Análisis de las complicaciones y del coste de la incorrecta implementación del protocolo de profilaxis antitrombótica en procedimientos invasivos programados en pacientes en tratamiento anticoagulante oral con acenocumarol

Secretaría Administrativa. Escuela de Doctorado. Casa del Estudiante. C/ Real de Burgos s/n. 47011-Valladolid. ESPAÑA Tfno.: + 34 983 184343; + 34 983 423908; + 34 983 186471 - Fax 983 186397 - E-mail: seccion.tercer[email protected] PROGRAMA DE DOCTORADO: INVESTIGACIÓN EN CIENCIAS DE LA SALUD TESIS DOCTORAL: ANÁLISIS DE LAS COMPLICACIONES Y DEL COSTE DE LA INCORRECTA IMPLEMENTACIÓN DEL PROTOCOLO DE PROFILAXIS ANTITROMBÓTICA EN PROCEDIMIENTOS INVASIVOS PROGRAMADOS EN PACIENTES EN TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE ORAL CON ACENOCUMAROL Presentada por Mª Victoria Cuevas Ruiz para optar al grado de Doctor/a por la Universidad de Valladolid Dirigida por: Dra. Jorge Labrador Gómez 2 Dedicatoria A mi familia, 3 Agradecimientos Al doctor Jorge Labrador, director de esta tesis doctoral por su implicación y apoyo incondicional. A la doctora Beatriz Cuevas, por su inestimable ayuda en la revisión y corrección del manuscrito. A la doctora Mª Jesús Coma, responsable de la Unidad de Investigación por el apoyo logístico recibido y sus ánimos para iniciar este proyecto. A la Fundación Burgos por la Investigación de la Salud, cuya ayuda en forma de beca a este proyecto facilitó la realización del mismo. Al Servicio de Hematología-Hemoterapia del Hospital Universitario de Burgos, cuyos miembros me han alentado a continuar con este proyecto. A todos los pacientes en tratamiento anticoagulante oral que me han permitido profundizar en el estudio de este tratamiento. 4 Abreviaturas 5 ABREVIATURAS ACV: accidente cerebro vascular. AVK: antagonista de la vitamina K FA: fibrilación auricular. F II: protrombina. F V: factor V. F Va: factor V activado. F VII: factor VII. F VIII: factor VIII. F VIIIa: factor VIII activado. F IX: factor IX. F IXa: factor IX activado. F X: factor X. F Xa: factor X activado. HBPM: heparina de bajo peso molecular. HNF: heparina no fraccionada. HS: heparina estándar HUBU: Hospital Universitario de Burgos. ISI: Índice de Sensibilidad Internacional INR: Razón Normalizada Internacional. OMS: Organización Mundial de la Salud. TAO: tratamiento anticoagulante oral. TEP: tromboembolismo pulmonar. TP: tiempo de protrombina. TRT: tiempo en rango terapéutico. TVP: trombosis venosa profunda. Índice 6 ÍNDICE 1. Justificación…………………………………………………………………………………………………………8 2. Introducción……………………………………………………………………………………………………….11 2.1. Introducción al descubrimiento de los anticoagulantes orales antagonistas de la vitamina K…………………………………………………………………………………12 2.1.1. Uso de los anticoagulantes orales antivitamina K en humanos…………………….15 2.2. Clasificación de los anticoagulante orales antivitamina K………………………………..16 2.2.1. Mecanismo de acción…………………………………………………………………………………..17 2.2.2. Antídoto……………………………………………………………………………………………………….19 2.3. Acenocumarol…………………………………………………………………………………….……………19 2.4. Control analítico de los anticoagulantes orales antivitamina K………………………..20 2.4.1. Control analítico por punción venosa……………………………………………………………22 2.4.2. Control analítico por punción digital…………………………………………………………….22 2.4.2.1 Coagulómetros portátiles: CoaguChek® XS.