Infarto cerebral isquémico venoso neonatal (trombosis senovenosa) y factores etiopatogénicos

PROGRAMA DE DOCTORADO EN CIENCIAS DE LA SALUD TESIS DOCTORAL INFARTO CEREBRAL ISQUÉMICO VENOSO NEONATAL (TROMBOSIS SENOVENOSA) Y FACTORES ETIOPATOGÉNICOS Presentada por: María Garrido Barbero para optar al grado de Doctora por la Universidad de Valladolid Dirigida por: Juan Arnáez Solís Alfredo García-Alix Pérez Febrero 2020 A Juan, por ser ejemplo de dedicación, trabajo, esfuerzo, constancia y perseverancia; además de maestro, amigo y compañero. Siempre un insuficiente GRACIAS Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 5 AGRADECIMIENTOS A Alfredo, por haber confiado en mí para este proyecto, así como por su dedicación, pasión y enseñanza en el campo de la neurología neonatal. A mi padre, por su amor, su paciencia y su virtud para encontrar siempre el lado positivo. A mi madre, por el mejor ejemplo de madre y mujer trabajadora. A mi hermana, por ser mi máxima referencia de superación y sacrificio. A Jorge, por respetar mis inquietudes, aunque a veces nos hayan robado tiempo. A mis compañeros, tanto de investigación como de asistencia, por su contribución a una mejor versión de mí en el campo de la medicina. Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 7 ABREVIATURAS ACO: Anticonceptivos orales AT: antitrombina CID: coagulación intravascular diseminada CMV: Citomegalovirus ECMO: Oxigenación con membrana extracorpórea EHI: encefalopatía hipóxico-isquémica FVL: Factor V Leiden HBPM: heparina de bajo peso molecular Hcy: homocisteína HIV: Hemorragia intraventricular IC: Insuficiencia cardiaca ICAN: infarto cerebral arterial neonatal LES: Lupus eritematoso sistémico Lp(a): lipoproteína(a) MTHFR: Metilen-tetrahidrofolato-reductasa PIC: presión intracraneal PC: Proteína C PS: proteína S RM: Resonancia magnética RN: Recién nacido TC: Tomografía computerizada TSVC: Trombosis senovenosa cerebral VIH: virus de inmunodeficiencia humana. ÍNDICE INTRODUCCIÓN Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 18 1. DEFINICIÓN 1.1. Definición y clasificación La trombosis senovenosa cerebral neonatal (TSVC) es una entidad incluida dentro de la clasificación del ictus isquémico perinatal (Figura 1). El término ictus, accidente o enfermedad cerebrovascular y su correspondencia anglosajona “stroke” hacen referencia a cualquier trastorno brusco o súbito de la circulación cerebral como consecuencia de la interrupción del flujo sanguíneo (isquemia o infarto cerebral) o la rotura de un vaso (hemorragia cerebral). Figura 1. Clasificación del ictus cerebral perinatal Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 19 El grupo de trabajo sobre infarto isquémico perinatal: the National Institute of Child Health and Human Development y el National Institute of Neurological Disorders and Stroke1 definió el infarto isquémico perinatal como “conjunto de condiciones heterogéneas en las cuales se produce una interrupción focal del flujo cerebral por un émbolo o trombo venoso o arterial entre la semana 20 de gestación y el día 28 de vida confirmado mediante neuroimagen o estudio anatomopatológico”. La trombosis senovenosa cerebral (TSVC) es por lo tanto la obstrucción que se produce en cualquiera de los tres compartimentos venosos cerebrales: el sistema superficial, las venas profundas y los senos venosos, punto de drenaje de la mayoría de venas cerebrales. La TSVC puede clasificarse según: - El momento de diagnóstico, ya que el momento en el que se produce es difícil de determinar por ser en ocasiones asintomático1.  Fetal: diagnosticado anteparto o en autopsia de aquellos fetos fallecidos a partir de las 20 semanas. Se conoce poco de los producidos antes de la semana 20 debido principalmente a la ausencia de estudios anatomopatológicos en este grupo. Según Barbosa el al2 el drenaje venoso fetal sería menos susceptible a la trombosis en comparación con el del neonato porque en el feto las anastomosis serían capaces de redirigir el flujo con mayor facilidad.  Neonatal: diagnosticado tras el nacimiento y dentro de los primeros 28 días de vida. Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 20  Presumiblemente perinatal: diagnosticado después de los 28 días de vida pero que por sus características en la neuroimagen parece haber acontecido entre la 20 semana de gestación y los 28 días postparto. Sin embargo, este diagnóstico es muy poco habitual ya que, al contrario de lo que ocurre en el infarto isquémico arterial en el que la lesión en la resonancia magnética (RM) es fácilmente atribuible a un territorio arterial, en la TSVC dada la heterogeneidad de las lesiones, no es sencillo atribuir este origen en la edad de lactante o niño pequeño. - La sintomatología en la fase aguda. La sintomatología en el periodo neonatal, cuando existe, es inespecífica, generalmente sin focalidad. Además, al contrario de lo que ocurre en el infarto cerebral arterial, en el que es habitual la manifestación clínica con convulsiones, la TSVC puede cursar con mayor frecuencia de forma asintomática o con una clínica poco manifiesta, especialmente si el hallazgo se limita a un trombo en el vaso sin repercusión de otras lesiones en el parénquima cerebral. Es muy probable por ello que los casos diagnosticados a partir de la clínica sean aquellos con mayor extensión de lesiones, y sólo es posible a un diagnóstico cuando no hay manifestaciones clínicas si existe un alto índice de sospecha ante un niño con presencia de factores de riesgo o incluso como parte del despistaje en una prueba de imagen en niños ingresados por otra patología. Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 21 1.2. Particularidades En el grupo de ictus isquémico venoso se clasifican como categorías diferentes la TSVC y el infarto venoso periventricular (Figura 1). Ésta última es una entidad casi exclusiva del prematuro y se debe a la compresión de las venas medulares por una hemorragia producida en la matriz germinal. En este proyecto de investigación no se han incluido a estos pacientes, y por tanto no abordaremos este ictus en el presente trabajo. Dentro de la clasificación del ictus, se establece como ictus hemorrágico aquél que se produce por una rotura primaria del vaso (ej. aneurisma). Esta entidad es diferente a las lesiones hemorrágicas que frecuentemente se asocian de forma secundaria a la TSVC, dónde además de la lesión parenquimatosa se observa un trombo asociado. En ocasiones pueden ser difíciles de diferenciar. De igual forma el infarto isquémico arterial puede asociar también lesiones hemorrágicas que suelen acontecer tras la reperfusión, aunque éstas son muy infrecuentes3-6. Puede ocurrir que en ocasiones coexista un infarto arterial y uno venoso, no siendo fácil asegurar la existencia en este último. De forma práctica en este proyecto de investigación, se han incluido los pacientes que tuvieran o no infarto en un territorio arterial, presentaban además una trombosis senovenosa objetivada en la neuroimagen. Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 22 2. EPIDEMIOLOGÍA Los datos de incidencia de los que disponemos son de finales del siglo XX, principios del siglo XXI. Su estimación se ha visto dificultada por no disponer de los métodos diagnósticos a los que tenemos acceso en la actualidad, así como por la ausencia de estandarización en su uso. A esto se le añade la clínica inespecífica y en ocasiones ausente en el momento agudo, dificultando su sospecha y por tanto el diagnóstico. Es por ello que la incidencia real de TSVC en el neonato probablemente sea superior a la referida en la bibliografía y que la estimación aumente en los próximos años gracias al avance de las técnicas de imagen, así como el aumento de pacientes prematuros y otras condiciones médicas cada vez más frecuentes. Se estima que la TSVC supone el 20% de las patologías vasculares isquémicas cerebrales en la edad pediátrica7, 8. En este grupo de edad, la TSVC es más frecuente en varones8-15, a diferencia de lo que ocurre en el paciente adulto, donde las mujeres son las principales afectadas, posiblemente por la influencia de las hormonas sexuales y el uso de anticonceptivos orales16-19. Atendiendo a la bibliografía, la incidencia de TSVC es mayor en el neonato a término que en el niño más mayor1, 8, 20. Según registros y países, la incidencia anual en el periodo neonatal llega hasta 12 por cada 100000 recién nacidos/año siendo menor en edades superiores8, 9, 14. En el adulto la incidencia varía entre 0,2-1,32 casos por 100000 habitantes/año según estudios17, 18, 21, 22. Dentro del periodo neonatal, el diagnóstico de la TSVC es más frecuente en pretérminos que en términos, probablemente por el efecto combinado del mayor número de ecografías que reciben estos pacientes y la baja sintomatología que hace difícil la sospecha en el término23. Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 23 En la Tabla 1 se recogen las tasas de incidencia reportadas por los principales estudios pediátricos y neonatales. Tabla 1. Incidencias registradas en estudios pediátricos y neonatales Autor Incidencia TSVC Periodo Pais / Características Schmidt et al 1995 24 2,4/10 3 ingresos en UCIN* 1990 - 1993 Canadá. Multicéntrico. DeVeber et al 2001 8 0,67/10 5 niños_año 1992 - 1997 Canadá. Multicéntrico. Shroff et al 2003 25 40,7/10 5 RN_año 1992 - 1997 Canadá. Multicéntrico. Heller et al 2003 9 2,6/10 5 RN_año 0,35/105 niños_añoµ 1995 - 2002 Alemania. Multicéntrico. Gentilomo et al 2008 26 2,8/10 4 RN-18 años_añoβ 2000 - 2004 Italia. Un solo hospital Berfelo et al 2010 14 1,4-12/10 5 RN_año 1999 - 2009 Países Bajos. Multicéntrico. Grunt et al 2010 27 0,034/10 3 RN_año † 2000 - 2008 Suiza. Registro nacional Tuckuviene et al 2011 28 10,7/10 5 RN_año 1994 - 2006 Dinamarca. Registro nacional Machado et al 2015 29 7,2/10 5 RN vivos 2007 - 2011 Lisboa. Un solo hospital RN: recién nacido. *Incluye cualquier tipo de trombosis; µNo incluye recién nacidos; βIncidencia en hospitalizados; †Incluye prematuros. 3. ETIOPATOGENIA Tradicionalmente se ha utilizado la triada de Virchow para explicar los mecanismos fisiopatológicos de la trombosis y el sangrado30, 31 (figura 2). Existirían tres pilares básicos que serían la vía común final de los distintos factores de riesgo mediante los cuales se generaría la predisposición a la trombosis. Estos tres pilares son: - Composición de la sangre - Pared del vaso - Flujo sanguíneo En el adulto la trombosis arterial se asocia principalmente con placas de ateroma que lesionarían la pared del vaso exponiendo material procoagulante. Por el contrario, la trombosis venosa se Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 24 relaciona más con la hipercoagulabilidad plasmática sobre un endotelio intacto y/o a la estasis sanguínea por inmovilización prolongada. Figura 2. Triada de Virchow 3.1. Generalidades sobre los factores de riesgo Son múltiples los factores etiopatogénicos que se han relacionado con el desarrollo de la TSVC, habiéndose observado una variabilidad edad-dependiente, no siendo iguales en el periodo neonatal, pediátrico y en la edad adulta. Aunque se han identificado más de 100 causas, en el 15 y 20% no se llega a identificar la etiología (tabla 2)32. Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 25 Tabla 2. Factores de riesgo de trombosis seno venosa en la población general2, 33-35. ENFERMEDADES SISTÉMICAS Embarazo y puerperio, preeclampsia materna, medicamentos (ACO, esteroides, L-asparaginasa, reemplazo hormonal). NEOPLASIAS MALIGNAS Carcinomas viscerales, leucemias y linfomas, enfermedades mieloproliferativas. ENFERMEDADES INFLAMATORIAS SISTÉMICAS Enfermedad de Beçhet, LES, granulomatosis de Wegener, sarcoidosis, arteritis de la arterial temporal. ENFERMEDADES INFECCIOSAS Bacterianas: sepsis, endocarditis, enfermedad tifoidea, tuberculosis. Virales: sarampión, hepatitis, encefalitis, herpes, VIH, CMV. Parasitarias: malaria, triquinosis. Fúngicas: aspergilosis, criptococosis. TRASTORNOS HEMATOLÓGICOS Policitemia, hemoglobinuria paroxística, enfermedad de células falciformes, anemia posthemorrágica, trombocitosis, aumento de lipoproteína(a). DESHIDRATACIÓN SEVERA PROCEDICIMIENTOS QUIRÚRGICOS TRASTORNOS DE COAGULACIÓN Deficiencia de AT III, deficiencia de PC y PS, mutación FVL, mutación de protrombina G20210A, anticuerpos antifosfolípido, anticoagulante lúpico, CID, deficiencia de plasminógeno, criofibrinogenemia, hiperhomocisteinemia, mutación MTHFR, exceso de factor VIII, mutación de factor II, anemia ferropénica, deficiencia de ácido folínico, deficiencia de vitaminas B6 y B12. ENFERMEDADES GASTROINTESTINALES Colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, cirrosis hepática, resección intestinal, celiaquía. ENFERMEDADES CARDIACAS Congénitas: cardiopatías cianosantes y cirugía (Cirugía Fontan), IC, marcapasos. ENFERMEDADES LOCALES Infecciones extradurales: mastoiditis, sinusitis, celulitis facial, osteomielitis, amigdalitis. Infecciones intradurales/parenquimatosas: abscesos, empiema, meningitis. TUMORES Meningioma, metástasis, infiltración. TRAUMATISMO CRENEOENCEFÁLICO IATROGÉNICAS Cateterización yugular, postpunción lumbar, derivación ventriculoperitoneal, resección de tumores intracraneales. OTROS Síndrome nefrótico, dermatitis exfoliativa, homocistinuria, asfixia perinatal, obesidad, tabaco, infartos cerebrales y hemorragias, malformaciones arteriovenosas y senovenosas, quiste aracnoideo, compresión yugular interna, hipotensión intracraneal espontánea. IDIOPÁTICAS ACO: anticonceptivos orales; AT: antitrombina; CID: coagulación vascular diseminada; CMV: citomegalovirus; FVL: factor V Leyden; IC: insuficiencia cardiaca; LES: lupus eritematoso sistémico; MTHFR: metilen-tetrahidrofolato reductasa; PC: proteína C; PS: proteína S; VIH: virus inmunodeficiencia humana. Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 32 Tabla 5. Relación entre el FVL y la TSVC según la bibliografía existente. Autor Estudio Resultado Dentali 2006 43 Metaanálisis adultos. No neonatos OR 3.4 (IC 95% 2.3 - 5.0) Marjot 2011 112 Metaanálisis adultos. No neonatos OR 2,4 (IC 95% 1,8 - 3,3) Lauw 2013 113 Metaanálisis todas las edades* OR 2,9 (IC 95% 2,1 - 3,9) Kenet 2010 114 Metaanálisis pediátrico µ OR 2,7 (IC 95% 1,7 - 4,3) Laugesaar 2010 115 Metaanálisis pediátrico Solo neonatal OR 2,3 (IC 95% 0,8 - 6,3) OR 5,5 (IC 95% 2,1 - 14,5) *Mínima presencia de pacientes pediátricos y neonatales; µ escasa representación neonatal. Mutación G20210A de la protrombina Sobre el factor II o protrombina se produce la segunda mutación más frecuente en los defectos trombofílicos congénitos. Se caracteriza por una mutación puntual de guanina por adenosina en el nucleótido 20210 en el gen de la protrombina. Esta mutación aumenta los niveles de protrombina, precursora de la trombina116. El aumento de los niveles de protrombina, aumentan la vida media del factor V activado al formar el complejo trombina-factor V resistente a la inactivación de la proteína C, provocando un estado procoagulante. Aunque comúnmente la nomenclatura utilizada para referirnos a esta mutación y la utilizada en este trabajo ha sido G20210A, su nomenclatura correcta es c*97G>A105. La prevalencia de la mutación de la protrombina en la población general es de aproximadamente 2-3% de la población total, aunque su distribución sigue un patrón característico con mayor prevalencia en el mediterráneo98. En los caucásicos, la prevalencia de la mutación es en torno al 2%117. Los pacientes con esta mutación presentan niveles de protrombina 30 veces más elevados que aquellos sin la mutación. Se han relacionado los niveles de protrombina con el riesgo de trombosis venosa profunda, independientemente de la mutación, siendo este riesgo aún mayor en presencia de ACO118. Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 33 En el adulto la relación de esta mutación con la TSVC parece clara como se muestra en la tabla 6. En cambio, para la población pediátrica existen controversias y la representación neonatal es escasa. Tabla 6. Relación entre la mutación G20210A de la protrombina y la TSVC según la bibliografía publicada. *Escasa representación pediátrica y neonatal; µ Escasa representación neonatal Homocisteinemia La homocisteína es un compuesto intermedio de la degradación del aminoácido esencial metionina. La mayor parte de homocisteína se metila de nuevo para originar metionina mientras que un porcentaje de ésta genera cisteína mediante una serie de reacciones denominadas en su conjunto sulfuración. La reacción de ahorro de metionina está catalizada por la enzima metionina sintetasa, que precisa un metabolito del ácido fólico (5-metiltetrahidrofolato) como donante de grupos metilo y un metabolito de vitamina B12 (metilcobalamina) como cofactor. La alteración en algún punto de este proceso provoca la homocisteinemia y homocistinuria120. Aunque los determinantes de la hiperhomocistinemia son complejos, se han clasificado tres formas principales de homocisteinemia y homocistinuria: Autor Estudio Resultado OR Dentali et al 2006 43 Metaanálisis adultos. No neonatos 9.3 (IC 95% 5.9 - 14.7) Marjot et al 2011 112 Metaanálisis adultos. No neonatos 5,5 (IC 95% 3,9 - 7,7) Gonzalez et al 2016 119 Metaanálisis adultos. No neonatos 5,8 (IC 95% 1,9 - 8,6) Lauw et al 2013 113 Metaanálisis todas las edades* 6,0 (IC 95% 4,1 - 8,9) Kenet et al 2010 114 Metaanálisis pediátrico µ 1,9 (IC 95% 0,9 - 4,1) Laugesaar et al 2010 115 Metaanálisis pediátrico Solo neonatal 5,3 (IC 95% 1,4 - 19,8) 3,1 (IC 95% 0,8 - 2,4) Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 34 - Homocistinuria clásica. Afecta a la vía de formación de cisteína (por afectación de la cistationinβ-sintetasa). Es la alteración congénita más frecuente del metabolismo de la metionina. - Homocistinuria por defectos en la formación de metilcobalamina. La metilcobalamina es el cofactor de la enzima metionina sintetasa que cataliza la reacción de ahorro de remetilación de homocisteína a metionina. Existen al menos 5 errores distintos en el metabolismo de cobalamina que interfieren en la formación de metilcobalamina. - Homocistinuria debida al déficit de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR). Esta enzima es la encargada de catalizar la reacción que aporta el grupo metilo necesario para la remetilación de la homocisteína a metionina. Se han descrito diferentes polimorfismos en el gen MTHFR. Los más estudiados son el A1298C (sustitución de glutamato por alanina) y el C677T (sustitución de alanina por valina). La mutación A1298C no se acompaña por sí sola de hiperhomocisteinemia, aunque sí puede hacerlo en combinación con la C677T121, 122. La variante termolábil por mutación C677T es la mutación más frecuente descrita. En homocigosis y asociado a déficits de cofactores como son la B6, B12 o déficit de folato se asocia con hiperhomocisteinemia. Aunque la prevalencia de la mutación C677T es de hasta el 14% de la población, solo parece tener importancia si se asocia a niveles elevados de homocisteína40. En Europa y Asia presenta un gradiente positivo hacia el Sur con su máxima prevalencia en torno al mediterráneo123, 124. Su mínima prevalencia se alcanza entre africanos subsaharianos, probablemente debido a selección natural, ya que la desnutrición y los problemas infecciosos disminuyen la absorción de ácido fólico a nivel intestinal125. La hiperhomocisteinemia ha demostrado su relación con la TSVC en dos metaanálisis (tabla 7). Por contra, la relación entre Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 35 la mutación de la MTHFR y la TSVC parece controvertida, probablemente porque no se relaciona siempre con hiperhomocisteinemia ya que depende de otros cofactores (tabla 8). A nivel pediátrico, solo se ha encontrado un trabajo caso control con 8 casos y 90 controles sin haberse encontrado relación estadísticamente significativa para la mutación C677T en heterocigosis, OR 0.42 (IC 95% 0.01 – 3.6). Lo que sí que parece claro es que este gen es menos importante que la mutación de la protrombina G20210A y del factor V G1691A en la etiopatogenia de la TSVC. Tabla 7. Relación entre homocisteinemia y TSVC atendiendo a los metaanálisis publicados. Autor Estudio Resultado OR Dentali et al 2006 43 Metaanálisis homocisteinemia en adultos. No neonatos 4,0 (IC 95% 2,5 - 6,5) Lauw 2006 113 Metaanálisis homocisteinemia en adultos. No neonatos* 2,9 (IC 95% - 1,3-6,8) *Heterogeneidad alta entre los diferentes estudios (I2=71%; p=0,02). Tabla 8. Relación entre la mutación C677T de la enzima MTHFR y la TSVC Autor Estudio Resultado, OR Marjot 2011 112 Metaanálisis adultos. No incluye neonatos 1,8 (IC 95%0.9 - 3,3) En cuanto a las deficiencias nutricionales las vitaminas del complejo B: B6, B12 o cobalamina y folacina pueden provocar hiperhomocisteinemia debido a su participación como cofactores en las vías metabólicas de la homocisteína. Otras causas que se han relacionado con el acúmulo de este aminoácido son enfermedades como la insuficiencia renal crónica o el hipotiroidismo. Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 36 Deficiencia Antitrombina La antitrombina es una proteína sintetizada en el hígado considerada como el anticoagulante natural, ya que su función es inhibir la cascada de coagulación actuando principalmente sobre la trombina y los factores Xa o IXa126. El gen de la antitrombina (SERPINC1) se localiza sobre el cromosoma 1q23-25, habiéndose descrito más de 250 mutaciones a este nivel127. Su déficit en la población general presenta una prevalencia del 0,02%128. De forma global se caracterizan dos déficits de antitrombina127, 129: - Tipo I: se debe a déficit cuantitativo de la proteína. - Tipo II: debido a déficit cualitativo. Se subdivide a su vez según la afectación en:  IIa: Afectación en la zona activa de la proteína.  IIb: Afectación del punto de unión con la heparina.  IIc: Diferentes mutaciones que dan como resultado una disminución en la actividad de la proteína. La prevalencia de la deficiencia de antitrombina en la población general es inferior a la del déficit de proteína C130, 131, proteína S131, 132, mutación del factor V Leiden97, 102, 133, 134, y de la protrombina G20210A116, 117, 135. La prevalencia calculada es muy variada estimándose entre 1:500 y 1:5000130, 136, 137. Existe también déficit de antitrombina por causas adquiridas como son la sepsis, la coagulación vascular diseminada, insuficiencia hepática, síndrome nefrótico, ingesta de estrógenos, anticonceptivos orales o incluso el propio embarazo. Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 37 La relación entre el déficit de protrombina y la TSVC se ha demostrado en varios metaanálisis. En población adulta con OR 3,75 (IC 95% 1,02 - 13,82; p=0,05)113. En el metaanálisis pediátrico de Kenet et al114 con escasa representación neonatal la relación entre antitrombina y TSVC obtuvo una OR de 7,06 (IC95% 2,44 – 22,42). Deficiencia proteína C La proteína C es una serinproteasa sintetizada en el hígado que circula en el plasma en forma de proenzima, activándose al unirse con el complejo trombina-trombomodulina-receptor endotelial de la proteína C. Una vez activada y en presencia de proteína S, cofactores lipídicos y fosfolipídicos, actúa inhibiendo los factores procoagulantes V y VIII. Los niveles neonatales de proteína C y proteína S son más bajos que en los adultos, alcanzando valores de normalidad entre los 6 meses y el año de vida. La severidad de su déficit se mide en función de su actividad, no de los niveles138. El gen de la proteína C se denomina PROC y se localiza en el locus CR2q14. Su mutación en homocigosis o heterocigosis compuesta da como resultado una púrpura fulminante en el recién nacido139. En heterocigosis el riesgo de tromboembolismo puede variar desde leve a moderadamente grave. Las formas adquiridas en el periodo neonatal pueden comportarse como las congénitas alcanzando valores de proteína C muy bajos. Como causas de este déficit destacan la falta de vitamina K y la sepsis, pudiendo también afectarse en otras situaciones como son el fallo hepático o el síndrome nefrótico138. Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 38 La relación entre el déficit de proteína C y la TSVC se ha demostrado en un metaanálisis realizado en 2013 por Lauw et al113 con escasa representación pediátrica y neonatal. El riesgo de trombosis por déficit de proteína C en este metaanálisis obtuvo una OR de 8,35 (IC 95% 2,61-26-67; p>0,001). En el metaanálisis pediátrico de Kenet et al114, con escasa representación neonatal, la OR fue de 6,30 (IC 95% 1,56 – 25,40). Deficiencia proteína S La proteína S es una serinproteasa vitamina K dependiente con un papel crucial en la regulación de la coagulación. En la circulación, aproximadamente el 40% de la proteína S viaja en forma libre mientras que en torno al 60% lo hace junto a otra proteína: el factor de regulación del complemento C4b (C4 binding protein). La acción anticoagulante de la proteína S tiene dos mecanismos: - Como cofactor para la proteína C activada e inactivando juntas el factor V y el factor VIII. - Como cofactor del factor inhibidor tisular inactivando el factor X y el factor tisular VII. El déficit de la proteína S es mayoritariamente genético debido a la mutación en el gen PROS1. Existen más de 200 mutaciones a este nivel, siendo una patología autosómica dominante. Su déficit en heterocigosis provoca un déficit leve de proteína S mientras que la mutación en homocigosis provoca una deficiencia grave. Su déficit se clasifica en tres formas: - Tipo I: defecto cuantitativo con niveles bajos de proteína S total y libre, con disminución en su actividad. Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 39 - Tipo II (también clasificada como IIb): disminución en la actividad de proteína S con niveles de proteína total y libre normales. - Tipo III (también clasificada como IIa): déficit cuantitativo de proteína S libre con disminución en su actividad, pero con niveles totales normales. La incidencia estimada del déficit leve de proteína S se ha estimado en 1 por cada 500 individuos. El déficit grave de proteína S es raro y su prevalencia en la población general se desconoce debido a la dificultad en su diagnóstico140. La mayoría de los déficits de proteína S se deben a las formas tipo I y tipo II, déficits cuantitativos de proteína S. El déficit tipo II es menos frecuente aunque podría estar infraestimado dado que muchos laboratorios no miden la actividad funcional de la proteína S141. Por otro lado, el tratamiento con antagonistas de la vitamina K, infecciones crónicas, enfermedades hepáticas graves, el síndrome nefrótico o la coagulación intravascular diseminada pueden producir un déficit adquirido de esta proteína140. En el metaanálisis de Lauw et al de 2013113, realizado en población general con escasa presencia pediátrica y neonatal, la relación entre el déficit de proteína S y la TSVC tuvo una OR 6,45 (IC 95% 1,89 - 22,03) p=0,003. En el metaanálisis pediátrico de Kenet et al114, con escasa representación neonatal, también se encontró relación entre esta proteína y la TSVC con una OR de 5,27 (IC 95%, 1,53 - 18,21). Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 40 3.2.3 Otras alteraciones trombofílicas Síndrome antifosfolípido El síndrome antifosfolípido se caracteriza por una trombosis recurrente venosa, arterial o abortos. El diagnóstico requiere al menos un episodio clínico de trombosis o morbilidad en el embarazo, y al menos una alteración de laboratorio: niveles elevados de anticuerpos dirigidos a la membrana de los fosfolípidos (anticuerpos anticardiolipina) o a sus proteínas plasmáticas asociadas (principalmente glicoproteína beta2) o evidencia de anticoagulante lúpico circulante142. El mecanismo exacto por el cual estos anticuerpos se asocian con el riesgo trombótico se desconoce. El síndrome antifosfolípido puede producirse de forma primaria en personas sanas o bien asociado a lupus eritematoso sistémico (LES) u otras enfermedades reumáticas o autoinmunes143, 144. Aunque existen varias series de casos que han relacionado el LES con la TSVC en los estudios observacionales de cohortes145, 146, el LES tiene una baja presencia entre los pacientes con TSVC17. Varios estudios de cohortes han evaluado la presencia de anticuerpos antifosfolípido en pacientes con TSVC. El anticuerpo estudiado con más frecuencia ha sido el anticardiolipina con una presencia que va del 6 al 17% según estudios17, 147, 148. El anticuerpo anticardiolipina se ha relacionado en varios estudios con la TSVC, aunque en ninguno se objetivaron títulos elevados de éste147, 149. En el registro pediátrico canadiense los anticuerpos anticardiolipina fueron la alteración protrombótica que se identificó con mayor frecuencia, representado el 8,1% de los 123 niños y el anticoagulante lúpico en el 3,2%8. En la serie de Vielhaber et al150 los anticuerpos antifosfolípido representaban el 10% de los 32 niños con TSVC (escasa representación neonatal, (4/32). Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 41 Lipoproteína(a) La lipoproteína(a) (lp(a)) es una lipoproteína de baja densidad unida a la apolipoproteína(a). Aunque existen varios metaanálisis que relacionan una lp(a) elevada y la trombosis venosa profunda y/o tromboembolismo pulmonar77, 151, no existen estudios caso-control sobre la relación entre TSVC y elevación de lp(a). El único estudio realizado en adultos tipo caso-control relaciona la lp(a) con la recurrencia de TSVC en aquellos pacientes que finalizan el tratamiento anticoagulante152. Otras alteraciones protrombóticas del sistema de coagulación documentadas son la disfibrinogenemia o los niveles elevados de los factores VIII y XI153, 154. Aunque parece lógico pensar que los factores trombofílicos puedan tener cierto papel en el desarrollo de TSVC, la baja tasa de recurrencia y la coexistencia con otros factores de riesgo maternos, perinatales y neonatales hace presuponer que la combinación de todos estos factores sería más importante que el déficit aislado de algún factor protrombótico. Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 48 Diabetes gestacional La diabetes se asocia con daño vascular166, 191, presentando las madres diabéticas mayor riesgo de infartos placentarios192. Aunque los porcentajes en las distintas series sobre TSVC son variables, se describe como factor de riesgo en varias de ellas8, 13, 14, 83. La diabetes también se ha relacionado con otros factores de riesgo trombótico como son la preeclampsia, la hipertensión, la hipoglucemia neonatal, el parto prematuro o un mayor riesgo de lesiones periparto que influirían en el desarrollo de la TSVC6. Infecciones maternas Las infecciones provocan un estado proinflamatorio que actúa como agravante del estado procoagulante propio del embarazo1. Además, las infecciones maternas son causa de hipotensión e hipoperfusión placentaria lo que condiciona una predisposición a trombosis placentaria y secundariamente fetal193. Concretamente la corioamnionitis provoca una inflamación de los vasos placentarios con trombosis a este nivel, vasoespasmo e infartos, provocando una hipoperfusión fetal y predisposición a infartos160, 194, 195. En la serie de Wu et al83, la corioamnionitis fue el factor de riesgo materno observado con mayor frecuencia, hasta en el 20% de los casos. Drogas El abuso de drogas durante el embarazo no solo afecta al lecho vascular materno, sino que pueden atravesar la barrera placentaria provocando daño directo en el lado fetal196. El uso de cocaína provoca vasoconstricción provocando infarto placentario, abruptio placentario o infartos cerebrales fetales197. Se ha descrito trombocitosis y aumento de agregados plaquetarios en la Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 49 circulación neonatal en aquellos recién nacidos con historia gestacional de politoxicomanía197, 198. Son varias series las que recogen el abuso de drogas materno como factor de riesgo para la TSVC10, 83. Tipo de parto Se ha observado hasta en el 25% de las TSVC la coexistencia con un parto complicado10, 13-15. En la serie de Wu et al83 puramente neonatal, 13/30 (43%) de los casos nacieron mediante cesárea, cuatro de ellos de forma urgente por pérdida del bienestar fetal. La influencia del parto en la TSVC podría venir determinada también por una amniorrexis prolongada o la propia infección materna condicionando la TSVC 8, 10, 13, 14. Otros factores materno - obstétricos En la serie de Wu et al83 se documentó el tratamiento de infertilidad con clomifeno, el polihidramnios y la amenaza de parto prematuro como factores de riesgo protrombóticos poco frecuentes. Otros factores relacionados han sido las enfermedades autoinmunes maternas o la transfusión feto-fetal y la amniorrexis prolongada1, 8. 3.3.3. Factores perinatales y neonatales Parto y compresión mecánica En las series neonatales de TSVC se han descrito factores entorno al parto relacionados con un parto complicado. Entre estos factores se incluyen: la presencia de meconio, un Apgar y pH bajos, la intubación al nacimiento, la cesárea urgente, el uso de fórceps o ventosa, o la presentación podálica10, 14, 83. Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 50 Por otro lado, la estructura ósea del cerebro neonatal es una estructura sometida a fuerzas mecánicas especialmente durante el parto donde se produce el moldeamiento del cráneo y la superposición de las suturas craneales. Esto junto con la localización y características anatómicas de los senos, les hace susceptibles de fuerzas mecánicas que provocan la disminución secundaria del flujo y/o lesión del endotelio con la trombosis resultante25, 199-201. Cowan et al202 estudiaron los cambios de presión en el seno sagital superior del neonato en función de la postura de la cabeza, observando variaciones del flujo a este nivel. Estas alteraciones del flujo podrían predisponer a un aumento del riesgo trombótico, sugiriendo que una disminución de la presión a nivel occipital podría proteger de la trombosis203. Cabe señalar que en el neonato el flujo es ya de base más lento que en edades superiores, lo que le predispone a mayor riesgo trombótico25. Asfixia perinatal y encefalopatía hipóxico isquémica La asfixia perinatal y la encefalopatía hipóxico isquémica (EHI) se han descrito como factor de riesgo para la TSVC en varias series de casos8, 14. La EHI fue la complicación perinatal más frecuente en la serie canadiense de DeVeber et al8. La TSVC puede confundirse con la EHI debido a los síntomas compartidos (letargia, convulsiones) pero también pueden ser concomitantes, describiéndose según series entre un 3 y un 27% de los pacientes con EHI204, 205. Se ha observado que los pacientes con EHI que asocian TSVC precisan temperaturas mayores del traje de hipotermia para mantener la temperatura objetivo, sugiriéndose una afectación talámica - hipotalámica condicionada por la TSVC del sistema venoso profundo que drena estas zonas205. Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 51 Género La mayoría de estudios sobre TSVC tanto pediátricos como neonatal evidencian un predominio de la TSVC en el sexo masculino8, 10, 13, 14, 25, 206, 207. Algunos autores ponen en duda si el género es por sí solo un factor de riesgo en el grupo neonatal o si el sexo masculino llevaría asociado una mayor sintomatología que condicionara el diagnóstico207. Etnia Según Raju et al1, el infarto perinatal es más frecuente en negros no hispanos. Esto contrasta con la excepcionalidad de mutaciones trombofílicas como son el Factor V de Leiden y el factor G20210A en esta etnia97-101. Policitemia En el momento del parto, la transfusión placentaria - fetal puede provocar policitemia, este aumento de viscosidad sanguínea se ha documentado como factor de riesgo de TSVC208. En la serie de Wu el al83 la policitemia se observó en 2 de los 30 pacientes, no recogiéndose este factor de riesgo en otras series de TSVC neonatal13, 14. Cardiopatías Hasta un tercio de los infartos pediátricos se atribuyen a cardiopatías, asociándose tanto a infarto cerebral arterial neonatal (ICAN) como a TSVC neonatales83, 209-211. Este riesgo protrombótico no dependería solo de la cardiopatía, sino que también la cirugía cardiovascular condicionaría un estado protrombótico212. La cardiopatía aparece como factor de riesgo en la mayoría de las series neonatales10, 13, 14, 83. En la serie neonatal de Wu et al83 las cardiopatías fueron el factor de riesgo Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 52 neonatal más frecuente, observándose en el 23% de los pacientes, de éstos más de la mitad presentaron TSVC tras la cirugía. Oxigenoterapia con membrana extracorpórea (ECMO) Aquellos pacientes con enfermedades pulmonares severas que precisan oxigenoterapia con membrana extracorpórea (ECMO) también presentarían mayor riesgo de TSVC10, 83, 213. El circuito de ECMO contribuye a la activación de las plaquetas y a la activación de la cascada de coagulación provocando trombos en el circuito y riesgo de embolización214. El trombo a nivel venoso se produciría de forma retrógrada por una obstrucción iatrogénica a nivel de la yugular interna83. En la serie de Wu et al83 todos los pacientes que recibieron ECMO tuvieron la yugular derecha canulada, observándose en 7 de ellos trombo a nivel de la propia yugular interna y/o seno transverso homolateral, apoyando la teoría de su formación retrógrada. Los pacientes en ECMO precisan una paralización farmacológica que impide detectar la expresión clínica secundaria a TSVC, por lo que los fenómenos de trombosis podrían estar infradiagnosticados. Infección La sepsis puede condicionar un estado procoagulante llegando a provocar una coagulopatía intravascular diseminada (CID) origen tanto de hemorragias como de trombosis a nivel cerebral. Por otro lado, la infección conduce a un daño endotelial con la suelta de citocinas proinflamatorias que condicionan una mala regulación de la coagulación. La inflamación de arterias y venas en la meningitis sería la causa de trombosis e infartos a nivel cerebral215. El hallazgo de este factor de riesgo en las diferentes series es variable. En la serie de Wu et al83 la sepsis se Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 53 observó en el 10% de sus pacientes. Nwosu et al10 encontraron meningitis en el 10% de los neonatos con TSVC y sepsis sin afectación neurológica en el 15%. En cambio, en la serie canadiense de deVeber et al8, la sepsis junto con la deshidratación fueron los factores de riesgo neonatales observados con más frecuencia. Deshidratación La diminución de la ingesta, la pérdida de peso o un bajo aporte de líquidos aumentan la viscosidad de la sangre predisponiendo al neonato a un estado protrombótico8, 10, 13, 14, 216-218. Se ha descrito la deshidratación como uno de los factores de riesgo más importantes en todos los grupos de edad8, 10, 13, 14, 20, 35, 55-57, 59, 65, 71, 76, 78, 83, aunque en alguna serie neonatal la deshidratación estuvo presente solo en el 3% de los pacientes83. Cateterización Los catéteres umbilicales tanto arteriales como venosos que se colocan a los recién nacidos en las unidades de cuidados intensivos pueden dañar el endotelio vascular desencadenado una cascada protrombótica con la formación de trombos y émbolos219-221. Los catéteres vasculares son el factor identificado con mayor frecuencia en las trombosis pediátricas222, 223, no habiéndose recogido como factor de riesgo en las series neonatales de TSVC. Algún estudio ha sugerido que los factores genéticos podrían contribuir al desarrollo de la trombosis asociada a catéter224. 3.3.4. Evidencia científica de los factores no trombofílicos en la TSVC neonatal Se han buscado los diferentes factores no trombofílicos analizados en los estudios publicados que incluyen población neonatal. No se ha encontrado ningún estudio que incluya población control. En todos los estudios menos uno, la TSVC fue más frecuente en varones. Aunque la policitemia Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 54 se ha relacionado con la TSVC, fue el factor menos estudiado en los diferentes estudios. En la tabla 11 se muestran los diferentes fatores no trombofílicos materno - obstétricos, entorno al parto y neonatales. Los factores maternos estudiados con mayor frecuencia fueron la preeclampsia y la diabetes gestacional, presente en el 10-17% de las madres. Respecto a los factores neonatales, la infección y la deshidratación fueron estudiadas en la mayoría de estudios, con una variabilidad entre estudios comprendida entre el 7 - 42% y el 2 - 30% respectivamente. Tabla 11. Series de TSVC que incluyen población neonatal en las que analizan diferentes factores no trombofílicos. 11a. Factores materno-obstétricos. 11b. Factores alrededor del parto. 11c. Factores neonatales. 11a. FACTORES MATERNO-OBSTÉTRICOS Incluidos (neo) Preeclampsia /HTA Coagulopatía materna Diabetes gestacional Infección materna Abuso de drogas Wu 200283 30 (30) 3/30 - 3/30 - 1/30 Fitzgerald 200613 42 (42) 10/42 - 10/42 - - Nwosu 200810 59 (59) 11/59 5/59 10/59 10/59 14/59 Berfelo 201014 52 (52) 7/52 1/52 3/52 - - 11b. FACTORES ENTORNO AL PARTO Estudios Incluidos (neo) Meconio Fórceps Ventosa Cesárea Urgente Apgar 5´<7 Presentación nalgas Intubación nacimiento Wu 200283 30 (30) 11/30 - - - 8/30 - 8/30 Fitzgerald 200613 42 (42) 9/42 - - 8/42 - 4/42 - Nwosu 200810 59 (59) 15/59 3/59 8/59 14/59 11/59 6/59 35/59 Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 55 11c.FACTORES NEONATALES. Estudios Incluidos (neo) Policitemia Asfixia / EHI Cardiopatía ECMO Infección Meningitis Deshidrat.. Género masc. deVeber 20018 160 (69) - - 0/69 neo - 11/69 neo - 21/69 neo 11/19 neo Carvalho 200120 31(19) - - 4/19 neo - 4/19 neo - 3/19 neo 12/19 neo Wu 200283 30 (30) 2/30 - 7/30 9/30 3/30 - 1/30 - Heller 20039 149 (40)* - - - - 44/149 - - 84/149 Johnson 200378 17 (4) - - 1/17 - - 2/17 11/17 Kenet 200461 46 (8) - - - - 1/8 neo - - 6/8 neo Fitzgerald 200613 42 (42) - - 11/42 4/42 3/42 4/42 11/42 24/42 Wasay 200857 70 (25) - 16/70 - - 9/70 2/70 3/70 28/70 Nwosu 200810 59 (59) - - 22/59 5/59 10/59 4/59 10/59 36/59 Berfelo 201014 52/52 - 3/52 1/52 1/52 8/52 - 1/52 39/52 Vieira 201056 53 (6) - - - - 7/53 - 1/53 30/53 Deshidrat.: Deshidratación; Masc.: masculino; Neo: neonatos *No separa casos de infarto arterial de venoso. 4. FISIOPATOLOGÍA La fisiopatología que conocemos y que a continuación se detalla, se extrapola en su mayoría de lo que hay descrito en el paciente adulto, con escasos datos referidos al paciente neonatal. La trombosis en el interior del sistema venoso cerebral da lugar a una congestión venosa con el consiguiente aumento de la presión hidrostática que provoca el paso de líquido al intersticio, provocando edema vasogénico225. Cuando esta presión se hace persistente se produce la rotura de la barrera hematoencefálica y la consiguiente hemorragia, característica de esta entidad. Esta presión venosa puede, de forma retrógrada, exceder la presión de perfusión arterial disminuyendo Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 56 el flujo arteriolar más distal, provocado de forma secundaria una lesión isquémica tisular con edema citotóxico. Si además existe rotura del vaso arteriolar se produce una lesión isquémica con transformación hemorrágica201, 226, 227. Por lo tanto, en la TSVC es más frecuente el edema vasogénico frente al citotóxico, al contrario de lo que ocurre en el infarto arterial. Esto explicaría que en adultos se haya observado una mayor recuperación de las lesiones en la RM y mejor pronóstico comparado con los infartos arteriales18, 225, 228. Otra de las consecuencias de la TSVC es la alteración en el drenaje del LCR, bien por obstrucción secundaria a una hemorragia intraventricular o secundaria a la alteración del drenaje del LCR hacia los senos venosos. Este drenaje es un proceso pasivo que se lleva a cabo a través de las granulaciones aracnoideas (localizadas mayoritariamente en el seno sagital) y que se ve dificultado por el aumento de la presión que se produce en los senos tras la trombosis18, 225. En el neonato esta hipertensión craneal se traduce en la expansión de la bóveda craneal gracias a las suturas y las fontanelas todavía permeables, aunque es raro que sea significativa217, 229. Estos fenómenos descritos suelen con frecuencia solaparse debido a la alta frecuencia con la que el trombo afecta a varios territorios en el paciente neonatal. En la figura 3 se resumen los distintos mecanismos fisiopatológicos de lesión cerebral. Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 57 Figura 3. Mecanismos fisiopatológicos de daño cerebral en la TSVC. Existen varios mecanismos de compensación a estos cambios hemodinámicos producidos por la TSVC que se encuentran principalmente a nivel de la circulación más superficial. Estos mecanismos de compensación comprenden la dilatación de venas y senos y el flujo bidireccional gracias a la ausencia de válvulas venosas. Por otro lado, existen anastomosis que permiten el desarrollo de una circulación colateral cuando la TSVC afecta al sistema más superficial (las más importantes la vena anastomótica superior o de Troland y la de Labbé)230, 231. Cuando estos mecanismos son insuficientes, el riesgo de afectación del parénquima es mayor34. La ausencia de anastomosis a nivel profundo explica el peor pronóstico de las trombosis a este nivel. Estas características influirán en la afectación parenquimatosa final22, 33. Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 64 Tabla 12. Relación de la localización de la hemorragia y la trombosis descritas en población pediátrica y/o neonatal Localización de la hemorragia Vena cerebral o seno trombosado Hemorragia tálamo-ventricular unilateral Cerebral interna 208 Hemorragia tálamo-ventricular bilateral Gran vena de Galeno 208 Hemorragia cuerpo estriado e hipocampo Vena basal de Rosenthal 247 Hemorragia parasagital subcortical Seno sagital superior 8 Hemorragia temporal y/o del cerebelo Seno transverso 248 Hemorragia temporal anterolateral Senos a nivel de la tienda del cerebelo (seno recto, tórcula, seno transverso, seno petroso superior) o vena diploidea249 Hemorragia lóbulo temporal Vena de Labbé 250 A pesar de lo referido en la tabla 12, es importante destacar que no se han publicado templados de las lesiones por TSVC en cohortes de pacientes neonatales. En una de las pocas propuestas publicadas, mientras que los lactantes y niños sí se correspondían a los templados sugeridos, la correlación no fue exacta en todos los pacientes del grupo neonatal236. Las escasas publicaciones en este sentido obedecen a propuestas inferidas de las lesiones de pacientes pediátricos y adultos. Dos de estas propuestas son las que se muestran en la Figura 6A y 6B. Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 65 Figura 6A. Templados venosos sugeridos por Teksam et al236 . Teksam M, Moharir M, Deveber G, Shroff M. Frequency and topographic distribution of brain lesions in pediatric cerebral venous thrombosis. AJNR American journal of neuroradiology. 2008;29(10):1961-5. SSS: territorio del seno sagital superior; CS: territorio del seno cavernoso; TS: territorio del seno transverso; CVS: territorio del sistema venoso de galeno Figura 6B. Templados venosos sugeridos por Govaert et al 235. Govaert P. Sonographic stroke templates. Seminars in fetal & neonatal medicine. 2009;14(5):284-98. SSS: seno sagital superior; TS: seno transverso Por otro lado, el tipo de lesiones también parece ser diferente en el neonato a término y pretérmino. En el término es frecuente encontrar sangrado dentro del sistema ventricular y lesión hemorrágica de los tálamos, así como lesiones punctata, por lo general, en la sustancia blanca profunda. En cambio, el prematuro, suele mostrar una afectación difusa de la sustancia blanca Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 66 más extensa que el término, habitualmente también con hemorragia intraventricular233. Estas diferencias probablemente se deban no sólo a las particularidades diferentes del prematuro - término sino también a la localización y extensión de la TSVC en ambos. 6. CLÍNICA La TSVC en el neonato se manifiesta como la mayoría de las patologías en esta edad, de forma inespecífica, con sintomatología muy diversa. Esto es contrario a lo que ocurre habitualmente en el paciente pediátrico más mayor y, sobre todo, en el adulto. En este último la sintomatología descrita en la TSVC tiene relación con manifestaciones neurológicas que, aunque pueden ser inespecíficas al inicio, de forma progresiva pueden dar lugar a uno de los tres síndromes clínicos: hipertensión intracraneal, aparición de focalidad neurológica y/o un cuadro de encefalopatía, siendo el síntoma predominante la cefalea225. Además, en el adulto se contempla una orientación de la localización de la trombosis en función de los síntomas: hipertensión intracraneal en los pacientes con trombosis en los senos sagital y/o transverso, y sintomatología más grave como disminución del nivel de conciencia, mutismo y el deterioro neurológico en la trombosis profunda251-253. En los niños los síntomas aumentan su especificidad con la edad, siendo característicos los relacionados con la hipertensión craneal: la cefalea, los vómitos y la diplopía son los síntomas más frecuentes8, 30, 32, 54, 55, 76, 254-260. Otros síntomas descritos con menor frecuencia son vértigo, somnolencia, confusión o dolor cervical9, 261. Como signos frecuentes en la exploración son característicos el edema de papila y la parálisis del sexto par craneal, pudiendo encontrar Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 67 disminución del nivel de conciencia o irritabilidad y rigidez de nuca8, 32, 261. En ocasiones, no existe sintomatología específica, lo que lleva a la confusión con procesos más banales, siendo necesario un alto índice de sospecha35. La mayoría de niños con TSVC en periodo neonatal debutan con clínica inespecífica, siendo en el 70% de las ocasiones las crisis convulsivas la clínica más frecuente, y en menor medida la letargia8. Otros síntomas inespecíficos menos frecuentes son el rechazo de la alimentación, las apneas, la irritabilidad, el distrés respiratorio o la fiebre155. Esta sintomatología inespecífica es común a otras patologías que acontecen en el neonato, no pudiendo diferenciar si la clínica obedece a su patología de base o a la coexistencia de una TSVC25. Según algunas series, aproximadamente el 50% de los neonatos con TSVC presentan la clínica en las primeras 48 horas de vida y otro 25% lo harán en los días siguientes dentro de la primera semana de vida6, 10, 262. No es habitual encontrar focalidad clínica en la TSVC10, 13, 20, aunque en algún trabajo se describen hasta un 6% de recién nacidos con hemisíndrome 25. Otros signos que pueden encontrarse, aunque de forma infrecuente, se deben a las complicaciones derivadas de la TSVC. Una de estas complicaciones es la hipertensión craneal, pudiendo encontrar fontanela abombada, ensanchamiento de suturas, dilatación de venas superficiales del cuero cabelludo y edema de párpados25, 263. Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 68 Figura 7. Clínica de la TSVC en el recién nacido. 7. DIAGNÓSTICO La principal dificultad en el diagnóstico radica en tener un alto índice de sospecha, debido, como ya se ha dicho, a la sintomatología inespecífica que presentan la mayoría de los pacientes en este grupo de edad. Este hecho es importante ya que el diagnóstico de la TSVC precisa de pruebas orientadas específicamente para el estudio de los senos y venas. En el caso de la ecografía cerebral, prueba más accesible en las unidades neonatales, la trombosis de uno o varios senos es muy difícil de apreciar excepto cuando se realiza de forma concomitante una evaluación doppler de los vasos cerebrales. Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 69 Figura 8. Diagnóstico de TSVC. Además, la importancia del diagnóstico precoz en la TSVC viene también condicionada por ser una patología para la cual el retraso del tratamiento anticoagulante puede condicionar su extensión y la gravedad del cuadro192. La elección de la prueba diagnóstica en la TSVC viene determinada principalmente por la radiación de algunas técnicas especialmente en edades precoces, la urgencia atendiendo a la gravedad de la clínica, y la disponibilidad en cada centro de las diferentes pruebas diagnósticas (Tabla 13). Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 70 Tabla 13. Ventajas y desventajas de las distintas pruebas diagnósticas, así como los signos de TSVC en cada técnica. Prueba de imagen Ventajas Desventajas Signos directos de trombosis Signos indirectos de trombosis Ecodoppler cerebral Disponibilidad Portabilidad Especificidad No precisa sedación Poco sensible Ocupación ecogénica del seno Ausencia de flujo en senos o venas Afectación sustancia blanca focal/difusa Hemorragia intraventricular Hemorragia talámica TC Rapidez Disponibilidad Alta radiación Falsos negativos y positivos Signo de la cuerda densa Seno denso Infarto hemorrágico Infarto no hemorrágico Edema Colapso ventricular Hemorragia intraventricular, subdural, subaracnoidea TC - contraste. Venografía Alta radiación Uso de contraste yodado Falsos positivos y negativos Realce tentorial Realce giral Realce parenquimatoso Ausencia de contraste en seno o vena Signo delta vacío Ectasia venosa Prominencia de venas medulares Flujo prominente en venas medulares profundas y venas emisarias. RM Mejor valoración del parénquima No radiación Menor disponibilidad Precisa sedación Falsos positivos y negativos Vacío de señal intraluminal Infarto hemorrágico/no hemorrágico Hemorragia intracerebral, intraventricular, subdural o subaracnoidea Signos de aumento de PIC Circulación colateral Visualización venas emisarias RMvenografía Combinada con la RM convencional es la técnica de elección más aceptada Gran detalle anatómico No radiación Menor disponibilidad Precisa sedación No obliga a utilizar contraste Ausencia de flujo en seno Seno irregular (recanalización) Formación anómala de circulación colateral Flujo prominente en venas medulares profundas y emisarias Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 71 7.1 Ecografía y doppler cerebral La ecografía transfontanelar se ha convertido en una herramienta de gran utilidad en las unidades neonatales debido a su disponibilidad y portabilidad. Entre sus ventajas destaca que no requiere sedación ni preparación previa y puede repetirse cuantas veces sea necesaria al no emitir radiaciones ionizantes. Vídeo 1. Exploración mediante ecografía cerebral de los distintos senos y venas cerebrales. Aunque la ecografía presenta limitaciones, especialmente dependientes de la experiencia del explorador10, ha demostrado ser útil para descartar TSVC gracias al doppler así como en el seguimiento de la recanalización tras la trombosis venosa264, 265. Imagen 2. Neonato de 8 días con ausencia de flujo en el seno sagital superior (izquierda) y recuperación 3 semanas después (derecha). Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 72 Mediante la ecografía estructural 2D podemos observar signos directos como la ocupación del seno por material ecogénico en caso de trombosis y signos indirectos como alteración de la ecogenicidad sugestiva de edema - afectación de la sustancia blanca especialmente periventricular o de la convexidad, y/o hemorragia intraventricular o talámica235, 264, 266. La ecografía estructural es útil especialmente en las lesiones de línea media, perdiendo sensibilidad en las más periféricas. Imagen 3. Neonato con 24 horas de vida con hemorragia intraventricular y talámica derecha. En toda sospecha de TSVC es obligado añadir a la ecografía estructural el estudio doppler que permita comprobar el flujo venoso a través de las diferentes venas y senos25, 230. Esta herramienta ha demostrado buena especificidad al compararla con la que se considera habitualmente el patrón oro (gold standard): la resonancia magnética265. De hecho, nosotros pensamos, al igual que otros autores, que la combinación de la ecografía - doppler con la RM es la aproximación más útil para alcanzar el diagnóstico de la TSVC neonatal. La presencia de flujo en estos vasos ayuda a descartar una trombosis completa del vaso, Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 73 siendo útil también como técnica complementaria de la resonancia magnética para identificar falsos positivos evitando tratamientos innecesarios. 