Nuevas tioescuaramidas bifuncionales quirales: organocatalizadores eficientes para la síntesis de oxindoles 3,3-disustituidos enantioenriquecidos

Facultad de Ciencias Trabajo Fin de Grado Grado en Química NUEVAS TIOESCUARAMIDAS BIFUNCIONALES QUIRALES: ORGANOCATALIZADORES EFICIENTES PARA LA SÍNTESIS DE OXINDOLES 3,3-DISUSTITUIDOS ENANTIOENRIQUECIDOS Autor: Rodrigo Sánchez Molpeceres Tutor: José María Andrés García Cotutora: Patricia Rodríguez Ferrer Índice de Contenidos 1. Introducción ............................................................................................................ 11 1.1. Tioescuaramidas bifuncionales quirales ............................................................ 11 1.2. Síntesis enantioselectiva de oxindoles 3,3-disustituidos ................................... 16 1.3. Síntesis de oxindoles espirocíclicos ................................................................... 22 2. Objetivos y Plan de Trabajo ................................................................................... 27 2.1. Síntesis de tioescuaramidas bifuncionales quirales ........................................... 27 2.2. Síntesis de oxindoles 3-sustituidos .................................................................... 27 2.3. Estudio de la actividad catalítica de las tioescuaramidas bifuncionales quirales en la síntesis de oxindoles 3,3-disustituidos con dos estereocentros vecinales terciario/cuaternario. .............................................................................................. 28 3. Resultados y Discusión ......................................................................................... 31 3.1. Síntesis de tioescuaramidas bifuncionales quirales ........................................... 31 3.2. Síntesis de oxindoles 3-sustituidos .................................................................... 32 3.3. Adición diastereoy enantioselectiva de oxindoles 3-sustituidos a nitroolefinas 34 3.3.1. Evaluación de los organocatalizadores y optimización de las condiciones de reacción ................................................................................................................. 34 3.3.2. Estudio del alcance de reacción .................................................................. 36 3.3.3. Síntesis de espirooxindolil lactamas. ........................................................... 38 4. Conclusiones .......................................................................................................... 43 5. Experimental ........................................................................................................... 47 5.1 Synthesis of bifunctional chiral thiosquaramides ................................................ 48 5.2. General procedure for the preparation of 3-oxindoles. ...................................... 50 5.3 General procedure for the enantioselective Michael addition of 3-substituted oxindoles to nitroolefins using homogeneous catalyst ........................................... 56 6. Bibliografía .............................................................................................................. 67 7. Supporting Information .......................................................................................... 73 7.1. NMR Spectra for New Compounds .................................................................... 73 7.2 HPLC Profiles of the Michael products ............................................................... 93 Rodrigo Sánchez Molpeceres Trabajo de Fin de Grado 5 Resumen___________________ _________________________ En los últimos años el campo de la organocatálisis asimétrica se ha postulado como un método eficiente para la síntesis de compuestos enantioméricamente puros. El objetivo final es conseguir llevar a cabo la reacción con unos excelentes rendimientos y relaciones enantioméricas. En este Trabajo de Fin de Grado se describen dos nuevas tioescuaramidas bifuncionales quirales que han sido preparadas a partir de ditioescuaratos de diciclopentilo y diaminas derivadas de la L-valina y la L-terc-leucina. Estas nuevas tioescuaramidas han sido probadas como organocatalizadores en la adición nitroMichael de oxindoles 3-sustituidos a trans--nitroestireno. La reacción se llevó a cabo fácilmente con elevados rendimientos y excelentes enantioselectividades, probando que estos organocatalizadores son mucho más efectivos que sus homólogos tioureas y escuaramidas. Abstract_______________________ ________________________ In recent years the field of asymmetric organocatalysis has been widely developed as an efficient method for the synthesis of enantiomerically pure compounds. The final goal is to achieve the reaction with excellent yields and enantiomeric ratios. In this final degree project we describe two novel chiral bifunctional thiosquaramides which have been prepared from dicyclopentyl dithiosquarates and diamines derived from natural L-valine and L-tert-leucine. This novel thiosquaramides have been tested as organocatalyst in the nitro-Michael addition of 3-substituted oxindoles to trans--nitrostyrene. The reaction occurred easily in high yields and excellent stereoselectivities, showing that the novel organocatalysts are much more effective than their thioureas and squaramides homologs. Rodrigo Sánchez Molpeceres Trabajo de Fin de Grado 7 Abreviaturas y Acrónimos___________________________ Ar Arilo ATR Reflectancia total atenuada (Attenuated Total Reflection) Bn Bencilo Boc terc-Butoxicarbonilo (tert-butoxycarbonyl) ºC Grado(s) centígrado(s) Cat. Catalizador Col. Colaboradores DCM Diclorometano (dichloromethane) dd doble doblete diast. Diastereoisómero DMF Dimetilformamida (dimethylformamide) DMSO Dimetil sulfoxido (dimethyl sulfoxide) dr Relación de diatereoisómeros (diastereomeric ratio) ee Exceso enantiomérico equiv. Equivalente(s) er Relación de enantiómeros (enantiomeric ratio) ESI Ionización por electroespray (Electrospray ionization) Et Etilo EtOAc Acetato de etilo h Hora(s) HPLC Cromatografía líquida de alta resolución (High Performance Liquid Chromatography) HRMS Espectrometría de masas de alta resolución (High Resolution Mass Spectrometry) Hz Hertzio(s) iPr Isopropilo IR Infrarrojo (Infrared) J Constante de acoplamiento λ Longitud de onda m Multiplete [M]+ Ión molecular Me Metilo mg Miligramo(s) MHz Megahertzio(s) mL Mililitro(s) mm Milímetro(s) Mmol Milimol(es) mol Mol(es) mol% Tanto por cien molar mp Punto de fusión (Melting Point) MS 4Å Tamiz molecular 4Å (Molecular Sieves) m/z Relación masa/carga nm Nanómetro(s) NMR Resonancia magnética nuclear (Nuclear Magnetic Resonance) pKa Constante de disociación ácida ppm Parte(s) por millón q Cuartete QTOF Cuadrupolo de tiempo de vuelo (Quadruple Time Of Flight) R Sustituyente rac Racémico Rdto. Rendimiento s Singlete Rodrigo Sánchez Molpeceres Trabajo de Fin de Grado 8 sq Escuaramida T Temperatura t Tiempo, triplete ta/rt Temperatura ambiente (room temperatura) TBAF Fluoruro de tetrabutilamonio (Tetrabutylammonium fluoride) TBDPS terc-butildifenilsililo, (tert-butyldiphenylsily) tBu terc-butilo th Tiourea THF Tetrahidrofurano (tetrahydrofuran) TLC Cromatografía en capa fina (Thin Layer Chromatography) TMS Tetrametilsililo, tetrametilsilano TMSCl Cloruro de tetrametilsililo (trimethylsilyl chloride) tR Tiempo de retención (Retention time) UV Ultravioleta X Heteroátomo o grupo atractor de electrones 1. Introducción Rodrigo Sánchez Molpeceres Trabajo de Fin de Grado 16 asimétrica de 2(3H)-furanonas a nitroolefinas catalizada por aril y alquil tioescuaramidas quirales (Va-c, VI y VIIa-c) (Esquema 6). La alquil monotioescuaramida Va, derivada de la (1S,2S)-ciclohexano-1,2-diamina, es el catalizador más eficiente de los sintetizados, proporcionando los aductos correspondientes con elevados rendimientos químicos y diastereoselectividades (dr >99:1) y con excelentes enantioselectividades (95% ee). Esquema 6 1.2. Síntesis enantioselectiva de oxindoles 3,3-disustituidos La síntesis de oxindoles con un estereocentro cuaternario en C-3 y un grupo amino en es de gran interés debido a que forman parte de la estructura de numerosos productos naturales y de moléculas con actividad biológica y farmacéutica. 12 Entre las diferentes estrategias para la síntesis asimétrica de los derivados de oxindol 3,3-disustituidos, las adiciones de Michael de oxindoles 3proquirales a nitroolefinas son de particular interés pues permiten la creación de dos estereocentros vecinales terciario-cuaternario y además, los aductos de Michael obtenidos incorporan un grupo nitro en su estructura, lo cual facilita su transformación en oxindoles espirocíclicos o en derivados de indolina, constituyentes de numerosos alcaloides naturales (Figura 4). 