………………………………………………..23 2.4.2.2. Coste del control con coagulómetros portátiles………………………………………..24 2.4.2.3. Preferencias de los pacientes…………………………………………………………………….24 2.4.2.4. Ventajas del uso del coagulómetro portátil……………………………………………….24 2.5. Descentralización del tratamiento anticoagulante oral……………………………………25 2.5.1. Programas para la gestión del tratamiento anticoagulante oral……………………25 2.6. Control terapéutico de los anticoagulantes orales antagonistas de la vitamina K……………………………………………………………………..26 2.6.1. Unidad de control del tratamiento anticoagulante oral………………………………..26 2.6.1.1. Calidad técnica de la fase analítica…………………………………………………………….26 2.6.1.2. Calidad de la atención al paciente………………………………………………………………27 2.7. Control de los anticoagulante orales antagonistas de la vitamina K…………………28 2.7.1. Control terapéutico de los anticoagulante orales antagonistas de la vitamina K………………………………………………………………………29 2.8. Indicaciones del tratamiento anticoagulante oral…………………………………………….31 2.8.1. Fibrilación auricular………………………………………………………………………………………31 2.8.1.1. Epidemiología…………………………………………………………………………………………….31 2.8.1.2. Prevalencia…………………………………………………………………………………………………32 Índice 7 2.8.1.3. Incidencia…………………………………………………………………………………………………….33 2.8.1.4. Riesgo trombótico……………………………………………………………………………………….34 2.8.1.5. Tratamiento anticoagulante oral en Fibrilación Auricular…………………………….34 2.9. Evaluación del riesgo tromboembólico………………………………………………………………35 2.9.1. Escala CHADS2…………………………………………………………………………………….……….…35 2.9.2. Escala CHA2DS 2-VASc……………………………………………………………………………………..36 2.9.3. Nuevas escalas de riesgo………………………………………………………………………………..37 2.10. Evaluación del riesgo hemorrágico…………………………………………………………………..38 2.10.1. Escala HAS-BLED……………………………………………………………………………………………38 2.10.2. Otras escalas…………………………………………………………………………………………………40 2.11. Manejo del tratamiento anticoagulante oral en el periprocedimiento……………..40 2.11.1. Evaluación del riesgo periprocedimiento……………………………………………………….40 2.11.2. Manejo del tratamiento anticoagulante oral en el perioperatorio…………………43 2.12. Definición de terapia puente……………………………………………………………………………43 2.13. Heparina de bajo peso molecular…………………………………………………………………….44 2.14. Manejo de la hemorragia periprocedimiento……………………………………………………46 2.15. Uso de terapia puente……………………………………………………………………………………..47 2.16. Conferencias de consenso……………………………………………………………………………….48 3. Hipótesis………………………………………………………………………………………………………………53 4. Objetivos.…………………………………………………………………………………………………………….55 5. Material y métodos………………………………………………………………………………………………57 5.1. Diseño del estudio……………………………………………………………………………………………..58 5.2. Descripción de la población……………………………………………………………………………….58 5.2.1. Población de estudio………………………………………………………………………………………58 5.2.2.1. Ámbito del estudio………………………………………………………………………………………58 5.2.2.2. Criterios de inclusión……………………………………………………………………………………58 5.2.2.3. Criterios de exclusión…………………………………………………………………………………..59 5.2.3. Método de recogida de información……………………………………………………………….59 5.2.4. Información recogida……………………………………………………………………………………..61 5.3. Método de recogida y tratamiento de los datos………………………………………………..61 5.3.1. Entrada y gestión informática de los datos……………………………………………………..62 5.4. Variables…………………………………………………………………………………………………………….62 Índice 8 5.4.1. Variables a estudio………………………………………………………………………………………..63 5.4.1.1. Variables analíticas…………………………………………………………………………………….65 5.4.1.2. Variables resultado…………………………………………………………………………………….65 5.5. Análisis del coste…………………………………….……………………………………………………….66 5.5.1 Análisis del coste de la terapia puente……………………………………………………………66 5.5.2 Análisis del coste de las complicaciones………………………………………………………….66 5.6. Aspectos éticos…………………………………………………………………………………………………66 5.7. Financiación………………………………………………………………………………………………………67 5.8. Búsqueda bibliográfica………………………………………………………………………………………67 6. Resultados……………………………………………………………………………………………………………69 6.1. Análisis del grupo de estudio…………………………………………………………………………….70 6.1.1. Análisis del grupo completo……………………………………………………………………………70 6.1.2. Grupo con diagnóstico de FA y bajo riesgo……………………………………………………..71 6.2. Complicaciones hemorrágicas o trombóticas…………………………………………………….73 6.2.1. Análisis de las complicaciones hemorrágicas…………………………………………………..73 6.2.2. Análisis de las complicaciones trombóticas……………………………………………………..74 