Estado nutricional de zinc en una serie de pacientes con enfermedades crónicas

FACULTAD DE MEDICINA Estado Nutricional de Zinc en una Serie de Pacientes con Enfermedades Crónicas Departamento de Pediatría e Inmunología, Obstetricia y Ginecología, Nutrición y Bromatología, Psiquiatría e Historia de la Ciencia Marlene Fabiola Escobedo Monge Valladolid 2020 2 FACULTAD DE MEDICINA Departamento de Pediatría e Inmunología, Obstetricia y Ginecología, Nutrición y Bromatología, Psiquiatría e Historia de la Ciencia TESIS DOCTORAL: Estado Nutricional de Zinc en una serie de Pacientes con Enfermedades Crónicas Presentada por Marlene Fabiola Escobedo Monge para optar al grado de doctora por la Universidad de Valladolid Dirigida por: Dr. José Manuel Marugán de Miguelsanz 3 Agradecimientos A todos los que de una manera u otra han colaborado en la realización de este trabajo, en especial al Dr. José Manuel Marugán de Miguelsanz y a la Dra. Margarita Alonso Franch de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica del Departamento de Pediatría de la Facultad de Medicina de la Universidad de Valladolid; al Dr. Enrique Barrado y a la Señorita Begoña Ribón Lozano Técnico de Laboratorio del Laboratorio de Técnicas Instrumentales del Departamento de Química Analítica de la Facultad de Ciencias, Universidad de Valladolid. 4 Agradezco a Dios por su presencia e infinito amor, A mi madre, María Isabel, por darme la vida y enseñarme a amar, A mi padre, Alfredo, por obligarme a ir siempre adelante, A mis hermanas Carmen, Antonieta y Silvia; a mis hermanos Pepe y Javier; a mis cuñados Abudemio y Luis; y a mis sobrinas, Cynthia y Gabriela, por estar siempre conmigo, a pesar de la distancia. A mis amigos y compañeros, por creer en mí. Y, sobre todo a mi amado esposo Joaquín, fiel amigo y compañero por su inagotable paciencia, apoyo y Amor. 5 ÍNDICE Pág. Agradecimientos 3 Glosario 7 Lista de tablas 10 Lista de gráficos 11 Lista de figuras 11 Resumen 13 Abstract 14 I. INTRODUCCIÓN 15 II. MARCO TEÓRICO 18 A. Zinc micronutriente esencial 19 1. El zinc en el medioambiente y en la biología 20 2. Funciones del zinc 21 3. Metabolismo del zinc en el ser humano 24 4. Consideraciones dietéticas del zinc 30 5. Importancia del zinc para el ser humano 34 6. Deficiencia de zinc en humanos 43 7. Aporte de zinc: herramienta terapéutica 53 8. Toxicidad en humanos 55 B. Enfermedad Crónica 56 1. Definición 57 2. Epidemiología 58 3. Enfermedades crónicas comunes de la infancia 60 4. Transición de adolescente a adulto 62 5. Estado nutricional en las enfermedades crónicas 63 III. OBJETIVOS 65 IV. MATERIAL Y METODOS 67 1. Estado nutricional de zinc en nuestra serie 68 2. Determinación sérica de zinc por dos métodos 72 3. Tratamiento y análisis estadístico de los datos 77 6 V. RESULTADOS 78 1. Análisis descriptivo de la serie 79 2. Ingesta dietética de zinc 83 3. Determinación de la concentración sérica de zinc 89 VII. DISCUSIÓN 102 1. Estado nutricional de zinc en nuestra serie 103 2. Déficit nutricional de zinc en nuestra serie 129 3. Déficit marginal de zinc: estableciendo un punto de corte 135 Limitaciones del estudio 140 VIII. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES 141 1. Conclusiones 142 2. Recomendaciones 143 IX. BIBLIOGRAFIA 144 X. ANEXO: Artículos publicados 159 1. Comparison study between colorimetric method and flame atomic absorption spectrophotometry in serum zinc status. Nutr.clín.diet.hosp.2018;38(2):133-138. doi:10.12873/382escobedo 2. Zinc Nutritional Status in Patients with Cystic Fibrosis. Nutrients 2019;11(150):1-19. doi:10.3390/nu11010150. http://www.mdpi.com/journal/nutrients 7 GLOSARIO ADN Ácido desoxirribonucleico AE Acrodermatitis Enteropática ANOVA Análisis de Varianzas AR Requerimiento Promedio ARN Ácido ribonucleico ATP Adenosín Trifosfato AVENA Alimentación y Valoración del Estado Nutricional en Adolescentes BMI Body Mass Index BOND Biomarcadores para el Desarrollo Catch-up Recuperación nutricional CE Consumo de Energía CFA Cuestionario de Frecuencia Alimentaria CRM Material de Referencia Certificado CSZ Concentración Sérica de Zinc Cu Cobre DDZ Deficiencia Dietética de Zinc DE Desviación Estándar Der. Derecha DER Desviación Estándar Relativa DMID Diabetes Mellitus Insulino Dependiente DMT Transportador Metal Divalente EAA Espectrofotometría de Absorción Atómica de llama EFE Excreción Fecal Endógena EFSA European Food Safety Authority ENC Enfermedades No Comunicables ENCAT Estudio Catalán de Nutrición ENT Enfermedades No Transmisibles EEUU Estados Unidos EURRECA EURopean micronutrient RECommendations Aligned FAO Food and Agriculture Organization FQ Fibrosis quística FNG Food and Nutrition Board GH Hormona de crecimiento HDL Lipoproteínas de alta densidad HT Hormona Tiroidea 8 IAEA OIEA: Organización Internacional de Energía Atómica IC Intervalo de Confianza IDR Ingesta Dietética de Referencia IEFS Institute of European Food Studies IGF-I Factor de crecimiento insulínico tipo I IL Interleucina IMC Índice de masa corporal IOTF Obesity Task Force IRC Insuficiencia Renal Crónica IRT Insuficiencia Renal Terminal IRP Ingesta de Referencia de la Población Izq. Izquierda IZiNCG Grupo Internacional Consultivo de Nutrición de Zinc LDL Lipoproteínas de baja densidad LES Lupus Eritematoso Sistémico MAGRAMA Ministerio de Agricultura y Medio Ambiente MT Metalotioneína MTF Factor de Transcripción MRE Respuesta Elemental del Metal NF-KB Nuclear factor kB NCHS National Center for Health Statistics NHANES Second National Health and Nutrition Examination Survey OMS Organización Mundial de la Salud PE Fisher Prueba Exacta de Fisher P/E Peso para la edad %IDR Porcentaje de la Ingesta Dietética de Referencia P/T Peso para la talla PZI Pool de Zinc corporal total Intercambiable RC Retraso del crecimienot RDA Recommended Dietary Allowance SIDA Síndrome de inmunodeficiencia adquirida SNC Sistema Nervioso Central SPSS Statistical Package for the Social Sciences TCA Trastornos del Comportamiento Alimentario TDAH Trastorno de Déficit de Atención e Hiperactividad Th Células T helper T/E Talla para la edad 9 TORCH Toxoplasma, Citomegalovirus, Rubeola, Herpes UE Unión Europea UL Tolerable Upper Intake Level UNICEF Fondo de las Naciones Unidas para la Infancia VIH Virus de la Inmunodeficiencia Humana WHO World Health Organization X2 Chi Cuadrado ZAG Glicoproteína-α2-zinc (GAZ) ZCT Zinc corporal total ZIP Zinc influx transporters Zn Zinc ZnT Trasportador de Zinc 16 La deficiencia nutricional de zinc fue reconocida en humanos por primera vez a principios de los años sesenta, entre los pobladores del Medio Oriente1. Desde entonces se ha descrito en niños y adolescentes de una amplia diversidad de áreas - incluyendo Egipto, Irán, Turquía, Yugoslavia, Canadá y los Estados Unidosy entre mujeres embarazadas de Irán, Turquía, el Reino Unido, Australia, y los Estados Unidos2 . El zinc es un micronutriente esencial para todas las formas de vida3. Sin zinc en nuestra dieta el cuerpo humano no puede continuar un crecimiento y desarrollo adecuado, enfermará más veces y el tiempo de enfermedad se prolongará. En numerosos estudios documentados se ha comprobado la esencialidad del zinc. Esta esencialidad se puede ver expresada en la maduración de los gametos y en la efectiva unión del espermatozoide con el ovulo, durante el desarrollo intrauterino, en el parto y a lo largo de toda la vida del ser humano4. Durante el desarrollo del niño hacia el estado adulto, la carencia de zinc se observa en la prolongación de infecciones tan prevalentes como son la diarrea5, la neumonía6 y la malaria7, en países en desarrollo. Asimismo, en países desarrollados la prevalencia de déficit de zinc también aparece en poblaciones con ingesta deficitaria de zinc8 y/o con algún tipo de enfermedad crónica, en donde el déficit de zinc es el resultado de una homeostasis inadecuada. En esos casos, las pérdidas (tegumentaria, renal, digestivas, etc.) no han podido ser equilibradas por la ingesta (dieta deficitaria o no, con alto contenido de fitatos o de otros elementos que ligan el zinc y que disminuyen su absorción a nivel intestinal) y por los mecanismos de la homeostasis del zinc9. Los que han trabajado en este tema dicen que es un micronutriente difícil de valorar pues no existe un biomarcador sensible y específico para el diagnóstico individual del déficit de zinc10. Especialmente en los casos de déficit marginal de zinc, en los que a pesar de una clínica compatible –no patognomónica− con hipozincemia los niveles en sangre son normales. Sin embargo, el uso de la concentración sérica del zinc −obtenido a través de métodos como la espectrofotometría de absorción atómica− permite su estimación en poblaciones en riesgo de deficiencia de zinc, en los que se ha establecido previamente un punto de corte por edad y sexo11. 17 La investigación del estado de zinc se ha centrado primordialmente en poblaciones infantiles de países en vías de desarrollo, con enfermedades infectocontagiosas agudas (diarrea, neumonía, malaria…), con desnutrición aguda o crónica secundaria a ellas y/o al bajo nivel sanitario, déficit de recursos alimentarios, bajos ingresos, etc.12. Otros grupos de estudio de interés han sido los pacientes con algún tipo de enfermedad crónica como la insuficiencia renal terminal, la diabetes mellitus, la anemia de células falciformes o la FQ (FQ), entre otras. El avance de las investigaciones se centra actualmente en otras poblaciones en riesgo como son el binomio madre niño, y en el estudio de los “dedos de zinc”, dada su relación con otras condiciones que se han convertido en epidemias, como es la obesidad. Los estudios del estado de zinc en poblaciones infantojuveniles que padecen algún tipo de enfermedad crónica son escasos a nivel mundial13, también en España. El desconocimiento parcial del déficit de zinc como un problema de Salud Pública Internacional y Nacional hace necesaria la realización de estudios para comprobar que los niveles de zinc sean los adecuados en nuestra población infantojuvenil, y aún más en aquellos que soportan alguna enfermedad crónica. A pesar de que nuestra población es heterogénea por la diversidad de patologías crónicas, los rasgos comunes a todos los pacientes son el sobrellevar algún tipo de enfermedad de curso crónico, y el hecho de que todos se encontrasen bajo vigilancia nutricional en la unidad de nutrición del servicio de pediatría del Hospital Clínico Universitario de Valladolid, por presentar algún problema nutricional primario (obesidad, TCA) o secundario a su enfermedad crónica (parálisis cerebral). El proyecto de investigación tiene como objetivo principal identificar el estado de zinc en una población infantojuvenil con enfermedad crónica y determinar la prevalencia del estado deficitario de zinc a través de los indicadores recomendados por el grupo consultivo WHO/UNICEF/IAEA/IZiNCG14, que son: 1. La prevalencia de la talla o longitud baja para la edad 2. La prevalencia o probabilidad de ingesta inadecuada de zinc 3. La prevalencia de la CSZ bajo el punto de corte establecido para edad y sexo 18 MARCO TEÓRICO 1. Zinc micronutriente esencial 2. Enfermedad crónica 19 Zinc micronutriente esencial 20 1. El zinc en el medio ambiente y en la biología El zinc es un elemento metálico blanco azulado, con número atómico 30, y peso atómico 65.37 (Figura 1). Es un metal post-transición IIB, que se caracteriza por ser un elemento ampliamente distribuido en la naturaleza, pero no es abundante (23º lugar), ya que constituye cerca el 0.02% de la corteza terrestre15. En los suelos su concentración media es de 50 mg/kg3 16. Figura 1. Zinc, pureza 99.995%, fragmento cristalino de un lingote (Izq.), sublimadodendrítico (Der.), y un cubo de 1 cm3 de comparación. Tomado de (17). En sistemas biológicos, el zinc existe como catión Zn2+ y está presente en todos los tejidos y fluidos corporales18, desempeñando un papel esencial para todas las formas de vida19 (Figura 2). Es uno de los elementos esenciales más abundantes en el cuerpo humano y al ser un ion intracelular se encuentra en su mayoría en el citosol20. Es el segundo oligoelemento más abundante en relación a la cantidad total en el organismo, siendo superado tan sólo por el hierro19. Figura 2. Capa electrónica del Zn30. Tomado de (21). 21 2. Funciones del zinc La ubicua distribución del zinc en las células indica que sus funciones son muy básicas. Estas distintas funciones –catalítica, estructural y de regulación– definen el papel biológico que desempeña el zinc. Las funciones catalíticas son ejercidas por enzimas pertenecientes a las seis clases existentes: oxidorreductasas, transferasas, hidrolasas, liasas, isomerasas y ligasas22. El zinc es capaz de constituir fuertes −pero fácilmente intercambiables y flexibles− complejos con moléculas orgánicas, permitiéndole de ese modo modificar la estructura tridimensional de los ácidos nucleicos, proteínas específicas, y membranas celulares e influir en las propiedades catalíticas de muchos sistemas de enzimas y señales intracelulares15. Esta capacidad para formar eslabones cruzados facilita su papel regulador en el crecimiento, la diferenciación celular, la expresión genética, la reproducción, la regulación de la apoptosis, el metabolismo, la función inmune y la defensa contra los radicales libres, etc.23. Más de 300 metaloenzimas requieren la presencia de zinc como catalizador, y alrededor de 2500 factores de transcripción (el 8% del genoma humano) requiere zinc para su integridad estructural8. En una metaloenzima con zinc, la eliminación del oligoelemento causa una reducción de la actividad sin afectar a la irreversibilidad de la proteína enzimática cuando se reconstruye con zinc24. Figura 3. Representación de cintas de un motivo estructural de dedo de zinc, consiste en una hélice α y una lámina β antiparalela. El ion zinc es coordinado por 2 histidinas y 2 cisteínas. Tomado de (25). Este micronutriente desempeña, por tanto, funciones estructurales mediante las metaloproteínas. En la enzima citosólica superóxido dismutasa cobre-zinc, el cobre asume la función catalítica mientras que el zinc ejerce la función estructural, uniéndose a un complejo tetraédrico con cuatro cisteínas tomando una disposición estructural que se ha dado en llamar “dedos de 22 zinc” de suma importancia, pues se han localizado en muchos receptores de membrana y en factores de transcripción24. Se estima que cerca del 1% del genoma humano se codifica a través de los dedos de zinc26, que es un módulo estructural donde una región de la proteína se pliega en torno a un ion de zinc. El zinc no toma contacto con el ADN al cual se unen estas proteínas, en su lugar el cofactor es esencial para la estabilidad de la cadena de la proteína justamente plegada (Figura 3). Son varios los pasos del crecimiento y multiplicación celular en que está involucrado el zinc. Es indispensable en sistemas enzimáticos que participan en la división celular y multiplicación celular (por ejemplo, deoxitimidín quinasa, ribonucleótido reductasa y adenosín tetrafosfato adenosina sintetasa) (Figura 4). Pero el paso limitante que puede explicar el compromiso del crecimiento corporal parece estar en la regulación hormonal de la división celular. Participando en la actividad de la hormona de crecimiento, el factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-I), así como de la prolactina27. Figura 4. Dedo de zinc y su interacción con el ADN (receptor de hormona esteroide). Tomado de (28). Por otra parte, el zinc juega un papel fundamental en la estabilización de ciertas macromoléculas (incluyendo ciertos receptores nucleares de hormonas esteroides, tiroideas y retinoides) y de las membranas celulares. Además, regula la transcripción uniéndose a proteínas nucleares. En general todas estas funciones están relacionadas con su capacidad de unirse a la histidina y cisteína, estabilizando los sitios activos29. En la Tabla 1, se resumen las complejas funciones de la actividad del zinc en el ser humano8. 23 Tabla 1. Resumen de las funciones básicas del zinc. Tomado de (8). 1. Catalizador enzimático ✓ Zinc es un catalizador para más de 300 enzimas diferentes ✓ En condiciones de deficiencia de zinc, las metaloenzimas de zinc han disminuido la actividad, pero su estructura proteica no cambia; la adición de zinc restaura la actividad enzimática. ✓ Los enlaces directos entre los síntomas de deficiencia de zinc y la función de una enzima o enzimas individuales aún no se han identificado en los organismos complejos. Tales enlaces directos son poco probables; se producirían si la enzima dependiente del zinc estuviera actuando en un paso limitante de la velocidad en una vía bioquímica crítica. 2. Componente estructural ✓ Los dedos de zinc Los patrones fueron descubiertos en ranas en 1985; su descubrimiento estableció el rol estructural del zinc. Contienen 4 cisteínas que permiten que el zinc se una en un complejo tetraédrico. En algunos dedos de zinc la histidina se ha sustituido por cisteína. Se producen en las proteínas implicadas en la transducción de señales, la diferenciación o la proliferación celular, la adhesión celular, y la transcripción. ✓ Debido a la abundancia de los dedos de zinc, hay un estrecho control homeostático del metabolismo del zinc. ✓ El zinc está también en el sitio activo de Cu/Zn superóxido dismutasa, donde el zinc mantiene la estructura enzimática. 3. Regulación de la expresión génica ✓ Un factor de transcripción ligado al metal (MTF) y un elemento de respuesta de metal (MRE) en el promotor de la regulación genética, son los componentes básicos de la función del zinc. ✓ El MRE estimula la transcripción después de interactuar con el MTF, que ha adquirido el zinc en el citoplasma o el núcleo. ✓ Dependiendo del estado de zinc celular, se cree que la MTF-1 regula positiva o negativamente numerosos genes. ✓ MTF-1 facilita la translocación al núcleo para la unión MRE y estimula la transcripción por interacción con zinc de la dieta que se transporta a las células. ✓ Los efectos de la deficiencia de zinc en la peroxidación de lípidos, la función inmune, apoptosis, y la función neuronal podría ser a través de este mecanismo de regulación de la expresión génica. 