Revisión bibliográfica: efectos de la Vitamina D en la esclerosis múltiple

Universidad de Valladolid Grado en Enfermería Facultad de Enfermería de Valladolid Curso 2021-2022 Trabajo de Fin de Grado REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA: EFECTOS DE LA VITAMINA D EN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE Cristina Padrones Gobernado Tutora: M.ª Nieves Fernández García RESUMEN Introducción: La vitamina D tiene un efecto inmunomodulador en el sistema inmune, favoreciendo un estado tolerogénico y antiinflamatorio. Se relaciona con el desarrollo de la esclerosis múltiple, una enfermedad autoinmune, inflamatoria, crónica y degenerativa. Objetivo: Evaluar los efectos de niveles de vitamina D sobre el progreso de la esclerosis múltiple. Método: Se llevó a cabo una revisión sistemática a partir de las bases de datos científicas de la salud como PubMed, SciELO, Dialnet y Cochrane, desde el año 2016 hasta la actualidad, a partir de la pregunta de investigación ¿Existe una relación entre los niveles de vitamina D y la progresión de la esclerosis múltiple? Recopilando, tras el rastreo realizado y la aplicación de criterios, 20 estudios valorados mediante la herramienta de calidad metodológica CASPe. Resultados: De los 20 artículos seleccionados, se obtuvieron once ensayos clínicos, un metaanálisis, un estudio longitudinal, un estudio descriptivo y seis revisiones sistemáticas que analizaban los posibles efectos beneficiosos de la vitamina D en la esclerosis múltiple, así como las repercusiones de bajos niveles de esta vitamina en el progreso de la enfermedad. No se ha podido evidenciar con datos estadísticamente relevantes una relación directa entre unos niveles bajos de vitamina D con el progreso de la enfermedad, así como tampoco existen estudios que confirmen con total fiabilidad los efectos beneficiosos de dosis altas de suplementación con vitamina D. A pesar de ello, se ha demostrado una mejora en el estado cognitivo y en la calidad de vida de aquellos pacientes con niveles de vitamina D por encima de 30 ng/ml. Conclusiones: Es necesaria la realización de nuevos ensayos clínicos para evidenciar los efectos positivos de la vitamina D, así como las dosis de suplementación seguras y tolerables. Palabras clave: Esclerosis múltiple, vitamina D, hipovitaminosis D, sistema inmune, enfermería. ABSTRACT Introduction: Vitamin D has an immunomodulatory effect on the immune system, promoting a tolerogenic and anti-inflammatory state. It is related to the development of multiple sclerosis, an autoimmune, inflammatory, chronic and degenerative disease. Objective: To evaluate the effects of vitamin D levels on the progression of multiple sclerosis. Method: A systematic review was carried out from scientific health databases such as PubMed, SciELO, Dialnet and Cochrane, from 2016 to the present, based on the research question: Is there a relationship between vitamin D levels and the progression of multiple sclerosis? Assembling after the tracking carried out and the application of criteria, 20 studies evaluated using the CASPe methodological quality tool. Results: 20 articles were selected; one clinical trial, one meta-analysis, one longitudinal study, one descriptive study and six systematic reviews were obtained to analyse the possible beneficial effects of vitamin D in multiple sclerosis, as well as the repercussions of low levels of this vitamin in the progress of the disease. It has not been possible to demonstrate with statistically relevant data a direct relationship between low levels of vitamin D with the progress of the disease, nor are there any studies that fully reliably confirm the beneficial effects of high doses of vitamin D supplementation. As a result, an improvement in cognitive status and quality of life has been demonstrated in patients with vitamin D levels above 30 ng/ml. Conclusions: It is necessary to carry out new clinical trials to demonstrate the positive effects of vitamin D, as well as safe and tolerable supplementation doses. Keywords: Multiple sclerosis, vitamin D, hypovitaminosis D, immune system, nursing. ABREVIATURAS EM: Esclerosis Múltiple EDSS: Expanded Disability Status Scale / Escala expandida de estado de discapacidad. CV: Calidad de Vida SNC: Sistema Nervioso Central EMRR: Esclerosis Múltiple Remitente Recurrente CIS: Síndrome clínicamente aislado RM: Resonancia Magnética NfL: Proteína de cadena ligera de los neurofilamentos RVD: Receptores de la Vitamina D ÍNDICE INTRODUCCIÓN ............................................................................................................ 1 JUSTIFICACIÓN ............................................................................................................. 4 OBJETIVOS ..................................................................................................................... 6 ESQUEMA P.I.C.O .......................................................................................................... 6 HIPÓTESIS ...................................................................................................................... 7 MATERIAL Y MÉTODOS ............................................................................................. 7 RESULTADOS .............................................................................................................. 10 DISCUSIÓN ................................................................................................................... 21 FORTALEZAS ............................................................................................................... 24 LIMITACIONES ............................................................................................................ 24 LINEAS FUTURAS PARA LA PRÁCTICA ................................................................ 25 CONCLUSIÓN .............................................................................................................. 25 BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................................ 