl)-2-phenyl-2,4-dihydro-3H-pyrazol-3-one, 1c The compound was achieved as a yellow solid 45 (3.73 g, 100%). NN OPh t-Bu Chemical Formula: C13H16N2O Exact Mass: 216,13 Molecular Weight: 216,28 3 45 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J= 7.8 Hz, 2H, Har), 7.39 (t, J= 7.8 Hz, 2H, Har), 7.17 (t, J= 7.1, 1H, Har), 3.45 (s, 2H, H4), 1.27 (s, 9H, C(CH3)3). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 170.8 (C3), 166.5 (C5), 138.2 (Car), 128.7 (2CHar), 124.9 (CHar), 118.8 (2CHar), 38.9 (C4), 34.9 (C(CH3)3), 28.1 (C(CH3)3). IR ᴜ 3285, 3062, 2968, 2867, 1712, 1590, 1493, 1318, 1088, 743, 691 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: calcd for C13H16N2O [M+H]+,217.1400. Found 217.1338 1.2. General procedure for the synthesis of pyrazolone derived phenyl ketimines. To a solution of 2,5 disubstituted 3H-pyrazol-3-one, 1a-c (6.35 mmol, 1.0 equiv) in methanol (10 mL) is added nitrosobenzene (6.35 mmol, 1.0 equiv) and potassium carbonate (1.27 mmol, 0.2 equiv). The reaction mixture is stirred and refluxed for 6 hours. When the reaction is finished, the solvent is removed from the reaction mixture by concentration under vacuum. The solid obtained is dissolved in ethyl acetate and extracted three times with water. The organic phase is dried with magnesium sulphate anhydrous, filtered and concentrated under vacuum. If necessary, it is purified by chromatographic column to obtain the desired compounds. 5-methyl-2-phenyl-4-(phenylimino)-2,4-dihydro-3H-pyrazol-3-one, 2a 45 X. -H. Xu, X. Wang, G. -K. Liu, E. Tokunaga, N. Shibata, Org. Lett. 2012, 14, 2544-2547. 38 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.76-7-72 (m, 6H, Har), 7.59-7.53 (m, 3H, Har), 7.50-7.44 (m, 6H, Har), 1.38 (s, 9H, NBoc). 2. Preparation of monomeric chiral organocatalyst MOhpro. 2-(2-(3,3-bis(4-fluorophenyl)-2-oxoindolin-1-yl)ethyl)isoindoline-1,3-dione, 8 To a solution of 6 (1.58 g, 5.15 mmol, 1 equiv) in NMP (28 mL) is added K2CO3 (0.994 g, 7.20 mmol, 1.40 equiv). The reaction mixture is stirred for 2h at 60°C under nitrogen atmosphere. Then 7 (2.00 g, 7.87 mmol, 1.53 equiv) is added and the conditions are maintained for 2 days. When the reaction is complete, it is precipitated with water (83 mL). The resulting solid is filtered and dried under vacuum. The reaction product is purified by flash chromatography using ethyl acetate/hexane 1:4 as solvent (2.5 g, 96%). NO F F NO O1 2 3 4 5 6 7 Chemical Formula: C30H20F2N2O3 Exact Mass: 494,14 Molecular Weight: 494,49 39 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 7.67-7.63 (m, 4H, Har), 7.28 (d, J= 8.8 Hz, 1H, Har), 7.17 (d, J= 8.4 Hz, 1H, Har), 7.11-7.08 (m, 5H, Har), 7.02 (d, J= 7.6 Hz, 1H, Har), 6.88 (t, J= 8.8 Hz, 4H, Har), 4.14 (t, J= 5.8 Hz, 2H, CH2), 4.03 (t, J= 5.8 Hz, 2H, CH2) 1-(2-aminoethyl)-3,3-bis(4-fluorophenyl)indolin-2-one, MO To a solution of LC-3 (2455 mg, 4.96 mmol, 1 equiv) in MeOH (40 mL) is added H2N-NH2∙H2O (2.48 mL, 49.6 mmol, 10 equiv). The reaction mixture is brought to N2 atmosphere and stirred at 40 °C for 24h. When the reaction is complete the reaction is brought to room temperature and H2O (100 mL) is added. The product is extracted with DCM (3 x 100 mL) and the resulting solution is treated with anhydrous MgSO4. The solvent is filtered off and removed under vacuum. The reaction product is purified by flash chromatography using dichloromethane/methanol 