24 3. Metabolismo del zinc en el ser humano Los mecanismos homeostáticos mantienen la CSZ en personas sanas dentro de un estrecho rango (12-15 μmol/L o de 78-98 μg/dL), aún en presencia de una marcada variación de ingesta de zinc. La absorción de zinc de la dieta depende del estado nutricional del individuo, composición de la dieta en cuanto a inhibidores y favorecedores, e integridad del intestino27. Existe una relación inversa entre la situación nutricional del zinc y su absorción intestinal30. Durante la digestión, las enzimas pancreáticas -en presencia de ácido gástricodescomponen los alimentos en péptidos más pequeños que contienen zinc. Condiciones como la insuficiencia pancreática y las enfermedades inflamatorias intestinales causan una pobre hidrólisis, afectando negativamente a la absorción intestinal del zinc8. El zinc es absorbido a lo largo de todo el tracto intestinal delgado por un proceso transcelular, pero la mayor tasa de absorción se produce en el yeyuno31. La absorción del zinc de la dieta oscila desde un 15 a un 60%18. La absorción de zinc en el intestino delgado se produce por dos mecanismos: un proceso activo saturable que requiere ATP, existiendo un aumento de la velocidad de transporte en la depleción de zinc, mediado por transportadores y otro proceso pasivo, probablemente de tipo paracelular27, que no se satura bajo condiciones fisiológicas normales18, pero que cuando la cantidad de zinc excede 4-5 mg/comida limitaría su absorción30. La suma de los transportadores de zinc en la membrana del enterocito, representarían el componente saturable8. La absorción depende de las cantidades de zinc en la dieta y la presencia de sustancias que interfieren con él −inhibidores de la absorción de zinc−, tales como la fibra y los fitatos –de alto contenido en vegetales y cereales− que forman compuestos de baja solubilidad con el zinc32, reduciendo la proporción de zinc que puede ser captada por el enterocito; además de los oxalatos, la hemicelulosa; el calcio, el hierro, el cobre y el cadmio que compiten y pueden reemplazar al zinc en la proteína transportadora, por lo que dificultan su absorción. En cambio, la glucosa, la lactosa y determinadas proteínas –de origen animal como la histidina, metionina y cisteína, −favorecen su absorción al remover el zinc de los complejos zinc-calcio-fitato27. La acumulación de zinc en la célula es la suma del proceso de influjo-eflujo vía proteínas transportadoras, tales como los transportadores ZnT-1, ZIP, DMT1, y de 25 proteínas de almacenamiento, principalmente la metalotioneína (MT) (Figura 5). La MT es una proteína de bajo peso molecular rica en cisteína (30% de la proteína), con capacidad de ligar diferentes metales divalentes como el zinc, cobre y cadmio. Actúa como ligando que amortigua la absorción del zinc16. Entre el 5-10% del zinc en el hepatocito está unido a una MT27. Figura 5. Transportadores de zinc: familia ZnT y DMT1. Tomado de (27). El transporte dentro del enterocito es un proceso saturable mediado por la proteína Zip4. Una mutación para uno de esos transportadores (SLC39A4) es responsable de la mala absorción del zinc en el trastorno de la acrodermatitis enteropática (AE). Después de que el zinc se absorbe en el enterocito, dos proteínas – MT y ZnT7− influyen en el movimiento del zinc dentro de la célula. El transportador ZnT1 facilita su transferencia desde el enterocito a la circulación8. La homeostasis -celular, tisular y corporal totaldel zinc está estrechamente controlada por el hígado, intestino y riñón9. El hígado es el único órgano y centro de almacenamiento de zinc en el organismo. Todas las células parecen tener una pequeña reserva de zinc “almacenado” en los lisosomas22. La conservación del zinc endógeno pareciera ser el principal factor mediante el cual el organismo se adapta a la baja ingesta de zinc30. El intestino delgado regula la homeóstasis a través de cambios en la absorción fraccional del zinc de la dieta y en la excreción endógena del zinc a través del jugo pancreático y de otras secreciones gastrointestinales en las heces15. 32 La biodisponibilidad del zinc en la mayoría de los alimentos más comunes, está en el rango de 10-30%. Algunos constituyentes no digeribles de las plantas, tales como los fitatos, la fibra de la dieta y la lignina pueden ligar el zinc en formas que inhiben su absorción generando de esta manera DDZ49. El fitato, un almacenamiento molecular natural de fósforo, es el principal factor dietético que influye en la absorción de zinc50, debido a que es un fuerte quelante de minerales32. Con una relación molar fitatos-zinc de 15:1 la biodisponibilidad de zinc se ve severamente comprometida30. El fitato puede unir zinc en el lumen intestinal y formar un complejo insoluble que no puede ser digerido u absorbido16,18, porque los seres humanos carecen de la enzima fitasa intestinal. La FAO/WHO en 2004 (Figura 10), subdivide la ingesta recomendada según la biodisponibilidad de zinc de la dieta, definiéndola como de alta, media y baja biodisponibilidad (50, 30 y 15%). La clasificación se basa en dos criterios: la naturaleza de la dieta en cuanto al contenido de facilitadores e inhibidores de la absorción de zinc y el contenido de zinc de la dieta52. Figura 10. Predicción de la absorción fraccional del zinc dietético (%) de acuerdo a los niveles de ingesta de zinc y la biodisponibilidad de zinc de la dieta. Datos de la WHO. Tomado de (52). El procesamiento de alimentos, la preparación y las prácticas culinarias locales, tales como la trituración/molienda, remojo, germinación/malteado, fermentación, pueden reducir el contenido de fitato de los cereales no refinados, legumbres y frutos secos, haciendo necesario ajustar los valores de fitato de acuerdo con las prácticas de elaboración, preparación y cocción. Las condiciones ambientales (el clima, el suelo y el riego), la aplicación de fertilizantes, y el estado de maduración también influyen en el contenido de fitato de las semillas y granos; los contenidos más altos se alcanzan en la madurez de las semillas. Se debe tener especial consideración con las personas vegetarianas16. 33 Recomendaciones dietéticas de zinc En condiciones normales, una persona adulta pierde alrededor de 0.9 mg/día (mujeres) y 1.4 mg/día (varones) de zinc/día. Después de 4 semanas de una dieta carente de zinc, las pérdidas fecales disminuyen a 0.3 y 0.5 mg respectivamente, mientras que las pérdidas urinarias apenas si sufren una reducción de 20%. Se considera que un hombre adulto requiere alrededor de 1 mg/día y una mujer adulta 0.7 mg/día para mantener un pool de zinc metabólicamente disponible. Es decir, que si se permite un tiempo suficiente para que ocurra el proceso de adaptación, el organismo es capaz de disminuir en su conjunto las pérdidas de zinc alrededor de un 40%, en respuesta a una ingesta baja del elemento. Por esta razón, la Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que los requerimientos normativos resultan de adicionar 40% a los requerimientos basales para cada edad30. Sin embargo, durante los períodos de crecimiento, a estas necesidades basales es necesario adicionarles la cantidad de zinc que incorporan los tejidos para el crecimiento. Estas necesidades son mayores dependiendo de la velocidad de crecimiento. De manera similar, durante la recuperación nutricional se requiere una cantidad adicional de zinc proporcional a la velocidad de recuperación. Además, por cada gramo de tejido ganado son necesarios 30 µg de zinc adicionales30. Tabla 3. Resumen de los Requerimientos Medios y la Ingesta de Referencia de la población de zinc del EFSA (European Food Safety Authority) para niños, adolescentes, adultos, embarazadas y lactantes. Tomada de (55). Además, la recomendación de zinc en pacientes es diferente dependiendo de la enfermedad, en especial los que reciben nutrición artificial, que varía esencialmente del tipo de nutrición53. Las necesidades de zinc también están asociadas a los aportes de energía. Las dietas occidentales habituales tienen una relación zinc/energía en 34 torno a 2 mg Zn/MJ. Las dietas deficientes en zinc están en torno a 0.7-1 mg Zn/MJ. Una ingesta elevada de energía puede aumentar el riesgo de deficiencia de zinc27. Debido al impacto del fitato en la absorción de zinc, la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria en 2014 estimó el Requerimiento Promedio de zinc (AR) y la Ingesta de Referencia de la Población (IRP) para 4 diferentes cantidades de fitato de la dieta54 (Tabla 3). Los AR para adultos se estimaron como el requerimiento de zinc en el 50 percentil de referencia para el peso corporal para hombres y mujeres en la Unión Europea (UE) y por nivel de ingesta de fitato de 300, 600, 900 y 1200 mg/día, y los PRI para adultos se estimaron como el requerimiento de zinc en individuos con un peso corporal en el 97.5 percentil en el peso corporal de referencia para hombres y mujeres, y para el mismo rango de ingesta de fitato55. El aumento de fitato dietético de 300 a 1200 mg/día duplica esencialmente el requisito de zinc en la dieta8. En el caso de los niños, los AR se estimaron basándose en el cálculo factorial de las perdidas y en la estimación de las necesidades para el crecimiento. Para gestantes y lactantes, el incremento en el requerimiento fisiológico se estimó sobre la demanda de nuevo tejido, principalmente en el feto y en la provisión del zinc secretado en la leche materna, respectivamente. Los AR se derivaron tomando en cuenta la absorción fraccional de zinc. Ante el desconocimiento en la variación de los requerimientos, los PRI para niños, y para cubrir los requerimientos adicionales del embarazo y lactancia, se estimaron sobre un coeficiente de variación del 10%55. 5. Importancia de zinc para el ser humano Reproducción El contenido de zinc en la glándula prostática, líquido seminal y esperma eyaculado es muy alto, y el zinc testicular es esencial para la espermatogénesis y para la estabilidad de la estructura de la cromatina del espermatozoide56. El contenido de zinc en el esperma aumenta al entrar en contacto con el líquido seminal, sugiriendo que se acumula zinc en el paso de los testículos hacia la uretra. El zinc es también importante para varias funciones en la fisiología del esperma. El hombre estéril tiene menor estabilidad en la cromatina y menor contenido de zinc en el esperma que aquellos no estériles. Un contenido bajo de zinc nuclear desestabiliza a la cromatina e incrementa la vulnerabilidad del genoma masculino. 35 El zinc también es muy importante para las funciones reproductoras femeninas, y es necesario para la ovulación y la fertilización normal56. Los vegetarianos, alcohólicos, adolescentes, mujeres con gestaciones múltiples, mujeres con trastornos en la absorción de zinc y mujeres tratadas con diuréticos tienen un riesgo elevado de desarrollar deficiencia de zinc57. Se estima que más del 80% de las embarazadas del mundo recibe un aporte de zinc insuficiente, con un consumo promedio de 9.6 mg/día de zinc, cantidad muy inferior al mínimo diario recomendado durante los dos últimos trimestres del embarazo, en entornos donde la biodisponibilidad de zinc es baja. Se ha observado que la carencia de zinc en la madre puede poner en peligro el desarrollo del feto y ocasionar problemas en el parto58. Figura 11. Posibles consecuencias de la deficiencia materna de zinc en el recién nacido y en la salud materna y perinatal. Tomado de (59). Niveles adecuados de zinc se asocian a una menor incidencia de hipertensión inducida por el embarazo, parto prolongado, complicaciones maternas en el parto y mayor incidencia de rotura prematura de membranas. La deficiencia de zinc está asociada con un incremento de la morbilidad materna, toxemia relacionada al 36 embarazo, aborto espontáneo, parto prematuro o postmaduro, sangrado uterino atónico y aumento de riesgos para el feto: malformaciones, retraso de crecimiento intrauterino, bajo peso al nacimiento, muerte perinatal, y parto anormal con distocia y ablación placentaria59 (Figura 11). En ausencia de suplementación, los niveles de zinc normalmente descienden durante el embarazo, especialmente entre las semanas 14 y 35. Incluso con la suplementación recomendada, los niveles de zinc plasmático descienden entre un 20 a 30% por debajo de los niveles pregestacionales, posiblemente como consecuencia de un incremento de la volemia, producción de estrógenos endógenos, demandas fetales o el descenso de los niveles de albúmina sérica57. El contenido de zinc en la leche humana es alto en el calostro y desciende a medida que aumenta la secreción láctea. La concentración media de zinc en la leche materna es de 1.1 mg/L. Los requerimientos del niño recién nacido por término normal van de 0.8 mg/día en el nacimiento hasta 0.7 mg/día en el segundo mes. Las necesidades se estabilizan a los 4−5 meses de edad en 0.5 mg y 0.4 mg/día tanto para varones como para mujeres. Los prematuros alimentados por vía oral tienen aportes de 7.5 μmol/kg, los preparados para niños de bajo peso al nacer contienen 5-6 mg/L. La leche materna no aporta las cantidades recomendadas a partir aproximadamente de los 7 meses de edad, por lo que se aconseja la ingesta de alimentos (carnes) o suplementos con zinc a partir de esta edad. Los factores responsables de la deficiencia de zinc en estos niños incluyen altas pérdidas fecales, bajos depósitos corporales al nacer y requerimientos incrementados durante su rápido crecimiento57. La deficiencia marginal de zinc parece prevalecer en la infancia hasta en los países desarrollados. Se presentan concentraciones bajas de zinc en la leche no obstante un ZCT normal en la madre. La mutación o las mutaciones específicas de los transportadores del zinc que se ubican en la glándula mamaria; por ejemplo, del gen SLC30A2 (ZnT2), explican esta condición en el ser humano. Esta mutación se caracteriza por concentraciones en extremo bajas de zinc en la leche materna (alrededor del 25% del valor normal según la fase de la lactancia), lo que trae consigo una deficiencia grave de zinc en el lactante con alimentación materna exclusiva. La administración de complementos de zinc al lactante permite resolver con facilidad su deficiencia60. 37 Hormona de crecimiento La inhibición del crecimiento es un síntoma cardinal de la deficiencia de zinc. El deterioro moderado y marginal del crecimiento en niños, como consecuencia del inadecuado ingreso de zinc, ha sido informada desde muchos países desarrollados y en vías de desarrollo. La deficiencia leve puede limitar el crecimiento en niños sanos. La deficiencia de zinc debe ser considerada como factor etiológico en algunos niños con estatura baja no explicada (Figura 12). Figura 12. Foto de cuatro pacientes de Irán mayores de 18 años con enanismo secundario a deficiencia de zinc. Tomado de (61). El déficit de zinc resulta en deterioro de la división celular que no puede ser superada por corrección de la concentración circulante de hormonas mitógenas o de la ingesta de alimentos62. El ion zinc está presente en altas concentraciones en los gránulos secretores de los somatotrofos de la hormona del crecimiento (GH). Además, el zinc induce la dimerización de la GH, de forma que dos iones de zinc se asocian con un dímero de GH en forma cooperativa. El dímero Zn2+−GH es más estable que el monómero de GH y la formación de este complejo es considerado importante para el almacenamiento de la GH en los gránulos secretores57. La deficiencia de zinc puede dar lugar a una reducción de la producción de GH y/o IGF-I. La ausencia de zinc actúa directamente sobre el 38 crecimiento a través de la menor expresión de receptores tisulares para GH y del gen que codifica para IGF-I, lo que se presenta como resistencia, no como deficiencia, a la GH con bajos niveles circulantes de IGF-I. Sistema Nervioso Central (SNC) El zinc tiene un papel adicional como producto o cofactor neurosecretor. Es un metal traza presente en el cerebro y contribuye a su estructura y función. Se considera clave en la modulación de la excitabilidad neuronal63, en la plasticidad sináptica y en los procesos de aprendizaje64. El zinc está altamente concentrado en las vesículas sinápticas de las llamadas neuronas contenedoras de zinc (subgrupo de neuronas glutamatérgicas). El zinc se acumula en estas vesículas por una bomba específica para el zinc, el transportador de zinc de tipo 3 (ZnT-3) localizado en las membranas26. Los circuitos neuronales de las neuronas contenedoras de zinc se asocian con la memoria, el comportamiento, las emociones y la función cognitiva65 (Figura 13). Por lo tanto, el zinc no tendría únicamente funciones intraneuronales o intragliales sino también en la neurotransmisión. Además, el zinc podría ser importante en la neurogénesis, la migración neuronal y sinaptogénesis; y su deficiencia podría interferir con la neurotransmisión y el desarrollo neurofisiológico subsiguiente66. En lactantes y niños, la ingesta inadecuada de zinc puede resultar en un desarrollo anormal del SNC, así como en una alteración en el desarrollo del esqueleto. Más difícil, resulta establecer la relación entre la deficiencia de zinc y la adquisición de pautas madurativas30. Aunque los mecanismos que ligan la deficiencia de zinc con el desarrollo cognitivo no son claros, parece que la deficiencia de zinc podría llevar a déficit en el desarrollo motor, en la actividad y en la función neuropsicológica de los niños, y de este modo interferir con la función cognitiva. La reducción del nivel del zinc sérico, se ha propuesto en la inducción de las convulsiones febriles67, en los síntomas de depresión, particularmente en la mujer (postmenopáusica) y en los ancianos, y también en la patogenia de la esquizofrenia. Alteraciones en la homeostasis del zinc se han relacionado con el Parkinson, el Alzheimer, la isquemia cerebral transitoria, ataques de apoplejía y daños cerebrales16. 