6.3. Análisis de efectos secundarios por el uso de HBPM………………………………………….75 6.4. Análisis del coste………………………………………………………………………………………………..75 6.4.1. Análisis del coste de la terapia puente…………………………………………………………….75 6.4.2. Análisis del coste de las complicaciones…………………………………………………………..75 7. Discusión……………………………………………………………………………………………………………….77 8. Conclusiones………………………………………………………………………………………………………….84 9. Bibliografía…………………………………………………………………………………………………………….87 9 1. JUSTIFICACIÓN Introducción 16 Residuo Residuo Ácido glutámico Ácido carboxiglutámico (Glu) (Gla) V.KH2 Carboxilasa/epoxidasa V.KO Hidroquinona Epóxido Cumarínico Quinona-reductasas Epóxido-reductasas V.KH Quinona Los residuos de ácido glutámico dicarboxilado (residuos Gla), presentes en las proteínas vitamina K-dependientes, son necesarios para el establecimiento de puentes de calcio (Ca++) con los fosfolípidos de la bicapa lipídica de la membrana activada de las plaquetas y de otras células, sobre las que tiene lugar, primero la activación del factor X por el factor IXa, en presencia del F VIIIa y luego, el paso de protrombina a trombina por acción del F Xa en presencia del F Va. Las proteínas que se sintetizan en ausencia de vitamina K o bajo la acción de los anticoagulantes orales, carecen de residuos Gla o poseen un número reducido de ellos, lo que impide su fijación a las membranas y su participación en la coagulación. Introducción 17 En la tabla 1 se relacionan las principales proteínas vitamina K-dependientes, el número de residuos Gla que contienen y su vida media destacando la brevedad de las correspondientes a F VII y a la proteína C. Tabla 1: Proteínas dependientes de la vitamina K. Proteína Residuos Gla vida media (horas) Protrombina 10 60 Factor VII 10 6 Factor IX 12 24 Factor X 11 30 Proteína C 9 6 Proteína S 10 42 2.1.1. Uso de los anticoagulantes orales antagonistas de la vitamina K en humanos El primer anticoagulante utilizado fue el dicumarol y Butt et al en 1941 trataron al primer paciente con este fármaco (9). Antes en 1940, Link y Campbell dieron a conocer un “agente hemorrágico” que habían sintetizado (10, 11) al que llamaron dicumarol. En 1940 Link que dirigía las investigaciones en animales, intuyó una conexión con la vitamina K, demostrando que ésta revierte completamente los efectos del trébol mal curado y del dicumarol y asignó los derechos de la patente a los mecenas de su investigación, la Wisconsin Alumni Research Foundation que patentó el dicumarol en 1941. Introducción 18 Encabezados por Allen, el grupo de la Clínica Mayo fue el primero en administrar dicumarol a seres humanos en mayo del mismo año (12). Posteriormente, Link trabajó en la investigación del dicumarol como rodenticida y patentó en 1948 a favor de la Wisconsin Alumni Research Foundation un derivado del dicumarol con el nombre de warfarina (nombre que corresponde a las iniciales de la fundación más el sufijo “arina”) (13). En 1948 la warfarina fue promocionada como veneno para los roedores. En 1951, un recluta de la marina intentó sin éxito suicidarse con 567 mg de warfarina. Su sorprendente recuperación completa induciría a Shapiro y Meyer a utilizar la warfarina en humanos, ensayándose esta en voluntarios en 1953 (14) y 1954 (15) observándose su superioridad en cuanto a manejo de los niveles de anticoagulación con respecto al dicumarol. La warfarina se presentó comercialmente en 1954 y fue Pollock quien expuso las primeras experiencias clínicas en 1955 (16). La warfarina y otros anticoagulantes orales antivitamina K comercializados actualmente son sintetizados químicamente. 