26 ANEXOS ........................................................................................................................ 31 Imagen I. Desmielinización producida en la esclerosis múltiple. ............................... 31 Imágen II. Escala EDSS (Expanded Disability Status Scale). Escala expandida de estado de discapacidad para la evaluación clínica de la esclerosis múltiple............... 31 Anexo I. Extracción de datos y resultados. Tabla 4 ................................................... 32 Anexo II. Evaluación de la calidad por CASPe. Tablas 5 y 6. ................................... 40 1 INTRODUCCIÓN La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria, neurodegenerativa, crónica y de origen desconocido del Sistema Nervioso Central (SNC) que cursa con una clínica variable 1. Es la primera causa de discapacidad neurológica no traumática en adultos jóvenes siendo el debut de la enfermedad entre los 20 y 40 años, afectando dos veces más a las mujeres con respecto a los hombres 2,3. Esta enfermedad destaca por su capacidad invalidante y, a pesar de que los avances acerca de su conocimiento y tratamiento han evolucionado muy rápido, la cura definitiva sigue siendo una incógnita. Es una patología de base autoinmune que causa un daño cerebral progresivo afectando tanto al sistema motor como al sensorial y sus manifestaciones clínicas son el resultado último de un proceso de inflamación, desmielinización, remielinización y eliminación de oligodendrocitos, astrocitos y neuronas causando una degeneración axonal 1,4. (Imagen I) 5 El sistema inmunológico de las personas con esclerosis múltiple realiza un ataque autoinmunitario hacia el Sistema Nervioso Central. Esta respuesta es debida a una pérdida de tolerancia de las propias células de nuestro cuerpo, debido a que los linfocitos T detectan como extraños antígenos propios, confiriéndole cierta auto reactividad 5,6. Debido a la multitud de lesiones que puede provocar esta enfermedad en el SNC, así como de la localización de estas, la EM cursa con un espectro de expresión muy amplio. A pesar de la gran variedad de síntomas, existen una serie de indicios generales muy característicos como son el daño sensitivo, cognitivo y motor 7. El diagnóstico de la esclerosis múltiple se apoya en los criterios diagnósticos de McDonald. Para ello, se necesitan pruebas de laboratorio (anticuerpos antinucleares, vitamina b12, función tiroidea, VIH…), pruebas de imagen (Resonancia magnética) cerebral y de la médula espinal y el análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) para evaluar el nivel plasmático de la proteína de cadena ligera de los neurofilamentos (NfL), un biomarcador fiable del empeoramiento y progresión de la Esclerosis Múltiple Remitente-Recurrente (EMRR)8–11 . 2 La evolución de esta enfermedad no se puede pronosticar por lo que, en función de la forma de presentación y evolución de la enfermedad, se clasifican en distintas modalidades: - Síndrome clínicamente aislado (CIS): Consiste en una primera aparición de sintomatología neurológica que puede ligarse a una enfermedad desmielinizante. Cursa con una patología inflamatoria en alguna región del SNC que se prolonga hasta 24 horas y su aparición es un factor de riesgo para un posible desarrollo de enfermedades desmielinizantes crónicas. - Esclerosis múltiple remitente recurrente (EMRR) (85%): Se caracteriza por periodos esporádicos de empeoramiento neurológico seguidos de remisiones totales o parciales. Alrededor del 50% de los casos con este diagnóstico progresan hacia la esclerosis múltiple secundaria progresiva (EMSP) tras 10-15 años de desarrollo de la enfermedad 12. Dentro de las formas de esclerosis progresiva, se diferencian tres tipos: - Esclerosis múltiple primaria progresiva (EMPP): 10-15%. - Esclerosis múltiple secundaria progresiva (EMSP) - Esclerosis múltiple recurrente progresiva (EMPR): 5%. En los últimos años, se refleja un aumento de la prevalencia mundial de la enfermedad. Está relacionado con una mejora en la asistencia sanitaria gracias a los avances, dando lugar a nuevos progresos en el diagnóstico de la enfermedad, nuevos tratamientos y cambios en los factores predisponentes 13. Según datos dispuestos en la 3ª Edición de Atlas de las EM por la Federación Internacional de Esclerosis Múltiple (MSIF), en donde se recopila datos entre septiembre de 2019 y marzo del 2020, estima un aumento de la prevalencia desde el 2013 en todas las regiones del mundo, así como de un doble de probabilidad de cursar con la enfermedad en mujeres con respecto a los hombres 14. Su incidencia anual va en aumento y, en base a los datos recientes de la Sociedad Española de Neurología (SEN) la EM afecta alrededor de 2,5-3 millones de personas en todo el mundo (un 30% más que en 2013) y a 700.000 personas en Europa en la actualidad. En cuanto a España, se considera una región de medio-alto riesgo en donde se estiman 55.000 personas afectadas, es decir, 1 de cada 800 habitantes 3. 3 En cuanto a la mortalidad, según la información recopilada del Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad, se catalogaron alrededor de 258 muertes en 20157. El tratamiento curativo para la EM sigue siendo un desafío para la comunidad científica. Actualmente existen tres líneas de tratamiento; aquellos dirigidos al manejo de los brotes, tratamientos modificadores de la enfermedad (DMT) entre los que destaca el Betaferon (interferón beta 1b o IFN1b) y los tratamientos sintomáticos farmacéuticos y no farmacéuticos como son los rehabilitadores y los psicosociales 6,15. Años atrás se consideraba que los factores genéticos eran los únicos componentes de riesgo para padecer la enfermedad. Sin embargo, se ha demostrado que la predisposición genética tiene un menor peso y es su combinación con unos factores ambientales (déficit de vitamina D, virus de Epstein-Barr, consumo de tabaco…) lo que causa el aumento de la probabilidad de padecerla. Existen estudios que reflejan que tanto la vitamina D activa como la exposición solar necesaria para activar el metabolito activo de la vitamina D son factores protectores contra la esclerosis múltiple16–19. La vitamina D es considerada una vitamina