7.2 Tomografía computarizada (TC) La TC es una técnica rápida que no precisa de sedación del paciente y de alta disponibilidad en el ámbito de urgencias. Esta última la hace una opción diagnóstica en algunos servicios al no disponer de resonancia magnética y en ocasiones tampoco de ecografía transfontanelar. Su principal desventaja en el paciente neonato es su alta radiación, debiendo evitarse salvo excepciones. El TC además no permite visualizar el parénquima cerebral con detalle, mientras que la RM sí lo hace, dificultando así el diagnóstico de las lesiones asociadas1. Los principales signos directos de TSVC son el signo de la cuerda (hiperdensidad a nivel de venas corticales) junto con la distensión del seno venoso y el signo del seno hiperdenso en la fase aguda del trombo. La sensibilidad de estos signos es baja, del 5 y el 20% respectivamente267. Estos signos desaparecen a partir del séptimo día, perdiendo utilidad la TC sin contraste fuera de la fase aguda268, 269. El TC presenta un 10 - 15% de falsos negativos especialmente a nivel infratentorial por la interferencia ósea adyacente8, 10, 25, 270, 271. Este porcentaje se hace mayor según Tang et al272 si no existe sospecha clínica previa, pudiendo alcanzar el 53% de falsos negativos en la TC sin contraste. Existe también riesgo de falsos positivos en el paciente neonatal debido entre otros motivos al aumento fisiológico del hematocrito, la baja densidad adyacente por ausencia de mielinización o Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 80 La American College of Chest Physicians289 publicó en 2012 una guía para el uso de tratamiento anticoagulante en la población neonatal basado en la escasa evidencia existente, apoyado recientemente por la American heart Association/American Stroke Association292. Según la revisión llevada a cabo por este grupo, el tratamiento antiagregante en el neonato se relacionaría con mejor pronóstico neurológico, menores secuelas cognitivas y menor riesgo de mortalidad. Cabe señalar que en aquellos estudios como el de Berfelo et al14 y Moharir et al15 en los que se anticoagularon la mayoría de los recién nacidos, los rangos de buen pronóstico variaron entre el 39 – 50%, mientras que en la serie de Fizgerald et al13 donde más del 90% no recibió anticoagulación, los pacientes con buen pronóstico no superaron el 20%. En cuanto a la recomendación de esta guía respecto al uso de enoxaparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM), ésta estaría justificada en aquellos neonatos a término con TSVC con una hemorragia mínima, durante un mínimo de 6 semanas, prolongable hasta un máximo de 3 meses según la evaluación mediante imagen de la resolución del trombo a las 6 semanas. Este tratamiento con HBPM requiere una monitorización estrecha mediante determinaciones seriadas de niveles de factor Xa. El intervalo terapéutico está establecido entre 0,5 - 1 U/ml entre las 4 - 6 horas tras la administración. Existen diferencias geográficas significativas respecto al uso de anticoagulantes, siendo más utilizados por europeos y canadienses y menos por estadounidenses290. La máxima controversia respecto a la anticoagulación se establece respecto a su uso en aquellos pacientes con hemorragias asociadas a la TSVC. A nivel pediátrico se ha observado la estabilidad de la hemorragia asociada Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 81 a la TSVC a pesar del tratamiento anticoagulante55, 293. En el estudio de Moharir et al294, de los 21 recién nacidos con hemorragia previa al tratamiento, solo 3 (14%) empeoraron la hemorragia tras la anticoagulación. El tratamiento con HBPM se ha mostrado seguro incluso en aquellos recién nacidos con hemorragia talámica significativa266. A pesar de esto, el riesgo de hemorragia en el neonato es mayor que en el niño y en el adulto, por lo que las recomendaciones, en estos pacientes, han de ser prudentes. En la guía la recomendación para este grupo de pacientes con hemorragia significativa, sugiriere dos opciones: tratar tras el diagnóstico o monitorización del trombo dentro de la primera semana mediante prueba de imagen (día 5 y 7 tras la clínica), e inicio del tratamiento si existe propagación éste. La propagación o aumento del trombo se produce en la primera semana y suele ser asintomático, de ahí la importancia de la monitorización mediante imagen289. Según una revisión llevada a cabo por Malowany et al295, la dosis de enoxaparina inicial para alcanzar de forma rápida niveles óptimos en los recién nacidos a término con bajo riesgo de sangrado sería de 1,7 mg/Kg cada 12 horas y 2 mg/kg cada 12 horas en los más prematuros. En aquellos con riesgo de sangrado la dosis recomendada es la estándar de 1,5 mg/kg recomendándose la individualización en cada caso. Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 82 9. RECURRENCIA En cuanto a la recurrencia Kenet et al206 siguieron a pacientes que habían padecido TSVC previamente, incluidos pacientes con TSVC neonatal. En los resultados observó que la presencia de la mutación G20210A de la protrombina, la falta de anticoagulación y la ausencia de resolución del trombo eran factores de riesgo independientes de recurrencia. Esta recurrencia sólo se presentó en aquellos pacientes que tuvieron su primera TSVC después de los 2 años de edad, siendo rara en el paciente que ha sufrido la trombosis en el periodo neonatal15, 206, 296. 10. PRONÓSTICO Aunque el pronóstico de los neonatos con TSVC ha sido objeto de varios estudios, la mayoría son series de casos retrospectivas, con seguimiento a corto plazo y/o poco estandarizado, dificultando la comparación entre estudios13, 14, 27, 290. Los problemas en el neurodesarrollo varían según las series entre un 40 y un 80% de los recién nacidos con TSVC (Tabla 17)13, 15, 27. En ocasiones no resulta fácil desglosar si los hallazgos neuroevolutivos del paciente con TSVC neonatal son debidas a las lesiones asociadas a la trombosis, a su patología de base o a ambas (ej. meningitis, EHI). En una serie publicada con una cohorte de TSVC neonatal, el 50% de los que no presentaban ninguna patología de base significativa, salvo la TSVC, tuvieron mal pronóstico por presentar una o varias de las secuelas mostradas en la figura 915. Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 83 Figura 9. Secuelas de la TSVC descritas en la bibliografía. Tabla 17. Riesgo de secuelas en la TSVC según la bibliografía disponible. Secuelas Porcentaje Parálisis cerebral - alteraciones sensoriales y motoras 6 - 67% 8, 13, 15, 246, 297 Alteración cognitiva 27 - 90% 13 Alteración lenguaje 21 - 27% 15 Epilepsia 18 - 41% 13, 15 El pronóstico parece depender de la edad de instauración, la rapidez en el diagnóstico, la extensión del trombo, la presencia de infarto venoso o de otras alteraciones que puedan provocar agresión cerebral25. La estandarización de la resonancia magnética no solo ha mejorado la identificación del cuadro, sino que también ha permitido establecer un pronóstico a largo plazo en función de las lesiones, así como una monitorización de la progresión del trombo y del tratamiento. Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 84 Se han descrito como factores de mal pronóstico: - El debut con infarto y la clínica neurológica al debut8 - Comorbilidad neurológica en el diagnóstico15 - Puntuación <12 en la escala de Glasgow55 - Presencia de múltiples vasos afectados55 - Lesiones parenquimatosas55 - Hemorragia talámica298 La muerte asociada a TSVC es difícil de cuantificar en cuanto a que la mayoría de estos pacientes presentan otro tipo de comorbilidades que pueden ser en ocasiones la causa de muerte. En general, la muerte es rara en el infarto perinatal y se asocia con frecuencia a otras comorbilidades como son la meningitis, la sepsis, alteraciones trombóticas graves, ECMO o cardiopatías graves213, 299, 300. Aunque no se han encontrado trabajos específicos de la mortalidad asociada a la TSVC, sí que se ha objetivado en varias series mayor riesgo de muerte, así como de neuromorbilidad en el grupo de neonatos respecto al resto del grupo pediátrico8, 20, 55. 11. IMPLICACIONES Conocer los factores etiopatogénicos de la TSVC ayudaría no solo a prevenir aquellos factores predisponentes, sino también en aquellos ya instaurados o inevitables, a establecer una vigilancia más estrecha. La identificación precoz de la TSVC permite instaurar un tratamiento precoz que permita mejorar el pronóstico, así como establecer - programar un seguimiento con el fin de detectar posibles complicaciones a corto y largo plazo. Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 85 La búsqueda e identificación de factores genéticos predisponentes, permitiría al alcanzar la vida adulta establecer consejo genético e indicaciones de estilo de vida y prevención de riesgos de cara a evitar otras situaciones que aumenten el riesgo de trombosis o bien programar profilaxis, ya que la relación de algunas de estas mutaciones con la trombosis queda ampliamente demostrada en este rango de edad46, 147, 301-304. De igual forma permitiría identificar familiares asintomáticos con la misma finalidad, así como encontrar respuesta en aquellas trombosis venosas “idiopáticas”. A pesar de esto y aunque las trombofilias hereditarias han demostrado en el adulto su aumento del riesgo para los episodios de tromboembolismo venoso más frecuentes, el despistaje de éstas en todo paciente con tromboembolismo, parece controvertido305-307. La razón principal es que no modifica el manejo clínico del paciente. Una revisión llevada a cabo por la Cochrane en 2012308 concluyó que no existían ensayos clínicos controlados que valorasen el beneficio de un despistaje de trombofilias de cara a prevenir recurrencias en los pacientes que han padecido un episodio de tromboembolismo venoso. Aún más controvertido es su despistaje en el paciente pediátrico y especialmente neonatal, donde todavía se desconoce si existe una clara relación entre estos factores y la TSVC. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 88 1. HIPÓTESIS La población de recién nacidos con TSVC pertenece a una población de riesgo caracterizada por tener antecedentes personales y perinatales de riesgo. 1. La presencia de factores trombofílicos hereditarios o adquiridos en la madre o en el niño constituye un importante factor de riesgo de TSVC en los primeros días de vida. 2. La presencia concomitante de factores de riesgo perinatales, neonatales y maternos junto con la presencia de factores trombofílicos, identifica a la población de neonatos con mayor riesgo de TSVC en los primeros días de vida. 3. Los pacientes que presentan trombofilia genética o adquirida presentan TSVC más amplias por cuanto involucran más senos y más lesiones en los estudios de neuroimagen. 2. OBJETIVOS 2.1 OBJETIVO PRINCIPAL 2.1.1. Determinar si existe asociación y si existe, cuantificar su magnitud, entre las alteraciones trombofílicas en la madre y/o en el neonato y la trombosis senovenosa cerebral neonatal. Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 89 2.2. OBJETIVOS SECUNDARIOS 2.2.1. Determinar si existen factores de riesgo asociados a la trombosis senovenosa cerebral, en concreto: - Factores maternos y obstétricos - Factores alrededor del parto - Factores en el periodo neonatal 2.2.2 Dilucidar si la TSVC asociada a trombofilia genética involucra mayor extensión (número de senos) y gravedad en las lesiones asociadas. Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 96 Tabla 19. Factores neonatales presentes antes del diagnóstico de TSVC y sus definiciones. Variable Definición Policitemia Hematocrito venoso >65%. Cardiopatía congénita Cardiopatía congénita compleja. Cirugía de cardiopatía Si recibió cirugía correctora de cardiopatía. Canalización vía central Canalización vía central (vasos umbilicales o femorales). Trombocitopenia Plaquetas <100000 plaquetas/mm 3 . Trombocitosis Plaquetas > 300000 plaquetas/mm 3 . Hipoglucemia Valor de glucosa < 40 mg/dl. Sepsis Sepsis clínica o analítica con/sin confirmación bacteriológica. Meningitis Aumento de la celularidad con/sin hiperproteinorraquia con/sin hipoglucorraquia, y/o estudio microbiológico en LCR positivo. Hipotensión preinfarto Tensión arterial media <35 mmHg en dos medidas repetidas antes de iniciar clínica de sospecha de infarto. Uso de drogas vasoactivas Necesidad de drogas vasoactivas. Deshidratación Pérdida de peso >8% en las primeras 48 horas de vida. ECMO Necesidad de oxigenación mediante membrana extracorpórea. EHI Presencia de encefalopatía hipóxico isquémica moderada-grave según escala de García - Alix. Trombo ecocardiografía Presencia de trombo a nivel cardiaco. Trombo ecografía abdominal Presencia de trombo en vasos abdominales. Trombo ecografía cervical Presencia de trombo en vasos del cuello (carótidas, yugulares). 4.2.3 Factores materno - obstétricos En la tabla 20 se recogen los factores recogidos y sus definiciones. Tabla 20. Factores maternos y obstétricos buscados en la historia clínica tanto de casos como de controles y sus definiciones. Variable Definición Edad de la madre Edad en años de la madre Primiparidad No embarazos previos Preeclampsia Tensión arterial elevada durante el embarazo con/sin proteinuria Diabetes gestacional Diabetes durante la gestación Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 97 4.2.4. Factores trombofílicos Los factores estudiados fueron: mutación G1691A del factor V, mutación G20210A de la protrombina, mutación C677T del gen MTHFR, antitrombina, proteína C, proteína S, lipoproteína(a) y homocisteína. Momento de la extracción CASOS: el estudio de factores trombofílicos se realizó tras la confirmación de la TSVC con RM. La extracción se hizo coincidir con controles analíticos necesarios para el control de su patología según la consideración del médico responsable. En aquellos que fallecieron el estudio de trombofilia se extrajo antes del fallecimiento ante la alta sospecha diagnóstica en la ecografía. CONTROLES: el análisis se hizo coincidir con la extracción de las pruebas metabólicas, que se realiza sistemáticamente entre las 48 y 72 horas de vida. Metodología La cantidad extraída para realizar el estudio de trombofilia fue de 5 ml (Tabla 21). La metodología utilizada para procesar las muestras y realizar las determinaciones es un factor importante para dar validez a los resultados. Las determinaciones se realizaron en los laboratorios de los hospitales participantes en el estudio, y en algunos casos (Burgos) el estudio de las mutaciones genéticas se remitió a un Centro de Referencia (Refence Laboratory). En la Tabla 21 se resume el procesamiento de las muestras que fue homogéneo en todos los hospitales. En la Tabla 23 se expone la metodología utilizada para determinar cada uno de los factores y en la Tabla 22 se muestran los valores de referencia habitualmente utilizados en la práctica clínica en estos centros. Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 98 Tabla 21. Procesamiento de las muestras para las distintas determinaciones. Mutación FV G1691A Mutación PT G20210A Mutación MTHFR C677T - Extracción de DNA procedente de muestra de paciente (1,5 ml de sangre total en tubo de EDTA o citrato) - Amplificación multiplex con sondas - Una hibridación reversa - Las muestras de sangre y componentes del kit (sondas, enzima restricción…) se mantienen a -20ºC AT funcional PC funcional PS funcional - Extracción de 2 ml sangre a un tubo con citrato sódico al 3.8 %, en la proporción de 9 volúmenes de sangre con 1 volumen de citrato sódico 1/10 (hasta la marca indicada en el tubo). - Centrifugación de la muestra antes de 1 hora a 3500 ± 500 rpm, durante 15 minutos a temperatura ambiente. - Las muestras pueden conservarse durante 4 horas entre +2ºC y +8ºC o bien separar el plasma y congelarlo a –20 ± 1ºC si la determinación no se realiza el mismo día de la extracción. Lp(a) HCy - Extracción de 1,5 cc sangre a un tubo con gel separador. - Centrifugación de la muestra antes de 1 hora a 3500 ± 500 rpm, durante 15 minutos a temperatura ambiente. - Las muestras pueden conservarse durante 4 horas entre +2ºC y +8ºC o se puede separar el plasma y congelarlo a –20 ± 1ºC si la determinación no se realiza el mismo día de la extracción. AT: antitrombina; FV: factor V; HCy: homocisteína; Lp(a): lipoproteína(a); MTHFR: enzima metilen-tetrahidrofolato-reductasa; PC: proteína C; PS: proteína S; PT: protrombina. Tabla 22. Valores de referencia que utiliza cada centro. HSJD Clinic Burgos La Paz Cruces AT (%) 80-120 si > 6 meses 30-50 si < 6 meses 80-140 80-120 80-120 80-120 PC (%) 70-130 si > 6 meses 30-50 si < 6 meses 70-140 70-100 70-140 70-140 PS (%) Libre o Total (60-113) Libre o Total (60-140) Libre o Total (70-100) Libre (60-125) Libre o total (60-120) Lp(a) (mg/dl) < 30 < 30 < 30 < 30 < 30 HCy (µmol/l) < 7,5 si < 10 años < 12,8 5-20 2,3-6,5 < 7,5 si < 10 años AT: antitrombina; FV: factor V; HCy: homocisteína; Lp(a): lipoproteína(a); MTHFR: enzima metilen-tetrahidrofolato-reductasa; PC: proteína C; PS: proteína S; PT: protrombina. Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 99 Tabla 23. Metodología utilizada. HSJD Clinic Burgos Cruces FV_G1691A PT_G20210A MTHFR_C667T PCR en tiempo real. PCR en tiempo real. PCR en tiempo real PCR en tiempo real AT (%) Test cromogénico. Analizador: SISMEX Ca-1500. Kit: Innovance ® AT (Siemens). Test cromogénico. Analizador: BCSXP Siemens. Kit: Berichrom ® AT III (Siemens). Test cromogénico. Analizador: STA. Kit: Stachrom ® ATIII. Test cromogénico. Analizador: SISMEX Ca-1500. Kit: Innovance ® AT (Siemens). PC (%) Test: cromogénico. Analizador : SISMEX Ca-1500. Kit: Berichrom ® Protein C (Siemens). Test: cromogénico. Analizador: BCSXP Siemens. Kit: Berichrom ® Protein C (Siemens). Test: cromogénico. Analizador: STA. Kit: Staclot® Protein C. Test: cromogénico. Analizador: SISMEX Ca-1500. Kit: Berichrom ® Protein C (Siemens). PS (%) Test: cromogénico. Analizador : Sismex CA-1500. Kit: Innovance ® Free Protein S Siemens. Test: ELISA. Analizador: Triturus (Grifols). Kit: Aeskulisa Protein S (Aesku diagnostics). Test: cromogénico. Analizador: STA. Kit: STAclot ® Protein S (Total); Liatest Free Protein S (Libre). Test: cromogénico. Analizador: Sismex CA-1500. Kit: Innovance ® Free Protein S Siemens. Lp(a) (mg/dl) Test: inmunoturbidimetria. Analizador Architect c8000. Abbott. Reactivo : Quantia Lp(a). Abbott. Test: inmunoturbidimetría. Analizador: Advia 2400 analyzer; y Reactivo: Siemens Healthcare, Barcelona. Test: nefelometría. Analizador: BN II Siemens. Kit: NLatex Lpa. Test: nefelometría. Analizador: BN II Siemens. Kit: NLatex Lpa. HCy (µmol/l) Test: Inmunoturbidimetría. Analizador: ARCHITECT i2000. Abbott. Reactivo ARCHITECT Homocysteine. Abbott. Test: ELISA. Analizador: Advia Centaur®. Siemens. Reactivos: Siemens. Test: por nefelometría. Analizador: BN II Siemens. Kit: NLatex HCy. Test: CMIA Analizador: ARCHITECT i1000. Abbott Reactivo ARCHITECT Homocysteine. Abbott AT: antitrombina; FV: factor V; HCy: homocisteína; Lp(a): lipoproteína(a); MTHFR: enzima metilen-tetrahidrofolato-reductasa; PC: proteína C; PS: proteína S; PT: protrombina. Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 100 Valores de normalidad definidos para la población de nuestro estudio En cuanto a la mutación de los factores V, PT y MTHFR, la normalidad radica en no ser portador. Como ya se ha comentado, durante el embarazo y el periodo postparto se produce un estado de hipercoagulabilidad debido a distintos fenómenos fisiológicos. De igual forma, el recién nacido presenta una inmadurez de este sistema que imposibilita comparar estos valores con los del niño mayor o el adulto sano. Es por ello que en la tabla 24 se han establecido diferentes rangos de normalidad para madres y recién nacidos según la bibliografía disponible309-314. Tabla 24. Límites de normalidad que se han considerado para clasificar los resultados de nuestro trabajo en normales o patológicos309, 310. Neonato Madre Mutación FV G1691A Hetero/homocigoto Hetero/homocigoto Mutación PT G20210A Hetero/homocigoto Hetero/homocigoto Mutación MTHFR C677T Homocigoto Homocigoto Déficit AT (%) Día 1 – día 2: < 58 Día 3 – día 7: < 60 > día 7 – 1 año: < 109 > 1 año – 5 años: < 116 ≤ 7 días postparto: < 74,6 > 7 días postparto: < 87,4 Déficit PC (%) Día 1 – día 2: < 24 Día 3 – día 7: < 28 > día 7 – 1 año: < 31 > 1 año – 5 años: < 65 ≤ 7 días postparto: < 58,1 > 7 días postparto: < 61,8 Déficit PS (%) Día 1 – día 2: < 28 Día 3 – día 7: < 33 > día 7 – 1 año: < 29 > 1 año – 5 años: < 67 ≤ 7 días postparto: < 17,1 > 7 días postparto: < 57,8 Hiperlipoproteinemia(a) (mg/dl) > 30 > 30 Hiperhomocisteinemia (µmol/l) > 15 > 15 Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 101 4.3. Neuroimagen La ecografía doppler cerebral es una herramienta ampliamente utilizada en las unidades neonatales incluidas en este trabajo. Estas unidades realizan ecografía cerebral de forma sistemática a aquellos pacientes con sintomatología neurológica, así como en un amplio número de patologías no primarias del sistema nervioso central especialmente en aquellos pacientes neonatales más graves. Los estudios mediante resonancia magnética (1,5 tesla) se llevaron a cabo tan pronto como el paciente estuvo estable y permitió el desplazamiento hasta la prueba. Las secuencias llevadas a cabo en todos los pacientes fueron imágenes coronales y axiales ponderadas en T1 (T1w) y T2 (T2w), imagen T1w sagital e imágenes de difusión (DWI). La secuencia de venografía TOF se llevó a cabo en la mayoría de los pacientes y en alguno se amplió con la secuencia contraste de fase (PC). 5. ANÁLISIS ESTADÍSTICO Las variables numéricas se presentan como media ± desviación estándar o como mediana y rango intercuartílico (Q1-Q3) cuando no siguieron una distribución normal y porcentajes a menos que se especifiquen otras formas. La comparación de variables cuantitativas con distribución normal entre más de dos grupos, se realizó mediante análisis de la varianza (ANOVA), y si las variables no mostraban una distribución normal, se utilizó el test de Kruskal - Wallis. Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 102 La comparación de variables cuantitativas entre dos grupos se realizó mediante el test de la T de Student o el test de Mann - Whitney de acuerdo a que los datos siguiesen una distribución normal o no. La normalidad de las variables cuantitativas se comprobó por métodos gráficos y test de Kolmogorov - Smirnov. La comparación de variables cualitativas se realizó mediante el test exacto de Fisher y cuando fue posible mediante el test de la Chi cuadrado. Se consideró una “p” estadísticamente significativa a aquella por debajo de 0,05. Tras obtener la prevalencia de cada factor estudiado en ambos grupos, se calcularon las odds ratio (OR) y sus intervalos de confianza al 95% para cada variable estudiada (IC 95%). En el caso de encontrar diferencias estadísticamente significativas entre dos variables que pudieran estar relacionadas, se estudió si existía factor de interacción y/o confusión entre ellas mediante regresión logística para las variables dicotómicas y regresión lineal para las continuas. Para los análisis se utilizó el pack estadístico SPSS 15.0 y EPIDAT 3.1. 6. CONSENTIMIENTOS A cada padre y madre, se les explicó conjuntamente en qué consistía el estudio y se solicitó su consentimiento para participar en él. Este consentimiento fue común dentro del proyecto financiado “Infarto cerebral neonatal: una investigación multidisciplinar sobre factores patogénicos, nuevos indicadores diagnósticos y pronósticos, e impacto sobre el neurodesarrollo y la calidad vida”. El estudio fue autorizado por los Comités de Ética de los hospitales participantes. Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 103 7.FINANCIACIÓN El estudio fue financiado por una beca del Instituto de Salud Carlos III – convocatoria FIS. El proyecto financiado fue el PI08/1366 titulado “Infarto cerebral neonatal: una investigación multidisciplinar sobre factores patogénicos, nuevos indicadores diagnósticos y pronósticos, e impacto sobre el neurodesarrollo y la calidad vida”. IP: Dr. García - Alix. RESULTADOS Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 112 Tabla 32. Lipoproteína(a) (neonato). 85 controles 11 casos p valor Días de vida extracción, mediana (Q1-Q3) 2 (2,0 – 3,0) 18 (6,0 – 66,0) 0,000 Valor, mg/dl, mediana (Q1-Q3) 3,0 (1,0 – 8,3) 4,0 (2,0 – 9,0) 0,365 Valor patológico, n (%) 0 (0) 0 (0) 0,205 Coeficiente sin ajustar mg/dl, media (IC 95%) 1,7 (-1,6 – 5,1) Coeficiente ajustado* mg/dl, media (IC 95%) 2,7 (-1,3 – 6,8) Coeficiente ajustado por días de extracción: la lipoproteína(a) en los casos fue de media 1,7 mg/dl superior respecto a los controles, y aumentó un mg/dl esta diferencia cuando tuvimos en cuenta el día de extracción desde el nacimiento, aunque en ninguno de los dos casos se dio significación estadística. Tabla 33. Homocisteína (neonato). 85 controles 16 casos p valor Días de vida extracción, mediana (Q1-Q3) 2 (2,0 - 3,0) 22 (6,50 - 140,3) 0,000 Valor µmol/l, mediana (Q1-Q3) 7,3 (5,4 - 10,9) 5,7 (4,2 - 6,9) 0,021 Valor patológico, n (%) 11 (13) 0 (0) 0,205 Coeficiente sin ajustar µmol/l, media (IC 95%) -2,6 (-8,4 - 1,1) Coeficiente ajustado* µmol/l, media (IC 95%) -3,2 (-8,5 - 2,1) Coeficiente ajustado por días de extracción: la homocisteína en los casos fue de media 2,6 µmol/l inferior respecto a los controles, y esta diferencia aumentó a 3,2 µmol/l cuando tuvimos en cuenta el día de extracción desde el nacimiento, aunque en ninguna de las dos situaciones se dio significación estadística. 3.2.2 Madres En el grupo de casos sólo se pudieron analizar un máximo de 7 madres. Existe diferencia en ambos grupos en todas las variables respecto al día de extracción, siendo más tardía en el grupo de los casos. No se encontraron diferencias entre casos y controles en los valores sin corregir y corregidos por edad de extracción en la AT, PC ni PS. Tras clasificar cada variable según los rangos de normalidad establecidos en la parte de metodología (tabla 24) únicamente se encontraron diferencias estadísticamente significativas para el déficit de PS, con una mayor prevalencia en el grupo de madres de niños con TSVC. El déficit Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 113 de AT y la elevación de lp(a) fueron más frecuentes en el grupo de madres de niños con TSVC sin alcanzar significación estadística. No se encontraron valores patológicos entre las madres de los casos para PC ni HCy (tablas 34 - 37). Tablas 34 - 37. Comparación de los valores de AT, PS, PC, lp(a) y HCy en la madre. Se muestran los valores de forma continua, categórica (patológico si/no) y el coeficiente sin ajustar y ajustado según los días de vida de extracción. Tabla 34. Antitrombina (madre). 85 controles 7 casos p valor Días postparto extracción, mediana (Q1-Q3) 2 (2,0– 3,0) 15 (7,0 - 26,0) 0,000 Valor %, mediana (Q1-Q3) 100,8 (92,4 – 112,0) 103,0 (93,0 - 114,0) 0,752 Valor patológico, n (%) 1 (1) 1 (14) 0,147 Coeficiente sin ajustar %, media (IC 95%) 0,9 (-9,9 - 11,7) Coeficiente ajustado* %, media (IC 95%) -1,9 (-18,8 - 14,9) p 0,818 *Coeficiente ajustado por días de extracción tras el parto: la AT en los casos fue de media 0,9 puntos superior respecto a los controles. Cuando tuvimos en cuenta el día de extracción, las madres de los casos presentaron valores 1,9 puntos de media inferiores a los controles, aunque en ninguna de las dos situaciones se dio significación estadística. Tabla 35. Proteína C (madre). 85 controles 7 casos p valor Días postparto extracción, mediana (Q1-Q3) 2 (2,0 – 3,0) 15 (7,0 - 26,0) 0,000 Valor %, mediana (Q1-Q3) 123,0 (105,0 – 137,6) 123,5 (81,0 -136,0) 0,713 Valor patológico, n (%) 0 (0) 0 (0) - Coeficiente sin ajustar %, media (IC 95%) -5,9 (-23,1 - 11,2) Coeficiente ajustado* %, media (IC 95%) -8,3 (-35,0 - 18,4); p 0,540 *Coeficiente ajustado por días de extracción tras el parto: la PC en los casos fue de media 5,9 puntos inferior respecto a los controles. Esta diferencia aumentó hasta 8,3 puntos de media cuando tuvimos en cuenta el día de extracción desde el nacimiento, aunque en ninguna de las dos situaciones se dio significación estadística. Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 114 Tabla 36. Proteína S (madre). 85 controles 7 casos p valor Días postparto extracción; mediana (Q1-Q3) 2 (2,0 – 3,0) 15 (7,0 – 26,0) 0,000 Valor %, mediana (Q1-Q3) 48,0 (37,9 - 59,0) 60,0 (45,0 - 66,0) 0,098 Valor patológico n (%) 1 (1) 2 (29) 0,014 Coeficiente sin ajustar %, media (IC 95%) 9,5 (-2,7 – 21,7) Coeficiente ajustado* %, media (IC 95%) 10,1 (-8,9 – 29,2); p 0,292 Coeficiente ajustado por días de extracción tras el parto: la PS en los casos fue de media 5,5 puntos superior respecto a los controles. Esta diferencia aumentó hasta 10,1 puntos de media cuando tuvimos en cuenta el día de extracción desde el nacimiento, aunque en ninguna de las dos situaciones se dio significación estadística. Tabla 37. Lipoproteina(a) (madre). 85 controles 4 casos p valor Días postparto extracción ; mediana (Q 1 - Q 3 ) 2 (2,0 - 3,0) 11 (5,5 - 23, 3 ) 0,000 Valor, mg/dl ; mediana (Q 1 - Q 3 ) 18,20 (10,1 - 35, 9 ) 11,00 (7,9 - 44, 6 ) 0,465 Valor patológico , n (%) 0 (0) 1 (25) 1,000 Coeficiente ajustado mg/dl , media ( IC 95% ) - 6, 8 ( - 35,5 - 21,9) Coeficiente ajustado * mg/dl , media ( IC 95% ) - 7,7 ( - 49,1 - 33,6); p 0,465 *Coeficiente ajustado por días de extracción tras el parto: la lipoproteína(a) en los casos fue de media 6,8 mg/dl inferior respecto a los controles. Esta diferencia aumentó hasta 7,74 mg/dl de media cuando tuvimos en cuenta el día de extracción desde el nacimiento, aunque en ninguna de las dos situaciones se dio significación estadística. Tabla 38. Homocisteína (madre). 85 controles 4 casos p valor Días postparto extracción ; mediana (Q 1 - Q 3 ) 85 (2,0 – 3,0) 20 (7,5 – 25, 8 ) 0,000 Valor; µmol/l , media ( IC 95% ) 7,2 (5,9 – 9,8) 9,5 (8,9 – 11,5) 1,000 Valor patológico , n (%) 5 (6) 0 (0) 1,000 Coeficiente ajustado µmol/l , media ( IC 95% ) 1,0 (-4,4– 6,4) Coeficiente ajustado* µmol/l , media ( IC 95% ) 5,5 (-3,9 – 14,9); p 0,245 *Coeficiente ajustado por días de extracción tras el parto: la homocisteína en los casos fue de media 1 µmol/l superior respecto a los controles. Esta diferencia aumentó hasta 5,5 µmol/l de media cuando tuvimos en cuenta el día de extracción desde el nacimiento, aunque en ninguna de las dos situaciones se dio significación estadística. Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 115 3. FACTORES NO TROMBOFÍLICOS 3.1. Factores periparto (factores alrededor del parto) En este análisis de variables dicotómicas de algunos factores fueron más frecuentes de forma significativa en el grupo de casos frente al de controles. Estos factores fueron: Apgar 1 min ≤8; Apgar 5 min ≤8 y reanimación con intubación ± masaje cardiaco ± fármacos. El análisis de variables continuas mostró menor puntuación en la escala de Apgar al minuto y a los 5 minutos, así como un pH inferior de arteria umbilical respecto a los controles (Tablas 38 y 39). Tabla 38. Análisis de variables dicotómicas de los factores periparto. Min: minutos. REA avanzada: reanimación con intubación ± masaje cardiaco ± fármacos. Tabla 39. Análisis de variables continuas de los factores periparto Controles; mediana (Q1-Q3) Casos; mediana (Q1-Q3) p-valor Horas bolsa rota 4 (1,0 - 7,3) 5 (1,5 - 12,0) 0,336 Apgar 1 min 9 (9,0 - 9,0) 9 (6,8 - 9,0) 0,001 Apgar 5 min 10 (10,0 - 10,0) 10 (9,0 - 10,0) 0,007 pH arteria 7,254 ± 0,07* 7,183 ± 0,12* 0,038 Min: minutos. *Desviación estándar Controles n/N (%) Casos n/N (%) P-valor OR (IC 95%) Presentación no cefálica 6/85 (7) 2/26 (8) 1,000 1,1 (0,2 - 5,8) Tipo de parto Eutócico 42 (49) 10/26 (38) 0,328 1,6 (0,6 - 3,8) Vaginal 56/85 (66) 18/26 (69) 0,751 0,9 (0,3 - 1,9) Evento centinela 1/85 (1) 1/26 (4) 0,415 3,4 (0,2 - 55,7) Meconiorrexis 13/85 (15) 6/25 (24) 0,368 1,8 (0,6 - 5,2) Amniorrexis ≥12 horas 7/77 (9) 4/14 (29) 0,060 4,1 (1,0 - 16,4) Fiebre intraparto 1/85 (1) 2/30 (7) 0,166 6,0 (0,5 - 68,7) Apgar 1 min ≤8 12/85 (14) 11/26 (42) 0,002 4,5 (2,7 - 11,9) Apgar 5 min ≤8 3/85 (4) 5/26 (19) 0,017 6,5 (1,4 - 29,4) REA avanzada 0/84 (0) 3/26 (12) 0,012 - Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 116 Al analizar el acumulo de factores periparto en relación con la TSVC, se observó que en el grupo de casos existía con mayor frecuencia la presencia de uno o más factores periparto respecto a los controles (tabla 40). TABLA 40. Comparación del número de factores periparto presentes entre casos y controles Número de factores periparto Controles n/N (%) Casos n/N (%) p valor 0 65/85 (7 6 ) 13/26 (50) 0,010 ≥1 20/85 (2 4 ) 13/26 (50) ≥2 3/85 ( 4 ) 4/26 (1 6 ) 0,051 Factores analizados: evento centinela, meconiorrexis, pH arterial ≤ 7,10; fiebre intraparto, bolsa rota ≥ 12 horas y reanimación con intubación ± masaje cardiaco ± fármacos. 3.2. Factores neonatales (hasta los 28 días de vida) En la tabla 41 se muestra la presencia de los factores neonatales en el grupo de casos. No fue posible realizar una comparación con el grupo control en la mayoría de las variables analizadas ya que éstos procedían de la maternidad y no era posible que presentasen algunos de estos factores como la canalización, la cirugía, etc. Entre los casos los factores más frecuentes fueron la sepsis y la canalización de vías centrales (tabla 41). En el 61% de los pacientes hubo al menos un factor neonatal presente y en casi un cuarto de los pacientes tres o más factores (tabla 42). Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 117 Tabla 41. Cuantificación de factores neonatales presentes en los casos. Factor Casos n/N (%) Factor Casos n/N (%) Policitemia 0/26 (0%) Hipotensión preinfarto 4/26 (15%) Cardiopatía congénita 3/26 (12%) Uso de drogas vasoactivas 4/26 (15%) Cirugía cardiaca 3/26 (12%) Deshidratación 1/26 (4%) Canalización vía central 8/26 (31%) ECMO 2/26 (8%) Trombocitopenia 2/26 (8%) EHI 4/26 (15%) Trombocitosis 5/26 (19%) Trombo ecocardiografía 0/26 (0%) Hipoglucemia neonatal 2/26 (8%) Trombo ecografía abdominal 1/26 (9%) Infección 10/26 (38%) Trombo ecografía cervical 0/26 (0%) Meningitis 0/26 (0%) Tabla 42. Número de factores postnatales presentes en el grupo de recién nacidos con TSVC. Número de factores neonatales Casos n/N (%) 0 10/26 (38) ≥1 16/26 (62) ≥2 8/26 (31) ≥3 6/26 (23) Factores analizados: policitemia; cardiopatía congénita, cirugía cardiaca; canalización vía central; trombocitopenia; trombocitosis; hipoglucemia neonatal; sepsis; meningitis; hipotensión preinfarto; uso de drogas vasoactivas; deshidratación; ECMO; EHI; trombo en la ecocardiografía, ecografía abdominal o cervical. 3.3. Factores materno - obstétricos En el análisis de las variables presentes en la madre durante el embarazo y fuera de éste, no encontramos diferencias entre casos y controles, ni para cada uno de los factores estudiados, ni cuando analizamos la presencia de varios de ellos de forma combinada (p> 0,05) (tabla 43 y 44). Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 118 Tabla 43. Cuantificación y comparación de factores materno - obstétricos entre el grupo de casos y controles. Controles n/N (%) Casos n/N (%) P-valor OR (IC 95%) Edad ≥ 35 años 24/84 (29) 11/26 (42) 0,189 1,83 (0,74 – 4,56) Primiparidad 52/85 (61) 11/17 (65) 0,785 1,16 (0,39 – 3,45) Diabetes gestacional 8/85 (9) 3/26 (12) 0,717 1,26 (0,31 – 5,12) Preeclampsia 4/26 (15) 6/85 (7) 0,240 2,39 (0,62 – 9,24) Tabla 44. Número de factores materno - obstétricos en casos y controles. Número de factores materno-obstétricos Controles n/N (%) Casos TSVC n/N (%) 0 14/85 (16) 4/26 (15) ≥1 71/85 (84) 22/26 (85) ≥2 17/85 (20) 9/26 (35) ≥3 2/85 (2) 3/26 (12) Factores analizados: edad ≥35 años; primiparidad; diabetes gestacional y preeclampsia. 4. COMBINACIÓN DE FACTORES: TROMBOFÍLICOS, MATERNO-OBSTÉTRICOS, PERINATALES Y NEONATALES Solo hubo 7 pacientes con TSVC (casos) que presentaron alguna de las mutaciones genéticas estudiadas (FVL, PT G20210A, MTHFR C677T). Además, los únicos 4 pacientes con TSVC que presentaron alteraciones trombofílicas no genéticas (AT, PC, PS, HCy, Lp(a)), asociaron también alguna mutación trombofílica: homocigosis de C677T MTHFR; 2 mutación de la PT y 1 mutación del FVL (tabla 45). Por lo tanto, tomadas en conjunto las alteraciones trombofílicas Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 119 genéticas y no genéticas, 4 pacientes (15%) con TSVC presentaron dos alteraciones trombofílicas, frente a 7 controles (8%) (p=0,281) (tabla 46). Tabla 45. Factores de riesgo trombofílicos y no trombofílicos presentes en los 7 casos de recién nacidos que tuvieron alguna mutación trombofílica. Factores Caso 1 Caso 2 Caso 3 Caso 4 Caso 5 Caso 6 Caso 7 Neonato FT genético FVL PT G20210A PT G20210A PT G20210A MTHFR C677T MTHFR C677T MTHFR C677T FT no genético AT, PC - AT AT - AT - Perinatal BR ≥12h Parto noE, BR ≥12h Parto noE, BR ≥12h, Apgar 1 min ≤8 - Parto noE Parto noE - Neonatal - - Infección Tromboc Hipogluc Infección Cardio, vía central Madre FT genético FVL MTHFR C677T - - - - - FT no genético - - - - - - - Factor obstétrico Primip Primip Primip DG ≥35 años, primip BR: bolsa rota (amniorrexis); Cardio: cardiopatía; DG: diabetes gestacional; FT: factor trombofílico; Hipogluc: hipoglucemia; Primip: primiparidad; Parto noE: parto no eutócico; Tromboc.: trombocitosis. Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 120 Se analizó la presencia combinada de trombofilia bien el niño y/o en la madre, junto con la presencia de algún factor obstétrico y/o perinatal, y en todas las comparaciones realizadas, los niños con TSVC tenían más presencia de estos factores combinados que los controles, pero sin ser las diferencias estadísticamente significativas (tabla 46). Por las razones ya señaladas, los factores neonatales no han sido analizados de forma comparativa entre casos y controles. En la tabla 47 se muestra la combinación de estos factores de forma numérica. Tabla 46. Combinación de alteraciones trombofílicas y otros factores en los casos y los controles. 85 controles n (%) 26 casos n (%) OR (IC95%); p Alteración trombofílica genética 14 (1 6 ) 7 ( 27 ) 1, 9 (0, 7 - 5 , 3 ); 0,2 58 Alteración trombofílica genética y factor perinatal 6 (7) 3 (12) 1,7 (0,4 - 7,4); 0,435 Alteración trombofílica genética y no genética 7 (8) 4 (15) 2,0 (0,5 - 7,6); 0,281 Alteración trombofílica genética y no genética y factor perinatal 4 (5) 2 (8) 1,7 (0,3 - 9,8); 0,623 Alteración trombofílica neonato y trombofilia madre y factor obstétrico y factor perinatal 1 (1) 1 (4) 3,4 (0,2 - 55,7); 0,415 Trombofilia genética: FVL, PT G20210A y/o MTHFR C667T en homocigosis. Trombofilia no genética: AT, PC, PS, HCy, Lp(a). Factor perinatal: evento centinela, meconiorrexis, pH arterial ≤ 7,10, fiebre intraparto, bolsa rota ≥ 12 horas y reanimación con intubación ± masaje cardiaco ± fármacos. Factor obstétrico: edad ≥ 35 años, primiparidad, preeclampsia, diabetes materna. Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 121 Tabla 47. Cuantificación del número de factores trombofílicos, perinatales, neonatales, y obstétricos en el grupo de recién nacidos con TSVC. Factores Controles n/N (%) Casos TSVC n/N (%) p valor Trombofílica (neonato + madre) + obstétrico + perinatal >0,1 0 1/85 (1) 1/26 (4) ≥1 84/85 (99) 25/26 (96) ≥2 68/85 (80) 19/26 (73) ≥3 41/85 (48) 11/26 (42) ≥4 18/85 (21) 8/26 (31) Trombofílica (neonato + madre) + obstétrico + perinatal + neonatal - 0 - 0 ≥1 - 26/26 (100) ≥2 - 23/26 (88,5) ≥3 - 16/26 (61,5) ≥4 - 12/26 (46,2) Trombofilia (madre o niño): FVL, PT G20210A, MTFR C667T en homocigosis, AT, PC, PS, HCy, y/o Lp(a). Factor perinatal: evento centinela, meconiorrexis, pH arterial ≤ 7,10, fiebre intraparto, bolsa rota ≥ 12 horas y reanimación con intubación ± masaje cardiaco ± fármacos. Factor obstétrico: edad ≥ 35 años, primiparidad, preeclampsia, diabetes materna. Factor neonatal: policitemia, cardiopatía congénita, cirugía correctora de cardiopatía congénita, canalización vía central, trombocitopenia, trombocitosis, hipoglucemia neonatal, sepsis, hipotensión preinfarto, necesidad de drogas vasoactivas, meningitis, deshidratación, ECMO, EHI, presencia de trombo en la ecocardiografía, ecografía abdominal o cervical. Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 128 1. CARACTERISTICAS DE LA POBLACIÓN Las poblaciones de casos y controles fueron homogéneas respecto a su origen étnico y características somatométricas (peso, talla y perímetro cefálico) (tabla 25). El origen europeo fue el mayoritario (92% en casos frente al 94% en controles, p 0,659). Como ya se ha comentado en la introducción, la distribución de las mutaciones genéticas estudiadas varía según las razas (siendo predominante en la caucásica) y se han descrito diferencias dentro de un mismo país97, 315, 316. Creemos que esta homogeneidad en cuanto a la etnia entre ambos grupos es una fortaleza del estudio al minimizar los sesgos que se derivan de las diferencias genéticas entre etnias, y que la inclusión multicéntrica podría paliar las posibles diferencias descritas dentro de un mismo país, aportando mayor universalización de los resultados. Respecto al género, la TSVC fue más frecuente en varones (77%), con diferencias estadísticamente significativas respecto al grupo control (p 0,006). Este predominio coincide con el descrito por otras series neonatales y pediátricas8-15, contrastando con lo que ocurre en adultos, donde el predominio es de las mujeres habiéndose relacionado con el uso de anticonceptivos y el embarazo16-19. Respecto a la presencia de mayor número de varones en la muestra de controles, esta fue consecuencia del muestreo de oportunidad o conveniencia, no siendo conscientes durante la recogida de controles de este predominio. Pudo haberse controlado y equiparado a los casos mediante técnicas probabilísticas tipo “matching”, si bien es verdad, no consideramos ni tenemos datos de que el sexo pudiera influir en los factores trombofílicos ni en su relación con Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 129 la trombosis senovenosa cerebral, objetivo principal del estudio. Por este motivo no se controló esta variable mediante técnicas de emparejamiento en el muestreo. En cuanto al criterio de inclusión o sospecha, la disfunción neurológica fue la predominante en casi todos los casos (25/26). Las crisis convulsivas fueron el hallazgo más frecuente (22/25; 88%) acorde a lo descrito en otras series8. A pesar de que las apneas se han descrito como síntoma de TSVC en otras series neonatales13, 14, 83, ninguno de nuestros pacientes debutó con este síntoma. Aunque en nuestros criterios de inclusión se incluyeron también aquellos con hallazgo casual ecográfico, todos menos uno, debutaron con disfunción neurológica, siendo una muestra homogénea también en cuanto a este aspecto. Aunque nuestro estudio no estableció con rigor a qué neonatos debía realizarse despistaje de TSVC, fue práctica estándar realizar una ecografía que incluye doppler a los neonatos ingresados con patología grave, de etiopatogenia controvertida o clínica no explicada. Este hecho viene a señalar que nuestros resultados son aplicables a una cohorte de neonatos en la que ha tenido la misma oportunidad de incluirse tanto aquellos con síntomas como aquellos asintomáticos detectados mediante cribado de anomalías cerebrales. En cualquier caso, es posible que haya existido un sesgo de detección de TSVC a lo largo del periodo 2008 a 2017 ya que la sistemática y el entrenamiento en la realización del doppler venoso ha podido variar a lo largo de los años. Así mismo, la experiencia en la realización de la técnica ha podido presentar ligeras diferencias entre los centros incluidos en el estudio. Por todo ello, pensamos que, aunque el número de niños detectados con TSVC en este periodo obedece a un alto índice de sospecha, este número podría estar ligeramente infraestimado. Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 130 Un aspecto de especial controversia es el que hace referencia a la técnica patrón oro (gold standard) para el diagnóstico de TSVC. A pesar de que la literatura apoya que este gold standard se le dé a la RM, y así ha sido el criterio diagnóstico homogéneo elegido en nuestra investigación (salvo en dos casos fallecidos), consideramos que la ecografía doppler cerebral es altamente específica para el despistaje de esta patología, como se ha demostrado en la bibliografía265. Aunque todos nuestros pacientes recibieron una ecografía cerebral previa a la RM, no todos los hospitales incluidos tienen la misma experiencia en el doppler cerebral, motivo por el cual se consideró la confirmación mediante resonancia magnética como el criterio principal para la inclusión. Debido a esto y aunque la RM se ha llevado a cabo lo antes posible tras el diagnóstico de sospecha, no podemos descartar que haya habido pacientes con TSVC que se hayan excluido por recanalización del seno en el momento de la RM. Tampoco podemos excluir que haya habido algún paciente con diagnóstico controvertido mediante RM ya que también esta técnica precisa de experiencia en el paciente neonatal, y no se ha utilizado contraste para la exploración de la mayoría de los pacientes. En cualquier caso, se han excluido aquellos pacientes con imágenes dudosas, especialmente aquellos con afectación aislada de senos sobre los que se describen falsos positivos y que no presentaban síntomas ni alteraciones sugestivas en la ecografía cerebral. Por todo ello consideramos que, aunque la selección de casos pudiera infraestimar la población total de pacientes con TSVC, nuestra población, por los criterios de inclusión utilizados, es similar y comparable a la de otros estudios previos referidos en la literatura. Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 131 2. FACTORES DE RIESGO TROMBOFÍLICOS 2.1. Mutación FVL, mutación PT G20210A y mutación C677T de la MTHFR Hasta la fecha, la evidencia sobre el papel de estas tres mutaciones en la TSVC neonatal es escasa y contradictoria, siendo nuestro trabajo el primer estudio prospectivo caso - control publicado que estudia el papel de estas tres mutaciones trombofílicas en la TSVC neonatal. Por un lado la mayoría de las series neonatales son observacionales y sin población control y los pacientes con estudio de mutaciones trombofílicas de cada serie es escaso: 7/30 en la serie de Wu et al83 y 24/42 en la de Fitzgerald et al13. Solo en la serie de Berfelo et al14 la mayoría de los pacientes (79%) recibieron investigación para el estudio de mutaciones trombofílicas, aunque en este estudio se incluyeron grandes prematuros. A pesar de estas limitaciones, la prevalencia de estas mutaciones en estas series fue del 5 al 12% para el FVL y de 0 al 11% para la PT G20210A, similares a nuestros porcentajes. Los estudios de la mutación C677T de la MTHFR en la población neonatal con TSVC son todavía más escasos, encontrándose esta mutación en 1/7 y 1/10 en las series de Wu et al83 y Fitzgerald et al13. En nuestro estudio, utilizando la estrategia de un estudio prospectivo de casos y controles, no se logró encontrar relación entre la TSVC y el FVL ni con la mutación en homocigosis del gen MTHFR C677T, siendo la prevalencia de cada mutación en casos y controles baja, similar a otros estudios. Respecto al FVL nuestros resultados no concuerdan con lo observado en dos metaanálisis publicados, ambos apoyaron la relación entre el FVL y la TSVC. Por un lado, el metaanálisis de Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 132 Laugesaar et al115, el único metaanálisis realizado en población neonatal, pero que incluye únicamente 4 estudios, con un total de 39 casos de TSVC analizados. Por otro lado, el metaanálisis de Kenet et al114, que, aunque incluye una muestra mucho mayor, la representación neonatal es muy escasa. Respecto a la falta de asociación encontrada entre la TSVC y la mutación en homocigosis del gen MTHFR C677T, no existen estudios caso control en pacientes neonatales, si bien nuestros datos están en línea con la falta de asociación descrita en la población pediátrica77. No obstante, cabe la duda de si estos resultados se hubieran mantenido si hubiésemos conseguido una muestra mayor. Sin embargo, podemos afirmar que su papel no ha sido significativo en la TSVC al haberse encontrado únicamente en 1 caso la mutación del FVL y en tres casos la mutación C677T del gen MTHFR en homocigosis. Al calcular el tamaño muestral que hubiera sido necesario para alcanzar asociación estadísticamente significativa con una potencia del 80% entre la TSVC y alguna de las mutaciones genéticas estudiadas (FVL, PT G20210A o MTHFR C677T), o del FVL o del MTHFR C677T por separado, hubieran sido necesario 158 casos y 477 controles, 1529 casos y 4587 controles, y 6489 casos y 19467 controles, respectivamente. Respecto a la mutación G20210A de la protrombina, el cálculo de la OR 10,9 (IC95% 1,1 – 110,4) sí que encontró relación entre esta mutación y la TSVC, aunque esta relación perdió su significación estadística al introducir el sexo en la ecuación. Todos los casos con mutación G20210A fueron varones. Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 133 Sin embargo, parece muy improbable que la distribución de esta mutación (o del resto de las estudiadas) tenga relación con ser hombre o mujer. Al menos no se ha descrito así en la bibliografía. Ni el metaanálisis de Kenet et al114 ni el de Laugesaar et al115, con las limitaciones previamente comentadas, encontraron relación de esta mutación con la TSVC. Dado lo controvertido de los resultados de los metaanálisis disponibles frente a lo observado en nuestro estudio, queremos resaltar que el nuestro es un estudio prospectivo incluyendo exclusivamente una población neonatal, multicéntrico - con un protocolo similar en cada centro - y lo más importante, es un estudio caso - control. Esto contrasta con los estudios incluidos en los dos metaanálisis publicados, que bien son escasos respecto a la representación neonatal o son de carácter retrospectivo114, 115. No existen estudios acerca de la relación entre la presencia de estas mutaciones en las madres y la TSVC neonatal. En nuestro trabajo no se ha encontrado relación entre las mutaciones de las madres y la TSVC del recién nacido o la combinación de éstas y la TSVC en el neonato (tabla 28), aunque no se analizaron todas las madres de la muestra. 2.2. Déficit de antitrombina, proteína C, proteína S, hiperhomocisteinemia e hiperlipoproteinemia(a) No se encontró relación entre el déficit de AT, PS, PC, hiperhomocisteinemia ni hiperlipoproteinemia(a) con la TSVC neonatal. Ningún caso mostró déficit de PS, elevación de lp(a) u HCy. Cuatro niños con TSVC (24%) presentaron déficit de AT y 1 déficit de PC, pero este déficit no fue más frecuente que en los controles. Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 134 En la población adulta parece clara la relación entre el déficit de AT, PC y PS con la TSVC113. En la población pediátrica también se ha demostrado la relación entre estos déficits y la TSVC en el metaanálisis de Kenet et al114 aunque con una representación neonatal muy escasa. En cambio, para la población neonatal, son muy escasos los estudios puramente neonatales en los que se ha analizado alguno de estos factores. Únicamente se han encontrado cuatro series sobre TSVC realizados en población neonatal en los que se haya analizado alguno de estos factores, sin grupo control13-15, 83. En estos trabajos, al igual que el nuestro, no todos los casos tienen analizados estos factores trombofílicos y sólo uno encontró una baja prevalencia de estas alteraciones (AT en 1/56 y PC en 1/56)15. El resto de series, no encontraron alteraciones de AT, PC ni PS. Sin embargo, en dos de estas series no se señala que rango de valores se han asumido como normales13, 83 y en la tercera este rango difiere al de nuestro estudio14. Una fortaleza de nuestro estudio es que la categorización de un valor como patológico se ha ajustado a la edad del paciente atendiendo a los valores publicados309, 310. Además, nuestro trabajo es el primero estudio caso - control que analiza estas variables en la TSVC neonatal. Sin embargo, aunque nuestra intención fue determinar los factores trombofílicos lo más próximo al diagnóstico y conocer si estas proteínas estaban alteradas alrededor del momento del evento, el rango de edad de extracción más amplio osciló entre 3 - 88,5 días respecto al momento de presentación clínica. No podemos por lo tanto excluir que en algún niño existiera alguna alteración trombofílica no genética en el momento de la trombosis, participando en su génesis o como consecuencia de la misma, y que se normalizase en el momento de realizar la extracción. Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 135 No tener analizados a todos los pacientes puede ser una limitación del estudio en cuanto a que puede favorecer un error Beta. Sin embargo, dado el número de controles con alteraciones trombofílicas y sus valores absolutos de AT, proteína C y S, nos hace suponer que no son un factor determinante para la TSVC. Respecto a la lipoproteína(a) y la homocisteína, sólo han sido estudiadas en un estudio neonatal con TSVC, sin encontrarse alteradas entre los recién nacidos con TSVC14. En nuestro trabajo, tampoco encontramos ningún caso con estas alteraciones. En las madres del grupo de casos se encontró asociación entre el déficit de PS y la TSVC, aunque esta diferencia vino determinada por una única paciente. Por el hecho de no tener analizadas más de 7 madres, a pesar de las diferencias observadas, consideramos que no es suficiente para universalizar estos resultados. En el grupo de madres no se observaron diferencias para el resto de variables. En definitiva, siendo relevantes los resultados, pero dadas las limitaciones y la necesidad de series más grandes para obtener conclusiones firmes, consideramos que en todo paciente con TSVC ha de realizarse estudio trombofílico. Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 136 3. FACTORES DE RIESGO NO TROMBOFÍLICOS 3.1. Factores periparto (factores alrededor del parto) Nuestros resultados sugieren que los neonatos con TSVC muestran partos más complicados que los controles atendiendo a las variables Apgar al minuto y 5 minutos ≤ 8 y a la necesidad de reanimación avanzada. Otras variables como: parto no eutócico (cesárea, instrumental o combinación de ambos), meconiorrexis, bolsa rota ≥12 horas o fiebre intraparto), fueron más frecuentes en el grupo de casos, aunque no alcanzaron diferencias estadísticamente significativas. Así mismo, al hacer el cálculo sobre el número de factores presentes en cada paciente, observamos que el 50% de casos con TSVC presentaba al menos un factor de riesgo perinatal con diferencias estadísticamente significativas respecto a los controles (tabla 40). No existen estudios caso control realizados en población neonatal que comparen estas variables relacionadas con un parto complicado, aunque se han sugerido como factor de riesgo en distintas series de casos neonatales10, 13, 14, 83. Nuestro trabajo es el primero tipo caso - control que compara los factores perinatales entre casos y controles. Podría haber existido el riesgo de un sesgo de selección en cuanto a que la forma de recoger los controles en la maternidad hubiera hecho que fuera menos probable incluir entre los controles aquellos con un parto más complicado. Sin embargo, este riesgo, aunque presente, creemos que no es relevante ya que la recogida de los controles se hizo a las 48-72 horas de neonatos ingresados, y aquellos recién nacidos con parto más complicado y sin complicaciones suelen trasladarse a la maternidad a las pocas horas de vida. Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 137 3.2. Factores neonatales (hasta los 28 días de vida) Estos factores se estudiaron únicamente en los casos ya que la mayoría de ellos no es posible encontrarles en la población de controles procedentes de la maternidad. El 40% de los recién nacidos no tuvieron ningún factor neonatal de los analizados, por lo que, aunque alguno de estos factores pudiera ser relevante en la patogenia de la TSVC, no parecen ser factores imprescindibles en su génesis. Los factores de riesgo neonatales más frecuentes fueron la infección y la presencia de catéteres centrales. En cuanto a los catéteres centrales, fue el segundo factor de riesgo más frecuente. Aunque se ha descrito como el factor más frecuentemente identificado en las TSVC pediátricas222, 223, no ha sido incluido previamente en series exclusivamente neonatales de TSVC10, 13, 14, 83. Por otro lado, su presencia suele estar condicionada por la presencia de otras comorbilidades generalmente graves que podrían haber favorecido la TSVC. Otros factores descritos en las series neonatales como la deshidratación, la policitemia o la meningitis, fueron raras entre nuestros pacientes10, 13-15, 83. Los resultados referentes a las cardiopatías congénitas y la ECMO son poco valorables ya que no todos los hospitales participantes tratan este grupo de pacientes. En cuanto a la encefalopatía hipóxico - isquémica, ésta representa un 15% de los pacientes con TSVC. En las series neonatales de TSVC más antiguas10, 13, 83, la EHI no estaba incluida como factor de riesgo, apareciendo en las series más recientes con un porcentaje similar al nuestro (20%)15. Un estudio reciente sobre EHI ha mostrado una proporción considerable de TSVC en Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 144 CONCLUSIONES 1. La trombosis senovenosa cerebral neonatal es más prevalente en el sexo masculino. 2. Únicamente la mutación G20210A de la protrombina parece asociarse a la trombosis senovenosa cerebral neonatal comparado con una población control, aumentando esta mutación el riesgo de TSVC hasta 10 veces. Ni la mutación heterocigota del Factor V Leiden, ni la C677T del MTHFR en homocigosis, parecen conllevar riesgo de TSVC. Tampoco factores trombofílicos no genéticos de forma aislada, como déficit antitrombina, proteína C, proteína S, hiperlipoproteinemia(a) ni hiperhomocisteinemia. 3. La población de neonatos con trombosis senovenosa cerebral pertenece a una población caracterizada por combinar varios factores de riesgo no sólo trombofílicos, sino también materno - obstétricos, perinatales y neonatales. Comparados estos factores con una población control, sólo los perinatales de un parto complicado con Apgar bajo y necesidad de reanimación, parecen asociarse con la trombosis senovenosa cerebral. 4. Los casos de TSVC con trombofilia genética no difieren de aquellos sin trombofilia en cuanto al número de senos trombosados, la afectación del sistema profundo vs el superficial, ni en la gravedad de las lesiones asociadas. BIBLIOGRAFÍA Trombosis senovenosa cerebral neonatal y factores etiopatogénicos María Garrido Barbero 146 BIBLIOGRAFÍA 1. Raju TN, Nelson KB, Ferriero D, Lynch JK and Participants N-NPSW. Ischemic perinatal stroke: summary of a workshop sponsored by the National Institute of Child Health and Human Development and the National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Pediatrics. 2007; 120: 609-16. 2. Barbosa M, Mahadevan J, Weon YC, et al. Dural Sinus Malformations (DSM) with Giant Lakes, in Neonates and Infants. Review of 30 Consecutive Cases. Interventional neuroradiology : journal of peritherapeutic neuroradiology, surgical procedures and related neurosciences. 2003; 9: 407-24. 3. Brouwer AJ, Groenendaal F, Koopman C, Nievelstein RJ, Han SK and de Vries LS. 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