39 Figura 13. Un modelo para Zinc en la interacción cerebro-intestino en el trastorno del espectro autista y otros trastornos neurológico. Tomado de (68). Hormonas tiroideas En enfermedades tiroideas, se han observado alteraciones muy marcadas en la homeostasis del zinc y la deficiencia del zinc distorsiona su metabolismo. Se ha especulado que la deficiencia de zinc podría causar una insuficiente acción de la hormona tiroidea (HT), ya que los receptores de la HT tienen estructuras que enlazan el zinc semejante a los receptores de las HT56. Sistema inmune El zinc es esencial para la replicación celular y para la regeneración de la 40 mucosa intestinal −la deficiencia severa de zinc altera la unión en el epitelio del tejido intestinal y pulmonar−230, la curación de las heridas, y el recambio de las células epiteliales (ostensiblemente dañada en la AE) necesarias para mantener la salud de piel y mucosas69. Actualmente el zinc se considera como un mitógeno celular, siendo el elemento traza más importante para la maduración de las células T. Aunque, el zinc se produce como ion Zn2+ en los fluidos corporales y en las células y es redox inerte70, se acepta ampliamente que tiene propiedades antioxidantes71, lo que le permite ser transportado en sistemas biológicos sin inducir daño oxidativo, como puede ocurrir con otros elementos traza tales como el hierro y el cobre8. Además, es un agente antiinflamatorio, así como un nutriente básico para el sistema antioxidante-antiinflamatorio del organismo70. El zinc disminuye la activación de monocitos y macrófagos por disminución del estrés oxidativo69. La deficiencia de zinc deteriora la función innata inmune (vía compromiso de la barrera epitelial, macrófago y función de los neutrófilos) e inmunidad adquirida (v.g. vía reducción en el número de las células T CD4, NF-kB, y expresión genética de la IL-2)72. La deficiencia de zinc causa atrofia tímica, linfopenia y compromiso de la respuesta mediada por células y anticuerpos que incrementan la tasa y duración de las infecciones73 bacterianas, víricas y fúngicas. La leucopenia es característica, y esto es debido principalmente a la linfopenia, con neutrófilos y monocitos en rango normal22. La linfopenia es tanto de la estirpe B como T con disminución de los linfocitos en sangre periférica hasta un 50% de su concentración habitual, siendo más evidente en las células T30. La causa de la linfopenia y la atrofia tímica es la alta pérdida de precursores de células T y B, en la médula ósea roja74. A nivel inflamatorio, la deficiencia de zinc disminuye la actividad de la timulina sérica, hormona del timo requerida para la maduración de las células Th, con disminución de nuevas células T CD4+ del timo. Existe un cambio de las células T (Th1) las cuales tienen una función predominantemente celular y son importantes en la defensa contra virus y patógenos intracelulares a favor de las células T (Th2) las cuales se involucran en la producción de anticuerpos. Cuando la deficiencia avanza, el sistema inmune se reprograma, iniciando con la producción crónica de glucocorticoides que aceleran la apoptosis de las células pre-B y pre-T. 41 En contraste, la formación de células sanguíneas en la medula ósea (granulocitos, neutrófilos y monocitos) está preservada con bajo zinc, preservando de este modo la primera línea de defensa inmune o inmunidad innata8. La apoptosis (suicidio celular programado) es un proceso fisiológico importante para promover el recambio y normal funcionamiento de los tejidos30. El zinc por sí mismo, puede modular el proceso de muerte en precursores de linfocitos74. También, se ha relacionado con el cáncer a través del efecto de la deficiencia de zinc en mutaciones en el ADN. En ausencia de zinc se produce un entorno con un aumento del estrés oxidativo y daño del ADN. El rol del zinc en el envejecimiento saludable es particularmente importante para prevenir el crecimiento de células neoplásicas75. Enfermedades infecciosas El zinc reduce la duración, gravedad e incidencia del resfriado común. Los iones zinc son agentes antimicrobianos efectivos incluso a bajas concentraciones. Las deficiencias de zinc contribuyen a un aumento en la incidencia y severidad de las neumonías8. El retardo del crecimiento y la diarrea son algunos de los rasgos más característicos de la carencia de zinc. La diarrea afecta el estado de zinc mediante una disminución en su ingesta, cambios en su absorción intestinal5 y un incremento en sus pérdidas por el intestino. La gastroenteritis se atenúa fuertemente por la absorción de zinc, y este efecto puede ser debido a una acción antimicrobiana directa de los iones zinc en el tracto gastrointestinal, o a la absorción del zinc y reliberación desde las células inmunitarias (todos los granulocitos secretan zinc), o ambos76,77. Figura 14. Interacción de carencia de zinc, malnutrición y enfermedades diarreicas e infecciosas. Adaptado de Wapnir. Tomado de (5). En los niños con alta incidencia de diarrea se presenta un ciclo de agotamiento de zinc con producción de un balance negativo del metal que aumenta la incidencia 48 variabilidad intraindividual27. En la deficiencia franca de zinc los signos clínicos y la medición de su concentración en una variedad de tejidos (plasma, varios tipos celulares en sangre y cabello), pueden confirmar los depósitos corporales depletados. Aunque no sirven para valorar su estado marginal90. 6.2.2. Deficiencia de zinc poblacional Los problemas de nutrición y del estado marginal del zinc pueden estar extendidos a nivel mundial; muchos estudios han reportado una respuesta positiva en la línea de crecimiento en niños pequeños a quienes se les administró suplemento de zinc91. La evidencia disponible apoya la hipótesis de que la deficiencia de zinc es un importante problema de Salud Pública nacional e internacional92. Las estimaciones de la prevalencia mundial de deficiencia de zinc, basados en la disponibilidad del suministro nacional de alimentos (Balances Alimentarios Nacionales de la FAO) y en las tasas de deterioro del crecimiento en los niños, indican que aproximadamente un tercio de los habitantes del mundo viven en países que tienen un alto riesgo de esta deficiencia93. En el proyecto BOND (Biomarcadores de Nutrición para el Desarrollo)8, el Panel de Expertos en zinc recomendó que para conocer el nivel de prevalencia de la deficiencia de zinc en un país se debían de tomar en cuenta los siguientes tres indicadores, recomendados para uso internacional8,91,94: 1. El porcentaje de la población con bajas concentraciones de zinc sérico. 2. La prevalencia de ingesta de zinc menor a las IDR. 3. El porcentaje de niños menores de cinco años con longitud o talla para la edad menor de −2.0 desviaciones estándar (DE) por debajo de la media específica para la edad de la población de referencia. Indicadores bioquímicos El zinc sérico o plasmático es el mejor biomarcador disponible del riesgo de deficiencia de zinc en una población, y es el único indicador bioquímico recomendado por el grupo consultivo WHO/UNICEF/IAEA/IZiNCG14. Grupo de trabajo convocado por la Organización Mundial de la Salud (WHO), el Fondo de las Naciones Unidas para la Infancia (UNICEF), la Agencia Internacional de Energía 49 Atómica (IAEA), y el Grupo Internacional Consultivo de Nutrición de Zinc (IZiNCG). La razón es que refleja la ingesta del zinc de la dieta y responde a su suplementación91,94. Tabla 4. Puntos de corte propuestos* para la evaluación de la concentración sérica de zinc en estudios de población, derivada de NHANES II. Tomada de (94). Punto de corte inferior para zinc sérico µg/dL (µmol/L)** Niños < 10 años Mujeres ≥ 10 años Hombres ≥ 10 años En la mañana en ayunas† NA 70 (10.7) 74 (11.3) En la mañana sin ayunas 65 (9.9) 66 (10.1) 70 (10.7) En la tarde 57 (8.7) 69 (9.0) 61 (9.3) 1er Trimestre embarazo 56 (8.6) 2do/3er Trimestre embarazo 50 (7.6) * 2,5% percentil **Factor de conversión: µmol/l = (µg/dL)/6.54. † Basado en sujetos ≥ 20 años; NA: no disponible. Se excluyeron los sujetos con: albúmina sérica baja; leucocitosis; diarrea en curso; uso oral de contraceptivos, etc. Para interpretar el nivel de riesgo de deficiencia de zinc en una población, se desarrolló previamente los puntos de corte para el zinc sérico (Tabla 4). La CSZ se obtuvo de una muestra representativa de personas entre los 3 y los 74 años de edad (supuestamente sanos y bien nutridos) de los EEUU realizado a través del estudio NHANES II (Second National Health and Nutrition Examination Survey), usando el 2.5 percentil de la CSZ para hombres y mujeres con edad igual o superior a los diez años; y para niños de menos de diez años, tanto en ayunas como sin ayunas11. En este análisis se excluyeron los datos de los sujetos con condiciones que pudieran afectar significativamente la CSZ. Es decir, aquellos con albúmina sérica baja (<35 g/L), leucocitosis, uso de contraceptivos, hormonas o esteroides, o que presentaron diarrea. El inferior punto de corte para niños y niñas de 3 a 9 años, se combinó porque la diferencia entre los sexos fue insignificante11. Consecuentemente, el indicador bioquímico recomendado es la prevalencia de la CSZ, menor que el punto de corte por edad, sexo y momento específico del día91,94. El IZiNCG sugiere que si más del 20% de un subgrupo poblacional tiene CSZ bajo dicho punto de corte, entonces el subgrupo se considerará que está en riesgo de deficiencia de zinc, recomendándose la intervención para mejorar el estado del zinc11. 50 Indicadores funcionales: respuesta en el crecimiento Un indicador funcional de importancia clínica es la observación del aumento del apetito, de la velocidad de crecimiento30 (incluyendo el crecimiento lineal, aumento de peso y acumulación de masa libre de grasa) y disminución de la morbilidad por diarrea e infecciones respiratorias (posiblemente debido a los cambios en la función inmune y o integridad de la mucosa)8, consecutiva a la suplementación con zinc en individuos deficientes. En humanos, la probabilidad de respuesta del crecimiento a la suplementación de zinc es mayor si hay evidencia previa de deficiencia de zinc96. Los resultados indican que a nivel mundial, aproximadamente el 30% de los niños menores de 5 años de edad padecen desnutrición crónica97. Aunque los trastornos del crecimiento ocurren en un número diferentes de entornos nutricionales, los datos consistentemente disponibles sugieren que el zinc es un factor que contribuye al deterioro del crecimiento entre poblaciones en el mundo en desarrollo8. Observaciones clínicas en el marco de países con mayores ingresos también muestran que la respuesta al zinc en trastornos del crecimiento ocurre en infantes y adolescentes con baja ingesta dietética de zinc98. El crecimiento lineal se recomienda como un bioindicador funcional de zinc, porque la talla o longitud para la edad –una medida de desnutrición crónicaes el mejor resultado funcional de crecimiento conocido y asociado con el riesgo de deficiencia de zinc en una población91. Además, se usa en actividades rutinarias de monitorización de salud y nutrición, y están disponibles métodos estandarizados para medirlo y datos de referencia de crecimiento para su interpretación99. Aunque lo mismo podría decirse del indicador peso para la edad. Se prefiere la longitud o la talla para la edad, porque es probable que la línea de crecimiento sea la respuesta primaria a incrementarse a un mayor consumo de zinc absorbible, mientras que la ganancia en el peso surja como resultado del incremento en la línea de crecimiento91. La prevalencia de desnutrición crónica en menores de cinco años es mayor (20-40%) en países en vías de desarrollo en comparación a los países desarrollados (<20%)15. Para la valoración del estado de zinc de las poblaciones, se recomienda el porcentaje de niños menores de 5 años de edad con talla o longitud para la edad menor de −2.0 DE por debajo de la mediana específica para la edad de la población 51 de referencia. Una prevalencia igual o superior al 20% es indicativo de un alto riesgo de deficiencia de zinc91,94. Deficiencia dietética de zinc Para estimar la proporción de una población “en riesgo”' con DDZ, se necesita conocer la distribución de la ingesta habitual de zinc de los individuos de un grupo y la estimación de las necesidades de zinc91. La ingesta usual de zinc en individuos puede estimarse de una historia dietética o de un cuestionario de frecuencia alimentaria (CFA), proporcionando información descriptiva, retrospectiva sobre los patrones de consumo de los alimentos habituales100. Figura 18. Prevalencia estimada de inadecuada ingesta de zinc por país. Tomada de (92). La estimación de la prevalencia de DDZ92,101 varía por la composición del suministro nacional de alimentos, de la energía total y de la disponibilidad del zinc, del porcentaje de zinc de la dieta disponible de fuentes y de la relación molar P:Zn92. Observándose una prevalencia de ingesta inadecuada de zinc del 15 y 25% en países en vías de desarrollo y menor del 15% en países desarrollados. Si la prevalencia de ingesta insuficiente de zinc es mayor al 25%, la población de un país se considerará que está en un elevado riesgo de deficiencia de zinc8,91 (Figura 18). 52 Déficit de zinc a nivel mundial Aproximadamente, el 17% de la población mundial tiene ingestas inadecuadas de zinc y aproximadamente la cuarta parte de los niños menores de cinco años tienen RC. Puede subestimarse la extensión verdadera del problema de deficiencia de zinc, debido a que un limitado número de encuestas nacionales han encontrado que la prevalencia de baja CSZ es alrededor de 2 veces mayor que la prevalencia estimada de ingesta inadecuada de zinc78. Figura 19. Riesgo nacional de deficiencia de zinc. Tomada de (92). El riesgo nacional de deficiencia de zinc se basa en la prevalencia de RC en niños y en la prevalencia estimada de ingesta inadecuada de zinc. Los países en vías de desarrollo se encuentran agrupados en los que presentan RC y/o DDZ92 (Figura 19). Debido a la falta de un verdadero patrón de referencia para la deficiencia de zinc, las respuestas funcionales a los suplementos de zinc se han utilizado para determinar si una población particular es deficiente de zinc. Por el contrario, la ausencia de una respuesta funcional a la suplementación no indica necesariamente que la población tiene nutrición adecuada de zinc, ya que es posible que otras deficiencias de nutrientes impidan una respuesta al zinc o que los suplementos de zinc no fueron absorbidos o utilizados adecuadamente8. 53 7. Aporte de zinc: herramienta terapéutica. La mejor manera para asegurar la adecuada ingesta de zinc es comer alimentos que sean naturalmente ricos en zinc. Si bien ningún país está sin deficiencia de zinc, es mucho más frecuente la inseguridad alimentaria en países en los que la gente obtiene la mayor parte de su consumo de calorías de los cereales de granos enteros. Si esos granos crecen en suelos deficitarios en zinc, el riesgo de déficit de zinc es mayor. En los países en desarrollo se recomienda el uso de suplementos de zinc para la mujer embarazada como intervención nutricional que puede ayudar a mejorar la salud del feto y del recién nacido. En lactantes prematuros con un ingreso de 23 μmol/kg/día de zinc y una velocidad de crecimiento esperado (>15g/Kg/d), absorben y retienen zinc en una tasa comparable al incremento en el útero. En la AE, la administración oral de zinc permite observar a través de su acción de masa, la rápida recuperación del cuadro diarreico, de los defectos inmunes (especialmente la función comprometida de las células T) y de la función del SNC, al proveer de suficiente micronutriente para su difusión pasiva por el enterocito. Esta acción habla de un papel específico y directo de la deficiencia de zinc. Se ha informado que el zinc es efectivo en el tratamiento de mantenimiento a largo plazo de la enfermedad de Wilson, debido a que bloquea la absorción del cobre, incrementa su excreción en las deposiciones y previene su reacumulación; además de tener baja toxicidad. En niños con degeneración hepatolenticular, la terapia combinada de grandes dosis de sulfato de zinc y bajas dosis de penicilamina es un tratamiento efectivo, seguro y barato. Estudios más recientes muestran que el zinc usado como agente terapéutico reduce la duración y la intensidad de los síntomas del resfriado en un 50%, principalmente la tos102. El zinc en dosis terapéutica, de 75 mg de zinc elemental en tres dosis al día, es efectivo en la disminución de la incidencia de infecciones, crisis dolorosa vaso-oclusiva y de ingresos hospitalarios en pacientes con anemia falciforme103. En niños con enfermedad de Crohn el zinc produjo incremento en la masa corporal, en el nivel sérico zinc y de proteína total, e incremento en la actividad de las metaloenzimas, la ceruloplasmina y la citocromo oxidasa. 54 De acuerdo a la OMS solo existe fuerte evidencia científica para el uso de suplementos de zinc, en las siguientes enfermedades del grupo A104: ✓ Diarrea (infantil): La OMS y la UNICEF recomiendan la administración terapéutica de 20 mg/día de zinc por 10 a 14 días (10 mg/día en infantes menores de 6 meses de edad)89,105. ✓ Ulceras gástricas104. ✓ Deficiencia de zinc: Esta puede ser manejada de muchas maneras diferentes. Los suplementos de zinc deben administrarse teniendo en cuenta el estado de zinc del organismo, el estado de salud y los requerimientos dietéticos16. Entre las diferentes estrategias para combatir la deficiencia de zinc tenemos11: 1. Suplementación: administración de suplementos nutricionales a individuos con una deficiencia nutricional comprobada. 2. Fortificación de alimentos: adición de nutrientes específicos a los alimentos de manera de incrementar su/s ingesta/s. 3. Diversificación o modificación dietaría: cambio en los hábitos alimenticios de una población de manera de incrementar el consumo de alimentos ricos en el nutriente para el cual existe un estado de malnutrición Entre los tratamientos contamos con las sales de zinc: sulfato de zinc 50 mg (770 µmol) en 220 mg; el gluconato de zinc 13,4 mg (205 µmol) en 100 mg; el acetato de zinc 30 mg (460 µmol) en 100 g y el óxido de zinc 80 mg (1.220 µmol) en 100 mg. Algunas de estas sales -en particular los sulfatosno son bien toleradas por vía oral. En la mayor parte de los casos una dosis inicial de 5−10 mg/día de zinc elemental es suficiente, ajustando dosis según ingesta57. En los complementos es preferible utilizar el citrato de zinc por ser la sal más biodisponible, sin embargo el gluconato de zinc parece ser la sal más efectiva para prevenir y tratar infecciones respiratorias. Todos los multinutrientes aportan zinc, habitualmente como óxido, citrato o con mezclas. Lo aconsejable es utilizar un multinutriente con citrato de zinc, a dosis moderadas, junto con los otros nutrientes básicos para lograr el equilibrio nutricional. Con respecto al hierro, pareciera que su ingesta en relaciones molares de hierro: zinc > 2.5 inhiben la absorción de zinc cuando ambos minerales se dan como una solución acuosa106. 55 8. Toxicidad en humanos La Food and Nutrition Board (FNB) estableció un nivel máximo tolerable de consumo (Tolerable Upper Intake Level: UL) para la ingesta de zinc en la dieta54. Los UL no se aplican a las personas que reciben zinc para tratamiento médico supervisado. El UL de zinc para los adultos es de 25 mg. No existen datos sobre los efectos adversos de la ingesta de zinc en niños y adolescentes. El UL para los niños varía de 5 mg/d en los lactantes entre 6 y 11 meses de edad a 34 mg/d en los adolescentes de 14 a 18 años de edad. El zinc es poco tóxico y su toxicidad no ocurre habitualmente. Sin embargo, las dosis de >50 mg al día de forma prolongada pueden inducir a una carencia de cobre y de hierro. La deficiencia de cobre se da a ingestas de 100-300 mg zinc/día107. Con ingestas de 150 mg/día comienzan a aparecer interferencias en la absorción de otros nutrientes (biodisponibilidad marginal)30. Existen dos formas de toxicidad de zinc, aguda y crónica. Los efectos agudos incluyen náuseas, vómitos, pérdida de apetito, calambres abdominales, diarrea y dolores de cabeza, fiebre y letargia18, manifestaciones observadas típicamente, después de la ingestión de 4 a 8 gramos de zinc. Se ha observado toxicidad crónica (subcrónica) de zinc, con la ingesta de zinc de 150 a 450 mg/d en adultos31. Estos cambios incluyen problemas gástricos, una reducción en la función inmune108, hipocupremia, leucopenia, neutropenia, anemia sideroblástica, disminución en la concentración plasmática de cobre y disminución de la actividad de cobre contenido en las enzimas, superóxido dismutasa y ceruloplasmina, alteración en el metabolismo de la lipoproteína y deterioro en la función inmune. No se reportan efectos adversos por consumo excesivo de zinc proveniente de alimentos109. Se ha demostrado como en hombres, un elevado consumo de suplementos de zinc produce un riesgo significativamente mayor de cáncer avanzado de próstata, así como la inhibición de los efectos beneficiosos de los biofosfonatos, el incremento de los niveles de testosterona, incremento de colesterol, reducción de los niveles de HDL y puede fomentar una disfunción inmune16. Un riesgo industrial asociado con inhalación de humo de óxido de zinc es la “fiebre del humo metálico”. Los sujetos presentan malestar, fiebre, dolor de cabeza, nausea y sequedad de boca y garganta18. La inhalación de altas concentraciones de zinc, concretamente en forma de cloruro de zinc, puede causar neumonitis y un síndrome respiratorio en el adulto16. 