liposoluble, caracterizada por almacenarse en el hígado, tejido graso y músculo. Es derivada del colesterol y en el organismo se encuentra representada inicialmente por dos metabolitos inactivos: vitamina D3 o colecalciferol y vitamina D2 o ergocalciferol. En cuanto a la primera, se puede obtener mediante la síntesis epidérmica por medio de la acción de la radiación ultravioleta (UVB) o bien adquirirla a través de fuentes animales (pescado azul y algunos aceites de pescado, hígado y grasa de mamíferos marinas, yema de huevo…), aunque en menor medida. La vitamina D2 en cambio se sintetiza a partir de la acción de la luz UVB en el ergosterol de los hongos, adquiriéndola a partir de fuentes vegetales 20. Estas dos formas de presentación inactiva de la vitamina D son los precursores de los metabolitos activos, que se obtienen tras su absorción en el tracto digestivo alto y su posterior hidroxilación en el hígado. Primero se sintetiza el calcidiol o 25 (OH) D, la prohormona, que tras un nuevo proceso de hidroxilación en el riñón y en diferentes células del organismo (doble hidroxilación) se obtiene el producto final o calcitriol o 1,25 (OH)2D 21. 4 Esta última es la vitamina D activa que actúa como una hormona circulando por la sangre hasta llegar a células diana para ponerse en contacto con sus receptores (RVD) y realizar su función 22 . A pesar de la multitud de estudios, no existen unos valores definidos normales para la vitamina D, aunque se han estimado que unos valores por debajo de 30 ng/ml se corresponde a un déficit de esta vitamina. La vitamina D, aparte de regular la homeostasis del calcio en los huesos, también tienen un papel importante en el sistema inmunológico. Regula la respuesta inmune y suprime la proliferación de células inflamatorias con el objetivo de que ésta sea menos agresiva y por ende pueda ayudar a prevenir enfermedades autoinmunes, como la esclerosis múltiple. Niveles séricos bajos de vitamina D están asociados al proceso inflamatorio que se desarrolla en la esclerosis múltiple. Por lo que es considerado uno de los factores ambientales influyentes en la aparición de esta enfermedad 23. Debido a que nos encontramos frente a una pandemia de déficit de vitamina D ligada a una menor exposición de luz solar, se busca la posible conexión de ésta con el aumento de casos de esclerosis múltiple 24. Por otro lado, cabe destacar que muchas de las personas con EM, tanto en el momento de ser diagnosticadas como en fases más avanzadas se encuentran en un momento de incertidumbre y dudas, por lo que es realmente importante que el profesional de enfermería disponga de información necesaria para paliar el estrés que esta situación les genera. Aumentar el conocimiento acerca de la EM por parte del personal de enfermería va a tener un impacto positivo en los pacientes tanto en su día a día como en la elección de sus decisiones. JUSTIFICACIÓN La detección de una enfermedad crónica como es la EM puede interferir en el ritmo de vida de la persona, modificando los planes y la calidad de vida de estos pacientes25. 11 Se encontraron 1.336 artículos en diferentes bases de datos, de los cuales 679 fueron eliminados al no cumplir las características de inclusión y exclusión. 651 fueron el total de artículos cribados para analizar su título y resumen, obteniendo 82 para su análisis crítico de texto completo. Se seleccionaron 27 artículos de los cuales, 7 fueron desestimados al estar repetidos en las distintas bases de datos, obteniendo finalmente 20 artículos para incluirlos en la revisión. La mayor parte de los artículos seleccionados fueron de Pubmed, seguido de Cochrane, en donde la población estudiada en todos los artículos era europea. Los 20 estudios seleccionados finalmente fueron: once ensayos clínicos, un metaanálisis, seis revisiones sistemáticas, un estudio longitudinal y un estudio descriptivo. 4.1 Calidad metodológica de los estudios: Con el fin de determinar la calidad de los estudios incluidos se utilizó la herramienta de lectura CASPe, usando las guías adaptadas en función del tipo de estudio que fuese. La calidad media de los artículos fue un 7.95, siendo varios ensayos clínicos los que obtuvieron la mayor puntuación. Todas las tablas se encuentran en el Anexo I. Evaluación de la calidad por CASPe. Tablas 5 y 6. Tanto el estudio longitudinal como los once estudios clínicos aleatorizados fueron evaluados mediante la guía de ensayos clínicos, obteniendo resultados entre 7-10 sobre 10. A pesar de que la herramienta está compuesta por 11 preguntas, se eliminó la pregunta “¿Cuál es la precisión de este efecto?” para basar la evaluación en 10 puntos. Aquellas preguntas que se respondían con “Sí” se valoraban con 1 punto mientras que aquellas donde la respuesta era negativa “No”, se puntuaba con un 0. El ensayo clínico de mejor calidad escrito por Trygve Holmøy et al.28, presenta de manera clara la pregunta de su investigación, se explica de forma detallada la metodología del estudio, los participantes, criterios de inclusión y exclusión y utilizan herramientas precisas y adecuadas para el análisis de los resultados. Se valoraron 7 artículos, 6 revisiones sistemáticas y un metaanálisis, obteniendo puntuaciones por encima del mínimo requerido, entre 7 y 9 sobre 10. 12 A continuación, se procederá a mostrar una síntesis narrativa de los resultados que se disponen agrupándolos y categorizándolos en los correspondientes objetivos específicos del presente trabajo, con el fin de responder al objetivo principal de la revisión. 4.2 Efecto de la vitamina D en el sistema inmunitario. Según estudios encontrados 29–31 la vitamina D tiene un efecto inmunomodulador, interviniendo en el sistema inmunitario innato y adaptativo. En concreto, estos estudios describen que la vitamina D tiene dos funciones principales en el sistema inmune; promover la respuesta innata y limitar la inmunidad adquirida para evitar una reacción inflamatoria excesiva. Esta última se produce al inhibir la proliferación celular exagerada e interviniendo en la diferenciación de las células T. Estudios realizados han demostrado 29,30 que, tanto el receptor de la vitamina D (RVD) como la enzima activadora de esta vitamina (CYP27B1) pueden ser expresadas por varias células inmunes (linfocitos, monocitos, macrófagos y células dendríticas). 