2.2. CLASIFICACIÓN DE LOS ANTICOAGULANTE ORALES ANTAGONISTAS DE LA VITAMINA K Los anticoagulantes orales antagonistas de la vitamina K se dividen en 2 grandes grupos: los derivados cumarínicos y los derivados de la indanediona no utilizándose estos últimos en la práctica clínica (17). Introducción 19 La duración de su acción es lo que diferencia a los derivados cumarínicos siendo los más utilizados los siguientes: -Biscumacetato de etilo: de acción muy corta. -Acenocumarol o nicumalone: tiene una vida media bastante corta. Es el anticoagulante más utilizado en España. -Warfarina: tiene una acción más prolongada y es el más utilizado en el mundo. -Femprocumon: de acción más prolongada que el anterior. -Fluindiona: apenas se utiliza. 2.2.1. Mecanismo de acción Los anticoagulantes orales antivitamina K, actúan impidiendo que la vitamina K intervenga como cofactor en la reacción de carboxilación que tiene lugar en el hígado y mediante la cual los factores de coagulación del complejo protrombínico (factores II, VII, IX y X y los inhibidores de proteínas C y S) pasan de ser precursores inactivos a ser proteínas activas. (Fig 2). Fig 2: Ciclo de la vitamina K y reacción de carboxilación Proteínas precursoras factores II, VII, IX, X KH2 reductasa K KO epóxido-reductasa Introducción 20 Los fármacos antagonistas de la vitamina K (AVK) bloquean el ciclo de la vitamina K de tal forma que no puede intervenir en la reacción de carboxilación, neutralizando por una parte la reductasa responsable del paso de vitamina K epóxido (KO) a vitamina K quinona (K), y de otra parte otra reductasa responsable del paso de vitamina K a vitamina K reducida (KH2). Los cumarínicos que poseen una similitud estructural con la vitamina K, interfieren de forma competitiva en el proceso de regeneración de esta. En ausencia de vitamina activa, se sintetizan proteínas carentes en residuos Gla (ácido carboxiglutámico) y por tanto, incapaces de participar en la coagulación (18). La vitamina K es una vitamina liposoluble que se puede adquirir por dos vías: -vía exógena sobre todo con la ingesta de vegetales verdes: es la vitamina K1 o filoquinona, activa al 100 %. -vía endógena procedente de la síntesis realizada por las bacterias de la microbiota intestinal (como Escherichia Coli): es la menaquinona o vitamina K3, activa al 75 %. Los requerimientos diarios de vitamina K son muy bajos, entre 0,7 y 1,4 mcg/kg. Tras la administración por vía oral del anticoagulante, este se absorbe completamente en la primera porción del intestino delgado, pasa a la sangre fijándose en una proporción del 97 % a las proteínas del plasma, es metabolizado en el hígado y eliminado fundamentalmente por la orina. La acción terapéutica de los AVK depende de la concentración del fármaco libre en plasma, descendiendo los factores del complejo protrombínico de forma progresiva y dependiendo de la vida media de cada uno de ellos, no alcanzándose el efecto Introducción 21 antitrombótico hasta pasados 3 o 5 días de iniciado el tratamiento según el AVK utilizado (19). 2.2.2. Antídoto Los AVK poseen un antídoto que es la vitamina K, con facilidad para su uso puesto que puede utilizarse tanto por vía oral como intravenosa (20). Así mismo, el plasma y los concentrados de factores del complejo protrombínico inyectados vía intravenosa, pueden neutralizar el efecto de los AVK (21) 2.3. ACENOCUMAROL Dentro de los fármacos AVK, nos centraremos en el acenocumarol que es el AVK más utilizado en nuestro medio. De las características del fármaco destaca su biodisponibilidad, > 60 % y que presenta una vida media de entre 8 a 11 horas (22). El acenocumarol alcanza su acción terapéutica (esto es, la reducción de la concentración de factores de la coagulación), en general, a las 48 o 72 horas de haberse iniciado su administración, y su efecto desaparece también muy rápidamente tras su suspensión, lo que le confiere una gran comodidad de manejo (23); habiendo sido demostrada su utilidad clínica por Johnson et al (24). Introducción 22 2.4. CONTROL ANALÍTICO DE LOS ANTICOAGULANTES ORALES ANTAGONISTAS DE LA VITAMINA