12 Review: R. Dalpozzo, G. Bartoli and G. Bencivenni. Chem. Soc. Rev., 2012, 41, 7247. Rodrigo Sánchez Molpeceres Trabajo de Fin de Grado 17 Figura 4 Barbas III 13 y Shibasaki, 14 independientemente, fueron los primeros que estudiaron la adición conjugada enantioselectiva de N-Boc 3-alquil(aril)oxindoles a nitroolefinas (Esquema 7). Barbas III emplea una tiourea bifuncional quiral (VIII) como organocatalizador, mientras que Shibasaki cataliza la reacción con un complejo quiral homodinuclear Mn(III)2-base de Schiff. La presencia del grupo Boc disminuye el pKa, favoreciendo la deprotonación en C-3. 15 Esquema 7 13 T. Bui, S. Syed and C. F. Barbas III. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 8758. 14 Y. Kato, M. Furutachi, Z. Chen, H. Mitsunuma, S. Matsunaga, M. Shibasaki. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 9168. 15 F. Zhou, Y.-L. Liu, J. Zhou. Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 1381. Rodrigo Sánchez Molpeceres Trabajo de Fin de Grado 18 Desde entonces, se han utilizado otras tioureas bifuncionales quirales derivadas de alcaloides de la cincona, 16 de la (1R,2R)-1,2-ciclohexanodiamina, 17 y de la 1,2-difenil etilendiamina 18 en esta reacción con elevada eficacia. Cheng y col.17a han descrito la adición de N-fenil 3-metiloxindol a nitroalquenos catalizada por una alquil tiourea bifuncional derivada de la 1,2-ciclohexanodiamina (IX) que transcurre con moderada diastereoselectividad y buena enantioselectividad. (Esquema 8). Esquema 8 Lu16b ha empleado con éxito un catalizador multifuncional (X), derivado de la quinina y de la TBDPS-L-treonina, en la adición estereoselectiva de 3-sulfeniloxindoles a nitroolefinas a temperatura ambiente, y estudiado la transformación de los aductos obtenidos en furoindolinas enantioenriquecidas (Esquema 9). 16 (a) M. Ding, F. Zhou, Z.-Q. Qian, J. Zhou. Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 2912. (b) X. Dou, B. Zhou, W. Yao, F. Zhong, C. Jiang, Y. Lu. Org. Lett. 2013, 15, 4920. 17 (a) X. Li, B. Zhang, Z.-G. Xi, S. Luo, J.-P. Cheng. Adv. Synth. Catal., 2010, 352, 416. (b) X. Li, Y.-M. Li, F.-Z. Peng, S.-T. Wu, Z.-Q. Li, Z.-W. Sun, H.-B. Zhang, Z.-H. Shao. Org. Lett. 2011, 13, 6160. (c) Y.-M. Li, X. Li, F.-Z. Peng, Z.-Q. Li, S.-T. Wu, Z.-W. Sun, H.-B. Zhang, Z.-H. Shao. Org. Lett., 2011, 13, 6200. (d) C. Reiter, S. López-Molina, B. Schmid, C. Neiss, A. Görling, S. B. Tsogoeva. ChemCatChem 2014, 6, 1324. 18 (e) B.-D. Cui, W.-Y. Han, Z.-J. Wu, X.-M. Zhang and W.-C. Yuan. J. Org. Chem. 2013, 78, 8833. Rodrigo Sánchez Molpeceres Trabajo de Fin de Grado 19 Esquema 9 Yuan18 ha estudiado la adición de N-metil 3-aminooxindoles a nitroolefinas catalizada por una tiourea bifuncional derivada de la (1R,2R)-1,2-difeniletilendiamina (XI) obteniendo los correspondientes 3-aminooxindoles cuaternarios con excelentes rendimientos químicos y diastereoselectividades y excesos enantioméricos de hasta el 92% (Esquema 10). En el mismo trabajo describe la transformación de los aductos obtenidos en oxindoles espirocíclicos. Esquema 10 También encontramos en la bibliografía ejemplos de utilización de escuaramidas bifuncionales derivadas de la (1R,2R)-1,2-ciclohexanodiamina y de la quinina para promover estas adiciones de Michael estereoselectivas. Du 19 fue el primero que estudió la adición de oxindoles 3-sustituidos a nitroalquenos en presencia de un 2 mol% de una escuaramida bifuncional derivada de la (1R,2R)-1,2ciclohexanodiamina (XII), que conduce a los correspondientes oxindoles 3,319 W. Yang, J. Wang, D.-M. Du, Tetrahedron Asymmetry, 2012, 23, 972. Rodrigo Sánchez Molpeceres Trabajo de Fin de Grado 20 disustituidos con buena diastereoselectividad y moderada enantioselectividad (dr hasta 98:2 y 88% ee) (Esquema 11). Esquema 11 Posteriormente Shi 20 a ha utilizado una escuaramida bifuncional derivada de la quinina (XIII) en la adición de N-Boc oxindoles 3-sustituidos a nitroolefinas trifluorometil sustituidas, que transcurre con elevadas diastereoselectividades (hasta >20:1 dr) y excelentes enantioselectividades (hasta 99% ee) (Esquema 12). Esquema 12 Kanger20b ha desarrollado una nueva metodología para la síntesis de 3clorooxindoles 3,3-disustituidos enantioenriquecidos vía adición de Michael de 3clorooxindoles NH-no sustituidos a nitrolefinas catalizada por una escuaramida bifuncional derivada de la hidroquinidina (XIV) (Esquema 13). Obtiene aductos con dos estereocentros cuaternario-terciario adyacentes con excelentes rendimientos químicos 20 (a) M.-X. Zhao, F.-H. Ji, X.-L. Zhao, Z.-Z. Han, M. Shi. Eur. J. Org. Chem. 2014, 644. (b) A. Noole, I. Järving, F. Werner, M. Lopp, A. Malkov, T. Kanger. Org. Lett. 2012, 14, 4922. Rodrigo Sánchez Molpeceres Trabajo de Fin de Grado 21 y elevadas diastereoselectividades (hasta 11:1 dr) y enantioselectividades (hasta 92% ee). Esquema 13 Además de las tioureas y escuaramidas bifuncionales quirales, en la bibliografía encontramos otros tipos de organocatalizadores que promueven estas transformaciones enantioselectivas: una fosforamida quiral derivada de la amina de la cinconidina, 21 una guanidina quiral derivada del ácido tartárico, 22 sales de amonio cuaternario quirales utilizadas como catalizadores de transferencia de fase en un disolvente rico en agua, 23 un derivado del 2-amino indanol 24 y una amina secundaria quiral derivada de prolina (Figura 5). 25 21 M. Ding, F. Zhou, Y.-L. Liu, C.-H. Wang, X.-L. Zhao, J. Zhou. Chem. Sci. 2011, 2, 2035. 22 L. Zou, X. Bao, Y. Ma, Y. Song, J. Qu, B. Wang. Chem. Commun. 2014, 50, 5760. 23 R. He, S. Shirakawa and K. Maruoka, J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 16620. 24 X.-L. Liu, Z.-J. Wu, X.-L. Du, X.-M. Zhang and W.-C. Yuan. J. Org. Chem. 2011, 76, 4008. 25 C. Wang, X. Yang, D. Enders, Chem. Eur. J. 2012, 18, 4832. Rodrigo Sánchez Molpeceres Trabajo de Fin de Grado 22 Figura 5 1.3. Síntesis de oxindoles espirocíclicos Los oxindoles espirocíclicos forman parte de la estructura de numerosos productos naturales y de compuestos de origen sintético con relevante actividad medicinal. Barbas III 26 realizó en 2012 la síntesis organocatalizada de espirociclopentanooxindoles con cuatro estereocentros consecutivos, con elevados rendimientos y excelentes diastereoy enantioselectividades, mediante reacción de oxindoles 3-sustituidos con nitroolefinas en presencia de un derivado de quinidina (XV), a través de una reacción en cascada Michael-Henry (Esquema 14). Esquema 14 26 K. Albertshofer, B. Tan, C. F. Barbas III. Org. Lett. 2012, 14, 1834. Rodrigo Sánchez Molpeceres Trabajo de Fin de Grado 23 Otra estrategia que permite la síntesis de espirociclopentanooxindoles con excelente diastereoselectividad (dr desde 16:1 hasta 30:1) y enantioselectividad (9399% ee) ha sido desarrollada por Shao 27 a través de una secuencia combinada metátesis cruzada catalizada por rutenio/doble adición de Michael asimétrica catalizada por una tiourea bifuncional con quiralidad axial (XVI) (Esquema 15). Esquema 15 En otro trabajo publicado en el mismo año por el grupo de Shao, 28 se describe la utilización de la misma tiourea XVI en la preparación de espirociclopentanooxindoles con un grupo funcional oxima a partir de oxindoles 3-alilsustituidos y nitroolefinas, mediante una secuencia Michael/cicloadición intramolecular silil nitronato-olefina (ISOC)/fragmentación (Esquema 16). Esquema 16 A pesar de los logros alcanzados hasta este momento, el desarrollo de nuevos sistemas catalíticos eficientes con baja carga de catalizador sigue siendo de interés. Por ese motivo en este apartado describimos los resultados obtenidos en la adición asimétrica de N-alquil oxindoles 3-sustituidos a nitroalquenos catalizada por tioescuaramidas bifuncionales quirales. 27 Y.-M Li, X. Li, F.-Z. Peng, Z.-Q. Li, S.-T. Wu, Z.-W. Sun, H.-B. Zhang, Z.-H. Shao. Org. Lett. 2011, 13, 6200. 28 X. Li, Y-M. Li, F-Z. Peng, S-T. Wu, Z-Q. Li, Z-W. Sun, H-B. Zang, Z-H. Shao. Org. Lett., 2011, 13, 6160. 2. Objetivos y Plan de Trabajo Rodrigo Sánchez Molpeceres Trabajo de Fin de Grado 32 cromatografía en columna de gel de sílice. En tiempos de reacción menores de 48 h se obtuvieron mezclas de los productos de monotionación y de ditionación. La síntesis de las tioescuaramidas IIa-b a partir del ditioescuarato de diciclopentilo se llevó a cabo mediante dos reacciones consecutivas de adicióneliminación. La reacción de 2 con 0.90 equiv. de 3,5-bis(trifluorometil)bencilamina (para evitar la disustitución) en diclorometano a temperatura ambiente proporcionó el producto de mono-sustitución 3 con buen rendimiento químico (70%). Este hemiditioescuarato se transformó en las tioescuaramidas bifuncionales quirales finales con buenos rendimientos químicos (60-70%) mediante reacción con 1.1 equiv. de las diaminas quirales derivadas de la L-valina y de la L-terc-leucina 31 1a-b en DCM a temperatura ambiente. 