4.2.1 Efectos en la inmunidad innata- Macrófagos, monocitos y células presentadoras de antígenos El sistema inmune innato es la primera línea de defensa, precediendo a la respuesta adaptativa. Esta primera acción está formada por una inmunidad de barrera (piel y mucosas), inmunidad innata celular (neutrófilos, macrófagos, células dendríticas y células NK) y una inmunidad innata humoral (linfocitos y el sistema del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) encargado de potenciar la respuesta inflamatoria, facilitar la fagocitosis y la quimiotaxis) 29. En cuanto a la inmunidad innata celular, la vitamina D actúa favoreciendo a los monocitos y macrófagos en la fagocitosis y la quimiotaxis (migración de los leucocitos frente a un estímulo químico). Sin embargo, se va a encargar de inhibir la producción de citoquinas proinflamatorias 29,30. A su vez, las células dendríticas son aquellas portadoras de antígenos por el Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH II), encargadas de sintetizar interleucinas antiinflamatorias (IL-10) e interleucinas proinflamatorias (IL-12) que activan los linfocitos T para activar su respuesta (Th1 y Th2, y las células NK) 30. En este caso, la vitamina D activada o 1,25 (OH)2D favorece la respuesta antiinflamatoria evitando la formación de estímulos proinflamatorios. Por tanto, apoya la maduración de 13 la IL-10 (respuesta antiinflamatoria) pero inhibe tanto la maduración del CMH II como la síntesis de la IL-12. Esto da como resultado una disminución de la exposición de antígenos a los linfocitos T y una inhibición de la maduración de las células Th1 encargadas de la respuesta inflamatoria. Frente a las células Natural Killer, esta vitamina favorece su maduración con el fin de destruir aquellas células infectadas por virus o bacterias de forma inespecífica 29. 4.2.2 Efectos de la vitamina D en la inmunidad adaptativa- Linfocitos T y linfocitos B El sistema inmune adaptativo se caracteriza por su especificidad y memoria frente a patógenos. Los componentes encargados de esta defensa son linfocitos T y B. Los linfocitos T maduros, se subdividen en varios grupos, encontrando entre ellos los linfocitos helper o CD4 +, los cuales a su vez se subdividen en Th1 (ayudan a los macrófagos en la destrucción de patógenos intracelulares, relacionada con la respuesta proinflamatoria), Th2 (intervienen junto con los linfocitos B en las respuestas humorales frente a patógenos extracelulares, relacionados con la respuesta antiinflamatoria) y Th17 (protegen frente a bacterias u hongos extracelulares). Estas células colaboradoras se inactivan mutuamente, de manera que cuando una está actuando, inhibe la actividad de las otras dos 30. Por tanto, la vitamina D activa va a actuar directamente sobre las células T favoreciendo la respuesta antiinflamatoria al facilitar la activación de las células Th2 frente a las de tipo Th1. Estudios han comprobado que las células T activadas son portadoras de los receptores de vitamina D, por lo que debido a que expresan la enzima CYP27B1, son capaces de convertir la 25 (OH)2D a la forma activa 1,25(OH)2D. Como resultado, la vitamina D activa actúa en el sistema inmune suprimiendo el estado proinflamatorio al disminuir la producción de Th1 y Th17, controlando la hiperactividad de las células Th17 y aumentando la producción de Th2, que da lugar a un aumento de la tolerancia frente a antígenos propios (estado tolerogénico) 29,30. Frente a la actuación de esta vitamina en las células B, nuevos estudios han mostrado que la propia vitamina activa es capaz de suprimir su diferenciación a células plasmáticas, así como de favorecer la apoptosis de éstas. 14 En la revisión de Tomoka Ao, Junichi Kikuta y Masaru Ishii. 29, se recopilan datos de diferentes estudios en donde sugieren que la vitamina D se asocia con la EM debido a que la 1,25D promueve la fabricación de citoquinas antiinflamatorias, suprime la diferenciación de células Th1 e inhibe la producción de interleucinas 12, IL-12 de las células dendríticas. Así mismo, hace alusión a nuevos estudios para determinar la relación efectiva de la vitamina D en esta patología. A su vez, estudios recogidos en la revisión de Charoenngam N y Holick M F30 plantean que la vitamina D posee unos efectos en el sistema inmune parecidos al agente inmunomodulador usado en el tratamiento modificador para la EM. Por tanto, se sugiere una posible implicación terapéutica de la vitamina D en esta enfermedad inflamatoria. 4.3 Análisis de los niveles séricos de vitamina D en pacientes con esclerosis múltiple y su efecto sobre dicha patología. Los estudios existentes hasta hoy siguen demostrando una controversia acerca del papel de la vitamina D en el estado clínico de pacientes con EM. Ningún estudio declara que existe una causa directa entre unos niveles bajos de vitamina D y la aparición de Esclerosis Múltiple debido a que no existen datos estadísticamente relevantes. Las múltiples opiniones de los investigadores y sociedades científicas han sido objeto de debate con el reciente consenso: se han establecido dos niveles séricos mínimos de calcidiol; para el Instituto de Medicina deben de ser mayor de 20 ng/ml y por encima de 30 ng/ml para la Fundación Internacional de Osteoporosis (IOF) apoyada por la Sociedad de Endocrinología de EE. UU y por la Sociedad España de Investigación Ósea en España31,32. Backer‐Koduah et al. 32 en su estudio de 51 pacientes caucásicos con EM RR y 2 con CIS en tratamiento con interferón beta, destacaron una media de 18 ng/ml de 25 (OH)2D en la sangre de estos pacientes, teniendo la mayoría una deficiencia en esta vitamina. En base a la revisión de Piędel F et al.31, recientes estudios sugieren que niveles bajos de vitamina D están asociados a un aumento de lesiones desmielinizantes proyectadas en la RM así como un aumento en el número de recaídas. Por tanto, insinúan que el nivel de vitamina D en sangre puede ser un indicador en momentos iniciales de la enfermedad. 