30:1 as solvent (1.6 mg, 88%). NO F F NH2 1 2 3 4 5 6 Chemical Formula: C22H18F2N2O Exact Mass: 364,14 Molecular Weight: 364,39 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 7.28 (t, J= 7.2 Hz, 1H, Har), 7.21-7.15 (m, 6H, Har), 7.08 (t, J= 7.6 Hz, 2H, Har), 7.02 (d, J= 7.8 Hz, 1H, Har), 6.95 (t, J= 8.9 Hz, 4H, Har), 3.95 (t, J= 6.7 Hz, 2H, CH2), 3.11 (t, J= 6.7 Hz, 2H, CH2) tert-Butyl (Z)-N,N’-diisopropylcarbamimidate, 12 CuCl (31.7 mg, 0.32 mmol, 0.01 equiv) is added to a solution of DIC (4.05 g, 32.1 mmol) in dry terc- BuOH (4 mL). The reaction mixture is stirred at room temperature under nitrogen atmosphere for two days. The resulting solution is filtered and concentrated under vacuum until a yellow oil is 40 obtained. The product, mixture of cis and trans isomers, is used directly in the next reaction without any further purification37 (4.78 g, 74%). N HN O Chemical Formula: C11H24N2O Exact Mass: 200,19 Molecular Weight: 200,32 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 3.66 and 3.58 (brseptcis, brsepttrans, 1H), 3.14 and 3.05 (brseptcis, brsepttrans, 1H), 1.39 and 1.29 (scis, strans, 9H), 1.01 (d, J= 6.7 Hz, 6H), 0.97 (brd, 6H). di-tert-Butyl (2S,4R)-4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate, 13 To a solution of (2S,4R)-N-Boc-4-hidroxyproline (2.20g, 9.53 mmol) in dry THF (33 mL) the compound 12 is added in two steps under nitrogen atmosphere in a two-neck flask. A first part of 12 (2.87 g, 14.3 mmol) is added and the solution is refluxed for 2.5 hours. Then, the second part of 12 (1.91 g, 9.55 mmol) is added and the reaction mixture is left to reflux for 6 hours. When the reaction is finished the solid formed (precipitated urea) is filtered through a pad of Celite and washed with ether. The obtained solution is concentrated under vacuum and purified by chromatographic column using ethyl acetate/hexane 1:1 as solvent to give the desired product36 (1.81 g, 66%). N HO 1 43 5 O O 2 6 7 8OO 9 10 Chemical Formula: C14H25NO5 Exact Mass: 287,17 Molecular Weight: 287,35 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 4.47 (br, 1H, H6), 4.32-4.25 (m, 1H, H4), 3.62 (d, J=11.6 Hz, 1H, H7), 3.53 (d, J=11.6 Hz, 1H, H7), 2.28 (m, 1H, H5), 2.04 (m, 1H, H5), 1.69 (brs, 1H, OH), 1.46 (s, 9H, C(CH3)3), 1.44 (s, 9H, C(CH3)3). 41 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 172.1 (OCO, Boc), 154.2 (OCO, Boc), 81.1 (C9), 80.2 (C2), 69.4 (C6), 58.5 (C4), 54.6 (C7), 39.2 (C5), 28.3 (C10), 27.9 (C1). IR  (cm-1) 3433 (O-H), 2978 (C-H), 2937 (C-H), 1700 (C=O), 1673 (C=O), 1395 (C-O). 3. Enantioselective Henry reaction. In a 5 mL wheaton the compound 3a (0.10 mmol) and nitromethane (35 μL) are solved in dry THF (1 mL). Then 0.01 mmol (10 mol%) of catalyst (MOth or MOsq) is added. The reaction is stirred until pyrazoldione disappears (Resultados y Discusión, table 2). The final product is purified by column chromatography using ethyl acetate/hexane 1:5 as solvent. 4-Hydroxy-3-methyl-4-(nitromethyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5(4H)-one, 14a NN OPh O2N HO * 5 43 Chemical Formula: C11H11N3O4 Exact Mass: 249,07 Molecular Weight : 249,22 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J= 7.6 Hz, 2H, Har), 7.41 (t, J= 7.9 Hz, 2H, Har), 7.24 (t, J= 7.2 Hz, 1H, Har), 4.87 (d, J= 13.2 Hz, 1H, CHH), 4.73 (d, J= 13.2 Hz, 1H, CHH), 2.24 (s, 3H, CH3). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ) 169.88 (C5), 158.31 (C3), 136.82 (CHar), 129.04 (2CHar), 126.22 (CHar), 119.26 (2CHar), 76.28(C4), 76.05 (CH2), 13.26 (CH3). 4. Enantioselective aza-Henry reaction. For aza-Henry reactions, two general experimental procedures are developed according the catalyst used, models (MOth or MOsq) or polymer (PPNth or PPNsq). 42 4.1. General procedure for the aza-Henry reaction using MOth or MOsq In a 5 mL wheaton the compound 4a or 4c (0.10 mmol) and nitromethane (35 μL) are solved in dry THF (1 mL). Then 0.01 mmol (10 mol%) of catalyst (MOth or MOsq) is added. The reaction is stirred until N-Boc-ketoimine disappears (Resultados y Discusión, table 2). The final product is purified by column chromatography using ethyl acetate/hexane 1:4 as solvent. 4.2. General procedure for the aza-Henry reaction using PPNth or PPNsq Before starting the reaction, the catalyst swelling is necessary. For this purpose, in a 5 mL wheaton the thiourea PPNth or squaramide PPNsq (0.01 mmol, 0.1 equiv) is suspended in dry THF maintaining the stirring for 1-2 hours. It may be necessary to heat it slightly in a bain-marie. Then, the compound 4a or 4c (0.10 mmol) and nitromethane (35 μL) are added and the mixture was stirred for 48 or 24 hours, respectively. The polymer catalyst is filtered off and rinsed thoroughly with dichloromethane and THF. The solvent is removed under reduced pressure and the residue is purified by column chromatography using ethyl acetate/hexane 1:4 as solvent. The catalyst is recovered for the next cycle. For this, it is treated with Et3N (0.01 mmol) and THF (1 mL) and then washed 10 times with THF. All washes are carried out with the aid of a centrifuge. Finally, it is dried till constant weight. tert-Butyl 4,5-dihydro-3-methyl-4-(nitromethyl)-5-oxo-1-phenyl-1H-pyrazol-4-ylcarbamate, 15a NN OPh O2N BocHN * 5 43 Chemical Fromula: C16H20N4O5 Exact Mass: 348,14 Molecular Weight: 348,35 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J= 7.6 Hz, 2H, Har), 7.41 (t, J= 8.0 Hz, 2H, Har), 7.21 (t, J= 7.4 Hz, 1H, Har), 4.68 (d, J= 12.3 Hz, 1H, CHH), 4.60 (d, J= 12.2 Hz, 1H, CHH), 2.13 (s, 3H, CH3), 1.38 (s, 9H, C(CH3)3). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ) 168.30 (OCO, Boc), 157.01 (C5), 137.48 (C3), 128.96(2CHar), 125.76 (2CHar), 118.95 (2CHar), 99.10 (C4), 76.04 (CH2), 63.81 (C(CH3)3), 28.00 (3CH3), 13.82 (CH3). 43 4.3. Acid hydrolysis of tert-butyl 4,5-dihydro-3-methyl-4-(nitromethyl)-5-oxo-1-phenyl-1H- pyrazol-4-ylcarbamate To a solution of compound 15a (50 mg, 0.14 mmol) in dichloromethane (1.4 mL) is added trifluoroacetic acid (96 μL, 1.26 mmol, 9.0 equiv) at 0°C, and the reaction mixture is left at room temperature for 24 hours. The reaction is quenched by slowly addition of a saturated solution of NaHCO3 and the mixture is extracted with dichloromethane (35 mL). The combined organic layers are dried over anhydrous MgSO4. The solvent is removed in vacuum to give the desired product. (6.0 mg, 17%). 4-amino-3-methyl-4-(nitromethyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5(4H)-one, 16 NN OPh O2N H2N*3 4 5 Chemical Formula: C11H12N4O3 Exact Mass: 248,09 Molecular Weight: 248,24 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J= 8.8 Hz, 2H, Har), 7.42 (t, J= 8.1 Hz, 2H, Har), 7.23 (t, J= 7.5 Hz, 1H, Har), 4.78 (d, J= 14.0 Hz, 1H, CH2), 4.68 (d, J= 13.7 Hz, 1H, CH2), 2.24 (s, 3H, CH3). 