3.2. Síntesis de oxindoles 3-sustituidos La síntesis de los 3-ariloxindoles N-metil y N-bencil sustituidos (5a-h), se ha realizado a través de un proceso en tres etapas según el procedimiento experimental descrito por Trost 32 : (i) N-alquilación de la isatina con ioduro de metilo o bromuro de bencilo en presencia de NaH en THF-DMF; (ii) adición nucleófila de bromuro de fenilmagnesio e hidrólisis posterior y (iii) desoxigenación reductora de los 3hidroxiderivados obtenidos con SnCl2·2H2O en HOAc a 110 ºC (Esquema 22). Esquema 22. Reactivos y condiciones: (i) NaH (1.1 equiv.), MeI o BnBr (1.1 equiv.), DMF-THF, 0 ºC. (ii) 1. PhMgBr (1.2 equiv.), THF, 0 ºC. 2. NH4Cl. 3. SnCl2·2H2O (2 equiv.), HOAc, 110 ºC. La síntesis de los derivados 5i y 5j, sustituidos en C-3 por un grupo 4trifluorofenilo y 4-metoxifenilo, y del derivado 3-metil sustituido 5k se realizó de modo análogo mediante reacción de la isatina N-bencil sustituida (4g) con los 31 R. Pedrosa, J.M. Andrés, R. Manzano, Chem. Eur. J. 2008, 14, 5116. 32 B. M. Trost, J. Xie, J. D. Sieber. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 20611. Rodrigo Sánchez Molpeceres Trabajo de Fin de Grado 33 correspondientes bromuros de arilmagnesio o ioduro de metilmagnesio, seguida de desoxigenación con SnCl2·2H2O (Esquema 23). Esquema 23. Reactivos y condiciones: (i) 1. ArMgBr (1.2 equiv.), THF, 0 ºC. 2. NH4Cl. 3. SnCl2·2H2O (2 equiv.), HOAc, 110 ºC. (ii) MeMgI (1.2 equiv.), THF, 0 ºC. 2. NH4Cl. 3. SnCl2·2H2O (2 equiv.), HOAc, 110 ºC. Finalmente, la síntesis del derivado 3-etoxicarbonilmetil sustituido (5l) se llevó a cabo en dos etapas: (i) reacción de Wittig de la isatina N-bencil sustituida (4g) con (etoxicarbonilmetiliden)trifenilfosforano 33 seguida de (ii) reducción del alquiliden derivado obtenido 6 con NaBH4 (Esquema 24). Esquema 24. Reactivos y condiciones: (i) Ph3P=CHCO2Et (1.1 equiv.), tolueno, 80 ºC. (ii) NaBH4 (1.25 equiv.), MeOH, ta. 33 G. Pandey, J. Khamrai, A. Mishra. Org. Lett. 2017, 19 (22), 6264. Rodrigo Sánchez Molpeceres Trabajo de Fin de Grado 34 3.3. Adición diastereoy enantioselectiva de oxindoles 3-sustituidos a nitroolefinas 3.3.1. Evaluación de los organocatalizadores y optimización de las condiciones de reacción Inicialmente, estudiamos la actividad catalítica de las diferentes tioescuaramidas en la adición de 3-feniloxindoles N-sustituidos (5a,g,h) a trans-βnitroestireno (7) (Tabla 1). Tabla 1. Screening de catalizadores y optimización de las condiciones de reacción. Entradaa R Cat. t (h) Producto Rdto.(%)b drc erd 1 Me Ia 2 8a (97) 91:9 96:4 2e Me Ia 5 8a (98) 93:7 98:2 3 Me Ib 1.5 8a (81) 87:13 96:4 4 Me th-Ia 2 8a (99) 84:16 87:11 5 Me sq-Ia 3 8a (99) 85:15 85:15 6 Me IIa 0.5 8a (82) 93:7 95:5 7 Me IIb 0.75 8a (76) 86:14 97:3 8 H Ia 1 8h (96) 81:19 89:11 9 Bn Ia 1 8g (80) 95:5 97:3 10 Bn IIa 1 8g (98) 93:7 99:1 11 Bn IIb 0.5 8g (95) 94:6 99:1 aLas reacciones se han llevado a cabo con 0.15 mmol de oxindol 5a,g,h y exceso de nitroestireno (2 equiv.) en 0.2 mL de DCM. bRendimiento aislado después de purificación mediante columna cromatográfica. cDeterminado mediante HPLC quiral. dDeterminado mediante HPLC quiral, correspondiente al diastereoisómero mayoritario. eReacción llevada a cabo a -78 ºC. Rodrigo Sánchez Molpeceres Trabajo de Fin de Grado 35 Los primeros ensayos los realizamos con el oxindol 5a, N-metil sustituido, en diclorometano 34 a temperatura ambiente y en presencia de un 5 mol% de las tioescuaramidas Ia,b, derivadas de la L-valina y de la L-terc-leucina respectivamente (entradas 1 y 3, Tabla 1). Las reacciones condujeron en ambos casos a la obtención del aducto 8a con elevado rendimiento químico en cortos tiempos de reacción y con análoga enantioselectividad (er 96:4), aunque la mejor relación diastereomérica (dr 91:9) se obtuvo con la tioescuaramida Ia, derivada de la L-valina (entrada 1). Con este organocatalizador, la disminución de la temperatura de reacción a -78 ºC (entrada 2) no supuso mejora alguna en la diastereoselectividad y sólo condujo a un pequeño incremento en la enantioselectividad (er 98:2), pero a costa de un aumento del tiempo de reacción. La comparación de la actividad catalítica de la tioescuaramida Ia con su tiourea th-Ia y escuaramida sq-Ia análogas, muestra la clara superioridad de la tioescuaramida frente a los otros dos organocatalizadores en esta reacción de adición de Michael (comparar entrada 1 con entradas 4 y 5). Seguidamente, ampliamos nuestro estudio a las tioescuaramidas IIa y IIb, derivadas de la L-valina y de la L-terc-leucina, y sintetizadas ambas a partir de la 3,5bis(trifluorometil)bencilamina. Realizamos ensayos con ambas a temperatura ambiente (entradas 6 y 7), no mejorando la enantioselectividad conseguida con la tioescuaramida Ia a -78 ºC, aunque la escuaramida IIb proporcionó el aducto 8a con una er de 97:3 a temperatura ambiente en menor tiempo de reacción (comparar entradas 2 y 7). De nuevo se observa que la tioescuaramida IIa, derivada de la Lvalina es más diastereoselectiva, que la tioescuaramida IIb derivada de la L-tercleucina (comparar entradas 6 y 7). Para estudiar la influencia de la naturaleza del sustituyente nitrogenado hicimos reaccionar 3-feniloxindoles diferentemente N-sustituidos (5g,h) con trans-- nitroestireno en presencia de la tioescuaramida Ia (entradas 8-9). Interesantemente, el oxindol N-H sustituido 5g reacciona fácilmente conduciendo al aducto 8g con un rendimiento cuantitativo, pero con menor estereocontrol que el sustrato N-metil sustituido 5a (comparar entradas 1 y 8). Por el contrario, la reacción del oxindol Nbencil sustituido 5h, transcurre con mayor diastereo- (dr 95:5) y enantioselectividad (er 97:3) (comparar entradas 1-9). Con este último sustrato realizamos ensayos adicionales en presencia de las tioescuaramidas derivadas de la 3,534 Ensayos previos a este TFG realizados con la tioescuaramida Ia en diferentes disolventes (THF, PhMe, DCM, CHCl3) mostraron la superioridad del diclorometano en esta reacción, obteniendo los mejores rendimientos químicos, diastereoy enantioselectividades. Rodrigo Sánchez Molpeceres Trabajo de Fin de Grado 36 bis(trifluorometil)bencilamina IIa y IIb, conduciendo ambas al aducto 8h con diastereoselectividades comparables y una relación enantiomérica superior (er 99:1) (comparar entradas 10-11 con entrada 9). 3.3.2. Estudio del alcance de reacción En este apartado estudiamos el alcance de la reacción haciendo reaccionar inicialmente N-metil 3-feniloxindoles diferentemente sustituidos en la posición C-5 (5bf) con trans--nitroestireno en presencia de la tioescuaramida Ia, derivada de la Lvalina, el organocatalizador que mejores resultados proporcionó en cuanto a diastereoy enantioselectividad en los ensayos preliminares realizados. Los resultados obtenidos en las experiencias realizadas en diclorometano a temperatura ambiente y a -78 ºC se recogen en la Tabla 2. Tabla 2. Alcance de la reacción de N-metil 3-feniloxindoles (5b-f) con trans-βnitroestireno (7) en presencia de la tioescuaramida Ia. Entradaa R T (ºC) t (h) Producto Rdto.(%)b drc erd 1 F ta 1 8b (98) 79:21 91:9 2 F -78 24 8b (99) 88:12 97:3 3 Cl ta 1 8c (91) 73:27 77:23 4 Cl -78 24 8c (98) 87:13 93:7 5 Br ta 1 8d (99) 78:22 87:13 6 Br -78 24 8d (93) 85:15 92:8 7 MeO ta 1 8e (98) 80:20 94:6 8 MeO -78 24 8e (97) 92:8 98:2 9 Me ta 1 8f (94) 85:15 94:6 10 Me -78 24 8f (86) 92:8 97:3 aLas reacciones se han llevado a cabo con 0.15 mmol de oxindol 5b-f y exceso de nitroestireno (2equiv.) en 0.2 mL de DCM. bRendimiento aislado después de purificación mediante columna cromatográfica. cDeterminado mediante HPLC quiral. dDeterminado mediante HPLC quiral, correspondiente al diastereoisómero mayoritario. Como puede observarse, la presencia de grupos electroaceptores (Cl, Br, F) o electrodonadores (MeO, Me) no influye de manera apreciable en el tiempo de Rodrigo Sánchez Molpeceres Trabajo de Fin de Grado 37 reacción, pero sí influye en la enantioselectividad, obteniéndose en los ensayos realizados a temperatura ambiente las relaciones enantioméricas más elevadas con los oxindoles sustituidos por grupos electrodonadores (compara entradas 7 y 9 con entradas 1, 3 y 5). A -78 ºC (entradas 2, 4, 6, 8 y 10) se observa un aumento generalizado tanto de la diastereocomo de la enantioselectividad, aunque a costa de un incremento considerable del tiempo de reacción. El mejor resultado a baja temperatura se obtuvo de nuevo con el derivado p-metoxi sustituido (dr 92:8; er 98:2, entrada 8). A continuación estudiamos la influencia de la naturaleza (arilo o alquilo) del sustituyente en C-3 en la reacción de oxindoles N-bencilados diferentemente sustituidos (5i-l) con trans--nitroestireno (7) en presencia de la tioescuaramida derivada de la L-terc-leucina IIb, que en los estudios preliminares realizados con el 1bencil-3-feniloxindol proporcionaba una diastereoy enantioselectividad superior a la conseguida con las tioescuaramidas Ia y IIa, derivadas de la L-valina (ver Tabla 1, entradas 9-11). Los resultados de los ensayos realizados se recogen en la Tabla 3. Tabla 3. Alcance de la reacción de N-bencil oxindoles diferentemente sustituidos en C3 (5i-l) con trans-β-nitroestireno (7) en presencia de la tioescuaramida IIb. Entradaa R2 Cat.