15 A su vez, en esta revisión se hace referencia a un estudio de Mowry et al. realizado en 2012, en donde se analizó durante 5 años imágenes de las RM, y en donde se observó que por cada aumento en 25 nmol/L de vitamina D daba lugar a un 15% menos de riesgo en desarrollar nuevas lesiones. De la misma manera, se hace referencia a otro estudio de Fahmi et al. que apoya los resultados del anterior mencionado, en donde notifican que bajos niveles de esta vitamina en sangre correspondían a una progresión más rápida de la enfermedad. En los estudios analizados acerca de los efectos de la vitamina D en la esclerosis múltiple, se obtienen resultados varios. Mientras que en la revisión de Piedel F et al.31, respaldan la idea de una relación entre niveles bajos de vitamina D con un aumento del riesgo de progresar del estado CIS hacia un estado más avanzado de la EM, Backer‐Koduah et al.32 no demuestran una asociación entre niveles séricos bajos de vitamina D y el daño en la materia gris, blanca ni en el volumen total del cerebro. En dicho estudio se obtuvo un número mayor de lesiones desmielinizantes en aquellos que portaban unos niveles de vitamina por debajo de 30 ng/ml, pero sin ser significativamente destacables. Algunos artículos aluden la diferencia de concentración de vitamina D en sangre a las variaciones estacionales. Con el fin de investigar la relación entre nuevas lesiones desmielinizantes con la concentración de colecalciferol en los distintos meses del año, Sistani et al. 33 recogieron una muestra de pacientes que no habían estado suplementándose con Vitamina D antes del estudio. Fueron monitorizados durante un año, dando como resultado niveles más bajos de vitamina D en invierno que en otoño, sugiriéndose una posible relación entre la estación del año y la incidencia de recaídas. A su vez, Rosjo et al.34, estudiaron la correlación entre las variaciones fisiológicas de la vitamina D relacionadas con la estación del año y el nivel de deterioro clínico en pacientes con RR Esclerosis Múltiple antes y durante el tratamiento con modificadores de la enfermedad (DTM). Este empeoramiento de la enfermedad cursó con un ligero aumento de los niveles de proteína de cadena ligera de los neurofilamentos (NfL) en los meses con menor concentración de vitamina D que no llegó a ser destacable, por lo que no se pudo comprobar una relación directa entre bajos niveles de vitamina D a un aumento de estas lesiones. 16 Sin embargo, en la revisión de Piedel F et al.31, donde se recopilaron datos de diferentes estudios, se sugirió que la suplementación con vitamina D tenía un impacto mayor que la exposición solar en la mejora de la enfermedad y en el número de recaídas, siendo este último factor de poca relevancia. 4.4 Efectos de la suplementación con vitamina D en pacientes con EM; niveles de seguridad y tolerancia. En los estudios analizados aparecen diferentes resultados en cuanto al efecto de la suplementación de la vitamina D con respecto a la patología mencionada. Se han encontrado ciertas limitaciones debido a la diferencia de dosis de vitamina D utilizada en cada estudio, así como el perfil de paciente para el estudio. Ningún estudio declara una relación directa entre la suplementación con vitamina D y un efecto beneficioso en esta patología debido a la falta de datos estadísticamente relevantes. En la mayoría de los estudios revisados, los grupos de estudio eran pequeños o bien era seleccionados de una zona geográfica determinada. La totalidad de los estudios centrados en los efectos de la suplementación sobre la enfermedad como el número de recaídas, progresión de la enfermedad, nivel de discapacidad o la aparición de nuevas lesiones eran todos resultados negativos. Vanitha A et al.35 estudiaron una serie de ensayos controlados aleatorizados (ECA) y cuasi aleatorios en donde analizaron los efectos de la suplementación de vitamina D3 y D2 frente al grupo placebo. Los resultados de la gran mayoría de los estudios fueron negativos, al no reducir las recaídas anuales, ni reducir los niveles de discapacidad medidos en la escala EDSS (Imagen II) 36, así como la aparición de nuevas lesiones en la RM. A su vez, el metaanálisis de Doosti-Irani et al.37 señala que la suplementación de la vitamina D sola o bien combinada con otras vitaminas y minerales no reduce los niveles de discapacidad medidos a través de la escala EDSS. En ninguno de los artículos 28,34,38,39 revisados declaran la existencia de una relación clara entre la suplementación de vitamina D3 con las concentraciones de proteína de cadena ligera (NfL) encontradas. 17 Smolders et al.38 estudiaron 40 holandeses en tratamiento con interferón B y en fase remitente-recurrente. Se administró vitamina D3 a un grupo de pacientes para comprobar su efecto en el nivel de desmielinización a través de las concentraciones de NfL encontradas en el plasma. Como resultado, no evidenció una correlación al no encontrar diferencias con el grupo placebo. Por su parte, Rosjo et al.34 declararon en su estudio una reducción de lesiones en aquellos pacientes tratados con vitamina D y sin ningún tratamiento modificador. Se estudió la diferencia de estas lesiones previo y post administración del tratamiento modificador (IFnBeta-1b), controlando los niveles de vitamina D en sangre, así como imágenes del cerebro mediante resonancia magnética. A pesar de encontrar un aumento de las lesiones en periodos estacionales más fríos, durante el análisis global no eran datos estadísticamente destacables. Por el contrario, Trygve Holmøy et al.28 en su estudio de 96 semanas de duración a 71 pacientes con EM en fase RR, observaron que la suplementación diaria con 20.000 UI de vitamina D3 en aquellos pacientes que no estaban en tratamiento modificador, mostraron una disminución de los niveles de NfL frente aquellos en terapia. Asimismo, Hänninen K, Jääskeläinen O, Herukka S, Soilu‐Hänninen M.39, en su estudio a 32 pacientes en fase RR en tratamiento con interferón b durante un año, expusieron una menor tendencia a sufrir lesiones en aquellos con suplementación, siendo