56 Enfermedad Crónica 57 1. Definición Las enfermedades y las afecciones de salud pueden dividirse en enfermedades y afecciones a corto y largo plazo. Las enfermedades a corto plazo o se resuelven completamente o son fatales dentro de un corto periodo de tiempo. Las enfermedades a largo plazo pueden ser divididas en condiciones curables o no curables110. Una condición a largo plazo no curable es el foco de la definición de enfermedad crónica86. Según el Estudio NCHS (USA 1981), se define enfermo crónico a aquel que tiene una condición de más de tres meses de duración, que limita las funciones normales del niño, o bien aquel que por su condición crónica ha sido hospitalizado por más de un mes111,112. Las enfermedades o condiciones crónicas –en el adulto− y de alta prevalencia —definidas como aquellas que afectan como mínimo a 50 de cada 100.000 personas— se incluyen dentro de las enfermedades no transmisibles (ENT) o enfermedades no comunicables (ENC). Aunque algunas enfermedades crónicas tienen un componente infeccioso –crónico− en sus causas, tales como el cáncer primario de hígado, la mayoría de los cánceres gástricos y el cáncer de cuello de útero113. Las condiciones recurrentes se consideran crónicas si ocurren tres veces o más en un año110. Existen enfermedades que, con una evolución menor en el tiempo, son desde su inicio por definición crónicas114. Muchas de ellas llevan asociada una discapacidad permanente115. Una enfermedad o afección se considera será una condición crónica en la infancia sí110: Ocurre en niños de 0 a 18 años de edad; el diagnóstico se basa en el conocimiento médico científico, y puede ser establecido usando métodos o instrumentos válidos y reproducibles de acuerdo a los estándares profesionales; no es aún curable o −para una afección de salud mental− si es altamente resistente al tratamiento; y ha estado presente por más de tres meses, o muy probablemente durará más de tres meses; o ha ocurrido tres veces o más durante el último año y probablemente vuelva a ocurrir de nuevo116. En el 2000, en International Classification of Diseases, Ninth Revision – se codificaron las “enfermedades crónicas complejas” como enfermedades médicas que duran un periodo mayor de 12 meses, e involucran severamente diferentes sistemas orgánicos, o un sistema orgánico que requiera de un alto nivel de cuidados 64 como el crecimiento o la función reproductora. De hecho estos casos suelen presentar además retraso puberal, asociándose con frecuencia con alteraciones cognitivas y de la adaptación social y con alteraciones inmunes. En la cronicidad de una enfermedad, se pueden dar dos estados de detención nutricional, el RC y la emaciación. La OMS define el RC como la ganancia de insuficiente talla para la edad. El RC es un indicador de desnutrición crónica, y es el resultado de extensos periodos de inadecuada ingesta de alimentos, pobre calidad en la dieta, incremento de la morbilidad, o una combinación de estos factores. Las causas y etiologías incluyen: la nutrición (energía, macronutrientes, micronutrientes y factores tóxicos); infección (deterioro en la mucosa intestinal, efectos sistémicos y de inmunoestinulación); y la interacción materno−fetal (nutrición materna y depósitos en el recién nacido, e interacciones en el comportamiento. Al igual que ocurre con otros factores que influyen en el crecimiento, la edad en la que ocurre el déficit nutricional es importante, ya que si ocurre en una etapa de crecimiento rápido (en la primera infancia o en la pubertad) tendrá una mayor repercusión. Cualquier estado de enfermedad rompe este equilibrio. La causa puede darse en forma aguda o crónica. Este estado de desequilibrio o enfermedad, perjudica al individuo en forma inversamente proporcional a la edad de su desarrollo biológico. Es decir, a menor edad del individuo habrá una mayor repercusión de su economía. La anorexia que acompaña a la mayor parte de las enfermedades crónicas, y las náuseas y vómitos, son características de determinadas patologías y pueden limitar de forma importante la ingesta de alimentos. En la mayor parte de las enfermedades crónicas −incluso las infecciones leves repetidas− existe un aumento de los requerimientos, lo que asociado a la anorexia y a la mala utilización de nutrientes puede condicionar RC129. De los micronutrientes limitantes del crecimiento, el zinc es probablemente el más limitante en países en desarrollo en los cuales las dietas de los niños son a base de plantas con bajo contenido de zinc total o absorbible130. El zinc es considerado un nutriente esencial en el crecimiento y desarrollo del niño, pero desconocemos su requerimiento en los estados de enfermedad aguda, y aún más, en los casos de enfermedad consuntiva crónica. 65 OBJETIVOS 66 Planteamiento del problema En primer lugar, reconocemos que el conocimiento integral del niño enfermo es un pilar fundamental en su manejo. Si un niño presenta una enfermedad crónica −independiente de su patología de base− podría cursar con un estado deficitario de zinc. Este estado deficitario de zinc podría ser difícil de reconocer si se presenta de manera marginal o subclínica, requiriéndose de una alta sospecha para su diagnóstico. En segundo lugar, en la actualidad la deficiencia de zinc figura entre las causas más importantes de morbilidad en los países en desarrollo, particularmente entre los niños pequeños. Sin embargo, hay poca información disponible sobre la prevalencia mundial de la deficiencia de zinc. Esta falta de información se hace evidente en pacientes con enfermedades crónicas, y aún más en la población infantojuvenil. Consecuentemente, planteamos lo siguiente: Hipótesis Un paciente con enfermedad crónica, independientemente de su patología de base, podría cursar con un estado deficitario de zinc. Objetivos Principales: 1. Determinar el estado nutricional de zinc en una serie de pacientes con enfermedad de curso crónico de diferente etiología. 2. Comparar los niveles séricos de zinc por dos métodos: colorimetría y EAA. Objetivos Secundarios: 1. Establecer el porcentaje de niños menores de cinco años con retraso de crecimiento. 2. Evaluar la ingesta dietética de zinc y el porcentaje de pacientes con deficiencia dietética. 3. Determinar la concentración sérica de zinc y establecer el porcentaje de pacientes con hipozincemia. 4. Crear un punto de corte que incluya a los pacientes con deficiencia marginal de zinc. 67 MATERIAL Y MÉTODOS 1. Estado nutricional de zinc en nuestra serie 1. Determinación de la población de estudio 2. Protocolo de estudio 3. Evaluación del estado nutricional y patrones de referencia 4. Variables del estudio 2. Determinación sérica de zinc por dos métodos 1. Espectrofotometría de Absorción Atómica de llama 2. Método Colorimétrico 3. Comparación entre ambos métodos 4. Déficit de marginal de zinc 3. Tratamiento y análisis estadístico de los datos 68 4.1. Estado nutricional de zinc en nuestra serie La presente investigación fue un estudio observacional descriptivo de tipo transversal, en una población de pacientes entre niños y adultos jóvenes remitidos consecutivamente para valoración nutricional a la unidad de nutrición del departamento de Pediatría, Ginecología, Obstetricia e Inmunología del Hospital Clínico Universitario de Valladolid, centro de referencia de la Comunidad Autónoma de Castilla y León. El estudio se llevó a cabo en el periodo comprendido entre octubre de 2001 y febrero de 2003. La serie de pacientes fue clasificada de acuerdo al sexo, grupos de edad por desarrollo sexual (niños, adolescentes y adultos), por el diagnóstico de su patología base y por su estado de nutrición de acuerdo al índice de masa corporal. Se consideró a los niños menores de cinco años como grupo de riesgo de déficit de zinc, si presentaban RC. Previo a la determinación de la CSZ, se analizó la exactitud y precisión del método EAA, y se compararon sus resultados con los obtenidos con el método colorimétrico. Se determinó la ingesta de kilocalorías y de zinc obtenidas de la encuesta dietética de 72 horas. Con la información recopilada, se valoró el estado nutricional de zinc, empleando los tres indicadores de riesgo de déficit de zinc94: 1. La prevalencia de RC en los niños menores de cinco años >20% 2. La prevalencia de ingesta inadecuada de zinc > 25% 3. La prevalencia de hipozincemia o déficit de zinc sérico >20%. 4.1.1 Determinación de la población de estudio La muestra englobó al universo de los pacientes con enfermedad crónica e independientemente de la etiología de base, que acudieron a la unidad de nutrición. Se incluyeron a todos los pacientes con diagnóstico de padecer una enfermedad crónica en control médico, con consentimiento firmado por los padres, tutores y/o pacientes de participar en el estudio. Se excluyeron a todos los pacientes con cuadro infeccioso agudo. De los 107 pacientes consecutivos con diagnóstico de enfermedad crónica, que fueron evaluados entre octubre de 2001 y febrero de 2003, se eliminaron a los pacientes sin niveles séricos de zinc y los que abandonaron el estudio. 69 4.1.2. Protocolo de estudio 1. En la primera sesión se realizó la entrevista con los pacientes, padres y/o tutores. Previa aceptación de su incorporación al estudio, se les entregó la orden correspondiente de analítica de sangre. Se les instruyó sobre la encuesta dietética prospectiva de 72 horas (incluyendo uno de los días de fin de semana), a entregar en la siguiente sesión. 2. En la segunda sesión, dos muestras de sangre fueron extraídas (tubos de polipropileno lavados previamente con ácido) por las enfermeras del servicio de pediatría, en ayunas (8:00 y 9:00 a.m.), para evitar las variaciones circadianas en la CSZ. Ambas muestras de 3 mililitros se centrifugaron a 4000 rpm durante 10 minutos y se transportaron refrigeradas. La primera muestra al Laboratorio de Técnicas Instrumentales del departamento de Química de la Universidad de Valladolid, y la segunda al laboratorio del hospital, donde se analizó según las especificaciones de dicho laboratorio. Con el paciente en ropa interior se efectuó una revisión general y antropométrica. Se recogió la encuesta dietética. 3. Con la información obtenida se redactó un informe nutricional con los distintos diagnósticos, modificaciones en la dieta y terapéutica correspondiente a cada caso. Dicho informe fue entregado al paciente, padre y/o tutor, por el médico jefe de la Unidad de Nutrición Pediátrica la Dra. Margarita Alonso Franch. 4.1.3. Evaluación del estado nutricional y patrones de referencia Toda la información recopilada fue recogida en una encuesta sobre el estado nutricional creada para tal fin y aplicada al estudio. La encuesta recogió información del sexo, de la edad cronológica y de las siguientes valoraciones: i. Antropometría El estudio antropométrico fue realizado con material validado en la unidad de nutrición pediátrica del departamento de Pediatría del Hospital Clínico Universitario de Valladolid. Todas las valoraciones se realizaron por triplicado por el mismo médico para eliminar el error interexaminador, con un minuto de separación entre ellas. En todos los pacientes se midieron el peso y la talla. Con estas medidas se calcularon el peso para la edad (P/E), la talla para la edad (T/E), el peso para la talla (P/T) y el 70 IMC. Se emplearon como referencias para la tipificación ponderal, de talla e IMC, las tablas antropométricas de la Fundación Orbegozo131. En el caso del paciente de 31 años, se tomaron como referencia valores de los pacientes de 25 años según sexo. ii. Análisis de la dieta El análisis de la dieta se realizó a través de una encuesta dietética prospectiva de 72 horas (incluyendo uno de los días de fin de semana). La ingesta dietética de zinc en mg/día y el consumo de energía, se obtuvieron a través del programa informático de Alimentación y Salud de Mataix132. Además, este programa calculó la ingesta dietética de zinc y de consumo de energía respecto al porcentaje de las IDR para cada edad. Se consideró bajo consumo una ingesta <80%IDR y elevado >120%IDR. iii. Analítica En suero sanguíneo libre de hemólisis, se determinó la CSZ por EAA (Laboratorio de Técnicas Instrumentales del departamento de Química, de la Universidad de Valladolid) y por el método Colorimétrico (laboratorio del Hospital Clínico Universitario de Valladolid). Se evaluó el nivel sérico de los triglicéridos, colesterol, HDL-Colesterol, LDL-Colesterol y el coeficiente LDL/HDL, en el laboratorio del hospital usando técnicas estándar. 4.1.4. Variables del estudio De acuerdo a las valoraciones previas, se identificaron las siguientes variables: 1. Sexo, variable nominal: femenino o masculino 2. Edad cronológica, variable cuantitativa, definida en años 3. Grupo etario, variable categórica: niños, adolescentes y adultos (Tabla 5). 4. El tiempo medio de evolución de la enfermedad crónica, definida en años. 5. Grupos diagnóstico, variable categórica, formada por diez grupos definidos por la patología de base: obesidad, FQ, desnutrición de causa no filiada (IMC ≤‒ 1.65DE), enfermedades sindrómicas, encefalopatías, enfermedad renal, hiperlipidemia, diabetes mellitus I, trastornos del comportamiento alimentario y enfermedades varias. Este último es una amalgama de diagnósticos con menor número de casos. 71 Tabla 5. Grupo etario por estado de desarrollo sexual según Tanner. Grupos de edad Subgrupo de edad Edad años Tanner Infancia Lactante ≤ 2 I Preescolar 3 − 5 I Escolar 6 − 10 I Adolescencia Temprana 11 − 13 I −II Media 14 − 16 II −V Tardía 17 − 19 V Adultos ≥ 20 V Valoración antropométrica 6. Z score del peso para la edad, variable cuantitativa 7. Peso bajo, variable nominal (Si/No): Peso/Edad <-2 DE 8. Z score de la talla para la edad, variable cuantitativa 9. Talla baja, variable nominal (Si/No): T/E <-2DE 10. Retraso del crecimiento en los niños menores de cinco años, variable nominal (Si/No): T/E <-2DE. En el resto de las edades se consideró talla baja. 11. Z score del peso para la talla, variable cuantitativa 12. Peso bajo para la talla, variable nominal (Si/No): P/T <-2DE 13. Índice de masa corporal, variable cuantitativa: Peso (kg)/Talla2 (cm) 14. Z score del índice de masa corporal, variable cuantitativa 15. Paciente malnutrido, variable nominal, diagnóstico por IMC: Si: todos los casos con desnutrición, sobrepeso y obesidad; No: todos los pacientes eutróficos. 16. Paciente obeso, variable nominal (Di/No): IMC >2DE 17. Paciente desnutrido, variable nominal (Si/No):IMC <-2DE Encuesta dietética: 18. Ingesta de zinc, variable cuantitativa, expresada en mg/día y en %IDR 19. Ingesta calórica, variable cuantitativa, expresada en %IDR Analítica sanguínea 20. Concentración sérica de zinc (µg/dL), principal variable cuantitativa dependiente 72 21. Hipozincemia, variable nominal (Si/No): CSZ ≤ 70 μg/dL en los menores de diez años de ambos sexos y en las mujeres de edad igual o superior a diez años, y ≤ 74 μg/dL en los varones de edad igual o superior a diez años 22. Nivel sérico de colesterol, variable cuantitativa, expresado en mg/dL 23. Nivel sérico de HDL-Colesterol, variable cuantitativa, expresado en mg/dL 24. Nivel sérico de LDL-Colesterol, variable cuantitativa, expresado en mg/dL 25. Coeficiente LDL/HDL, variable cuantitativa 26. Riesgo cardiovascular, variable nominal (Si/No): Colesterol (> 200 mg/dL) y LDL-Colesterol (>115 mg/dL) 4.2. Determinación sérica de zinc por dos métodos En nuestra se obtuvieron dos muestras de sangre para medir la CSZ, siendo analizadas por los siguientes métodos: 4.2.1. Espectrofotometría de Absorción Atómica de llama Se determinó la CSZ por EAA, en el Laboratorio de Técnicas Instrumentales del departamento de Química de la Universidad de Valladolid. La espectrometría de absorción para el análisis de metales se basa en el hecho de que al hacer pasar radiación electromagnética a través de la muestra vaporizada, los átomos en estado fundamental absorben luz de longitudes de onda que son características de cada elemento. Como la absorción de luz es función de la concentración de átomos en el vapor, el valor de absorbancia medido permite determinar la concentración del analito en la muestra de agua. La ley de BeerLambert describe la relación entre la concentración y la absorbancia. En la espectrometría de absorción atómica (FAAS, del inglés flame atomic absorption spectrometry), se aspira una muestra al seno de una llama donde se atomiza. Se irradia a través de la llama un haz de luz de una lámpara de cátodo hueco del mismo elemento metálico que el analito, y se mide en el detector la cantidad de luz absorbida. Este método es mucho más sensible que otros y no sufre interferencia espectral o de radiación por la presencia de otros elementos. El tratamiento previo es 73 innecesario o es sencillo. No obstante, no es adecuado para el análisis simultáneo de muchos elementos, porque cada analito precisa una fuente de luz diferente. 4.2.1.1. Materiales 1. Espectrofotómetro Philips modelo “PU9400” de llama de aire acetileno 2. Tubos de centrifugado, puntas de pipetas y tubos de ensayos de punta cónica 3. Agua destilada, ácido nítrico al 20% y ácido perclórico 4. Material para refrigeración 4.2.1.2. Método en la valoración del zinc sérico 1. Para la reconstitución y uso del kit de Zinc: ✓ Remover el sello de los viales y añadir cinco militros de agua destilada. ✓ Volver a cerrar y agitar vigorosamente y reposar por treinta minutos. ✓ Con el material sólido completamente disuelto, agitar ligeramente inmediatamente antes de pipetear para el análisis. ✓ Asegurarse que la parafina no esté rasgada o removida durante el uso repetido de los controles reconstituidos. ✓ Estos controles son estables por cuatro semanas bajo refrigeración. 2. Para la determinación del contenido de zinc sérico: ✓ Lavar muy bien todo el material con agua destilada (tres veces), dejando los viales remojando en solución con ácido nítrico. ✓ Añadir cuatro mililitros de ácido perclórico a la muestra de suero. ✓ Centrifugar por diez minutos a 4000 rpm, obteniendo un precipitado. ✓ El sobrenadante se colocaba en tubos de ensayo de punta cónica. ✓ Se colocan en el equipo “PU9400” y se realiza el calibrado del zinc. ✓ Se emplea la misma aspiración, tres mediciones, se calcula una media de los valores medidos. ✓ De los blancos también se calcula una media. ✓ El total (en µg/dL) se obtienen restando el valor medio del blanco del valor del zinc medido, se multiplica por el factor de dilución (mililitros de suero + cuatro ml de ácido perclórico). 