(mol%) t (h) Producto (Rdto. %)b drc erd 1 p-CF3C6H4 5 0.5 8i (98) 90:10 98:2 2 p-MeOC6H4 5 0.5 8j (63) 99:1 >99:<1 3 Me 20 24 8k (83) 79:21 95:5 4 CH2CO2Et 20 24 8l (82) 79:21 94:6 aLas reacciones se han llevado a cabo con 0.15 mmol de oxindol 5i-l y exceso de nitroestireno (2equiv.) en 0.2 mL de DCM. bRendimiento aislado después de purificación mediante columna cromatográfica. cDeterminado mediante HPLC quiral. dDeterminado mediante HPLC quiral, correspondiente al diastereoisómero mayoritario. Rodrigo Sánchez Molpeceres Trabajo de Fin de Grado 38 La naturaleza electrónica del sustituyente en para del grupo fenilo unido al C-3 del oxindol no influye en la reactividad, pero sí en la estereoselectividad de la reacción. El oxindol 5i con un sustituyente 4’-(trifluorometil)fenil en C-3 reacciona rápidamente con nitroestireno a temperatura ambiente en presencia de un 5 mol% de catalizador proporcionando el aducto 8i con buena diastereoselectividad y excelente rendimiento químico y enantioselectividad, mientras que el oxindol 5j, con un grupo electrodonador (MeO) en la misma posición, conduce al producto de adición 8j con total estereoselectividad y moderado rendimiento (entradas 1 y 2 en Tabla 3). Dada la menor reactividad de los 3-alquiloxindoles, debido a su mayor pKa, se tuvo que utilizar un mayor porcentaje de organocatalizador. El 1-bencil-3-metiloxindol (5k) reaccionó con trans--nitroestireno a temperatura ambiente en presencia de un 20 mol% de catalizador proporcionando, después de 24 h de reacción, el producto 8k con buen rendimiento químico, moderada diastereoselectividad y elevada enantioselectividad (entrada 3 en Tabla 3). 35 En las mismas condiciones de reacción, el oxindol 5l, con un grupo etoxicarbonilmetil en C-3, proporcionó el correspondiente aducto 8l con análogo rendimiento químico y estereoselección (entrada 4). 3.3.3. Síntesis de espirooxindolil lactamas. Como ejemplo de la utilidad sintética de la reacción de adición de Michael enantioselectiva de oxindoles 3-sustituidos a nitroolefinas, hemos preparado la espirooxindolil lactama 9l, con dos estereocentros contiguos cuaternario/terciario, de manera enantioselectiva (Esquema 25). El diastereoisómero mayoritario del compuesto 8l se transformó en la espirooxindolil lactama 9l con buen rendimiento químico (83%) mediante la reducción del grupo nitro con Zn/HOAc a 70 ºC 36 seguida de lactamización in situ del aminoderivado intermedio. El análisis realizado por HPLC quiral del compuesto 9l purificado muestra que se obtiene con la misma relación enantiomérica con la que se aisló el aducto 8l, confirmando que no ocurre epimerización durante el proceso de reducción-lactamización. 35 En presencia de un 5 mol% de catalizador se necesitan 96 h para conseguir una conversión del 95%. 36 X. Chen, W. Zhu, W. Qian, E. Feng, Y. Zhou, J. Wang, H. Jiang, Z.-J. Yao, H. Liu. Adv. Synth. Catal.2012, 354, 2151. Rodrigo Sánchez Molpeceres Trabajo de Fin de Grado 39 Esquema 25 Estos 3,4’-piperidinoilespirooxindoles, normalmente decorados con estereocentros adicionales, son de gran interés por formar parte de la estructura de productos naturales como la surugatoxina (SGTX), un bloqueador ganglionar de los receptores nicotínicos de acetilcolina y de otros compuestos de origen sintético 37 con interesante actividad biológica 38 (Esquema 26). En un trabajo reciente publicado en 2017, Kumar y col. preparan este tipo de piperidinoil-espirooxindoles mediante reacción hetero-Diels-Alder de 2-aza-3-sililoxi-butadienos y alquiliden oxindoles. 39 Esquema 26 37 Review sobre la síntesis organocatalizada de oxindoles 3,3’-espirocíclicos: L. Hong, R. Wang. Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 1023. 38 (a) N. Ye, H. Y. Chen, E. A. Wold, P. Y. Shi, J. Zhou. ACS Infect. Dis. 2016, 2, 382. (b) B. Yu, D. Q. Yu, H. M. Liu. Eur. J. Med. Chem. 2015, 97, 673. 39 S. Jayakumar, K. Louven, C. Strohmann, K. Kumar. Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 15945. 4. Conclusiones Rodrigo Sánchez Molpeceres Trabajo de Fin de Grado 48 Chiral diamines 1a-b31 derived from L-valine and L-tert-leucine and thiosquaramides Iab29 were prepared as previously described. 5.1 Synthesis of bifunctional chiral thiosquaramides 3,4-Bis(cyclopentyloxy)cyclobut-3-ene-1,2-dithione (2).9 To a solution of Lawesson’s reagent (10.35 g, 25.58 mmol, 1.0 equiv.) in dry THF (115 mL) was added 3,4bis(cyclopentyloxy)cyclobut-3-ene-1,2-dione9 (6.40 g, 25.58 mmol, 1.0 equiv.). The reaction was stirred for 48 h. Then, the mixture was concentrated to roughly half the original volume, and immediately purified by flash column chromatography (Hexane/CH2Cl2 5:1 to Hexane/CH2Cl2 1:1) affording compound 2 as a white solid, (5,20 g, 18.42 mmol, 72%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.06 (m, 2H, CH2), 1.98–2.09 (m, 8H, 4CH2), 1.81–1.90 (m, 4H, 2CH2), 1.66–1.75 (m, 4H, 2CH2) ppm. 3-((3,5-Bis(trifluoromethyl)benzyl)amino)-4-(cyclopentyloxy)cyclobut-3-ene-1,2dithione. (3) To a solution of 2 (1.20 g, 4.25 mmol, 1.0 equiv.) in dry CH2Cl2 (20 mL) was added 3,5bis(trifluoromethyl)benzylamine (0.42 mL, 3.83 mmol, 0.90 equiv.) at 0 °C and the resulting solution was stirred for 15 min at that temperature, and then 15 min at room temperature. The solution was transferred to a silica gel column and quickly eluted with CH2Cl2 to afford 3 (1.18 g, 2.68 mmol, 70%) as an amorphous yellow solid. The compound exists as two rotamers in DMSO at room temperature. Major rotamer: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (t, J = 6.0 Hz, 1H, NH), 8.10 (s, 1H, Har), 8.04 (s, 2H, Har), 6.33–6.34 (m, 1H, CH), 4.76 (d, J = 6.2 Hz, 1H, CHHNH),1.84–2.00 (m, 4H, 2CH2),1.57–1.77 (m, 4H, 2CH2) ppm. Minor rotamer: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (t, J = 6.0 Hz, 0.4H, NH),8.10 (s, 1H, Har), 8.04 (d, J = 5.8 Hz, 2H, Har), 6.28–6.29 (m, 1H, CH), 5.37 (d, J = 6.0 Hz, 1H, CHHNH), 1.84– 2.00 (m, 4H, 2CH2),1.57–1.77 (m, 1H, CHH) ppm. 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 217.9 (C=S) 217.7 (C=S), 206.8 (C=O), 206.8 (C=O), 183.5 (CN), 182.7 (CN); 176.1, 173.8, 141.1, 141.0 (Car), 130.9 (q, 2JC-F = 32.9 Hz, CF), 130.9 (q, 2JC-F = 32.9 Hz, CF), 129.5 (m, CF), 129.2 (m, CF), 122.0 (m, CF), 123.7 (q, 1JC-F = 272.8 Hz, CF); 87.9 (CH), 87.8 (CH), 47.5 (CH2NH), 47.5 (CH2NH), 35.4 (CH2), 34.2 (CH2), 34.1 (CH2), 23.7 (CH2), 23.5 (CH2), 23.4 (CH2) ppm. IR (ATR): 3242, 2964, 1693, 1514, 1415, 681 cm-1. Rodrigo Sánchez Molpeceres Trabajo de Fin de Grado 49 HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+H]+ Calcd. for C18H15F6NNaOS2 462.0391; Found 462.0395. (S)-3-((3,5-Bis(trifluoromethyl)benzyl)amino)-4-((1-(dimethylamino)-3methylbutan-2-yl)amino)cyclobut-3-ene-1,2-dithione. (IIa) To a solution of 3 (439 mg, 1.0 mmol) in dry CH2Cl2 (4 mL) was added dropwise a solution of (S)-N1,N1,3-trimethylbutane-1,2-diamine 1a (143 mg, 1.1 mmol, 1.1 equiv.) in dry DCM (0.5 mL) at 0 °C and the resulting solution was stirred for 5 min at that temperature, and then 20 h at room temperature. The solvent was removed under vacuum and immediately purified by flash column chromatography (CH2Cl2/MeOH: 50:1) to afford catalyst Ia as a brown solid (290 mg, 0.6 mmol, 60%). [α]D23 = - 24.0 (c = 0.20, CHCl3). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (br, 1H, NH), 8.77 (br, 1H, NH), 8.16 (s, 2H, Har), 8.05 (s, 1H, Har), 5.54 (d, J = 15.1 Hz, 1H,CHHNH), 5.48 (d, J = 15.1 Hz, 1H, CHHNH), 5.19 (br, 1H, NCHCH(CH3)2), 2.64 (br, 1H, CHHNMe2), 2.50 (br, 1H, CHHNMe2), 2.30 (br, 6H, N(CH3)2), 1.87-1.85 (m, 1H, CH(CH3)2), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3) ppm. 