estos datos estadísticamente débiles y aludiendo a una falta de nuevos estudios con el fin de verificar esta correlación. Sin embargo, respaldó la idea de analizar los niveles de NfL como alternativa a la resonancia magnética en pacientes en estado inicial de la enfermedad. S.Sortirchos et al.40 comprobaron que la suplementación con vitamina D3 reducía la producción de IL-17 , causando un efecto antiinflatorio. Además, en el metaanálisis de Doosti-Irani et al. 37 se mostró que varios estudios observacionales habían documentado la asociación de concentraciones bajas de vitamina D con un aumento del riesgo de padecer EM. En cuanto a las dosis de administración de vitamina D para evitar una toxicidad aún están por establecer. Sin embargo, aunque se necesitan más estudios para que estos datos sean altamente fiables, casi la totalidad de los estudios coinciden que altas dosis parecen ser seguras y bien toleradas por los pacientes 31,35,40,43. 18 El estudio EVIDIMS (Efficacy of Vitamin D Supplementation In Multiple Sclerosis) 32 se realizó durante dieciocho meses a 53 pacientes tratados con interferón-B-1b donde se comparó los efectos de la suplementación de vitamina D con 20.000 UI y con 400 UI, en 28 y 25 pacientes respectivamente. El resultado de este análisis fue una buena tolerancia a altas dosis de vitamina D al no encontrar diferencias en el número y gravedad de los efectos tras la administración de dosis entre ambos grupos. No se recopilaron efectos de alta gravedad ni síntomas de toxicidad. Junto con este estudio, Jaganath A.et al.35 apoyaron este dato tras el análisis de estudios que confirmaban que la suplementación con vitamina D3 no causaba efectos adversos leves ni graves en un intervalo de 26 a 52 semanas de seguimiento. A su vez, en el estudio de Sotirchos S. et al.40, 19 pacientes recibieron durante seis meses 10.400 UI de vitamina D3 y 21 pacientes 800 UI. Se observó un incremento de los niveles de 25(OH)D en sangre y no se recopiló ningún efecto adverso destacable en ninguno de los dos grupos. Por tanto, se demostró que altas dosis de vitamina D eran seguras, tolerables y que, además eran eficaces para elevar los niveles de 25(OH)D en sangre. A pesar de que la mayoría de los estudios no demuestren efectos beneficiosos de la suplementación con vitamina D en la progresión de las esclerosis múltiples, en la revisión de Piedel F et al. 31 se recopila información de diferentes estudios donde sí hace referencia a efectos positivos. En dichos artículos se muestran datos de un menor número de nuevas lesiones desmielinizantes, así como la reducción en tamaño de las lesiones ya existentes tras la administración de colecalciferol. 4.5 Beneficios de la vitamina D que repercuten en la calidad de vida del paciente con EM. La incapacidad cognitiva es uno de los efectos de la esclerosis múltiple que afecta a 65% de los pacientes, siendo una de las manifestaciones que más afecta a la calidad de vida de estas personas. Esta incapacidad incluye un amplio abanico de funciones cognitivas; verbales y no verbales, así como una alteración en la velocidad de procesamiento de la información 41. Tres estudios aludieron a la mejora en la calidad de vida 10,14,15 tras la suplementación de Vitamina D, en donde los componentes psicológicos y sociales mejoraron tras el 19 tratamiento. Sin embargo, no obtuvieron resultados positivos en la clínica de los pacientes. El estudio de Ashtari F et al. 42 muestra que tanto el estado mental como físico de los pacientes con EM mejoró tras la suplementación con vitamina D. Por ello, se sugiere que altos niveles de vitamina D son sinónimo de una mejora en la calidad de vida de este grupo de personas. En uno de los estudios aleatorizados 41 se comparó el rendimiento cognitivo de 88 pacientes con RR EM y CIS en tratamiento con interferón beta 1b con niveles de vitamina D entre 24.5 y 59.6 ng/ml (47 pacientes) y en aquellos con déficit entre 6.5 y 15.8 ng/ml (41 pacientes). Tras ello, se evaluó el cambio cognitivo en aquellos con déficit tras la suplementación con Vitamina D. A partir de los datos obtenidos mediante las pruebas cognitivas y los niveles séricos de 25(OH)D al inicio y a los tres meses, se observó que aquellos pacientes con niveles de vitamina D por debajo de los valores normales, tenían unos niveles de discapacidad más altos que aquellos con concentraciones normales de esta vitamina. Además, tras la suplementación con vitamina D3 presentaron un aumento en los niveles de 25(OH)D y por tanto una mejora en los niveles cognitivos. Por ello, este estudio respalda la idea de que la suplementación con vitamina D3 promueve una mejora significante en la calidad de vida del paciente. Por otra parte, Kouchaki E et al.43 demostraron el beneficio de la suplementación de la vitamina D combinado con el omega 3 con una mejora en la discapacidad medida a través de la escala EDSS, una reducción de los marcadores inflamatorios y la capacidad antioxidante en aquellos pacientes con EM. Asimismo, Backer‐Koduah et al.32 comprobaron la existencia de una continua asociación inversa entre los niveles de vitamina D y discapacidad evaluados mediante la escala EDSS (Expanded Disability Status Score), en donde los pacientes con déficit de vitamina D resultaban con números más altos de discapacidad. A pesar de ello, el metaanálisis de Doosti-Irani et al.37 muestra que la suplementación de la vitamina D solo o combinado con otros micronutrientes no afectaba a los niveles cognitivos de los pacientes, obteniendo resultados semejantes en la escala EDSS. 20 4.6 Actuaciones de enfermería para la prevención del déficit de vitamina D y el cuidado en pacientes con EM. No se ha constatado evidencia sobre la actuación del profesional de enfermería frente a la prevención del déficit de vitamina D en personas con esclerosis múltiple. Sin embargo, si se han encontrado diferentes actividades donde la enfermera puede desempeñar su función en el cuidado de los pacientes con EM. Holick, MF.44 aluden a la suplementación de vitamina D como método de prevención del déficit de vitamina D, con el fin de conseguir niveles mínimos de 30 