3. Bajo las siguientes condiciones del equipo: ✓ Flujo del gas: 1.0 L/min 80 La población presentó una edad media de 11 ± 6 años, rango entre 1 a 31 años de edad. El grupo más numeroso estuvo comprendido entre los 10 a 15 años. La edad media de las 57 mujeres (12.5 ± 6.5 años) fue significativamente mayor (p<0.001) que la de los 43 varones (9 ± 5.5 años) (Tabla 6). Tabla 6. Diferencias en la edad media (años) por grupos de edad y sexo. Edad Años Varones Mujeres Total Prueba t Sig. Nº Media ± DE Nº Media ± DE 1 – 2 6 2.07 ± 0.56 6 1.66 ± 0.95 12 0.376 3 – 5 9 4.62 ± 1.06 3 4.97 ± 0.51 12 0.609 6 – 10 13 8.53 ± 1.49 12 8.57 ± 1.78 25 0.955 11 – 13 9 12.43 ± 1.02 14 12.51 ± 0.84 23 0.827 14 – 16 3 14.80 ± 0.35 11 15.45 ± 0.88 14 0.249 17 – 19 1 17.60 ± 0 3 18.54 ± 0.93 4 0.474 ≥ 20 2 24.45 ± 1.77 8 23.19 ± 3.69 10 0.662 Total 43 9.02 ± 5.50 57 12.53 ± 6.46 100 0.005 Abreviaturas: DE: Desviación estándar. La edad media en los grupos diagnóstico presento diferencias estadísticamente significativas (ANOVA, p<0.001), aunque no por sexo. Cinco de los grupos diagnóstico, tuvieron una edad media inferior a 10 años. Es decir los pacientes de los pacientes con desnutrición (5.6 ± 5.2 años), encefalopatías (6.8 ± 3.1 años), enfermedades sindrómicas (8.3 ± 5.2 años) y enfermedad renal (8.9 ± 4.1 años). En los otros cinco grupos diagnóstico, la edad media fue mayor a 10 años (Tabla 7). Tabla 7. Diferencia en la edad media (años) por sexo y grupo de enfermedad crónica. Edad en años Varones Mujeres Total Prueba t Nº Media ± DE Nº Media ± DE Desnutrición 4 2.50 ± 1.19 9 7.01 ± 5.77 13 0.051 E. Sindrómica 5 7.76 ± 5.11 4 8.95 ± 5.94 9 0.762 E. varias 3 6.71± 4.51 5 14.58 ± 4.91 8 0.065 Encefalopatía 4 6.32 ± 2.65 4 7.20 ± 3.86 8 0.721 E. renal 5 8.40 ±4.58 2 10.05 ± 3.46 7 0.672 Obesidad 9 10.56 ± 3.22 13 12.29 ± 4.12 22 0.305 FQ 7 10.89 ± 7.07 10 17.52 ± 7.78 17 0.089 Hiperlipidemia 3 14.47 ± 9.88 3 13.20 ± 9.08 6 0.878 DMID 2 12.90 ±6.65 4 18.53 ± 1.91 6 0.437 TCA 1 11.01 ± 3 14.84 ± 1.02 4 0.083 Abreviaturas: E: Enfermedad. DMID: Diabetes mellitus insulino dependiente. TCA: Trastorno del comportamiento alimentario. DE: Desviación estándar. 81 5.1.1. Estado nutricional de nuestra serie Aunque las medias de los Z score de los indicadores P/E, P/T, T/E, e IMC son normales, los valores tanto mínimos como máximos se encuentran en rango de desnutrición (flecha azul) y obesidad severa (flecha roja), respectivamente (Tabla 8 y Gráfico 3). Tabla 8. Principales medidas antropométricas en el total de la serie por Z score. Nº Media DE EE IC95% Media Med. Mín. Máx. Inferior Superior P/E 100 −0.49 2.02 0.21 −0.89 −0.09 −0.93 −4.26 5.71 P/T 100 0.23 1.99 0.20 −0.17 0.62 0.07 −5.34 6.90 T/E 100 −0.76 1.44 0.15 −1.05 −0.48 −-0.91 −5.78 2.13 IMC 100 −0.19 2.01 0.20 −0.59 0.21 −0.45 −3.81 4.14 Abreviaturas: Nº: Número de casos estudiados. DE: Desviación estándar. EE: Error estándar. IC95%: Intervalo de confianza al 95%. Med.: Mediana. Mín.: mínimo. Máx.: máximo. P/E: Peso para la edad. P/T: Peso para la talla. IMC: Índice de masa corporal. T/E: Talla para la edad. Gráfico 3. Indicadores antropométricos en el total de la serie por Z score. De acuerdo al IMC, los pacientes se clasificaron en malnutridos (57%: 31% desnutridos, 4% con sobrepeso y 22% obesos) y no malnutridos (43% eutróficos) (Gráfico 4). Peso para la edad Peso para la talla Talla para la edad Índice de masa corporal Límite superior -0.09 0.62 -0.48 0.21 Máximo 5.71 6.9 2.13 4.14 Media -0.49 0.23 -0.76 -0.19 Mínimo -4.26 -5.34 -5.78 -3.81 Límite inferior -0.98 -0.17 -1.05 -0.59 -0.49 0.23 -0.76 -0.19 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 Z score 82 Gráfico 4. Porcentaje de casos por estado nutricional. 5.1.2. Retraso de crecimiento en niños menores de cinco años La prevalencia del RC en los niños menores de cinco años, es considerada por el Panel de Expertos en zinc como un importante indicador de su estado nutricional8. La media de la T/E de -1.28 ± 1.03 cm (IC95% -1.8 - -0.77 cm) en este grupo de edad fue normal). En nuestra serie el 22.2% (4/18 casos) de los niños menores de cinco años, presentó RC (T/E <-2DS) (Gráfico 5). Gráfico 5. Prevalencia de retraso del crecimiento y bajo peso en menores de 5 años. El 55.6% de los pacientes de <5 años (10/18 casos) también mostraban bajo peso. Los cuatro niños con RC también presentaron bajo peso (X2, p = 0.000), dos estaban desnutridos, otro presentaba encefalopatía mitocondrial y el último síndrome de Down. En los pacientes mayores de cinco años un 13.4% (11/82 casos) tenían RC. Dos casos en el grupo prescolar, tres escolares, cuatro adolescentes (etapa tardía); y cuatro adultos presentaban talla baja. 22.22 77.78 55.56 44.44 010 20 30 40 50 60 70 80 90 Retraso del crecimiento Talla normal Peso bajo Peso normal Retraso del crecimiento Talla normal Peso bajo Peso normal 83 5.2. Ingesta dietética de zinc En la encuesta dietética prospectiva de tres días no consecutivos con un día festivo (encuesta de 72 horas) se logró la participación del 98% de los pacientes. En el 58% de nuestra serie, la dieta fue preferentemente normocalórica, en contraste con el 26% de las dietas hipo y el 16% de las dietas hipercalóricas. El consumo medio de hidratos de carbono respecto al recomendado fue deficiente en el 91% de la serie. El 78% presentaba una dieta hipergrasa y el 76% una dieta hiperproteica. El 84% presentaba una ingesta alta de grasas saturadas, el 87% un bajo consumo de grasas polinsaturadas y el 45% una ingesta pobre en fibra. La ingesta media en las vitaminas A, B6, C, D y E, y de calcio, magnesio, hierro, zinc y yodo, fue deficiente. Tanto la ingesta dietética zinc como de energía siguieron una distribución normal (Kolmogorov−Smirnov, p>0.05). La ingesta media de zinc fue de 11.02 ± 5.3 mg/día (CI95% 9.9-12.1 mg/día) o de 73.4 ± 35%IDR (CI95% 66-80%IDR), con un mínimo de ingesta del 2.7 mg/día (15.3%IDR) y un máximo de 34 mg/día (226.9%IDR). El consumo de energía fue de 1968.4 Kcal/día (CI95% 1848.4 -2088.5 Kcal/día) o de 97.6%IDR (CI95% 92.1-103.2%IDR), con un mínimo de consumo de 595.4 Kcal (27.6%IDR) y un máximo de 3409.6 (200.6%IDR) (Tabla 9). Tabla 9. Ingesta dietética de zinc en mg/día y porcentaje de las IDR. Abreviaturas: %IDR: Porcentaje de la Ingesta Dietética Recomendada. Kcal: Kilocalorías. Aunque las mujeres (75.7%IDR) mostraron una ingesta dietética de zinc mayor que los varones (70.4%IDR), esta diferencia no fue significativa. Si hubo diferencia en la ingesta dietética de zinc por sexo y grupo de edad (Tabla 10). El único grupo de edad que no presentó deficiente ingesta de zinc fue el comprendido entre los 17 a los Ingesta de Zinc Consumo de energía mg/día %IDR Kcal/día %IDR Media 11 73.4 1968.4 97.6 Intervalo de confianza 95% media Límite inferior 9.9 66.4 1848.4 92.1 Límite superior 12.1 80.4 2088.5 103.2 Mediana 9.8 65.3 1934.6 96.4 Desviación estándar 5.3 35.1 595.4 27.6 Mínimo 2.7 15.3 616.7 49.3 Máximo 34 226.9 3409.6 200.6 Kolmogorov−Smirnov 0.188 0.191 0.744 0.459 84 19 años para ambos sexos. El mayor consumo medio se observó en los varones de 17 a 19 años (109.5%IDR) y en las niñas de 6 a 10 años (107.3%IDR) (flecha verde). La ingesta media más baja se halló en los lactantes (34.9%IDR) (flecha roja). Además, la ingesta media entre las niñas de 3 a 5 años (42.3 %IDR) fue significativamente baja y casi la mitad que la de los varones de la misma edad (83.7 %IDR) (p = 0.015). Tabla 10. Ingesta dietética de zinc (%IDR) por grupo etario y sexo. Edad años Varones Mujeres Prueba t Sig. Nº %IDR ± DE Nº %IDR ± DE 1 − 2 6 34.9 ± 18.9 5 65.4 ± 47.6 0.182 3 − 5 9 83.7 ± 19.4 3 42.3 ± 15.5 0.015 6 − 10 13 75.7 ± 32.9 12 107.3 ± 49.7 0.072 11 − 13 9 71.4 ± 24.2 14 65.7 ± 26.1 0.608 14 − 16 3 69.6 ± 17.7 11 57.1 ± 23.7 0.418 17 − 19 1 109.5 5 90.9 ± 36.6 0.703 ≥ 20 2 60.7 ± 3.9 7 85.9 ± 34.8 0.364 Total 43 70.4 ± 28.6 55 75.7 ± 39.6 0.458 ANOVA 0.020 0.017 Abreviaturas: %IDR: porcentaje respecto a la ingesta dietetica recomendada. DE: Desviación estándar. No se observaron diferencias significativas en el consumo de energía ni por sexo ni por grupo de edad y sexo. Solo los adultos varones mayores de 20 años presentaron un consumo deficiente de energía (72.7%IDR) con respecto a las mujeres (95.5%IDR) de la misma edad (Tabla 11). Tabla 11. Consumo de energía (%IDR) por grupo etario y sexo. Edad años Varones Mujeres Prueba t Sig. Nº %IDR ± DE Nº %IDR ± DE 1 − 2 6 106.6 ± 31.5 5 88.1 ± 21.88 0.297 3 − 5 9 119.6 ± 32.6 3 98.8 ± 41.2 0.387 6 − 10 13 110 ± 40 12 104.9 ± 16.4 0.684 11 − 13 9 84.1 ± 24.4 14 84.7 ± 14.2 0.943 14 − 16 3 97.4 ± 8.9 11 89.1 ± 18.3 0.475 17 − 19 1 91.5 3 101.9 ± 31.9 0.805 ≥ 20 2 72.7 ± 15.6 7 95.5 ± 31 0.365 Total 43 103.1 ± 33.2 55 93.4 ± 21.7 0.085 ANOVA 0.264 0.320 Abreviaturas: %IDR: porcentaje respecto a la ingesta dietetica recomendada. DE: Desviación estándar. 85 Aunque las diferencias no fueron significativas, se observó una ingesta deficiente de zinc mayor en los varones menores de 10 años (57.1%) y en los mayores de 20 años (100%), en comparación a las mujeres de la misma edad. Lo contrario ocurrió en el grupo entre 11 a 19 años, donde la mayor deficiencia se vio en las mujeres (75%) (Gráfico 6). Es de destacar que la prevalencia de ingesta deficiente de zinc en los menores de cinco años se elevó a un 70.6% (12/17 casos), en comparación a los pacientes con edad igual o mayor a cinco años que se mantuvo en 61% (49/ 81 casos). Gráfico 6. Porcentaje de casos con deficiencia dietética de zinc por edad y sexo. Tabla 12. Ingesta dietética de zinc en mg/día y %IDR por grupos diagnósticos. Abreviaturas: %IDR: Porcentaje respecto a la ingesta dietética recomendada. IC95%: Intervalo de confianza al 95%. DE: Desviación estándar. DMID: Diabetes mellitus insulino dependiente. TCA: Trastorno del comporatmiento Alimentario. 57.1 69.2 100 62.8 45 75 57.1 61.8 0 20 40 60 80 100 120 1 − 10 11 − 19 20 − 31 Total Porcentaje de casos Sexo Varones Mujeres Ingesta dietética de zinc Nº mg/día %IDR Media IC 95% Media IC 95% Obesidad 22 11.2 ± 4.1 9.4 – 13 74.8 ± 27 62.8 – 86.8 FQ 16 14.5 ± 4 12.4 – 16.7 97 ± 26.9 82.7 – 111.3 Desnutrición 12 10.4 ± 5.5 6.9 – 13.9 69.4 ± 36.6 46.1 – 92.6 Enfermedad Sindrómica 9 8.1 ± 3.6 5.3 – 10.9 53.7 ± 24.3 35 – 72.4 Enfermedades varias 8 13.2 ± 9.3 5.4 – 20.9 87.8 ± 61.9 36 – 139.7 Encefalopatía 8 5.9 ± 2.8 3.6 – 8.4 39.4 ± 19.7 22.9 – 55.9 Enfermedad Renal 7 12.8 ± 7.1 6.2 – 19.3 85.2 ± 47.1 41.6 – 128.7 Hiperlipidemias 6 10.5 ± 2.6 7.8 – 13.3 70.3 ± 17.5 51.9 – 88.6 DMID 6 10.5 ± 3.3 6.3 – 14.7 74.3 ± 22.6 50.6 – 98.1 TCA 4 7.4 ± 0.9 5.9 – 8.9 49.3 ± 6.5 39 – 59.6 Total 98 10.98 ± 5.3 9.9 - 12 73.4 ± 35.1 66.4 – 80.4 86 Por estado nutricional, la ingesta media dietética de zinc fue menor en los pacientes malnutridos (10.9 ± 5.5 mg/día) que en los eutróficos (11.1 ± 4.8 mg/día), sin diferencia significativa. No hubo diferencia significativa en la ingesta de zinc por IMC. Los menores de cinco años con RC (6/18 casos) tuvieron una menor y significativa ingesta dietética de zinc de casi la mitad (5.7 ± 3.1 mg/día) (X2, p = 0.049) que los niños de la misma edad (11/18 casos) con T/E normal (10.4 ± 5.9 mg/día). Asimismo, en toda la serie se observó que el consumo medio de zinc fue significativamente menor (p = 0.003) en los pacientes con talla baja (8.6 ± 3.9 mg/día) que en aquellos con talla normal (11.8 ± 5.4 mg/día). Tabla 13. Consumo de energía en Kcal/día y %IDR por grupos diagnósticos. Abreviaturas: %IDR: Porcentaje respecto a la ingesta dietética recomendada. IC95%: Intervalo de confianza al 95%. DE: Desviación estándar. DMID: Diabetes mellitus insulino dependiente. TCA: Trastorno del comporatmiento Alimentario. Aunque el consumo de energía fue normal, fue significativamente menor en los pacientes malnutridos (90.9 ± 23.2%IDR) con respecto a los eutróficos (106.6 ± 30.6%IDR) (p = 0.005). En relación al IMC, el grupo con sobrepeso presentó el menor consumo energético (65.1 ± 4.4%IDR) con respecto a los pacientes desnutridos (95.4 ± 23.4%IDR, p = 0.016), eutróficos (106.6 ± 30.6%IDR, p = 0.010) y obesos (89.5 ± 22.3%IDR, p = 0.000). También hubo diferencia significativa entre los pacientes eutróficos y obesos (p = 0.024). No hubo diferencias significativas en el consumo de energía con respecto al P/E ni T/E en toda la serie, ni en los menores de 5 años con RC con respecto a los pacientes con talla normal de la misma edad. Consumo de energía Nº Kcal/día %IDR Media ± DE IC 95% Media ± DE IC 95% Obesidad 22 1855 ± 504 1631-2079 84.4 ± 20.1 75.5-93.4 FQ 16 2594 ± 464 2347-2842 123.4 ± 31.7 106.5-140.3 Desnutrición 12 1544 ± 422 1276-1812 100.6 ± 24.8 84.9-116.4 Enfermedad Sindrómica 9 1914 ± 705 1372-2457 98.2 ± 26.2 78.1-118.3 Enfermedades varias 8 2095 ± 506 1672-2518 102.5 ± 24.3 82.2 – 122.8 Encefalopatía 8 1498 ± 538 1047-1948 81.7 ± 19.9 65.1-98.3 Enfermedad Renal 7 2119 ± 398 1751-2488 106.7 ± 16.2 91.7-121.6 Hiperlipidemias 6 1922 ± 368 1535-2309 93.9 ± 26.2 66.5-121.4 DMID 6 1948 ± 690 1223-2673 83.3 ± 32.6 49.1-117.4 TCA 3 2007 ± 650 390-3624 90.3 ± 26.1 48.9-131.9 Total 98 1968 ±595 1848-2088 97.6 ± 27.6 92.1-103.2 87 Entre los grupos diagnóstico hubo diferencia significativa en la ingesta media de zinc (ANOVA, p<0.006). Siendo la ingesta media adecuada únicamente para los pacientes con FQ (97 ± 26.9%IDR), enfermedades varias (87.8 ± 61.9%IDR) y enfermedad renal (85.2 ± 47.1%IDR) (Tabla 12). En el grupo con diabetes mellitus tipo I las mujeres mostraron una ingesta de zinc significativamente menor que los varones (p = 0.001). Aunque el consumo de energía fue normal en todos los grupos diagnósticos, se observó diferencia significativa entre ellos (ANOVA, p<0.001) (Tabla 13). Entre los grupos diagnóstico hubo diferencia significativa en la ingesta media de zinc (ANOVA, p<0.006). Siendo la ingesta media adecuada únicamente para los pacientes con FQ (97 ± 26.9%IDR), enfermedades varias (87.8 ± 61.9%IDR) y enfermedad renal (85.2 ± 47.1%IDR). En el grupo con diabetes mellitus tipo I las mujeres mostraron una ingesta de zinc significativamente menor que los varones (p = 0.001). También se observó diferencia significativa en el consumo energético entre sexos, siendo significativamente mayor en los varones en el grupo con desnutrición (p = 0.025), enfermedades sindrómicas (p = 0.025), encefalopatías (p = 0.025) y diabetes mellitus (p = 0.025). En cambio, fue significativamente mayor en las mujeres del grupo con trastorno del comportamiento alimentario (p = 0.031). 5.2.1. Porcentaje de pacientes con deficiencia dietética de zinc En nuestra serie el 62% (61/98 casos) de los pacientes presentó DDZ, y el 32% una ingesta dietética de zinc adecuada y sólo el 6% tuvo un consumo mayor del 120%IDR. En cambio, el 25.5% de los casos tuvo un bajo consumo de energía, el 58.2% un consumo adecuado y el 16.3% un consumo alto. El 35.7% (35/98 casos) de los pacientes malnutridos presentaba DDZ y el 18.4% (18/98 casos) bajo consumo energético. El 71% (12/17 casos) de los niños menores de 5 años presentó DDZ. El 22.2% (4/18 casos) de los estos niños con RC presento DDZ. En cambio, el 72.7% (8/11 casos) de los pacientes con talla baja y mayores de 5 años presentó DDZ. En todos los grupos diagnóstico hubo DDZ, siendo del 100% en los pacientes con encefalopatías y trastorno del comportamiento alimentario. Hubo bajo consumo energético en todos los grupos ha excepción del grupo con enfermedad renal. El grupo con diabetes mellitus fue el que presentó el mayor número de casos con bajo 88 consumo energético (66.7%). El total de pacientes con diabetes mellitus insulino dependiente tuvo a la vez bajo consumo energético y DDZ (X2, p = 0.14) (Tabla 14). Tabla 14. Porcentaje de casos con deficiencia dietética de zinc por grupo diagnóstico. Abreviaturas: DMID: Diabetes mellitus tipo I. TCA: Trastorno del comporatmiento Alimentario. Gráfico 7. Relación entre la ingesta dietética de zinc y el consumo de energía. Hubo correlación directa y significativa entre la ingesta de zinc y el consumo de energía (r = 0.35, p = 0.000) (Gráfico 7). El 32.8% (20/61 casos) de los pacientes con ingesta deficiente de zinc presentaban bajo consumo de energía (PE Fisher, p = 0.027), observándose que el riesgo de presentar DDZ era 3 veces más entre los que presentan consumo deficiente de energía que entre los que no (RR 3.12). R² = 0.1236 0 5 10 15 20 25 30 35 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 Ingesta dietética de zinc (mg/día) Consumo de energía (Kilocalorías/día) 89 5.3. Determinación de la concentración sérica de zinc 5.3.1. Exactitud y precisión del método EAA Es esencial el uso de un control de calidad apropiado en el material de referencia, con el fin de validar las mediciones en suero y obtener una comparación entre laboratorios. La exactitud y precisión de los resultados obtenidos en nuestro estudio se deben a la utilización de un CRM. El CRM, adecuado para su uso en el análisis de suero o plasma de zinc, incluye suero bovino (SRM 1598) del Instituto Nacional de Estándares y Tecnología, Seronorm Elementos Traza Suero L-1 y L-1 (Accurate Chemical y Scientific Corporation), o sangre de animales (OIEA A-13) de la OIEA. De entre los diferentes tipos de materiales de referencia existentes, se seleccionó aquel de mayor semejanza a las características del zinc en estudio. Se utilizó un kit CONTOX® Trace Metal Serum Control A level II (CAT0146, TM14647495R02, comercializado por KAULSON Laboratories)149. Este preparado contiene cantidades conocidas de los elementos traza cerca de los niveles normales y niveles anormales moderados y significativamente elevados (Level II). Ambos niveles están diseñados para su uso diagnóstico in vitro, para la validación cruzada de los estándares usados, para calibrar los instrumentos y para asegurar la confianza en la determinación de los niveles séricos del zinc. Los rangos aceptables se encuentran indicados en cada lote. Tabla 15. Zinc en µg/dL definitivo obtenido de los sueros certificados. Volumen (ml) Factor de dilución Suero certificado Zn mg/l leído Zn µg/dL definitivo 1 5 Sc1 0.165 83 1 5 Sc2 0.160 80 1 5 Sc3 0.113 57 1 5 Sc4 0.105 53 1 5 Sc5 0.135 68 1 5 Sc6 0.140 70 1 5 Sc7 0.139 70 0.75 6.33 Sc8 0.122 77 96 Por estado de nutricional, se observó que el 10.5% (6/57 casos) de los pacientes con malnutrición presentaban déficit sérico de zinc, en comparación a casi la mitad de los pacientes eutróficos (4.6%, 2/43 casos) (Gráfico 11), sin asociación significativa (X2, p>0.05). Todos los adolescentes y adultos con hipozincemia presentaron malnutrición. El tiempo medio de evolución de las enfermedades crónicas en los pacientes con hipozincemia (91.2 meses) aunque mayor no fue significativo en comparación con los pacientes con nivel normal de zinc (78.7 meses). Gráfico 11. Número y porcentaje de casos de hipozincemia por estado nutricional. De los diez grupos con enfermedad crónica, solo cinco presentaron déficit sérico de zinc. Entre los pacientes con malnutrición, dos casos presentaban FQ, dos obesidad, uno desnutrición, y otro hiperlipidemia. En cambio, entre los pacientes eutróficos hubo un paciente con FQ y otro con enfermedad renal (Tabla 22). Tabla 22. Pacientes con hipozincemia por estado nutricional y grupo diagnóstico. Hipozincemia Malnutridos Sin malnutrición Total % Nº % Nº % N Total Obesidad 2 9.09 0 0 2 22 9.09 FQ 2 11.76 1 5.88 3 17 17.65 Desnutrición 1 7.69 0 0 1 13 7.69 Enfermedad renal 0 0 1 14.29 1 7 14.29 Hiperlipidemia 1 16.67 0 0 1 6 16.67 Total 6 75 2 25 8 65 100 6 51 57 2 41 43 8 92 100 0 20 40 60 80 100 120 Hipozincemia Normal Total Porcentaje de casos Estado del zinc sérico Malnutrido Normal Total 4.6% 10.5% 97 Además, observamos que el 16.7% de los casos con hiperlipidemia del grupo malnutrido, el 14.3% de los pacientes con enfermedad renal (flechas rojas), así como los pacientes con FQ (11.8% malnutridos y 5.8% eutróficos) (flechas verdes) se hallaban cerca de la zona de riesgo de deficiencia de zinc (>20%) (Gráfico 12). Gráfico 12. Hipozincemia por estado nutricional y grupo de enfermedad crónica. Entre los pacientes con hipozincemia, el 62.5% (5/8 casos) mostró bajo consumo energético y DDZ. En cambio entre los pacientes con normal CSZ, el 35.7% (20/56 casos) presentaba bajo consumo energético y DDZ (PE Fisher, p = 0.025). El riesgo de presentar DDZ era 3 veces más entre los que presentan bajo consumo de energía que entre los que no (RR 3.12). 