K Cuando el uso de AVK se generalizó, quedó patente que el tratamiento anticoagulante oral precisaba de un cuidadoso control analítico, debido a la gran variabilidad individual en la respuesta al fármaco; se observó que esta respuesta no era predecible por el peso, por la edad o por otros factores y que determinadas circunstancias como la alimentación, la interacción con fármacos y otras, podían suponer un cambio importante en los valores anticoagulantes. Además, se determinó que para ser eficaz se requería un estrecho margen terapéutico, condicionando este intervalo el tratamiento con dosis ineficaces (si no se alcanza el nivel de anticoagulación requerido para una determinada patología), adecuadas o excesivas (si la dosis de AVK provoca una hiperanticoagulación). Esta inquietud llevó a que se iniciaran estudios para determinar cuál sería la mejor prueba analítica para el control de estos fármacos. El tiempo de protrombina (TP) que en la década de los 40 del siglo XX, se consideraba que medía solo la actividad de la protrombina o sea del factor II de la coagulación (FII), se mostró como la prueba ideal (25). Allen et al. en 1942 propusieron como nivel terapéutico el comprendido entre la razón paciente/control (P/C) de 1.5 a 3 y Quick, posteriormente consideró como valores óptimos los comprendidos entre 2 y 2.5; será este último el intervalo terapéutico aceptado finalmente por la Sociedad de Cardiología Americana (26). Sin embargo, estos márgenes terapéuticos se basaban en resultados del TP obtenidos mediante el uso de un reactivo con tromboplastina de conejo de muy baja Introducción 23 sensibilidad. Esto suponía que el uso de las diferentes tromboplastinas utilizadas para los estudios de coagulación condicionaran una gran variabilidad en los resultados (27). Pronto se hizo patente la necesidad de un modelo matemático que permitiera obtener resultados equivalentes con reactivos de diferente sensibilidad. En 1967 Biggs y Denson propusieron un primer modelo, basado en la regresión lineal entre razones P/C (paciente/control). Sin embargo, los resultados no fueron satisfactorios (28). Por ello en 1981, el Bureau of Reference de la Comunidad Económica Europea, mediante un trabajo cooperativo, estableció un segundo modelo, basado en la regresión lineal de los logaritmos de los tiempos en segundos. Así, enfrentando la tromboplastina de referencia (ordenadas) a la preparación problema (abscisas), la sensibilidad de esta venía determinada por la pendiente de la línea de regresión, que se denominó Índice de Sensibilidad Internacional (ISI). Elevando la razón P/C al valor ISI se hallaría la razón teórica que se hubiera obtenido de realizar la prueba con el primer estándar humano. A este valor se le denomina Razón Normalizada Internacional (INR) y es la única forma correcta de expresar los resultados del TP cuando corresponden al control del tratamiento anticoagulante oral (29). INR = (TP paciente/TP control) ISI Cada tromboplastina se calibra según la de referencia de la Organización Mundial de la Salud (OMS) a la que se asignó un ISI de 1. Así, los resultados del INR pueden ser uniformes al utilizar el ISI como factor de corrección (30). Por tanto, el uso del INR permite (31): - Minimizar la variabilidad entre laboratorios, reactivos y coagulómetros. - Facilitar el acuerdo internacional entre rangos terapéuticos y permitir la comparación directa de ensayos clínicos. - Mayor uniformidad en el manejo del tratamiento anticoagulante oral (TAO). Introducción 24 - Mejoría de los resultados en los pacientes, al permitir una dosificación del tratamiento que depende menos de la variabilidad en la sensibilidad del reactivo de tromboplastina. 