ng/ml en la población mundial. Asimismo, menciona la idea del aumento a la exposición solar. La totalidad de los artículos seleccionados muestran la importancia del papel de enfermería en el cuidado del paciente con esclerosis múltiple. En un estudio clínico piloto, Robles Sánchez MA et al. 45 evaluaron la eficacia de la intervención enfermera en la Unidad de Neuroinmunología y Esclerosis múltiple del Hospital Universitario Dr. Josep Trueta de Girona (UNIEM). Consistió en crear una consulta de enfermería especializada encargada de enseñar habilidades y estrategias básicas de autocuidado para conseguir una mejora en la calidad de vida de las personas con EM utilizando los diagnósticos de Conocimientos deficientes y Disposición para mejorar la cuestión de la propia salud, en los que se seleccionó a partir de estos, los objetivos (NOC) como indicadores de resultado. Al final del estudio, se obtuvieron unos datos estadísticamente significativos en los ítems de calidad de vida evaluados a través del test MSQOL-54, así como una tendencia a la mejora en la salud física y en la propia percepción de la salud. Asimismo, con el fin de estudiar la efectividad de la actuación enfermera basada en una intervención educacional implementada tras la valoración por patrones funcionales de Marjory Gordon, Cazares Miranda V et al.46 llevaron a cabo un ensayo clínico con 200 pacientes. Se recogió el nivel de independencia a través del índice de Barthel y la adherencia del tratamiento mediante la escala Morisky Green. El resultado tras un año de control fue una mejora en la adherencia terapéutica, un mayor nivel de independencia, así como un aumento de realización de actividades recreativas y productivas de aquellos pacientes del grupo experimental. 27 7. Informe-SROIEM.pdf [Internet]. [citado 26 de abril de 2022]. 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Treatment and disease management of multiple sclerosis patients: A review for nurse practitioners. J Am Assoc Nurse Pract. octubre de 2017;29(10):629-38. 31 ANEXOS Imagen I. Desmielinización producida en la esclerosis múltiple. Obtenida de: Embrey, N. Multiple sclerosis: managing a complex neurological disease. Nurs Stand. 2014. Imágen II. Escala EDSS (Expanded Disability Status Scale). Escala expandida de estado de discapacidad para la evaluación clínica de la esclerosis múltiple. Obtenida de: Izquierdo G,Ruiz Peña JL. Evaluación clínica de la esclerosis múltiple: cuantificación mediante la utilización de escalas. Rev Neurol, 2003;36: 145-52 32 Anexo I. Extracción de datos y resultados. Tabla 4 AÑO TÍTULO AUTOR TIPO DE ARTICULO RESUMEN CasPe 2021 The Effects of Vitamin D on Immune System and Inflammatory Diseases Tomoka Ao, Junichi Kikuta , Masaru Ishii Revisión sistemática La vitamina D activa (1,25D) actúa en el sistema inmunológico, interviniendo en la maduración y funcionamiento de las células inmunológicas. Esta vitamina participa en el proceso de maduración de los monocitos a macrófagos, suprime la maduración de las células dendríticas dando como resultado una disminución de moléculas inflamatorias. En definitiva, la 1,25D juega un papel antiinflamatorio al suprimir las citocinas proinflamatorias y promoviendo citocinas antiinflamatorias. 7 2020 Immunologic Effects of Vitamin D on Human Health and Disease Nipith Charoenngam, Michael F Holick Revisión sistemática La vitamina D no solo regula el metabolismo del calcio y fósforo, sino que también interviene como una hormona inmunomodulador. La forma activa de la vitamina D (1,25D) actúa en actividad inmunológicas tanto en el sistema inmune adaptativo como innato. Se ha visto relación entre bajos niveles de vitamina activa con un aumento del riesgo de desarrollar enfermedades autoinmunes como es la esclerosis múltiple. Por tanto, se está investigando la 7 33 suplementación con vitamina D para aumentar los niveles de vitamina D así como un aumento a la exposición al sol para mantener la producción de la vitamina D. 2020 Vitamin D and Disease Severity in Multiple Sclerosis” Baseline Data From the Randomized Controlled Trial (EVIDIMS) Backer‐Koduah P, Bellmann‐Strobl J, Scheel M, Wuerfel J, Wernecke K‐ D, Dorr J, Brandt AU, Paul F Ensayo clínico aleatorizado Estudia la posible relación entre el déficit de vitamina D con la severidad de la EM en pacientes en estadios de RR (51 pacientes) y CIS (2 pacientes) recogidos del ensayo EVIDIMS. Los resultados son una asociación inversa entre los niveles de discapacidad (medidos a través de la escala EDSS) causados por la enfermedad y los niveles séricos de vitamina D, es decir, la puntuación en la escala era mayor en pacientes con déficit de vitamina D. Sin embargo, no encontraron evidencia entre la hipovitaminosis D con el daño cerebral en la resonancia magnética o en la materia gris y blanca. 2021 Correlation between vitamin D and alterations in MRI among patients with multiple sclerosis Faustyna Piędel, Agata Rocka, Mikołaj Piwek, Patryk Piotr Jasielski, Véronique Petit, Konrad Rejdak Revisión sistemática La vitamina D actúa en el sistema inmune regulando la diferenciación de las células, modulando la secreción de citoquinas y el efecto de las células T, por lo que puede tener implicaciones terapéuticas. A su vez, niveles bajos de vitamina D están relacionados con una mayor velocidad en la progresión de la enfermedad, así como de nuevas lesiones visibles en la resonancia magnética derivadas de su acción neuro protectora. 7 34 Frente al tratamiento con IFNβ1b, puede tener efectos sinérgicos, reduciendo el número y tamaño de las lesiones en los exámenes de resonancia magnética. 