44 CONCLUSIONES Del Trabajo de Fin de Grado expuesto en esta memoria se puede concluir: - Con respecto a la síntesis de los productos de partida 1a-c, 2a-c, 3a-c y 4a-c: o La síntesis de pirazolonas 2,5-disustituidas 1 a partir del correspondiente β-cetoéster se produce con rendimientos excelentes. o La síntesis de 1H-pyrazol-4,5-dionas 3 y sus derivados N-Boc ketiminas 4 se produce con buenos rendimientos. Por tanto, la elección del método de síntesis, descrito en la bibliografía, es correcta. A pesar de ello, a medida que se avanza en el esquema de síntesis, se detecta que los derivados de pirazolona con un sustituyente metilo en posición 5 (a, R=CH3) proporcionan siempre rendimientos algo más bajos que para el resto de los sustituyentes estudiados. NN OPh CH3 1a comercial NN OPh Ph NN OPh t-Bu 1b 87% 1c 100% NN OPh CH3 N Ph 2a 85% 2b 67% 2c 77% NN OPh Ph N Ph NN OPh t-Bu N Ph NN OPh CH3 O 3a 51% 3b 85% 3c 68% NN OPh Ph O NN OPh t-Bu O NN OPh CH3 NBoc 4a 59% 4b 87% 4c 82% NN OPh Ph NBoc NN OPh t-Bu NBoc 45 - Con respecto a la síntesis de los organocatalizadores quirales soportados sobre modelo y sobre polímero: o La síntesis del modelo, MO, se lleva a cabo sin dificultad y obteniendo el compuesto con un gran rendimiento. Por tanto, es una buena base de la que partir para la creación de diferentes tipos de modelos, como el MOth y MOsq ya preparados. NO F F NH2 MO, 88% o No ha sido posible concluir la síntesis del modelo MOhpro. Por un lado, el terc-butil éster derivado de (2S,4R)-N-Boc-4-hidroxiprolina, compuesto 13, se obtiene con buen rendimiento. Se ha caracterizado completamente pudiéndose observar con claridad sus rotámeros en los espectros de 1H y 13C-RMN. Por otro lado, sin embargo, ninguno de los intentos que hemos planteado para preparar el diéster quiral 11 ha dado resultado, por lo que se tendrán que probar nuevas rutas de síntesis. - Con respecto a la actividad catalítica de los organocatalizadores quirales previamente preparados: o En primer lugar, se puede concluir que los catalizadores modelo MOth y MOsq no muestran enantiodiscriminación en la reacción de Henry entre nitrometano y pirazoldionas 1,3-disustituidas, proporcionando mezclas racémicas o casi racémicas en los casos ensayados. Sin embargo, para el caso de la reacción aza-Henry sobre las N-Boc-cetoiminas derivadas, se obtienen relaciones enantioméricas de moderadas a buenas según las condiciones y los catalizadores empleados. o En segundo lugar, se descarta la posibilidad de utilizar 2-metil THF como disolvente ya que con él se alargan los tiempos de reacción y se obtienen excesos enantioméricos más bajos. Quizás sea porque el hinchado del polímero no es tan efectivo como el que se produce en THF. Como ya se ha comentado previamente en 46 la memoria, el 2-metil THF forma parte de los llamados ‘‘Green Solvents’’, motivo por el cual su uso resultaba de especial interés. o El uso de los catalizadores quirales soportados sobre la red polimérica porosa PPNth y PPNsq se muestran activos y selectivos en la reacción aza-Henry. Aunque los tiempos de reacción necesarios para completar la transformación de los sustratos iniciales son más largos que cuando se trabaja con catalizadores homogéneos, los rendimientos finales son del mismo orden. También se observa una ligera disminución de las relaciones enantioméricas obtenidas respecto a los valores proporcionados por los catalizadores modelo. o Finalmente, se evidencia la necesidad de reactivar el catalizador soportado para que mantenga su actividad en los sucesivos ciclos catalíticos. Para ello se requiere el tratamiento del polímero con Et3N. 47 BIBLIOGRAFÍA 1 Reviews recientes: (a) M. R. Volla, I. Atodiresei, M. Rueping, Chem. Rev. 2014, 114, 2390-2431. (b) P. Chauhan, U. Kaya, D. Enders, Adv. Synth. Catal. 