2.4.1. Control analítico por punción venosa. Los AVK son bien tolerados, con una relación coste-eficacia elevada, con una experiencia de uso difícil de igualar, con un coste muy bajo y un porcentaje de control, en la vida real razonable, alcanzando el rango de control excelente en aquellos pacientes que realizan el autocontrol. El control facilita la cumplimentación y si hay una mala adherencia al tratamiento anticoagulante oral se puede detectar precozmente dado que los controles son periódicos y frecuentes. Durante muchos años del control del TAO se realizaba obteniendo una muestra de sangre total por punción venosa en la fosa cubital del antebrazo y analizando posteriormente la muestra en el coagulómetro convencional obteniendo el tiempo de protrombina junto con el INR. 2.4.2. Control analítico por punción digital El uso generalizado del tratamiento anticoagulante oral y el mayor número de pacientes con indicación para este tratamiento llevó al desarrollo de coagulómetros portátiles (32). Las dificultades de acceso al centro hospitalario hicieron que estos sistemas de medida del INR se extendieran y permitieran la descentralización del control del tratamiento anticoagulante oral mejorando la calidad de vida de los pacientes al eliminar la obligatoriedad del desplazamiento del paciente hasta el centro hospitalario ya que el control del TAO podía realizarse por punción digital en su Centro de Salud. Introducción 25 Los coagulómetros portátiles son cómodos y fáciles de usar y determinan el valor INR a partir de una gota de sangre total capilar habiendo probado que son precisos y fiables (33). Además, se demostró que esta solución era coste-efectiva (34). Hay diversos modelos en el mercado, pero nos centraremos en el coagulómetro CoaguChek® XS que es el utilizado en nuestro medio. 2.4.2.1. Coagulómetros portátiles: CoaguChek® XS El sistema CoaguChek® XS puede utilizarse en cualquier momento o lugar y la determinación de INR puede realizarse en el Hospital, Centro de Salud o domicilio del paciente (35). Los resultados son rápidos obteniéndose un INR exacto en un minuto y fiables, ya que realiza comprobaciones automáticas de control de calidad puesto que lleva un sistema incorporado en cada tira reactiva. Este coagulómetro ha demostrado su exactitud en los resultados y una precisión comparables a la obtenida en el laboratorio. Así, en el meta-análisis efectuado por Caballero-Villarraso et al, se observó una alta correlación entre los coagulómetros portátiles y los coagulómetros convencionales en cuanto a validez analítica y por tanto, eficacia equivalente (36). 2.4.2.2. Coste del control con coagulómetros portátiles Aunque hay pocos artículos que incluyan la evaluación económica, los resultados sugieren una mejor relación costo-beneficio de los coagulómetros portátiles en comparación con los coagulómetros convencionales (36, 37, 38). Introducción 32 El tiempo en rango terapéutico (TRT) calculado mediante la fórmula de Rosendaal refleja la calidad de la anticoagulación de los pacientes en tratamiento con AVK, que es correcto si es > del 65% (44). El inconveniente de que el paciente no se encuentre dentro del rango terapéutico establecido para su patología es el riesgo de eventos trombóticos cuando se encuentra infraanticoagulado o de eventos hemorrágicos, si presenta una excesiva anticoagulación. Se consideró que un paciente presentaba un INR lábil cuando el tiempo en rango terapéutico era < del 60% (45). Pisters et al. en 2010 observaron que no existía una herramienta útil para cuantificar el riesgo de sangrado asociado al TAO en pacientes con fibrilación auricular (FA), y plantearon un estudio cuyo objetivo fue desarrollar una puntuación de riesgo “práctica”, que permitiera estimar el riesgo en 1 año de hemorragia grave (definida como hemorragia intracraneal, que provoca hospitalización, o casusa una disminución de hemoglobina > 2 g / L y / o requiere transfusión). Este estudio se basó en la encuesta Euro del corazón sobre la FA que incluyó