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 205.2 (C=S), 203.8 (C=S), 171.4 (CN), 171.1 (CN), 141.6, 131.0 (q, 2JC-F = 33.1 Hz, CF), 129.3 (m), 123.7 (q, 1JC-F = 272.9 Hz, CF), 121.9 (m) (Car), 60.9 (CH2NMe2), 55.5 (CHCH2NMe2), 45.3 (CH2NH), 45.3 (N(CH3)2), 31.2 (CH(CH3)2), 19.3 (C(CH3)2), 17.2 (C(CH3)2) ppm. IR (ATR): 3237, 3166, 2964, 1702, 1575, 1462, 704, 681 cm-1. HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+H]+ Calcd. for C20H24F6N3S2 484.1310; Found 484.1328. (S)-3-((3,5-Bis(trifluoromethyl)benzyl)amino)-4-((1-(dimethylamino)-3,3dimethylbutan-2-yl)amino)cyclobut-3-ene-1,2-dithione. (IIb) To a solution of 3 (439 mg, 1.0 mmol) in dry CH2Cl2 (4 mL) was added dropwise a solution of (S)-N1,N1,3,3-tetramethylbutane-1,2-diamine 1b (159 mg, 1.1 mmol, 1.1 equiv.) in dry DCM (0.5 mL) at 0 °C and the resulting solution was stirred for 5 min at that temperature, and then 3.5 h at room temperature. The solvent was removed under vacuum and immediately purified by flash column chromatography (MeOH/CH2Cl2 1:50) to afford catalyst IIb as a brown solid (348 mg, 0.70 mmol, 70%). [α]D23 = - 22.0 (c = 0.10, CHCl3). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (br, 1H, NH), 8.71 (br, 1H, NH), 8.16 (s, 2H, Har), 8.08 (s, 1H, Har), 5.55 (d, J = 15.0 Hz, 1H, Rodrigo Sánchez Molpeceres Trabajo de Fin de Grado 50 CHHNH), 5.47 (d, J = 15.0 Hz, 1H, CHHNH), 5.06 (br, 1H, CH), 2.48 (m, 2H, CH2NMe2), 2.23 (br, 6H, N(CH3)2), 0.91 (s, 9H, C(CH3)3) ppm. 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 205.5 (C=S), 205.5 (C=S), 171.4 (CN), 171.0 (CN), 141.7, 131.0 (q, 2JC-F = 32.6 Hz), 129.5 (m), 129.0 (m), 123.7 (q, 1JC-F = 273.0 Hz), 122.1 (m) (Car), 59.2 (CH), 58.8 (CH2NMe2), 45.6 (CH2NH), 45.3 (N(CH3)2) 34.4 (C(CH3)3), 26.4 (C(CH3)3) ppm. IR (ATR): 3242, 3162, 2964, 1707, 1575, 1476, 704, 681 cm-1. HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+H]+ Calcd. for C21H26F6N3S2 498.1467; Found 498.1485. 5.2. General procedure for the preparation of 3-oxindoles. General procedure for the N-alquilation of isatins.32 At –20 °C, a dried flask was charged with NaH (22.0 mmol, 1.1 equiv., 60% w/w in mineral oil) and dry THF (130 mL) under inert atmosphere. To this reaction mixture, a solution of isatin (20.0 mmol, 1.equiv.) in DMF (60 mL) was slowly added via syringe and stirred for 2 h. At this point, methyl iodide (24 mmol, 1.2 equiv.) or benzyl bromide (22.0 mmol, 1.1 equiv.) was added via syringe and the reaction mixture was stirred at room temperature. After completion of the reaction (TLC monitoring), the reaction mixture was carefully quenched with saturated aqueous ammonium chloride. Standard work-up and purification by recrystallization (Ethyl Acetate: n-Hexane = 90:10) afforded the analytically pure products in good yields. General procedure for the synthesis of 3-substituted oxindoles.32 i) A flask containing N-methylisatin or N-benzylisain (17.0 mmol) was sealed with a septum and flushed with nitrogen. THF (55 mL) was added and then cooled at 0 ºC. Then, PhMgBr (20.4 mmol, 1.2 equiv.) was preparated at the moment with PhBr and magnesium turnings in Et2O. When the magnesian had finished, it is added dropwise to the reaction mixture, which was stirred at 0 °C and then warmed to room temperature and stirred for 30 min. The reaction was quenched with MeOH (20 mL) and aq. NH4Cl Rodrigo Sánchez Molpeceres Trabajo de Fin de Grado 51 (20 mL). The product was extracted with EtOAc (3 x 20 mL). The organic layers were combined and then washed with aq. NaCl, dried with MgSO4, and concentrated under pressure to afford an orange oil. The compounds were purified by flash column chromatography on silica-gel (CH2Cl2/pentane 1:1 to CH2Cl2 to CH2Cl2/MeOH 9:1) affording the 3-hydroxy-3-phenylindolin-2-ones in good yields. ii) The oil was dissolved in 95 mL of HOAc, and then SnCl2·2H2O (34.0 mmol, 2 equiv.) was added. The reaction mixture was stirred at 110 ºC for 2 h and then cooled to room temperature. The mixture was concentrated under pressure and diluted with EtOAc. The product was extracted with water (3 x 20 mL) and the organic layers were combined, washed with aq. NaHCO3, aq. NaCl and dried over MgSO4. The final compound was purified by flash chromatography on silica-gel (Hexane/EtOAc 8:1 to 4:1) to give white solids in good yields. 1-Methylindoline-2,3-dione. (4a)32 Compound 4a was obtained according to the general procedure. Purification by recrystallization (EtOAc /Hexane = 90:10) afforded the pure product as a red solid (2.70 g, 17.0 mmol, 85%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.65–7.51 (m, 2H, Har), 7.28-7.24 (m, 1H, Har), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Har) 3.24 (s, 3H, NCH3) ppm. 5-Fluoro-1-methylindoline-2,3-dione. (4b) 40 Compound 4b was obtained according to the general procedure. Purification by recrystallization (EtOAc /Hexane = 90:10) afforded the pure product as a red solid (3.22 g, 18.0 mmol, 90%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35 – 7.31 (m, 2H, Har), 6.86 (dd, J = 9.2, 3.5 Hz, 1H, Har), 3.26 (s, 3H, NCH3) ppm. 5-Chloro-1-methylindoline-2,3-dione. (4c) 41 Compound 4c was obtained according to the general procedure. Purification by recrystallization (EtOAc /Hexane = 90:10) afforded the pure product as an orange solid (3.29 g, 16.8 mmol, 84%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 – 7.54 (m, 2H, Har), 6.86 (dd, J = 8.0, 0.6 Hz, 1H, Har), 3.25 (s, 3H, NCH3) ppm. 40 H-h. Zhang, Y-q. Wang, L-t. Huang, L-q. Zhu, Y-y. Feng, Y-m. Lu, Q-y. Zhao, X-q. Wang, Z. Wang; Chem Comm, 2018, 54(59), 8265. 41 W. Wen-Ting, Y. Wei-Wei, Z. Wen-Ming, W. Yi, H. Yi-Ling, C. Yi-Qi, W. Yi-Ning, L. Hongze Synlett, 2017, 28(17), 2307. Rodrigo Sánchez Molpeceres Trabajo de Fin de Grado 52 5-Bromo-1-methylindoline-2,3-dione. (4d)41 Compound 4d was obtained according to the general procedure. Purification by recrystallization (EtOAc /Hexane = 90:10) afforded the pure product as an orange solid (4.66 g, 19.4 mmol, 97%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72–7.71 (m, 1H, Har), 7.69 (s, 1H, Har), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Har), 3.23 (s, 3H, NCH3) ppm. 5-Methoxy-1-methylindoline-2,3-dione. (4e)41 Compound 4e was obtained according to the general procedure. Purification by recrystallization (EtOAc /Hexane = 90:10) afforded the pure product as a red solid (3.33 g, 17.4 mmol, 87%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13-7.10 (m, 2H, Har), 6.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H, Har), 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.20 (s, 3H, NCH3) ppm. 1,5-Dimethylindoline-2,3-dione. (4f) 42 Compound 4f was obtained according to the general procedure. Purification by recrystallization (EtOAc /Hexane = 90:10) afforded the pure product as an orange solid (2.87 g, 16.4 mmol, 82%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (m, 2H, Har), 6.77 (d, J = 9.1 Hz, 1H, Har), 3.21 (s, 3H, NCH3), 2.32 (s, 3H, CH3) ppm. 1-Benzylindoline-2,3-dione (4g) 43 Compound 4g was obtained according to the general procedure. Purification by recrystallization (EtOAc /Hexane = 90:10) afforded the pure product as an orange solid (4.22 g, 17.8 mmol, 89%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H, Har), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H, Har), 7.35–7.22 (m, 5H, Har), 7.07 (t, J = 7.9 Hz, 1H, Har), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Har) 4.91 (s, 2H, NCH2Ph) ppm. 42 J. Luo, S. Gao, Y. Ma, G. Ge; Synlett, 2018, 29(7), 969. 43 V. LakshmiReddy, S. Prathima Parvathaneni, V. Jayathirtha Rao, R. Bikshapathi New Journal of Chemistry, 2018, 42(24), 20152. Rodrigo Sánchez Molpeceres Trabajo de Fin de Grado 53 1-Methyl-3-phenylindolin-2-one. (5a)32 Compound 5a was obtained according to the general procedure. Purification by flash column chromatography on silica gel (Hexane/EtOAc 8:1 to 4:1) afforded the pure compound as a white solid (1.14 g, 5.1 mmol, 30%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.357.31 (m, 3H, Har), 7.30-7.27 (m, 1H, Har), 7.22-7.19 (m, 2H, Har), 7.18-7.14 (m, 1H, Har), 7.06 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H, Har), 6.9 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Har), 4.61 (s, 1H, CH), 3.20 (s, 3H, NCH3) ppm. 5-Fluoro-1-methyl-3-phenylindolin-2-one. (5b) 44 Compound 5b was obtained according to the general procedure. Purification by flash column chromatography on silica gel (Hexane/EtOAc 8:1 to 4:1) afforded the pure compound as a white solid (2.00 g, 8.3 mmol, 49%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36– 7.28 (m, 3H, Har), 7.18 (m, 2H, Har), 7.06-7.01 (m, 1H, Har), 6.92 (ddd, J = 7.9, 2.6, 1.2 Hz, 1H, Har), 6.81 (dd, J = 8.5, 4.1 Hz, 1H, Har), 4.60 (s, 1H, CH), 3.24 (s, 3H, NCH3) ppm. 5-Chloro-1-methyl-3-phenylindolin-2-one. (5c) 45 Compound 5c was obtained according to the general procedure. Purification by flash column chromatography on silica gel (Hexane/EtOAc 8:1 to 4:1) afforded the pure compound as a white solid (1.52 g, 5.9 mmol, 35%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.28 (m, 4H, Har), 7.18 (m, 2H, Har), 7.14-7.13 (m, 1H, Har), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Har), 4.59 (s, 1H, CH), 3.23 (s, 3H, NCH3). ppm. 5-Bromo-1-methyl-3-phenylindolin-2-one. (5d)44 Compound 5d was obtained according to the general procedure. Purification by flash column chromatography on silica-gel (Hexane/EtOAc 8:1 to 4:1) afforded the pure compound as a white solid (2.87 g, 9.5 mmol, 56%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.46 (ddd, J = 8.3, 2.0, 0.9 Hz, 1H, Har), 7.36-7.27 (m, 4H, Har), 7.18-7.16 (m, 2H, Har), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Har), 4.60 (s, 1H, CH), 3.24 (s, 3H, NCH3) ppm. 44 J. Ma, L. Zhou, J. Chen; Tetrahedron Letters, 2015, 56, 1501. 