5.3.5. Perfil lipídico y riesgo cardiovascular En el perfil lipídico evaluado en nuestra serie, observamos que el nivel sérico del colesterol, HDL-C, LDL-C e índice de riesgo, siguieron una distribución normal (Kolmogorov−Smirnov, p>0.05). En cambio, la distribución de los valores del nivel sérico de los triglicéridos y del coeficiente LDL/HDL no fue normal. La media en los niveles séricos del perfil lípido entre varones y mujeres no varió significativamente, a excepción del HDL-Colesterol, en donde las mujeres (176.2 ± 39.8 mg/dL) mostraron un valor superior que los varones (162.6 ± 35.7 mg/dL) (p = 0.003) (Tabla 23). 9.09 9.09 11.76 5.89 17.65 7.69 7.69 14.29 14.29 16.67 16.67 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Malnutridos Sin malnutrición Total Porcentaje de casos con hipozincemia Obesidad Fibrosis quística Desnutrición Enfermedad renal Hiperlipidemia 98 Tabla 23. Comparación del perfil lipídico por sexo. Edad en años Varones Mujeres Total Prueba t Nº Media ± DE Nº Media ± DE Triglicéridos* 42 83.2 ± 47.4 57 83 ± 36.3 99 0.981 Colesterol* 42 162.6 ± 35.7 56 176.2 ± 39.8 98 0.083 HDL-Colesterol 40 52.3 ± 13.3 56 60 ± 19.4 96 0.033 LDL-Colesterol 40 96.2 ± 29.4 56 100 ± 33.1 96 0.568 C. LDL/HDL 40 2 ± 0.9 56 1.9 ± 0.9 96 0.595 Leyenda: * mg/dL. C: Coeficiente. La CSZ se correlacionó positiva y significativamente con el coeficiente LDL/HDL (r = 0.23; p = 0.024) (Gráfico 13) y negativamente con el nivel sérico del HDL-Colesterol (r = -0.24; p = 0.020) (Gráfico 14). En cambio, el consumo energético se correlacionó negativamente con el nivel sérico de colesterol (r = -0.21; p = 0.038), del LDL-Colesterol (r = -0.27; p = 0.007) y el coeficiente LDL/HDL (r = -0.23; p = 0.028). De los ocho pacientes con hipozincemia, sólo un paciente con hiperlipidemia fue el único que presentó riesgo cardiovascular por niveles de colesterol >200 mg/dL y de LDL-Colesterol >115 mg/dL. Gráfico 13. Relación entre la concentración sérica de zinc y el coeficiente LDL/HDL. R² = 0.0528 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 50 60 70 80 90 100 110 120 130 Coeficiente LDL/HDL Concentración sérica de zinc (µg/dL) 99 Gráfico 14. Relación entre la concentración sérica de zinc y el HDL-Colesterol. 5.3.6. Déficit marginal de zinc Con el objetivo de encontrar un punto de corte que pudiera incluir a los pacientes con estado marginal o subclínico de zinc, se construyeron curvas de tendencia logarítmica de los percentiles de la concentraciones séricas de zinc obtenidos por EAA de los pacientes de nuestra serie con enfermedad crónica. En el siguiente gráfico, se muestran las curvas logarítmicas de tendencia del 5º, 50º y 75º percentil correspondientes con la CSZ de acuerdo a la edad en años (valores límite en nuestro estudio). La curva del 95º no se incluye por no contar en todas las edades con valores en dicho percentil. Se desestimaron los resultados con un solo caso en las edades de 18, 19, 22 y 31 años. No hubo suficientes información para construir curvas similares por sexo (Gráfico 15). Se observó que los pacientes con 6 y 8 años eran los únicos cuyos valores de CSZ se encontraban por encima del 75º. Los demás grupos de edad presentan valores comprendidos entre estas tres curvas logarítmicas. Los grupos de edad de 2, 3, 9, 11, 14 y 19 años eran los que presentaban las concentraciones séricas de zinc por debajo del 5º percentil. R² = 0.0564 22 32 42 52 62 72 82 92 102 112 50 60 70 80 90 100 110 120 130 Nivel sérico de HDL-Colesterol (mg/dL) Concentración sérica de zinc (µg/dL) 100 Gráfico 15. Curvas de tendencia logarítmica de la concentración sérica de zinc. Teniendo en cuenta las curvas señaladas previamente, con los valores de la curva logarítmica del 5º percentil se estableció un punto de corte para la identificación de los pacientes con estado marginal o subclínico de zinc en nuestra serie de pacientes con enfermedades de curso crónico. Este punto de corte se estableció en ≤ 74 µg/dL a partir del año de vida hasta los 5 años y ≤ 75µg/dL en los niños mayores de 5 años hasta los 25 años, donde se mantiene constante. Tabla 24. Medidas de tendencia y dispersión de acuerdo al nuevo punto de corte. Abreviaturas: IC95%: Intervalo de Confianza al 95%. DE: Desviación estándar. En los pacientes con déficit marginal de zinc, la media CSZ se mantuvo por debajo de <70 µg/dL, obteniéndose con este punto de corte un 17% de casos con hipozincemia, 9 casos más con déficit de zinc sérico (X2, p = 0.000). Además, la media CSZ en pacientes con hipozincemia (69.6 µg/dL) difirió significativamente (p<0.001) de la media del grupo con normal CSZ (89.9 µg/dL) (Tabla 24). 58 61 64 67 70 73 76 79 82 85 88 91 94 97 100 103 106 109 1a 3a 5a 7a 9a 11a 13a 15a 17a 19a 21a 23a 25a CSZ en µg/dL Edad en años Logarítmica (5º) Logarítmica (50º) Logarítmica (75º) Nº Media ± DE IC 95% de la media Mínimo Máximo Hipozincemia 17 69.6 ± 5.1 67 – 72.3 58 75 Normal 83 89.9 ± 11.3 87.5 – 92.4 76 122 Total 100 86.5 ± 13 83.9 – 89.1 58 122 101 El grupo de pacientes con hipozincemia estaría formado por 23.5% de varones (4/17 casos) y 76.5% de mujeres (13/17 casos). Aunque la media CSZ en los varones (67 ± 4.9 µg/dL) es menor que en las mujeres (70.5 ± 5.1 µg/dL), esta diferencia no fue significativa. El grupo de mujeres de más de 10 años, presenta el mayor porcentaje de casos con hipozincemia (64.7%, 11/17), seguido de los varones de menos de 10 años (17.6%, 3/17). El menor número de casos e observó en las mujeres menores de 10 años (11.8%, 2/17) y en el varón de más de 10 años (5.9%, 1/17). El 76.5% (13/17 casos) de los pacientes con hipozincemia presentarían al mismo tiempo DDZ, el 23.5% de los casos con hipozincemia tendría una ingesta adecuada de zinc. En cambio, únicamente el 23.5% de los pacientes con hipozincemia presentaría un bajo consumo energético en comparación al 76.5% con consumo adecuado e hipozincemia. 102 DISCUSION 1. Estado nutricional del zinc en nuestra serie 1. Prevalencia de retraso de crecimiento en los niños menores de 5 años 2. Prevalencia de deficiencia dietética de zinc 3. Prevalencia de deficiencia sérica de zinc o hipozincemia 2. Déficit nutricional de zinc en nuestra serie 3. Déficit marginal de zinc: estableciendo un punto de corte 103 6.1. Estado nutricional de zinc en nuestra serie Nuestra serie estuvo formada por 100 pacientes entre el año de vida y los 31 años; de estos el 57% eran mujeres y el 43% varones. De acuerdo al estado de desarrollo sexual el 49% eran menores de 10 años (Tanner I), el 41% eran adolescentes (Tanner II-V) y el 10% eran adultos jóvenes entre los 20 a 31 años de edad. A su vez, nuestra serie estuvo dividida en diez grupos diagnóstico definidos por la patología crónica de base en obesidad, FQ, desnutrición de causa no filiada, enfermedades sindrómicas, encefalopatías, enfermedad renal, hiperlipidemia, diabetes mellitus insulino dependiente, trastornos del comportamiento alimentario y enfermedades varias. Siendo este último grupo una amalgama de diagnósticos con menor número de casos. Con el fin de determinar el estado nutricional de zinc y para identificar los subgrupos específicos con riesgo elevado de un estado deficiente de zinc, utilizamos simultáneamente los tres indicadores recomendados por el Panel de Expertos en zinc WHO/UNICEF/IAEA/IZiNCG (Gráfico 16)8,91,94. Es decir, la prevalencia de RC en niños menores de cinco años, la prevalencia de déficit de zinc sérico y la prevalencia de DDZ. Gráfico 16. Indicadores recomendados para la valoración del estado nutricional de zinc en una población o grupo poblacional. Modificado de (94). Prevalencia >20% de RC en los niños menores de 5 años Prevalencia >25% de deficiencia dietética de zinc Prevalencia >20% de deficit de zinc sérico o hipozincemia 104 6.1.1. Prevalencia de retraso del crecimiento en los niños menores de 5 años La población de niños menores de cinco años en nuestra serie fue del 18% y el 22.2% de estos niños presentó RC (<-2DE T/E). De acuerdo a lo establecido por el Panel de Expertos en zinc91,92,92, una prevalencia de RC superior al 20%, es indicativo de un alto riesgo de deficiencia de zinc. A nivel mundial, aproximadamente la cuarta parte de los niños menores de cinco años tienen RC. El 22.2% de RC en nuestra serie (flecha roja), contrasta con la prevalencia del 3.4% de RC en España en el 2004 (flecha verde) (Figura 21)59. En nuestra serie, los cuatro pacientes con RC presentaban además bajo peso (X2, p = 0.000). El 50% (2/4 casos) presentaban desnutrición crónica de causa no filiada, otro tenía Síndrome de Down y el último encefalopatía mitocondrial. En los últimos dos, probablemente presentasen RC secundario a su enfermedad de base. Figura 21. Prevalencia del retraso del crecimiento a nivel mundial. Tomada de (97). De acuerdo a la OMS, el RC se define como la ganancia insuficiente de la talla relacionada a la edad. Es un indicador de desnutrición crónica y es el resultado de largos periodos de inadecuada ingesta de alimentos, pobre calidad de la dieta, incremento en la morbilidad, o una combinación de estos factores. Aunque la prevalencia global de RC en la infancia ha disminuido en la década pasada (de 39.7% en 1990 a 26.7% en 2010), el RC sigue siendo un gran problema de salud pública136. Según Wessells et al, la prevalencia de baja talla para la edad en niños menores de 5 años de edad en una población específica refleja las condiciones nutricionales pre y post natales de los niños92. 105 Los procesos que causan RC pueden ocurrir en la vida pre o postnatal. La prevalencia de RC es generalmente más alta durante el segundo a tercer año de vida, pero a menudo persiste en los años escolares. Si no se trata, resulta en una reducción de la talla adulta137. Aunque en algunas circunstancias el RC no se relaciona al estado de salud138, se sabe que el RC ocurre en asociación con deficiencias marginales de varios micronutrientes. En la actualidad, el hierro y el zinc son considerados fundamentales durante los periodos de rápido crecimiento en la infancia 139. El zinc es considerado un nutriente esencial para todas las formas de vida y juega un papel importante en el crecimiento y desarrollo del ser humano140. Es un ion estructural en las membranas biológicas, estrechamente relacionado a sus proteínas. El concepto de los dedos de zinc explica el rol del zinc en la expresión genética, en la función endocrina, y en los mecanismos de acción del zinc sobre la síntesis de ADN, ARN, en la división celular, en la trascripción celular; participando en la síntesis del colágeno, de la osteocalcina, HC, somatomedina-C, fosfatasa alcalina, y en la replicación y diferenciación de condrocitos, osteoblastos y fibroblastos49,139. La fosfatasa alcalina se produce en los osteoclastos y proporciona depósito de calcio en la diáfisis ósea139. Además, interactúa con importantes hormonas involucradas en el crecimiento óseo tales como la somatomedina-C, la osteocalcina, la testosterona, las hormonas tiroideas, y la insulina. Al estar íntimamente ligado al metabolismo óseo, el zinc actúa de manera positiva sobre el crecimiento y desarrollo8, jugando un importante rol en la reticulación y estimulación de la formación y mineralización ósea que reduce la resorción ósea49. La concentración de zinc en el hueso es muy alta (alrededor del 30% ZCT) comparada con la de otros tejidos, y se considera un componente esencial en la matriz de calcificación ósea. El zinc también incrementa los efectos de la vitamina D sobre el metabolismo óseo a través de la estimulación de la síntesis del ADN en las células óseas8. El enlentecimiento en la línea de crecimiento es uno de los efectos más claramente definidos de la deficiencia crónica de zinc55. Aunque la información del balance de zinc en la infancia es limitada, parece ser que el zinc es el factor más importante en las necesidades relacionadas con el depósito de nuevo tejido, ya que por cada kg de masa muscular se necesitan 20 mg de zinc57. Por lo que, a una mayor 112 zinc/energía en torno a 2 mg Zn/MJ. Las dietas deficientes en zinc están en torno a 0.7-1 mg Zn/MJ. De la misma manera, el bajo aporte calórico de las dietas en nuestra serie podría haber contribuido al bajo aporte de zinc. Observamos una correlación directa y significativa entre la ingesta de zinc y el consumo energético (p<0.001). Esto se apoya en los resultados de Wessells y Brown (2012), quienes señalan que cuando el total de energía y el contenido de zinc de los alimentos suministrados aumentaban, la estimación de la prevalencia del riesgo inadecuado de zinc disminuía92. La cantidad de proteína en los alimentos se relaciona positivamente con la absorción de zinc. Así, la fracción de absorción de zinc se incrementa en forma lineal con el mayor contenido de proteína de la dieta. La proteína constituye una fuente mayor de aporte de zinc, promoviendo además una mejor disponibilidad de este aporte. Además, el tipo de proteína en la dieta afectará la disponibilidad de la carga ofrecida de zinc. Se ha demostrado que los aminoácidos de la proteína animal se contraponen al conocido efecto inhibitorio de los fitatos en su absorción. OMS/FAO (2004) categorizan las dietas de acuerdo al impacto de la relación molar fitato-zinc sobre la absorción de zinc, y la cantidad y fuentes de la proteína de la dieta89. En la mayoría de los países Europeos, la carne y los productos cárnicos son los principales contribuyentes de la ingesta de proteínas en adultos, seguidos de los cereales, la leche y sus subproductos55. La ingesta media de proteínas de los adultos Europeos está sobre los requerimientos promedio. Por lo tanto, para la mayoría de las poblaciones Europeas que consumen dietas mixtas, el Panel EFSA55 considera que el contenido de fitato de las dietas tiene un efecto más profundo sobre la disponibilidad del zinc que el contenido de la proteína, y que la ingesta de zinc adecuada para mantener los requerimientos de zinc es moderada a alta4. Sin embargo, a pesar de que la dieta de nuestra serie en el 76% de los casos fue hiperproteica, esto no aseguró un aporte adecuado de zinc. Esto podría deberse a un aporte de proteínas de baja disponibilidad provenientes de alimentos vegetales, que podrían contener otros constituyentes que pueden afectar la absorción de zinc, como los fitatos que ejercen un efecto inhibitorio sobre la absorción de zinc. Por otro lado, en nuestra serie el 45% presentaba déficit de ingesta de fibra, sin embargo esto no parece haber menguado la deficiencia de zinc. Se sabe que la fibra ejerce un efecto 113 negativo en la absorción de zinc. Este efecto se debe generalmente al hecho que la mayoría de los alimentos que contienen fibra también contienen un importante contenido de fitato. En la actualidad, la información disponible de los balances de alimentos de la FAO indican que el contenido de zinc del suministro nacional de alimentos pueden ser inadecuados para mantener los requerimientos de zinc para aproximadamente el 15-20% de la población mundial59. Se ha reportado asociación entre suelos deficientes en zinc y la deficiencia de zinc en países en desarrollo. Esto sugiere que la deficiencia de zinc en estos países puede estar ligada a los bajos niveles de zinc en los suelos, lo cual resulta en niveles disminuidos en los cultivos de alimentos básicos y por lo tanto, es responsable de los bajos niveles de zinc en los sistemas alimentarios de estas regiones. Figura 22. Superposición geográfica de la deficiencia de zinc en suelos y en seres humanos. Tomado de (156). Cerca del 50% de todos los suelos agrícolas en la tierra se han reportado tienen bajos niveles de zinc en los cultivos disponibles. En países desarrollados con más diversos sistemas de alimentos y de infraestructura de trasporte de alimentos a grandes distancias, la asociación entre deficiencia en los niveles de zinc en suelos y la deficiencia humana es más probable que sea más débil158. A pesar de una 114 deficiencia moderada de zinc en los suelos de España, la deficiencia de zinc en la población española se define en niveles de bajo riesgo (Figura 22). 6.1.3. Prevalencia de deficiencia sérica de zinc o hipozincemia Espectrofotometría de Absorción Atómica vs Colorimetría En primer lugar, con el fin de validar las mediciones en suero y obtener una comparación entre el método Colorimétrico −Hospital Clínico de Valladolid− y el método de EAA −Laboratorio de Técnicas Instrumentales del Departamento de Química de la Universidad de Valladolid−. Del material de referencia certificado, se estimó la exactitud, expresada como el porcentaje de recuperación; y la precisión, expresada como la desviación estándar relativa. Como el porcentaje de recuperación del zinc se sitúa en el 96% y la desviación estándar relativa en el 15%. Concluimos, que ambos valores se encuentran dentro del intervalo aceptado y adecuado para la obtención de la CSZ por el método de EEA. En segundo lugar, en 93 de los 100 pacientes de nuestra serie se obtuvieron las muestras de suero para la comparación entre el método Colorimétrico y el de EAA en el análisis del zinc sérico. La CSZ de ambas muestras exhibieron un patrón de distribución normal, siendo la media del zinc sérico por el método Colorimétrico (88.78 ± 18.93 µg/dL) ligeramente mayor que por EAA (86.66 ± 13.01 µg/dL). Si tenemos en cuenta que las medias muestrales no difieren significativamente (Prueba t, p>0.05) podríamos asumir que los métodos son comparables y que al establecer el punto de corte en <70 µg/dL, nos deberíamos encontrar con la misma prevalencia de hipozincemia. Sin embargo, esto no ocurre. Al contrario, la prevalencia de déficit de zinc por el método Colorimétrico es casi el doble (13.9%) en comparación con el método de EAA (8.6%). A pesar de esto, los casos con hipozincemia tendrían que ser los mismos. Sin embargo, esto tampoco ocurre. El número de casos que coinciden con déficit de zinc (curva roja, ver gráfico 8) entre el método Colorimétrico (curva azul) y el método de EAA (curva verde) son más bien escasos en el punto de corte de 70 µg/dL; sólo cuando el punto de corte es ≥ 76 µg/dL, las coincidencias entre los casos aumentan. Esta diferencia observada en el número de casos podría deberse más bien a la débil correlación entre la CSZ de ambas muestras (p>0.05), sumado a un coeficiente de correlación bajo (R=0.018). 