2019 Seasonal variations of 25-OH vitamin D serum levels in Multiple Sclerosis patients with relapse using MRI Sharareh Sanei Sistani, Ali Moghtaderi, Ali Reza Dashipoor, Maryam Ghaffarpoor, Bahareh Heshmat Ghahderijani Estudio descriptivo Estudio descriptivo donde se indica que los niveles de colecalciferol, así como nuevas lesiones desmielinizantes eran dependientes de la estación del año. Se obtuvieron resultados tras un año de estudio, en donde se observó un mayor número de recaídas en otoño y en invierno, coincidiendo con los valores más bajos de vitamina D. 7 2020 Natural Variation of Vitamin D and Neurofilament Light Chain in Relapsing - Remitting Multiple Sclerosis Rosjo E, Lindstrom JC, Holmoy T, Myhr K‐M, Varhaug KN, Torkildsen O Estudio longitudinal Estudio donde se observa la posible relación existente entre los cambios naturales de concentración de vitamina D (relacionados con la estación del año) con la cantidad de neurofilamentos encontrados en sangre en pacientes con RR y sin tratamiento modificador durante los 6 primeros meses de observación. Los resultados de este estudio de 2 años fueron negativos al no encontrar relación con los cambios naturales de vitamina D y las concentraciones encontradas de NfL. 7 2018 Vitamina D para el tratamiento de la esclerosis múltiple Vanitha A Jagannath, Graziella Filippini, Carlo Di Pietrantonj, G V Asokan, Revisión sistemática Consiste en una revisión sistemática donde estudia los efectos de los suplementos de vitamina D llegando a la conclusión de que no existe ningún efecto beneficioso sobre la recurrencia de la recaída, 7 35 Edward W Robak, Liz Whamond, Sarah A Robinson empeoramiento de la discapacidad o nuevas lesiones T1 obtenidas mediante la RM. En esta revisión destaca las limitaciones de datos disponibles, así como la calidad de los artículos. 2019 The effects of vitamin D supplementation on expanded disability status scale in people with multiple sclerosis: A critical, systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials Amin Doosti-Irani, Omid Reza Tamtaji, Mohammad Ali Mansournia, Majid Ghayour-Mobarhan, Gordon Ferns, Reza Daneshvar Kakhaki, Arash Rezaei Shahmirzadi, Zatollah Asemi Metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados Evalúa los efectos de suplementación con vitamina D en la escala EDSS, en donde se comprueba que la suplementación con vitamina D tanto sola como administrada junto a otras vitaminas y minerales no afecta en la puntación de la escala EDSS que valora el nivel de la discapacidad. 7 2019 Vitamin D3 supplementation and neurofilament light chain in multiple sclerosis. Joost Smolders,Max Mimpen,Johanna Oechtering,Jan Damoiseaux,Jody van den Ouweland,Raymond Hupperts,Jens Kuhle Ensayo clínico aleatorizado Consiste en un estudio de 40 holandeses en terapia con interferón Beta en fase RR, en donde se dividió en dos grupos; aquellos que se suplementaban con vitamina D3 y los que tomaban placebo durante 48 semanas. El resultado de este ensayo es negativo debido a que los resultados fueron parecidos en ambos grupos, no hubo una disminución de los niveles de NfL en aquellos que tomaban suplementos de vitamina D3. 8 36 2019 Vitamin D supplementation and neurofilament light chain in multiple sclerosis Trygve Holmøy,Egil Røsjø,Henrik Zetterberg,Kaj Blennow,Jonas Christoffer Lindstrøm,Linn Hofsøy Steffensen,Margitta T. Kampman Ensayo clínico aleatorizado Consiste en un estudio de 96 semanas de duración en donde se comprueba la relación entre la suplementación con vitamina D y la concentración de NfL a 71 pacientes con RRMS (divididos en dos grupos, uno con suplementación de 20.000UI y otro con placebos.) Se obtuvo un resultado negativo al conseguir efectos parecidos en las concentraciones de NfL en ambos grupos de estudio. Sin embargo, destaca una disminución de niveles de NfL en aquellos pacientes suplementados con vitamina D y sin estar tratados con ninguna terapia modificadora. 10 2020 Vitamin D suplementation and serum neurofilament light chain in interferonbeta -1b- treated MS patients. Katariina Hänninen, Olli Jääskeläinen, Sanna-Kaisa Herukka, Merja Soilu- Hänninen Ensayo clínico aleatorizado controlado Estudio a 32 pacientes finlandeses clínicamente estables en tratamiento con interferón Beta-1b (INFb-1b) en donde se estudia la efectividad de la suplementación de vitamina D en la concentración de NfL por 52 semanas. Tras finalizarlo, los niveles séricos de NfL se mantuvieron similares con respecto al inicio por lo que no se obtuvieron efectos positivos de la suplementación. Sin embargo, respaldó la idea de utilizar la detección de niveles séricos altos de NfL como una alternativa a las resonancias magnéticas en estados con actividad subclínica. 9 43 ENSAYO CLÍNICO Hänninen K. et al. Sotirchos,S et al. Darwish H.et al. Ashtari F et al. Kouchaki E.et al. ¿Se orienta el ensayo a una pregunta claramente definida? 1 1 1 1 1 ¿Fue aleatoria la asignación de los pacientes a los tratamientos? 1 1 1 1 1 ¿Fueron adecuadamente considerados hasta el final del estudio todos los pacientes que entraron en él? 1 1 1 1 1 ¿Se mantuvo el cegamiento? - - - - Paciente ¿Fueron similares los grupos al comienzo del ensayo? 1 1 1 1 1 ¿Al margen de la intervención en estudio los grupos fueron tratados de igual modo? 1 1 0 1 0 ¿Es muy grande el efecto del tratamiento? 1 1 1 1 1 44 Tabla 6. Evaluación de calidad de revisiones. ¿Puede aplicarse estos resultados en tu medio o población local? 1 1 1 1 1 ¿Se tuvieron en cuenta todos los resultados de importancia clínica? 1 1 0 1 1 ¿Los beneficios a obtener justifican los riesgos y costes? 1 1 1 1 1 TOTAL 9 9 7 9 9 REVISIÓN Tomoka Ao,et al Charoenng am, N et al. Piędel F, et al. Vanitha A Jagannath Backer‐Koduah Cortnee R et al. Holick, Mich F ¿Se hizo la revisión sobre un tema claramente definido? 1 1 1 1 1 1 1 ¿Buscaron los autores el tipo de artículos adecuado? 1 1 1 1 1 1 1 ¿Crees que estaban incluidos los estudios importantes y pertinentes? - 1 1 1 1 1 1 45 ¿Crees que los autores de la revisión han hecho suficiente esfuerzo para valorar la calidad de los estudios incluidos? 0 0 0 0 0 1 1 Si los resultados de los diferentes estudios han sido mezclados para obtener un resultado "combinado", ¿era razonable hacer eso? 1 1 1 0 1 1 1 ¿Los resultados están expresados clara y apropiadamente? ? - 0 1 1 0 1 1 ¿Se pueden aplicar los resultados en tu medio? 1 1 0 1 1 0 0 ¿Son precisos los resultados? 1 0 1 1 1 1 1 ¿Se han considerado todos los resultados importantes para tomar la decisión 1 1 0 0 0 1 1 ¿Los beneficios merecen la pena frente a los perjuicios y costes? 1 1 1 1 1 1 1 TOTAL PUNTOS 7 7 7 7 7 8 9