45 T. Nishio, H. Asai, T. Miyazaki, Helvetica Chimica Acta, 2000, 83(7), 1475. Rodrigo Sánchez Molpeceres Trabajo de Fin de Grado 54 5-Methoxy-1-methyl-3-phenylindolin-2-one. (5e)44 Compound 5e was obtained according to the general procedure. Purification by flash column chromatography on silica gel (Hexane/EtOAc 8:1 to 4:1) afforded the pure compound as a white solid (0.94 g, 3.7 mmol, 22%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.25 (m, 3H, Har), 7.20 (m, 2H, Har), 6.86 (ddd, J = 8.5, 2.5, 0.6 Hz, 1H, Har), 6.82-6.77 (m, 2H, Har), 5.29 (s, 1H, CH), 3.75 (s, 3H, OCH3), 3.23 (s, 3H, NCH3) ppm. 1,5-Dimethyl-3-phenylindolin-2-one. (5f)44 Compound 5f was obtained according to the general procedure. Purification by flash column chromatography on silica gel (Hexane/EtOAc 8:1 to 4:1) afforded the pure compound as a white solid (1.78 g, 7.5 mmol, 44%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.367.26 (m, 3H, Har), 7.22-7.19 (m, 2H, Har), 7.14-7.12 (m, 1H, Har), 6.99 (s, 1H, Har), 6.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H, Har), 4.57 (s, 1H, CH), 3.24 (s, 3H, NCH3), 2.31 (s, 3H, CH3) ppm. 1-Benzyl-3-phenylindolin-2-one. (5g)32 Compound 5g was obtained according to the general procedure. Purification by flash column chromatography on silica gel (Hexane/EtOAc 8:1 to 4:1) afforded the pure compound as a white solid (1.23 g, 4.1 mmol, 24%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.20 (m, 11H, Har), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H, Har), 7.02 (td, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H, Har), 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H, Har), 5.01 (d, J = 15.6 Hz, 1H, NCHHPh), 4.91 (d, J = 15.6 Hz, 1H, NCHHPh), 4.71 (s, 1H, CHPh) ppm. 3-Phenylindolin-2-one. (5h) 46 Compound 5h was obtained according to the general procedure. Purification by flash column chromatography on silica gel (Hexane/EtOAc 8:1 to 4:1) afforded the pure compound as a white solid (2.13 g, 10.2 mmol, 60%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81 (br, 1H, NH), 7.39-7.27 (m, 3H, Har), 7.26-7.20 (m, 3H, Har) 7.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H, Har), 7.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H, Har), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Har), 4.63 (s, 1H, CH) ppm. 46 X. Jiang, H. Wang, H. He, W. Wang, Y. Wang, Z. Ke, Y-Y. Yeung, Adv. Synth.Catal., 2018, 360, 4710. Rodrigo Sánchez Molpeceres Trabajo de Fin de Grado 55 1-Benzyl-3-(4-(trifluoromethyl)phenyl)indolin-2-one. (5i) Compound 5i was obtained according to the general procedure using 1-benzylindoline-2,3-dione 4g. Purification by flash column chromatography on silica gel (Hexane/EtOAc: 8:1 to 4:1) afforded the pure compound as a white solid (3.25 g, 8.8 mmol, 52%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H, Har), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Har), 7.33-7.23 (m, 5H, Har), 7.24 (dt, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H, Har), 7.15 (m, 1H, Har), 7.05 (td, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H, Har), 6.83 (ddd, J = 7.8, 1.0, 0.5 Hz, 1H, Har), 4.99 (d, J = 15.6 Hz, 1H, NCH2Ph), 4.90 (d, J = 15.6 Hz, 1H, NCH2Ph), 4.77 (s, 1H, CHPh) ppm. 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 175.2 (C=O); 143.6, 140.7, 135.7, 129.9 (q, 2JC-F = 32.5 Hz CF), 128.9, 128.9, 128.8, 127.9, 127.8, 127.4, 125.9 (q, 3JC-F = 3.7 Hz CF), 109.5 (Car); 124.0 (q, 1JC-F = 273.8 Hz CF), 51.7 (NCH2Ph), 44.1 (CHPh) ppm. IR (ATR): 3038, 2925, 1704, 1608, 1491, 1466, 734, 697 cm-1. HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+Na]+ Calcd. for C22H16F3NNaO 390.1076; Found 390.1080. 1-Benzyl-3-(4-methoxyphenyl)indolin-2-one. (5j) 47 Compound 5j was obtained according to the general procedure using 1-benzylindoline-2,3-dione 4g. Purification by flash column chromatography on silica gel (Hexane/EtOAc: 8:1 to 4:1) afforded the pure compound as a yellow solid (2.24 g, 6.8 mmol, 40%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.30 (m, 4H, Har), 7.31-7.25 (m, 1H, Har), 7.24-7.13 (m, 4H, Har) 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 1H, Har), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Har), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Har), 5.01 (d, J = 15.6 Hz, 1H, NCHHPh), 4.91 (d, J = 15.6 Hz, 1H, NCHHPh), 4.67 (s, 1H, CH), 3.80 (s, 3H, OCH3) ppm. Ethyl (E)-2-(1-benzyl-2-oxoindolin-3-ylidene)acetate. (6) 48 Compound 6 was obtained by reaction between 4g (1.01 g, 4.26 mmol, 1 equiv.) and (ethoxycarbonylmethylidene)triphenylphosphorane33 (1.44 g, 4.7 mmol, 1.1 equiv.) in toluene at 80 ºC. Purification by flash column chromatography on silica gel (Hexane/EtOAc: 8:1 to 4:1) afforded the pure compound as a yellow solid (1.10 g, 3.58 mmol, 84%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H, Har), 7.27-7.33 (m, 6H, Har), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H, Har), 7.00 47 Trost, B. M.; Zhang, Y. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 14548. 48 S-H. Cao, X-C. Zhang, Y. Wei, M. Shi: Eur. J. Org. Chem., 2011, 2011, 2668. Rodrigo Sánchez Molpeceres Trabajo de Fin de Grado 56 (s, 1H, CH), 6.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Har), 4.95 (s, 2H, CH2), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH2), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3) ppm. Ethyl 2-(1-benzyl-2-oxoindolin-3-yl)acetate. (5l)48 Compound 5l was obtained by reduction of 6 (1.10 g, 3.58 mmol) with NaBH4 (1.38 g, 4.5 mmol, 1.25 equiv.) in MeOH at room temperature. Purification by flash column chromatography on silica gel (Hexane/EtOAc: 8:1 to 4:1) afforded the pure compound as a yellow solid afforded the pure compound as a yellow solid (0.93 g, 3.0 mmol, 84%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21-7.35 (m, 5H, Har), 7.13-7.19 (m, 2H, Har), 6.956.99 (m, 1H, Har), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Har), 4.96 (d, J = 15.2 Hz, 1H, NCHHPh), 4.91 (d, J = 15.2 Hz, 1H, NCHHPh), 3.95 (dd, J = 3.2 Hz, 8.4 Hz, 1H, CH), 3.32 (dd, J = 3.2 Hz, 18.4 Hz, 1H, CHHCO2Et), 2.92 (dd, J = 8.4 Hz, 18.4 Hz, 1H, CHHCO2Et), 2.23 (s, 3H, CH3) ppm. 1-Benzyl-3-methylindolin-2-one. (5k) 49 Compound 5k was obtained according to the general procedure. Purification by flash column chromatography on silica gel (Hexane/EtOAc 8:1 to 4:1) afforded the pure compound as a pink solid (0.84 g, 3.57 mmol, 21%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.397.18 (m, 6H, Har), 7.15 (t, J = 7.7 Hz, 1H, Har), 7.01 (t, J = 7.5 Hz, 1H, Har), 6.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Har), 4.91 (s, 2H, NCH2Ph), 3.53 (q, J = 7.6 Hz, 1H, CH), 1.53 (d, J = 7.6 Hz, 3H, CH3) ppm. 5.3 General procedure for the enantioselective Michael addition of 3substituted oxindoles to nitroolefins using homogeneous catalyst A mixture of 3-substituted oxindole 5a-l (0.15 mmol), catalyst (0.0075 mmol, 0.05 equiv.) and trans-β-nitrostyrene 7 (0.3 mmol, 2 equiv.) in 0.2 mL of DCM was stirred at room temperature in a Wheaton vial until consumption of the starting material (monitored by 1H NMR). After solvent removal under reduced pressure, the crude 49 L. Yu, Y. Zhong, J. Yu, L. Gan, Z. Cai, R. Wangb, X. Jiang; Chem Comm. 2018, 54(19), 2353. Rodrigo Sánchez Molpeceres Trabajo de Fin de Grado 57 mixture was purified by flash column chromatography (Hexane/Ethyl Acetate mixtures) to afford the corresponding product. The enantiomeric excess was determined by chiral-phase HPLC analysis using mixtures of Hexane/isopropanol as eluent. (R)-1-Methyl-3-((R)-2-nitro-1-phenylethyl)-3-phenylindolin-2-one. (8a) Product 8a was obtained according to the general procedure, using oxindol 5a, and catalyst Ia (2.6 mg, 0.0075 mmol) at - 78 ºC. The crude reaction mixture was purified by flash chromatography (Hexane/Ethyl Acetate: 8:1 to 4:1) leading to compound 8a as an inseparable mixture of diastereoisomers. White solid (55 mg, 0.15 mmol, 98%). [𝛼𝐷 23] = + 130.5 [(c = 1.00, CHCl3) (dr = 93:7, 96% ee for the major diastereomer)]. 