115 En la actualidad existen pocos estudios que comparen la EAA con otras técnicas alternativas –sensibles, confiables y de menor costo− para la determinación del zinc sérico. Las escasas investigaciones señalan diferencias en la metodología, que podría ser la causa de las diferencias encontradas en nuestros resultados159. En un estudio comparativo de nivel sérico de zinc en 120 mujeres adultas, a pesar de la diferencia significativa (p<0.05) en los valores medios determinados por el método Colorimétrico de Zincon (104.45±19.34 µg/dL) y los obtenidos por EAA (65.7 ± 14.8 µg/dL), se observó débil correlación (p>0.05)138. Indicando también que el método Colorimétrico adoptado no es comparable con el de EEA. La EAA, junto con otros métodos de espectrofotometría como la espectrometría de masas con plasma acoplado inductivamente (CP-MS), de emisión atómica ICP, de emisión óptica ICP, de rayos X, emisión de rayos X de protones inducido, análisis por activación neutrónica instrumental, y voltamperometría de redisolución anódica8, son hoy en día los métodos referentes propuestos por los comités de expertos para la cuantificación del zinc en muestras biológicas. Todo esto nos permite concluir que, si necesitamos un diagnóstico confiable de hipozincemia, el método Colorimétrico adoptado por el laboratorio del hospital durante la ejecución de esta investigación, no sería el método más adecuado para la determinación de los niveles séricos de zinc, por lo cual desde ahora solo emplearemos los valores de los niveles séricos de zinc obtenidos por el método de EAA. Niveles séricos de zinc en nuestra serie La media CSZ fue de 86.5 ± 13 µg/dL (IC95% 84 a 89 µg/dL). Nivel que no difiere significativamente de la media del zinc sérico del estudio NHANES II (88 µg/dL)94. Nuestro estudio a diferencia del estudio NHANES II, estuvo formado por un pacientes con enfermedades crónicas y no se excluyó del análisis a los pacientes con hipoalbuminemia, leucocitosis o con diarrea, debido a que estos estados podrían deberse a la enfermedad crónica subyacente, objeto de nuestro estudio. Debemos tener en cuenta que no existen estudios precedentes que enmarquen una población similar a la estudiada. En general, la mayor parte de los estudios de niveles de zinc y de deficiencia de zinc, se encuentran dirigidos a poblaciones infantiles en países en vías de desarrollo con enfermedades infectocontagiosas del tipo de diarrea, neumonía, malaria, etc.; o a dirigida a grupos de enfermedades 116 específicas como la acrodermatitis enteropática, la enfermedad de células falciformes, etc., en los que la dependencia con el zinc está ampliamente demostrada. Figura 23. Concentración plasmática de zinc disponible por países. Tomado de (160). Son pocos los paises en los que los datos de las concentraciones séricas o plasmáticas de zinc están disponibles (zonas rojas) (Figura 23). En España al igual que en la UE, son pocos los estudios de niveles de zinc en pacientes con enfermedad crónica. En cambio, si existen estudios en individuos sanos, por ejemplo, Díaz et al (2002), señala que la media CSZ en una población de 395 individuos (187 varones y 208 mujeres) que vivían en las Islas Canarias fue de 116 ± 52 µg/dL161; y Elcarté López et al (1997), reportan en Navarra un grupo de 3887 casos con edades de 4−17 años una media de 113 µg/dL (Tabla 27)162,163. Tabla 27. Nivel sérico de zinc en niños y adolescentes en España y otras latitudes. Modificada de (163). Autor/año Lugar Nº Edad del grupo (años) Zinc (µg/dL) Díaz-Romero et al. (2002) Islas Canarias Spain 395 6 - 75 116 ± 52 Elcarté López et al. (1997) Navarra, Spain 3887 4 – 17 113 Rukgauer et al. (1997) Stuttgart, Germany 137 0 - 18 83 ± 46 Madaric et al. (1994) Bratislava, Check Republic 408 8 – 20 83 ± 12 Van Bierliet et al. (2003) Belgium 457 0 - 14 70 – 100 117 Ambas medias se encuentran por encima del valor medio de la CSZ de los pacientes de nuestro estudio, de las que difiere significativamente (p = 0.001). Una posible razón para esta diferencia podría ser que nuestros pacientes sufren una enfermedad crónica y los sujetos de Canarias y Navarra no. Por el contrario, nuestros resultados son similares a los hallados en niños sanos (flechas verdes) en Brasil, Alemania, la República Eslovaca y Bélgica163. A diferencia de nuestra investigación, la mayoría de los estudios publican solo el valor medio y la dispersión observada, por lo que estos descriptivos no proveen la suficiente información para estimar adecuadamente el intervalo de referencia de la población. El intervalo de referencia de nuestro estudio (IC95% 84 a 89 µg/dL) se corresponde con los reportado por Rukgauer et al y Madaric et al163. El límite inferior se encuentra sobre el punto de corte establecido por la literatura como indicador de riesgo de deficiencia de zinc (<70 μg/dL), contrario a lo observado en otros trabajos164. Por lo tanto, podemos garantizar que la media CSZ de nuestra serie se encuentra dentro de los rangos o valores de referencia considerados como normales para este mineral, por los diversos investigadores consultados165. En conjunto, los valores de la media CSZ de nuestra serie mostraron una curva polinómica (ver gráfico 9) con un pico máximo entre los 6 a 9 años, un nivel mínimo al año de vida y entre los 18 a 20 años, con una tendencia al aumento hacia los 25 años de edad. Esto contrasta bastante con los resultados de varias investigaciones que señalan que el valor del zinc se incrementa significativamente con la edad163 y con el estado de desarrollo sexual, debido a una mayor demanda de zinc durante la primera etapa de la pubertad, debido a los cambios hormonales característicos de cada género que conllevan a cambios en su composición corporal. En este sentido, los niños en la infancia tardía y en la preadolescencia deberían ser vulnerables a la deficiencia de zinc. Sin embargo, en nuestro estudio de pacientes con enfermedad crónica, los grupos más vulnerables se encontraban más bien en la infancia temprana y en la adolescencia tardía de nuestra serie. De la misma manera que ocurre con la ingesta dietética de zinc, estudios minuciosos, realizados en Finlandia y en el Reino Unido por el Instituto Ambiental de la Comunidad Europea, inducen a pensar que la heterogeneidad de los valores reportados en las diferentes regiones puede ser atribuida, a factores geoquímicos 118 característicos de cada zona geográfica. Otros estudios semejantes realizados en China y España tanto en niños como en adultos (respectivamente) atribuyen que las variaciones observadas están relacionados también, con la ingesta alimenticia y el estilo de vida característico de cada ambiente166. La CSZ se correlacionó directa y significativamente con el coeficiente LDL/HDL (r = 0.23; p = 0.024) (Gráfico 13) y negativamente con el nivel sérico del HDL-Colesterol (r = -0.24; p = 0.020) (Gráfico 14). Hay indicios que sugieren que el zinc puede actuar como un factor endógeno protector contra la aterosclerosis mediante la inhibición de la oxidación de LDL-Colesterol en presencia de metales de transición y que la nutrición adecuada de zinc puede proteger contra las enfermedades inflamatorias tales como la aterosclerosis mediante la inhibición de la activación del estrés oxidativo, estos resultados están de acuerdo con estudios anteriores que mostraron que el tratamiento con zinc reduce los niveles plasmáticos del colesterol total, triglicéridos y el LDL y aumenta los niveles de HDL. La prevalencia de déficit de zinc sérico en nuestra serie fue del 8%. Por lo tanto, de acuerdo a lo establecido por el Panel de Expertos en zinc91,92,94, no se encontraría en riesgo de deficiencia de zinc. Sin embargo, debemos considerar que los puntos de corte establecidos como referencia para el diagnóstico de poblaciones en riesgo de déficit de zinc, han sido propuestos en base al estudio NANES II y realizado en una muestra representativa de hombres y mujeres supuestamente sanos, bien nutridos, entre los 3 y los 74 años de edad de los EEUU11,94. Hess (2017) considera que como estos puntos de corte derivan de un estudio nacional en los Estados Unidos, es posible que sobreestimaran el riesgo de deficiencia subclínica de zinc en países de medianos y bajos ingresos151. Esto podría significar una dificultad, porque estamos comparando una población con enfermedad crónica con otra supuestamente sana de los EEUU. Sería deseable tener un estudio Español sobre el estado de zinc poblacional de acuerdo a edad y sexo. Por otro lado, nuestro resultado es similar a un estudio realizado por Dehghani en Shiraz-Irán en donde el 7.9% de un grupo de 902 niños sanos entre los 3 a los 18 años de edad presentaba hipozincemia167. Además, este porcentaje es inferior a lo reportado por García en el 2010 (15.9%)168 en 82 niños entre los 4 y los 14 años, y por Peña et al169 (19,7%) en niños entre 3 meses y 14 años de edad y a la hallada por 119 Weisstaub et al170, quienes encontraron 61.0% de hipozincemia en 112 menores entre los 7 a 10 años. Las mujeres (9%) presentaron más casos de hipozincemia que los varones (7%). Lo que se corresponde con lo informado por García (2010)168, en donde las niñas (18.6%) estuvieron más afectadas que los niños (13.2%). Nuestros resultados son similares al estudio realizado por García168, en donde los grupos de mayor edad (≥11 años) mostraron mayor prevalencia de hipozincemia (22.2%) que los de 8 a 10 años (12.9%) y que los de 4 a 7 años (16.1%). Esto difiere con lo hallado por Peña et al169 y Pita et al (2009)171, quien señala que el 6.3% de las estudiantes universitarias tuvieron valores inferiores. Llama poderosamente la atención que ninguno de los niños en nuestra serie con RC menor de cinco años y con ingesta inadecuada de zinc presentara hipozincemia. Peña et al (2008), observaron deficiencia de zinc (<72 μg/dL) en 19.7% de los niños entre 3 meses y 14 años de edad, siendo los menores de 2 años los más afectados169. En nuestro estudio, solo hubo un caso (12.5%) con 2 años de edad con déficit de zinc y desnutrición. En contraste, Peña et al169, observó que el 55.6% de los menores de 2 años tenía un estado nutricional normal y el otro 44.4% presentó déficit nutricional, mientras que en nuestro estudio más del 70% de los deficientes de zinc en los grupos de edades de 2−6 y 7−14 años mostraron un estado nutricional normal. Aunque no difirió significativamente, los pacientes malnutridos presentaron casi el doble (10.5%, 6/57 casos) de hipozincemia que los pacientes eutróficos (4.6%, 4/43 casos). Está bien establecido que la concentración plasmática de zinc o CSZ pueden caer en respuesta a factores no relacionados con el estado de zinc o con la ingesta de zinc, tal como las infecciones, las inflamaciones, el ejercicio, el estrés o por traumas, etc. A la inversa, el catabolismo del tejido durante la inanición puede liberar zinc hacia la circulación, causando un incremento transitorio de los niveles de zinc en la circulación. Se ha reportado que la concentración plasmática de zinc postprandial cae hasta un 19%. A pesar del escaso número de pacientes, cinco de los grupos diagnóstico mostraron hipozincemia. Entre los malnutridos con hipozincemia (75%, 6/8 casos), el 16.7% (1/6 casos) presentaba hiperlipidemia, el 11.7% (2/17 casos) FQ, el 9.1% (2/22 casos) obesidad y el 7.7% (1/7 casos) tenía desnutrición. Entre los pacientes 120 eutróficos, el 14.3% (1/7 casos) presentaban enfermedad renal y el 5.9% (1/17) FQ. En estos pacientes, el 16.7% de casos con hiperlipidemia del grupo malnutrido, así como del total de los pacientes con FQ (17.6%) e hiperlipidemia (16.7%), se encontraban cerca de la zona de riesgo de deficiencia de zinc (≥ 20%)11,92,94. Obesidad De acuerdo al International Obesity Task force (IOTF), en el año 2000 cerca del 10% (alrededor de 155 millones) de jóvenes de 5 a 17 años globalmente estuvieron en sobrepeso; entre quienes 2-3% (30-45 millones) eran obesos. Más de 22 millones de niños estaban también afectados de obesidad de acuerdo a una estimación global previa IOTF basada en datos de la OMS para menores de cinco años de edad172. Uno de los principales problemas que condicionan la obesidad, es que muchos niños que tienen sobrepeso mantienen su sobrepeso de adultos118. La persistencia de la obesidad infantil hasta la edad adulta aumenta significativamente el riesgo de padecer enfermedades como las dislipemias125. La obesidad infantil y sus comorbilidades como la resistencia a la insulina y el síndrome metabólico se han convertido en un principal problema de salud a nivel mundial. En nuestra serie el 4% de los pacientes presentaba sobrepeso y el 22% obesidad entre leve a severa. El grupo estuvo formado por 9 varones (41%) y 13 mujeres (59%). La edad media fue de 11.6 ± 3.8 años (IC95% 9.9-13.3 años). El 27.3% (6/22 casos) eran menores de 10 años (3 niños y 3 niñas) y el 72.7% (16/22 casos) adolescentes (6 varones y 10 mujeres). Ningún adulto presento obesidad, ni ningún paciente obeso tuvo RC. La media del Z score del IMC fue de 2.7 ± 0.99 kg/m2 (IC95% 2.3-3.2 kg/m2). En el Institute of European Food Studies (IEFS) de España, encontraron en una población de más de 15 años exceso de peso en 28.7% de las mujeres y en 37.3% de los varones173. En otro estudio realizado en 557 adolescentes entre los 14 a 18 años de distintos barrios de Valladolid, se observó una prevalencia de sobrepeso del 13.9% y de obesidad del 2.4%; el exceso de peso (17%) fue similar en ambos sexos. Además, el 1.3% presentó riesgo de padecer síndrome metabólico174. El estudio enKid (2003) encontró que los niños entre los 6 a 9 años presentaban una prevalencia de sobrepeso del 30.5% (14.5% sobrepeso y 15.9% obesidad)175, y en el estudio 121 ALADDIN (2015) se estableció que la prevalencia total de sobrepeso en niños entre los 6−9 años era del 44.5% (26.2% sobrepeso y 18.3% de obesidad). Esto significa que de cada dos niños uno tenía sobrepeso176. Por otra parte, en los datos recogidos por la OMS177 de la población española en 2003, se refleja un porcentaje de obesidad del 2.6% distribuido de forma similar por sexos (2.9% en varones y 2.3% en mujeres de edades comprendidas entre 15 y 24 años). Las diferencias encontradas, podrían explicarse teniendo en cuenta la diferencia geográfica y la metodología utilizada para clasificar a los participantes en los distintos grupos nutricionales; la aproximación a la normal usado en este estudio, frente a los percentiles utilizados en el estudio AVENA (Alimentación y Valoración del Estado Nutricional en Adolescentes)178 o el enKid175, y frente a puntos de corte del IMC sin ajustar por edad y sexo del estudio de Riesgo Cardiovascular de Castilla y León179. Nuestros resultados podrían diferir de estos estudios debido a que eran pacientes derivados a la unidad de nutrición por encontrarse en sobrepeso u obesidad. En individuos obesos se han reportado desordenes en la concentración sérica de varios micronutrientes (hierro, zinc, cobre, calcio y magnesio); observándose relación entre estos desordenes y los niveles de glucosa y lípidos. Se reconoce que la obesidad es una condición que incrementa los requerimientos de zinc49. La suplementación con zinc podría ser útil en controlar algunos de estos aspectos metabólicos180. La ingesta media dietética de zinc de 74.8 ± 27%IDR (IC95% 62.8 – 86.8%IDR), estaba por debajo del consumo medio en España. El consumo energético medio de 84.4 ± 20.1%IDR (CI95% 75.5-93.3%IDR) era adecuado a sus necesidades. No hubo diferencia significativa en la ingesta de zinc ni en el consumo de energía por sexo ni grupos de edad. Se observó una correlación directa y significativa entre el consumo energético y el IMC (r = 0.47; p = 0.027), el Z score del P/E (r = 0.60; p = 0.003) y del P/T (r = 0.53; p = 0.012). El 59% (13/22 casos) de los pacientes presentó DDZ. Este resultado contrasta con el 72.6% de los casos con ingesta deficiente de zinc respecto a los IDR del estudio ANIVA, desarrollado en 710 niños de 6 a 9 años en 2014 en Valencia176. De acuerdo al IEFS de España, encontraron una ingesta media de zinc en varones de 14.1 mg entre los 14 a 15 años y de 15.5 mg entre los 16 a 19 años; y de 12.1 mg en 128 88.6%IDR), se encontraba por debajo del consumo medio de España. El consumo energético medio de 93.9 ± 26.2%IDR (CI95% 66.5 – 121.4%IDR), fue adecuado. No se observó diferencia significativa en la ingesta de zinc ni en el consumo energético por sexo ni por grupo de edad. El 66.7% (4/7 casos) de los pacientes manifestó DDZ y el 33.3% bajo consumo calórico. En un estudio realizado en 46 niños referidos para tratamiento de hiperlipidemia al Children’s Cardiovascular Health Center en Nueva York. Se observó que el grupo con hiperlipidemia (hipercolesterolemia) tuvo una ingesta significativa (p<0.05) más baja de zinc (7.7 ± 0.5 mg/día) comparado con sus pares (10.1 ± 0.6 mg/día, pero sobre el 75% del IDR para ambos grupos. Este nivel de ingesta es menor que el de nuestro grupo (10.5 mg/día, p = 0.45). Los autores reportan que las modificaciones en la dieta podrían explicar porque los niveles de zinc se ven afectados. La media CSZ fue de 85 ± 17.9 µg/dL (IC95% 66.2 – 103.8 µg/dL). No hubo diferencia significativa en la media CSZ ni por sexo ni por grupo de edad. El 16.7% (1/6 casos) presento hipozincemia. La adolescente malnutrida de 11 años con déficit de zinc sérico de 64 µg/dL presento una ingesta media baja de zinc de 7.74 mg/día. Se observó una relación directa y significativa entre la CSZ y el Z score del IMC (r = 0.89; p = 0.016), del P/T (r = 0.81; p = 0.049), del P/E (r = 0.96; p = 0.002), y entre el consumo energético y la T/E (r = 0.85; p = 0.033) y el P/E (r = 0.88; p = 0.022). En un estudio caso control realizado en 31 pacientes hiperlipidémicos y 51 adultos aparentemente sanos en Mosul City, Iraq. Informaron de un nivel de zinc sérico significativamente más bajo en pacientes hiperlipémicos comparados con sus pares. Encontrándose una correlación negativa significativa entre el zinc sérico y el colesterol total, las lipoproteínas de baja densidad, triglicéridos y el cociente LDL/HDL191 Partida-Hernández et al mostraron una disminución significativa en los niveles de triglicéridos después de una suplementación de 12 semanas con 100 mg de sulfato de zinc en los diabéticos que no estaban en tratamiento para reducir el colesterol. Además, mostraron una reducción significativa en el colesterol total y un incremento de HDL, lo que indica que la suplementación, además de la mejora de los índices glucémicos, tiene efectos favorables sobre los factores de riesgo cardiovasculares191. 