2017, 359, 888-912. (c) J. Liu, L. Wang, Synthesis 2017, 49, 960-972. 2 Reviews generales: (a) S. Mukherjee, J. W. Yang, S. Hoffmann, B. List, Chem. Rev. 2007, 107, 5471- 5569. (b) A. Dondoni, A. Massi, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4638-4660. (c) P. 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(c) Z. 54 ANEXO 55 2,5-Diphenyl-2,4-dihydro-3H-pyrazol-3-one, 1b NN OPh Ph Espectro 1H Espectro 13C 56 5-(tert-Butyl)-2-phenyl-2,4-dihydro-3H-pyrazol-3-one, 1c NN OPh t-Bu Espectro 1H Espectro 13C 57 3-methyl-1-phenyl-4-(phenylimino)-1H-pyrazol-5(4H)-one, 2a NN OPh Me N Ph Espectro 1H Espectro 13C 58 1,3-diphenyl-4-(phenylimino)-1H-pyrazol-5(4H)-one, 2b NN OPh Ph N Ph Espectro 1H Espectro 13C 59 3-tert-butyl-1-phenyl-4-(phenylimino)-1H-pyrazol-5(4H)-one, 2c NN OPh t-Bu N Ph Espectro 1H Espectro 13C 60 3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4,5-dione, 3a NN OPh CH3 O Espectro 1H Espectro 13C 61 1,3-diphenyl-1H-pyrazole-4,5-dione, 3b NN OPh Ph O Espectro 1H Espectro 13C 62 3-tert-butyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4,5-dione, 3c NN OPh t-Bu O Espectro 1H Espectro 13C 63 Tert-butyl 3-methyl-5-oxo-1-phenyl-1H-pyrazol-4(5H)-ylidenecarbamate, 4a NN OPh Me BocN Espectro 1H Espectro 13C 70 (2S,4R)-di-tert-butyl 4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate, 13 NCO2tBu HO Boc Espectro 1H Espectro 13C 71 Espectro HSQC ´ 72 4-hydroxy-3-methyl-4-(nitromethyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5(4H)-one, 14a NN OPh O2N HO * Espectro 1H Espectro 13C 73 Espectro HSQC 74 Racemato Peak Number tR Area Height Area% Symmetry 1 52.704 3333.8 29.6 53.115 0 2 56.728 2942.8 28.9 46.885 0.804 Tabla 1. Entrada 1. Peak Number tR Area Height Area% Symmetry 1 52.752 5814 50.5 53.071 0.473 2 56.974 5141.2 46.3 46.929 0.92 75 Tabla 1. Entrada 2. Peak Number tR Area Height Area% Symmetry 1 52.635 4411.5 38 52.881 0 2 56.75 3930.8 38.3 47.119 0.818 Tabla 1. Entrada 3. Peak Number tR Area Height Area% Symmetry 1 51.308 1188177 13247 50.042 1.406 2 55.617 1186165 13060 49.958 1.312 1 2 0,0 10,0 20,0 30,0 40,0 50,0 60,0 70,0 80,0 90,0 100,0 -5000 0 5000 Intensity [µV] LC-12BUENA_004 - CH1 76 Tabla 1. Entrada 4. Peak Number tR Area Height Area% Symmetry 1 50.158 2458964 27754 52.063 1.410 2 54.500 2264091 25769 47.937 1.329 1 2 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0 40,0 45,0 50,0 55,0 60,0 0 10000 20000 30000 Intensity [µV] LC-13_005 - CH1 77 tert-Butyl 4,5-dihydro-3-methyl-4-(nitromethyl)-5-oxo-1-phenyl-1H-pyrazol-4-ylcarbamate, 15a NN OPh O2N BocHN * Espectro 1H Espectro 13C 78 Espectro HSQC 79 Racemato Peak Number tR Area Height Area% Symmetry 1 11.292 19658.1 540 49.266 0.448 2 31.169 20244.1 194.2 50.734 0.512 Tabla 2. Entrada 1. Peak Number tR Area Height Area% Symmetry 1 11.967 6425473 141322 80.797 3.214 2 33.033 1527138 15207 19.203 2.098 1 2 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0 40,0 45,0 50,0 0 50000 100000 150000 Intensity [µV] RS 158 A_001 - CH1