1H NMR for major diastereomer (500 MHz, CDCl3) δ 7.70 (dt, J = 8.3, 1.1 Hz, 2H, Har), 7.48-7.38 (m, 4H, Har), 7.29-7.23 (m, 1H, Har), 7.14-7.08 (m, 1H, Har), 7.07-7.01 (m, 3H, Har), 6.84-6.79 (m, 2H, Har), 6.64 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H, Har), 5.00 (dd, J = 12.8, 12.1 Hz, 1H, CH), 4.83 (dd, J = 15.3, 12.1 Hz, 1H, CHHNO2), 4.74 (dd, J = 16.0, 12.7 Hz, 1H, CHHNO2), 2.70 (s, 3H, NCH3) ppm. 13C NMR for major diastereomer (101 MHz, CDCl3) δ 175.3 (C=O); 144.6, 135.6, 133.4, 129.4, 129.2, 128.7, 128.4, 128.1, 127.7, 127.7, 126.7, 126.1, 122.3, 108.8 (Car); 76.0 (CH2NO2), 59.7 (CCPh), 50.7 (NCH3), 25.9 (CCPh) ppm. IR (ATR): 3060, 2923, 1709, 1610, 1552, 1493, 699 cm-1. HPLC: LuxAmylose-1 column, Hexane/iso-propanol = 90:10, 1.0 mL/min, λ = 254 nm. Major diastereoisomer: tR = 15.38 min (minor enantiomer), tR = 18.56 min (major enantiomer) (er 98:2). Minor diastereoisomer: tR = 12.70 min (major enantiomer), tR = 17.52 min (minor enantiomer) (er 77:23). HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+Na]+ Calcd. for C23H20N2NaO3 395.1366; Found 395.1384. (R)-1-Benzyl-3-((R)-2-nitro-1-phenylethyl)-3-phenylindolin-2-one. (8g) Product 8g was obtained according to the general procedure, using oxindol 5g and catalyst IIb (3.7 mg, 0.0075 mmol). The crude reaction mixture was purified by flash chromatography (Hexane/Ethyl Acetate: 8:1 to 4:1) leading to compound 8g as an inseparable mixture of diastereoisomers. White solid, (63 mg, 0.14 mmol, 98%). [𝛼𝐷 23] = + 86.5 [(c = 1.00, CHCl3) (dr = 94:6, 98% ee for the major diastereomer)]. 1H NMR for major diastereomer (500 MHz, CDCl3) δ 7.74 - 7.69 (m, 2H, Har), 7.48-7.41 (m, 3H, Har), 7.40-7.38 (m, 1H, Har), 7.30-7.21 (m, 3H, Har), 7.18-7.04 (m, 5H, Har), 6.97-6.92 (m, 2H, Har), 6.53-6.47 (m, 1H, Har), 6.42 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 2H, Har), 5.06 (dd, J = 12.4, 12.4 Hz, 1H, CH), 4.96 (dd, J = 15.1, 12.2 Hz, 1H, CHHNO2), 4.80 (d, J = 15.7 Hz, 1H. NCH2Ph), 4.77 (dd, J = 15.4, 12.5 Hz, 1H, CHHNO2), 4.28 (d, J = 16.1 Hz, 1H, Rodrigo Sánchez Molpeceres Trabajo de Fin de Grado 64 (dd, J = 12.8, 15.3 Hz, 1H,CHHNO2), 4.88 (dd, J = 12.8, 11.0 Hz, 1H,CH), 4.80 (d, J = 15.8 Hz, 1H, NCHHPh), 4.54 (d, J = 15.8 Hz, 1H, NCHHPh), 3.99 (dd, J = 11.0, 15.3 Hz, 1H,CHHNO2), 3.90 (m, 1H CH3CHHO2C), 3.80 (m, 1H CH3CHHO2C), 3.16 (d, J = 16.0 Hz, 1H, CH3CH2O2CCHH), 3.02 (d, J = 16.0 Hz, 1H, CH3CH2CO2CHH), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3CH2O2C) ppm. 13C NMR for major diastereomer (101 MHz, CDCl3) δ 177.0 (NC=O), 168.7 (C=O); 144.1, 135.3, 134.0, 129.2, 128.6, 128.5, 128.3, 128.1, 127.4, 127.0, 123.3, 122.4, 109.6 (Car); 76.1 (CH2NO2), 60.8 (CH3CH2O2), 51.8 (CCPh), 50.0 (NCH2Ph), 44.2 (CCPh), 39.2 (CH2CH3), 13.8 (CH2CH3) ppm. IR (ATR): 2923, 1701, 1610, 1556, 1489, 1468, 1456, 699 cm-1. HPLC: Lux-i-Amylose-1 column, Hexane/iso-propanol = 90:10, 1.0 mL/min, λ = 254 nm. Major diastereoisomer: tR = 42.97 min (minor enantiomer), tR = 56.29 min (major enantiomer) (er 94:6). HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+Na]+ Calcd. for C27H26N2NaO5 481.1734; Found 481.1736. (3S,5'R)-1-Benzyl-5'-phenylspiro[indoline-3,4'-piperidine]-2,2'-dione. (9l) A mixture of Zn powder (340 mg, 5.2 mmol, 20 equivalents) and 8l (119 mg, 0.26 mmol) in HOAc (1.8 mL) was heated at 70 ºC overnight. When the reaction was finished, the mixture was filtered through a pad of celite and the filtrate was concentrated under vacuum. The mixture was redissolved in DCM and then an aqueous solution of NaHCO3 was added until basic pH. The product was extracted with DCM (3 x 10 mL). The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous MgSO4, and concentrated under reduced pressure. The compound was purified by flash column chromatography on silica gel (EtOAc/MeOH 40:1 to 15:1) affording compound 8 as a white solid (83 mg, 0.22 mmol, 83%). M.p 166-168 °C. [α]D23 = - 131.7 [(c = 1.00, CHCl3) (88% ee for the major diastereomer)]. 1H NMR for major diastereomer (500 MHz, CDCl3)δ 7.53 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H, Har), 7.28 (br s, 1H, NH), 7.24 (m, 1H, Har), 7.19 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H, Har), 7.16-7.03 (m, 6H, Har), 6.77 (d, J = 7.2 Hz, 2H, Har), 6.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H, Har), 6.35 (d, J = 7.4 Hz, 2H, Har), 5.03 (d, J = 16.0 Hz, 1H, CHHPh), 4.25 (d, J = 16.0 Hz, 1H, CHHPh), 4.01 (t, J = 11.9 Hz, 1H, CH), 3.77-3.62 (m, 2H, CH2), 3.21 (d, J = 17.5 Hz, 1H, CHHCO), 2.44 (d, J = 17.5 Hz, 1H, CHHCO). 13C NMR for major diastereomer (126 MHz, CDCl3) δ 176.6 (NC=O), 170.3 (C=O); 142.8, 135.7, 134.7, 129.0, 128.6, 128.5, 128.5, 128.1, 127.1, 126.3, 124.3, 123.0, 109.8 (Car); 51.3 (CCON), 45.2 (CH2Ph), 44.5 (CH), 43.8 (CH2NH), 39.3 (CH2CO) ppm. IR (ATR): 3240, 3060, 3037, 2923, 1709, 1664, 1614, 758, 728, 695 cm-1. HPLC: LuxAmylose-1 column, Hexane/iso-propanol = 90:10, 1.0 mL/min, λ = 254 nm. tR = 47.04 min (major enantiomer), tR = 106.17 min (minor enantiomer) (er 94:6). HRMS (ESIQTOF) m/z: [M+Na]+ Calcd. for C25H22N2NaO2 405.1573; Found 405.1577. 6. Bibliografía Rodrigo Sánchez Molpeceres Trabajo de Fin de Grado 67 6. Bibliografía _______________________________________ 1. Revisiones: (a) Z. Zhang, P. R. Schreiner.Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 1187. (b) S. J. Connon. Chem. Eur. J. 2006, 12, 5418. 2. Revisiones: (a) X. Fanga, C.-J. Wang. Chem. Commun. 2015, 51, 1185. (b) F. Giacalone, M. Gruttadauria, P. Agrigento, R. Noto. Chem. Soc. Rev. 2012, 41, 2406. (b) C. Palomo, M. Oiarbide, R. López. Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 632. (c) W.-Y. Siau, J. Wang. Catal. Sci. Technol. 2011, 1, 1298. 3. Revisiones: (a) B.-L. Zhao, J.-H. Li, D.-M. Du. Chem. Rec.2017, 17, 1. (b) J. Alemán, A. Parra, H. Jiang, K.A. Jørgensen. Chem. Eur. J. 2011, 17, 6890. (c) R. I. Storer, C. Aciro, J.H. Jones. Chem. Soc. 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Lett., 2011, 13, 6200. (d) C. Reiter, S. López-Molina, B. Schmid, C. Neiss, A. Görling, S. B. Tsogoeva. ChemCatChem 2014, 6, 1324. 18. (e) B.-D. Cui, W.-Y. Han, Z.-J. Wu, X.-M. Zhang and W.-C. Yuan. J. Org. Chem. 2013, 78, 8833. 19. W. Yang, J. Wang, D.-M. Du, Tetrahedron Asymmetry, 2012, 23, 972. 20. (a) M.-X. Zhao, F.-H. Ji, X.-L. Zhao, Z.-Z. Han, M. Shi. Eur. J. Org. Chem. 2014, 644. (b) A. Noole, I. Järving, F. Werner, M. Lopp, A. Malkov, T. Kanger. Org. Lett. 2012, 14, 4922. 21. M. Ding, F. Zhou, Y.-L. Liu, C.-H. Wang, X.-L. Zhao, J. Zhou. Chem. Sci. 2011, 2, 2035. 22. L. Zou, X. Bao, Y. Ma, Y. Song, J. Qu, B. Wang. Chem. Commun. 2014, 50, 5760. 23. R. He, S. Shirakawa and K. Maruoka, J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 16620. 24. X.-L. Liu, Z.-J. Wu, X.-L. Du, X.-M. Zhang and W.-C. Yuan. J. Org. Chem. 2011, 76, 4008. 25. C. Wang, X. Yang, D. Enders, Chem. Eur. J. 2012, 18, 4832. 26. K. Albertshofer, B. Tan, C. F. Barbas III. Org. Lett. 2012, 14, 1834. 27. Y.-M Li, X. Li, F.-Z. Peng, Z.-Q. Li, S.-T. Wu, Z.-W. Sun, H.-B. Zhang, Z.-H. Shao. Org. Lett. 2011, 13, 6200. 28. X. Li, Y-M. Li, F-Z. Peng, S-T. Wu, Z-Q. Li, Z-W. Sun, H-B. Zang, Z-H. Shao. Org. Lett., 2011, 13, 6160. 29. TFG Roberto de la Torre García, Julio de 2018. Rodrigo Sánchez Molpeceres Trabajo de Fin de Grado 69 30. El escuarato de diciclopentilo se prepara mediante esterificación del ácido escuárico (comercial) con ciclopentanol en tolueno a reflujo utilizando un DeanStark. 31. R. Pedrosa, J.M. Andrés, R. Manzano, Chem. Eur. J. 2008, 14, 5116. 32. B. M. Trost, J. Xie, J. D. Sieber. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 20611. 33. G. Pandey, J. Khamrai, A. Mishra. Org. Lett. 2017, 19 (22), 6264. 34. Ensayos previos a este TFG realizados con la tioescuaramida Ia en diferentes disolventes (THF, PhMe, DCM, CHCl3) mostraron la superioridad del diclorometano en esta reacción, obteniendo los mejores rendimientos químicos, diastereoy enantioselectividades. 35. En presencia de un 5 mol% de catalizador se necesitan 96 h para conseguir una conversión del 95%. 36. X. Chen, W. Zhu, W. Qian, E. Feng, Y. Zhou, J. Wang, H. Jiang, Z.-J. Yao, H. Liu. Adv. Synth. Catal.2012, 354, 2151. 37. Review sobre la síntesis organocatalizada de oxindoles 3,3’-espirocíclicos: L. Hong, R. Wang. Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 1023. 38. (a) N. Ye, H. Y. Chen, E. A. Wold, P. Y. Shi, J. Zhou. ACS Infect. Dis. 2016, 2, 382. (b) B. Yu, D. Q. Yu, H. M. Liu. Eur. J. Med. Chem. 2015, 97, 673. 39. S. Jayakumar, K. Louven, C. Strohmann, K. Kumar. Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 15945. 40. H-h. Zhang, Y-q. Wang, L-t. Huang, L-q. Zhu, Y-y. Feng, Y-m. Lu, Q-y. Zhao, Xq. Wang, Z. Wang; Chem Comm., 2018, 54(59), 8265. 41. W. Wen-Ting, Y. Wei-Wei, Z. Wen-Ming, W. Yi, H. Yi-Ling, C. Yi-Qi, W. Yi-Ning, L. Hongze Synlett, 2017, 28(17), 2307. 