129 6.2. Déficit nutricional de zinc en nuestra serie En nuestra serie, observamos que solo el 8% manifestó déficit sérico de zinc, el 22% de los niños menores de cinco años tenía RC y el 62% presentaba DDZ. El 70.6% de los niños menores de cinco años presento DDZ, y de los cuatro niños menores de 5 años con RC y DDZ ninguno mostró hipozincemia. Sin embargo, como se muestra en el siguiente gráfico, debemos considerar varios puntos importantes (Gráfico 18). Primero, el 5.1% de los pacientes mostró simultáneamente DDZ e hipozincemia, segundo, el 3.1% exhibió hipozincemia con adecuada ingesta dietética de zinc, y tercero, el 57.1% de los pacientes presentó DDZ sin hipozincemia. Es decir, si sumamos el porcentaje de estos grupos, el 65.3% de nuestra serie, se encontraría deficiente de zinc. Llama poderosamente la atención que a pesar de la alta prevalencia de DDZ en los niños menores de cinco años (70.6%) y en el total de la serie (62%) no se presentaran más casos de hipozincemia. Gráfico 18. Estado deficitario de zinc en nuestra serie. La deficiencia de zinc puede ser hereditaria o adquirida150,192. Aunque la deficiencia severa de zinc es extremadamente infrecuente en las poblaciones europeas, la deficiencia marginal puede ser mucho más frecuente y se asocia con disfunción del sistema inmunológico y desarrollo físico restringido193. El diagnóstico clínico de deficiencia marginal de zinc en humanos sigue siendo problemático. Esta deficiencia marginal se caracteriza por una ligera pérdida de peso, piel áspera, 3.1 12.2 31.6 3.1 44.9 5.1 34.7 3.1 57.1 5.1 020 40 60 Normal Adecuada ingesta de zinc e hipozincemia Deficiencia dietética de zinc Deficiencia dietética de zinc e hipozincemia Porcentaje de casos Indicadores del estado de zinc Total Talla normal Talla baja 130 oligospermia e hiperamonemia194,195. Los signos clínicos de deficiencia marginal de zinc incluyen una disminución de la inmunidad, los sentidos del gusto y el olfato, la ceguera nocturna, el compromiso de la memoria y la disminución de la espermatogénesis195. Un estado marginal de zinc durante el brote de crecimiento puberal se ha asociado con un lento crecimiento del esqueleto, maduración y reducción de la mineralización ósea94. La carencia de un biomarcador del estado de zinc generalmente aceptado ha impedido aún más la estimación de la prevalencia global de deficiencia de zinc196. No se ha identificado un biomarcador específico y sensible de nutrición del zinc para el diagnóstico individual de deficiencia de zinc197. Ningún único compartimiento corporal de zinc representa una estimación adecuada del estado del zinc corporal total91,94. Una evaluación exhaustiva del estado del zinc por los métodos actuales es compleja. La medición más comúnmente utilizada del estado del zinc es el zinc en plasma o en suero, a pesar del hecho de que menos del 0,1% del zinc corporal está presente en el plasma y la concentración parece estar bajo un control homeostático estricto. Es 71% sensible a la deficiencia clínicamente aparente10, a un límite de 40 mg/dL198. Es insensible a la deficiencia marginal (subclínica). A pesar de estas limitaciones, el hecho de que las concentraciones de zinc en plasma se distribuyen normalmente en poblaciones sanas permite establecer valores de referencia para identificar a las personas en riesgo de un estado de zinc bajo197. Por lo tanto, la concentración plasmática o sérica de zinc es el único indicador bioquímico para evaluar el estado del zinc en las poblaciones recomendadas por la WHO/UNICEF/IAEA/IZiNCG94. Estudios recientes han demostrado que una dieta bien equilibrada conduce a un mejor estado redox, lo que afecta positivamente a la reducción del riesgo de enfermedades crónicas no transmisibles199. Una ingesta inadecuada de micronutrientes en cualquier etapa de la vida afecta a varias funciones dentro del sistema inmunológico, que se manifiesta en una disminución de la resistencia a las infecciones y un aumento en la gravedad de los síntomas. Por ejemplo, la deficiencia de zinc puede aumentar la atrofia tímica, disminuir el número de linfocitos y la actividad, y aumentar el estrés oxidativo y la inflamación al alterar la producción de 131 citocinas200,201. Como resultado, aumenta el riesgo de todos los tipos de infección (bacteriana, viral y micótica), pero especialmente diarrea y neumonía202. A pesar del hecho de que el 62% de los pacientes tenía una DDZ, sólo el 5.1% tenía hipozincemia. Teóricamente, las concentraciones séricas bajas de zinc pueden ocurrir en presencia de varias afecciones, lo que representa una respuesta fisiológica normal y no son necesariamente indicativas de un bajo estado de zinc203. El zinc se puede redistribuir temporalmente del plasma a otro tejido o las concentraciones pueden cambiar por condiciones que no están relacionadas con el estado del zinc. Las infecciones, la fiebre, la ingesta de alimentos y el embarazo disminuyen el zinc en plasma, mientras que la inanición y el catabolismo lo aumentan. El zinc plasmático también se deprime en momentos de rápido crecimiento de los tejidos204. La homeostasis celular, tisular y de zinc en todo el cuerpo se controla estrechamente para mantener las funciones metabólicas en un amplio rango de ingestas de zinc, lo que dificulta la evaluación de la insuficiencia o el exceso de zinc61. En muchas restricciones dietéticas moderadas de zinc (3–5 mg / día), la respuesta es más inconsistente, con una ligera disminución o sin cambios en las concentraciones séricas de zinc, posiblemente relacionada con la duración de la restricción dietética y la relación molar fitato: zinc de la dieta. Los niveles séricos de zinc disminuyen claramente cuando la ingesta dietética de zinc es inferior a aproximadamente 2 a 3 mg, alcanzando una meseta cuando la ingesta de zinc alcanza aproximadamente 25 a 30 mg/día94. Esto significa que, en poblaciones con una alta prevalencia de ingesta inadecuada de zinc, habría una mayor prevalencia de baja concentración sérica de zinc92. Por lo tanto, la prevalencia de bajas concentraciones de zinc sérico puede ser indicativa del riesgo de deficiencia de zinc en la población94,205. Llama la atención que, a pesar de este hecho, no se presentarán más casos de hipozincemia en este estudio. Debe entenderse que el principal sistema orgánico de intercambio de zinc con el medio ambiente es el intestino10,206. La comprensión actual de la homeostasis del zinc indica que los determinantes principales de la absorción de zinc son la cantidad de zinc ingerido y el fitato dietético, y este último tiene un efecto importante en la biodisponibilidad del zinc. Sin embargo, en condiciones normales, así como en muchas patológicas, el tracto gastrointestinal es el sitio principal de pérdidas de zinc 132 como resultado de la secreción de zinc endógeno hacia la luz y la posterior excreción en las heces98 (Figura 25). Figura 25. El desequilibrio contribuye al riesgo de su deficiencia. Tomada de (98). Dos patrones dietéticos generalizados son factores importantes en la etiología de la deficiencia de zinc en la dieta; uno en el que predomina la inhibición de la absorción y la biodisponibilidad es el problema y otro en el que el contenido de zinc de la dieta es deficiente207. Los ajustes en la absorción de zinc gastrointestinal y la excreción endógena son sinérgicos. Los cambios en la excreción endógena parecen ocurrir rápidamente con cambios en la ingesta justo por encima o por debajo de la ingesta óptima, mientras que la absorción de zinc responde más lentamente, pero tiene la capacidad de hacer frente a grandes fluctuaciones en la ingesta9. Con ingestas extremadamente bajas de zinc o con ingestas marginales prolongadas, los ajustes homeostáticos secundarios pueden aumentar los cambios gastrointestinales. Estos ajustes secundarios incluyen cambios en la excreción urinaria de zinc, un cambio en las tasas de rotación del zinc en plasma y, posiblemente, una retención ávida de zinc liberado de tejidos seleccionados, como el hueso, en otros tejidos para mantener la función58.208. A nivel mundial, aproximadamente el 17% de la población tiene ingestas inadecuadas de zinc y aproximadamente la cuarta parte de los niños menores de cinco años tienen RC. Basados en la evidencia disponible, 116000 muertes infantiles fueron atribuidas a deficiencia de zinc en 2011151. En un estudio retrospectivo 133 realizado por Hess que resume el riesgo nacional de deficiencia de zinc en veinte países, valora la prevalencia de la baja PZC y la compara con otros métodos usados para estimar el riesgo de deficiencia de zinc151. Como la estimación de la prevalencia de ingesta inadecuada de zinc y la prevalencia de RC provee solo evidencia sugestiva para el riesgo de deficiencia de zinc, internacionalmente se creó un índice compuesto basado en ambos indicadores. La estimación de: 1) prevalencia de DDZ es >25% y de RC es >20%, 2) la prevalencia de DDZ es <25% y de RC es >20%, 3) prevalencia de DDZ es >25% y RC es <20%, 4) prevalencia de DDZ es <25% y de RC es <20%97. Nuestra serie formaría parte del primer grupo. Puede subestimarse la extensión verdadera del problema de deficiencia de zinc, porque un limitado número de encuestas nacionales han encontrado que la prevalencia de baja concentración plasmática de zinc es casi dos veces mayor que la prevalencia estimada de ingesta inadecuada de zinc78. De hecho, sólo algunos pequeños estudios de vigilancia y dos encuestas nacionales nutricionales, una en el Reino Unido209 y otra en México210, han reportado relación, si bien débil, entre ingesta de zinc206, indicadores dietéticos de absorción de zinc (v. g. relación molar fitato-zinc)210, o indicadores de calidad de la dieta (v. g. inclusión o exclusión de carne roja)211 y CSZ94. En nuestro caso, la ingesta deficitaria de zinc no se asoció con el estado de hipozincemia en el total de la serie. Esto se puede deber a que aunque el zinc sérico puede disminuir como consecuencia de una menor ingesta, en condiciones de movilización de músculo o de tejido óseo, los valores séricos suelen aumentar a pesar de la depleción. Mientras que por el contrario, en los episodios de estrés o luego de las comidas los valores pueden disminuir30. Debido a que la concentración del zinc en los tejidos, tales como el músculo y el hígado, que es aproximadamente cincuenta veces superior a la del plasma, pequeñas diferencias en la ingesta o liberación de zinc de estos sitios periféricos puede tener un efecto profundo en la concentración plasmática de zinc. Por estas razones, la concentración plasmática de zinc no indica un depósito corporal total de zinc fiable bajo todas las circunstancias en sujetos individuales15,30. Por ejemplo, la liberación de zinc desde el tejido muscular que es catabolizado durante la inanición 134 puede resultar en una transitoria, aparentemente paradójica, elevación del zinc plasmático. En contraste, el consumo de alimentos estándar, o solo glucosa, induce a una reducción postprandial en la concentración del zinc plasmático, aunque la ingesta de zinc dietético y las reservas tisulares puedan ser adecuadas30. Las concentraciones séricas de zinc caen claramente cuando la ingesta de zinc de la dieta es menor de alrededor 2-3 mg, alcanzando una meseta cuando la ingesta de zinc alcanza aproximadamente 25-30 mg/d. Esto significa que en poblaciones con una alta prevalencia de DDZ, habría una mayor prevalencia de concentración bajas de zinc sérico. Pero como hemos observado tanto en nuestro estudio como en el estudio realizado por Hess, esto no necesariamente ocurre. Sin embargo, debemos tener en cuenta que la prevalencia de bajas concentraciones de zinc sérico pueden ser indicativos de riesgo de deficiencia de zinc en la población94. Figura 26: Riesgo nacional de la deficiencia de zinc basada en los individuos con riesgo combinado de insuficiente consumo de zinc y su prevalencia. Tomada de (11). WHO/UNICEF/IAEA/IZiNCG recomienda que si más del 20% de la población (o subgrupo de población) tiene SZC por debajo del límite relevante, más del 25% tiene una DDZ por debajo del IDR y más del 20% presenta RC en los niños menores de 5 años, se debe considerar que toda la población (o subgrupo) está en riesgo de deficiencia de zinc, es un problema de salud pública, y se recomienda una intervención para mejorar el estado de zinc de la población91,208. Debemos también 135 tener en cuenta el riesgo combinado de DDZ e hipozincemia, sobre el riesgo de deficiencia marginal de zinc en una población (Figura 26)11. En nuestro estudio debemos destacar cuatro aspectos básicos. En primer lugar, la media de CSZ fue normal (86.5 ± 13 µg/dL)94 pero la ingesta media de zinc en la dieta (73.4 ± 35%IDR) fue menor con respecto a las IDR europeas para el zinc y presentó una diferencia significativa con respecto al grupo control NHANES II (p <0,00)146. En segundo lugar, el 22.2% de los niños menores de cinco años presentaba RC. Ninguno de los cuatro niños menores de 5 años con RC y DDZ presentó hipozincemia. En tercer lugar, el 62% mostraba DDZ, de los cuales ocho exhibían talla baja. En cuarto lugar, solo el 8% presentó déficit sérico de zinc, cinco de ellos mostraron simultáneamente DDZ. Finalmente, el 16.7% de los pacientes con hiperlipidemia del grupo malnutrido, el 14.3% de los pacientes con enfermedad renal y el total de pacientes con FQ (11.8% malnutridos y 5.8% eutróficos) se hallaban cerca de la zona de riesgo de deficiencia de zinc (>20%). Teniendo en cuenta todos los aspectos destacados, esta situación de DDZ sin hipozincemia debería alertarnos sobre un estado marginal de deficiencia de zinc, lo que podría explicar por qué no hubo más casos superpuestos entre los dos grupos. Por lo tanto, sugerimos que aproximadamente el 65% (Gráfico 18) de los pacientes en nuestra serie presentarían déficit marginal de zinc (hipozincemia y/o DDZ), y tendrían un alto riesgo de deficiencia de zinc. Siendo necesario la aplicación en estos pacientes de estrategias de intervención: modificación y/o diversificación de la dieta, suplementos, fortificación y biofortificación. 6.3. Déficit marginal de zinc: estableciendo un punto de corte La concentración sérica es el único indicador bioquímico recomendado por el Panel de Expertos en zinc WHO/UNICEF/IAEA/IZiNCG14 para valorar el estado de zinc y el riesgo de deficiencia de zinc en una población91. Los niveles bajos de zinc en el suero o en el plasma se utilizan típicamente como un biomarcador de estado de zinc en las poblaciones y en estudios de intervención, pero la medición de plasma o el estado de zinc tiene una serie de limitaciones, incluyendo la falta de sensibilidad para detectar la deficiencia de zinc marginal, la depresión en respuesta a 136 la inflamación, y la variación diurna94,98. A esto se añade la dificultad en la evaluación de la deficiencia marginal o subclínica de zinc. Esta deficiencia específica cursaría con una concentración sérica aceptable, en pacientes con deficiencia de zinc en la dieta98, lo que hace aún más difícil su diagnóstico debido a la ausencia de signos clínicos francos y de indicadores fiables de laboratorio, sensible y específicos, requiriendo un alto grado de sospecha para su diagnóstico (Gráfico 19). Los problemas de nutrición y del estado marginal del zinc pueden estar extendidos a nivel mundial, porque muchos estudios han reportado una respuesta positiva en el incremento de la línea de crecimiento en niños pequeños a quienes se les administro suplemento de zinc94. Los niños son particularmente sensibles a un estado subóptimo de zinc durante los periodos de rápido crecimiento que crean más necesidades de zinc que pueden no ser satisfechas144. Gráfico 18. Déficit marginal de zinc. Entre la concentración o ingesta óptima de un micronutriente y su deficiencia clínica, existe un área de deficiencia marginal. Aunque la deficiencia severa de zinc es poco común en poblaciones europeas, la deficiencia marginal es probablemente mucho más prevalente94, con asociación a disfunción del sistema inmune y desarrollo físico restringido. Parece que en los casos con deficiencia leve o marginal de zinc, uno no puede esperar una distribución uniforme de la deficiencia sobre el pool corporal total, sino más bien los compartimientos con alta tasa de recambio (hígado y células sanguíneas periféricas como linfocitos, neutrófilos y plaquetas) sufrirán un déficit desproporcionado70. Es importante recordar que en la deficiencia marginal de zinc, con signos clínicos atípicos, pueden existir enfermedades clínicas asociadas con disminución en la absorción o incremento en las perdidas de zinc212. El incremento en la pérdida de zinc por orinar de manera frecuente parece contribuir al estado nutricional marginal del zinc observado en diabéticos213. A menudo en la depresión se encuentra 137 deficiencia marginal de zinc214. Asimismo, el reemplazo hormonal, anticonceptivos orales, IECA, ARAII, tiazidas, furosemida y corticoides, pueden acentuar una deficiencia marginal de zinc215. El estado marginal podría manifestarse secundario a una o varias causas: bajo consumo de zinc de la dieta, enfermedad crónica subyacente, población de riesgo de deficiencia de zinc (menores de 5 años con RC), desnutrición, etc. En la deficiencia franca de zinc los signos clínicos y la medición de su concentración en una variedad de tejidos (plasma, varios tipos celulares en sangre y cabello), pueden confirmar los depósitos corporales depletados. Sin embargo no sirven para valorar su estado marginal90. Muestras de zinc en granulocitos y linfocitos proveen el mejor criterio diagnóstico para la deficiencia marginal en el plasma. Esto ha impedido conocer la prevalencia del déficit de zinc, por lo que se ha hecho críticamente necesario encontrar un adecuado biomarcador sensible, fiable y universalmente aceptado para valorar su estado en humanos, para conocer la posible asociación entre su estado y el riesgo de desarrollar enfermedades crónicas, también para identificar las poblaciones que están en riesgo de deficiencia13. En el estudio NHANES II se señala que para interpretar el nivel de riesgo de deficiencia de zinc en una población, se debe de desarrollar un punto de corte94. Esto nos ha obligado a especular que poblaciones y/o pacientes que cursan con algún tipo de enfermedad crónica podrían presentar un estado marginal de zinc. Por lo tanto, tratando de buscar un punto de corte que incluyera el estado subclínico de zinc, se construyeron curvas de tendencia logarítmica de los percentiles de la concentraciones séricas de zinc de los pacientes de nuestra serie infantojuvenil con enfermedad crónica. Por consiguiente, teniendo en cuenta las curvas de tendencias logarítmicas e independientemente del sexo (Gráfico 9), se estableció un punto de corte que incluyera la deficiencia marginal de zinc con los valores de la curva logarítmica del 5º percentil. Este punto de corte se estableció en ≤ 74 µg/dL del año de edad hasta los 5 años y ≤ 75µg/dL en menores de más de 5 años hasta los 25 años o más. Estos puntos de corte difieren de los sugeridos por el panel de expertos del grupo consultivo WHO/UNICEF/IAEA/IZiNCG, quienes establecen como punto de corte un nivel sérico de zinc de ≤ 70 μg/dL en menores de 10 años para ambos sexos; 144 BIBLIOGRAFÍA 145 1. Prasad A, Halstad J, Nadimi M. Syndrome of iron deficiency anemia, hepatosplenomegaly, hypogonadism, dwarfism, and geophagia. Am J Med. 1961;31:532-46. 2. Sandstead H. Zinc deficiency: A public health problem. Am J Dis Child. 1991;145(8):853-9. 3. Prasad A. Zinc: A Miracle Element. Its Discovery and Impact on Human Health. 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