42. J. Luo, S. Gao, Y. Ma, G. Ge; Synlett, 2018, 29(7), 969. 43. V. LakshmiReddy, S. Prathima Parvathaneni, V. Jayathirtha Rao, R. 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(3) Rodrigo Sánchez Molpeceres Trabajo de Fin de Grado 80 (R)-1-Benzyl-3-((R)-2-nitro-1-phenylethyl)-3-phenylindolin-2-one. (8g) Rodrigo Sánchez Molpeceres Trabajo de Fin de Grado 81 (R)-3-((R)-2-Nitro-1-phenylethyl)-3-phenylindolin-2-one. (8h) Rodrigo Sánchez Molpeceres Trabajo de Fin de Grado 82 (R)-5-Fluoro-1-methyl-3-((R)-2-nitro-1-phenylethyl)-3-phenylindolin-2-one. (8b) Rodrigo Sánchez Molpeceres Trabajo de Fin de Grado 83 (R)-5-Chloro-1-methyl-3-((R)-2-nitro-1-phenylethyl)-3-phenylindolin-2-one. (8c) Rodrigo Sánchez Molpeceres Trabajo de Fin de Grado 84 (R)-5-Bromo-1-methyl-3-((R)-2-nitro-1-phenylethyl)-3-phenylindolin-2-one. (8d) Rodrigo Sánchez Molpeceres Trabajo de Fin de Grado 85 (R)-5-Methoxy-1-methyl-3-((R)-2-nitro-1-phenylethyl)-3-phenylindolin-2-one. (8e) Rodrigo Sánchez Molpeceres Trabajo de Fin de Grado 86 (R)-1,5-Dimethyl-3-((R)-2-nitro-1-phenylethyl)-3-phenylindolin-2-one. (8f) Rodrigo Sánchez Molpeceres Trabajo de Fin de Grado 87 (R)-1-Benzyl-3-((R)-2-nitro-1-phenylethyl)-3-(4-(trifluoromethyl)phenyl)indolin-2one. (8i) Rodrigo Sánchez Molpeceres Trabajo de Fin de Grado 88 (R)-1-Benzyl-3-(4-methoxyphenyl)-3-((R)-2-nitro-1-phenylethyl)indolin-2-one. (8j) Rodrigo Sánchez Molpeceres Trabajo de Fin de Grado 89 (S)-1-Benzyl-3-methyl-3-((R)-2-nitro-1-phenylethyl)indolin-2-one. (8k) (R)-5-Fluoro-1-methyl-3-((R)-2-nitro-1-phenylethyl)-3-phenylindolin-2-one (8b) Racemic compound: Peak Number tR Area Height Area% Symmetry Factor 1 14.627 705.4 26.1 6.535 0.873 2 16.341 9127.7 305.4 84.569 0.572 3 21.003 628.8 16.9 5.826 0.722 4 31.415 331.4 5.9 3.070 0.661 HPLC profile for 8b compound. Table 2, Entry 2, dr: 88:12, e.r.: 97:3 (major diast.). Peak Number tR Area Height Area% Symmetry Factor 1 14,450 858807 36668 19,662 1,119 2 16,450 1339515 47007 30,667 1,261 3 20,567 847944 23439 19,413 1,281 4 30,750 1321668 23049 30,258 1,502 1 2 3 4 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0 40,0 0 20000 40000 Intensity [µV] PP 4A Lux-Cell-5 10% 254nm_001 - CH1 Rodrigo Sánchez Molpeceres Trabajo de Fin de Grado 97 (R)-5-Chloro-1-methyl-3-((R)-2-nitro-1-phenylethyl)-3-phenylindolin-2-one. (8c) Racemic compound: Peak Number tR Area Height Area% Symmetry Factor 1 13.791 1082.2 43.2 28.147 0.809 2 15.243 837.6 30.2 21.786 0.746 3 18.216 1070.2 31.4 27.835 0.658 4 20.54 854.8 23.8 22.232 0.776 HPLC profile for 8c compound. Table 2, Entry 4, dr: 87:13, e.r.: 93:7 (major diast.). Peak Number tR Area Height Area% Symmetry Factor 1 14.004 1891.7 68 7.208 0.814 2 15.291 21159.9 719.8 80.633 0.56 3 18.514 1624.6 45.8 6.191 0.687 4 21.005 1566 41 5.967 0.73 (R)-5-Bromo-1-methyl-3-((R)-2-nitro-1-phenylethyl)-3-phenylindolin-2-one. (8d) Racemic compound: Peak Number tR Area Height Area% Symmetry Factor 1 14.293 4902 186 34.735 0.703 2 15.744 2190.8 74.2 15.524 0.685 3 18.17 4928.8 138.1 34.925 0.581 4 19.858 2090.9 61.4 14.816 0.741 HPLC profile for 8d compound. Table 2, Entry 6, dr: 85:15, e.r.: 92:8 (major diast.). Peak Number tR Area Height Area% Symmetry Factor 1 14.401 2565.3 94.6 8.115 0.809 2 15.576 24895.8 829 78.755 0.57 3 18.423 2069.5 60.7 6.547 0.696 4 20.063 2081.3 58.2 6.584 0.703 Rodrigo Sánchez Molpeceres Trabajo de Fin de Grado 99 (R)-5-Methoxy-1-methyl-3-((R)-2-nitro-1-phenylethyl)-3-phenylindolin-2-one. (8e) Racemic compound: Peak Number tR Area Height Area% Symmetry Factor 1 22,992 435959 11025 9,286 1,123 2 25,442 1917765 42012 40,847 1,364 3 31,317 421299 7683 8,973 1,119 4 42,100 1919971 23137 40,894 1,678 HPLC profile for 8e compound. Table 2, Entry 8, dr: 92:8, e.r.: 98:2 (major diast.). Peak Number tR Area Height Area% Symmetry Factor 1 23.375 878.1 22.8 4.105 0.8 2 25.131 19280 398.8 90.118 0.478 3 32.014 881.6 15.9 4.121 0.585 4 43.011 354.4 5.4 1.657 0.625 1 2 3 4 20,0 25,0 30,0 35,0 40,0 45,0 50,0 0 10000 20000 30000 40000 Intensity [µV] RS 6A Lux-Celll-5 10% 254nm_004 - CH1 (R)-1,5-Dimethyl-3-((R)-2-nitro-1-phenylethyl)-3-phenylindolin-2-one. (8f) Racemic compound: Peak Number tR Area Height Area% Symmetry Factor 1 15,133 2631227 109816 13,322 1,053 2 17,533 7371169 258546 37,320 1,194 3 21,033 7407794 218462 37,506 1,128 4 22,542 2341014 63824 11,853 1,183 HPLC profile for 8f compound. Table 2, Entry 10, dr: 92:8, e.r.: 97:3 (major diast.). Peak Number tR Area Height Area% Symmetry Factor 1 15.855 936.3 33.8 4.186 0.895 2 17.801 19913.3 607.9 89.029 0.518 3 21.777 591.2 16 2.643 0.793 4 23.881 926.6 22.6 4.143 0.794 1 2 3 4 10,0 12,0 14,0 16,0 18,0 20,0 22,0 24,0 26,0 0 100000 200000 Intensity [µV] IP 17bisA Lux-Cell-5 10% 210nm_005 - CH1 Rodrigo Sánchez Molpeceres Trabajo de Fin de Grado 101 (R)-1-Benzyl-3-((R)-2-nitro-1-phenylethyl)-3-(4-(trifluoromethyl)phenyl)indolin-2one. (8i) Racemic compound: Peak Number tR Area Height Area% Symmetry Factor 1 31,058 591563 10248 13,013 N/A 2 32,533 1689680 23460 37,170 N/A 3 65,533 661532 5031 14,553 1,342 4 122,883 1602992 5421 35,263 2,510 HPLC profile for 8i compound. Table 3, Entry 1, dr: 90:10, e.r.: 98:2 (major diast.). Peak Number tR Area Height Area% Symmetry Factor 1 29,108 572967 10132 6,989 N/A 2 30,292 172150 3092 2,100 N/A 3 60,217 220562 1898 2,690 1,216 4 109,475 7232241 21422 88,220 4,039 1 2 3 4 40,0 60,0 80,0 100,0 120,0 140,0 0 10000 20000 Intensity [µV] PR 577A_001 - CH1 1 2 3 4 30,0 40,0 50,0 60,0 70,0 80,0 90,0 100,0 110,0 120,0 130,0 0 10000 20000 Intensity [µV] PR 568A 29-11-18_002 - CH1 (R)-1-Benzyl-3-(4-methoxyphenyl)-3-((R)-2-nitro-1-phenylethyl)indolin-2-one. (8j) Racemic compound: Peak Number tR Area Height Area% Symmetry Factor 1 22,250 2045086 48811 42,604 1,215 2 28,692 358244 6445 7,463 1,251 3 43,208 363148 4550 7,565 1,057 4 95,133 2033719 8421 42,367 2,325 HPLC profile for 8j compound. Table 3, Entry 2, dr: 99:1, e.r.: >99:<1 (major diast.). Peak Number tR Area Height Area% Symmetry Factor 1 23,350 11130 273 0,179 0,939 2 32,533 39104 582 0,628 1,137 3 60,550 17160 158 0,276 0,896 4 103,725 6157404 20945 98,917 3,133 1 2 3 4 20,0 30,0 40,0 50,0 60,0 70,0 80,0 90,0 100,0 110,0 0 20000 40000 Intensity [µV] PR-NJ 122 Lux-i-Amyl-1 15%_002 - CH1 1 2 3 4 20,0 30,0 40,0 50,0 60,0 70,0 80,0 90,0 100,0 110,0 120,0 0 10000 20000 Intensity [µV] PR 569A 4-12-18_001 - CH1 Rodrigo Sánchez Molpeceres Trabajo de Fin de Grado 103 (S)-1-Benzyl-3-methyl-3-((R)-2-nitro-1-phenylethyl)indolin-2-one (8k). Racemic compound: Peak Number tR Area Height Area% Symmetry Factor 1 19,067 279687 10690 24,673 1,068 2 22,550 304508 9480 26,863 1,100 3 31,908 286340 4957 25,260 1,218 4 48,725 263019 3849 23,203 1,148 HPLC profile for 8k (major diast.) compound. Table 3, Entry 3, e.r.: 95:5. Peak Number tR Area Height Area% Symmetry Factor 1 21,075 9851 288 4,887 1,046 2 29,533 191734 3177 95,113 1,233 1 2 3 4 20,0 25,0 30,0 35,0 40,0 45,0 50,0 0 5000 10000 Intensity [µV] dn racemato isatina metilada + p.p. (limpiando)_002 - CH1 1 2 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0 40,0 45,0 0 1000 2000 3000 Intensity [µV] dn spiroxindol metilo aislado 2_002 - CH1 Ethyl 2-((S)-1-benzyl-3-((R)-2-nitro-1-phenylethyl)-2-oxoindolin-3-yl)acetate. (8l) Racemic compound: Peak Number tR Area Height Area% Symmetry Factor 1 32,058 106183 1661 11,792 1,130 2 48,767 344943 3434 38,307 1,132 3 63,900 350521 2530 38,926 N/A 4 79,583 98825 617 10,975 1,225 HPLC profile for 8l (major diast.) compound. Table 3, Entry 4, e.r.: 94:6. Peak Number tR Area Height Area% Symmetry Factor 1 42,967 30567 356 6,060 1,109 2 56,292 473871 3918 93,940 1,235 1 2 3 4 30,0 35,0 40,0 45,0 50,0 55,0 60,0 65,0 70,0 75,0 80,0 85,0 90,0 0 1000 2000 3000 Intensity [µV] spiroxindol ch2ester racemato repetido_001 - CH1 1 2 25,0 30,0 35,0 40,0 45,0 50,0 55,0 60,0 65,0 70,0 75,0 80,0 85,0 90,0 0 1000 2000 3000 4000 Intensity [µV] dn mezcla ch2esterspiroxindol_001 - CH1 Rodrigo Sánchez Molpeceres Trabajo de Fin de Grado 105 (3S,5'R)-1-Benzyl-5'-phenylspiro[indoline-3,4'-piperidine]-2,2'-dione. (9l) Racemic compound: Peak Number tR Area Height Area% Symmetry Factor 1 49,100 1588644 15222 41,034 1,408 2 79,133 402948 2225 10,408 1,552 3 99,642 337202 1554 8,710 1,704 4 108,325 1542770 6215 39,849 1,881 HPLC profile for 10l (major diast.) compound, Scheme 25. e.r.: 94:6. Peak Number tR Area Height Area% Symmetry Factor 1 47,042 1112284 11182 94,410 1,341 2 106,167 65861 319 5,590 1,137 1 2 3 4 50,0 60,0 70,0 80,0 90,0 100,0 110,0 120,0 0 5000 10000 15000 Intensity [µV] dn rs61 spiroxindol lactama racemato ad-h_001 - CH1 1 2 50,0 60,0 70,0 80,0 90,0 100,0 110,0 120,0 0 5000 10000 Intensity [µV] dn 132 lactama_001 - CH1