a 3.978 pacientes en los que se realizó un seguimiento completo de todos los factores de riesgo de sangrado; posteriormente, dichos factores fueron usados en un análisis multivariante asociados a factores de riesgo de sangrado históricos. Toda la información obtenida permitió elaborar la “escala HAS-BLED”, que valora el riesgo de sangrado y que incluye los siguientes factores: hipertensión, función renal / hepática anormal, accidente cerebrovascular, historial de sangrado o predisposición, cociente normalizado internacional lábil, ancianos (> 65 años), drogas / alcohol (concomitantemente). Introducción 33 En el grupo de estudio se produjeron 53 hemorragias importantes (1,5%) durante el seguimiento de 1 año. Se objetivó que la tasa de sangrado anual aumentaba cuando el paciente presentaba un mayor número de factores de riesgo. La precisión predictiva en la población general utilizando estos factores de riesgo fue consistente cuando se aplicó en diferentes subgrupos. Esta sencilla escala de valoración del riesgo de hemorragia (HAS-BLED) proporciona una herramienta práctica para evaluar el riesgo de hemorragia individual de los pacientes con FA. 2.8. INDICACIONES DEL TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE ORAL Son varias las indicaciones del TAO pero en nuestro estudio nos centraremos en la FA. 2.8.1. Fibrilación auricular 2.8.1.1. Epidemiología La FA es la arritmia más frecuente y la que genera mayor número de consultas a los Servicios de Urgencias, así como más días de ingreso hospitalario (46). La FA no solo se asocia a un incremento de la morbilidad (47) sino también de la mortalidad (48). 2.8.1.2. Prevalencia La prevalencia de la FA se incrementa con la edad, tanto en varones como en mujeres y aunque en un porcentaje de pacientes se asocia con enfermedad cardíaca orgánica, en un gran número de ellos la aparición de FA se detecta sin patología cardíaca establecida. Introducción 34 Se estima que la prevalencia de FA es de aproximadamente el 2% de la población general, cifra que aumenta con la edad y con el aumento de comorbilidades (49). Debido al aumento de la esperanza de vida, las previsiones indican que la prevalencia de la FA se duplicará en los próximos 50 años, pudiendo variar esta predicción según el grado de control de los factores de riesgo cardiovascular, especialmente de la hipertensión arterial y de la obesidad (50). Por tanto, la presencia de la FA está en relación con la existencia de factores de riesgo ligados al estilo de vida como obesidad, sedentarismo, hipertensión, diabetes mellitus y síndrome de apneas/hipoapneas del sueño. En los países desarrollados, donde ambos factores (envejecimiento de la población y factores ligados al estilo de vida) convergen, se puede vaticinar que la FA llegará a tener cotas epidémicas en los próximos años (51). El incremento de la prevalencia en relación a la edad está ampliamente constatado (52). En los estudios europeos, la prevalencia en la población general se estima entre el 0,2 y el 2 % y, en poblaciones mayores de 50 años se ha estimado entre el 1,5 y el 5,5 %. El estudio Rotterdam analizó la prevalencia de la FA en una población mayor de 55 años, siendo del 5,5 % de la población total, del 0,7 % en el grupo entre 55-59 años y del 17,8 % en el grupo de 85 o más años (53). En España se han realizado varios estudios dirigidos a conocer la situación de la FA. En el estudio VAL-FAAP que analizó a cerca de 120.000 sujetos asistidos en las consultas de Atención Primaria, la proporción de sujetos con FA alcanzó el 6,1% (54). Introducción 35 En la población general mayor de 40 años, la prevalencia de FA en España fue del 4,4% (55). Cuando se asocia un factor de riesgo como es la hipertensión arterial el porcentaje de pacientes con FA se incrementa; así, se ha detectado FA en el 10,3% de los pacientes hipertensos de 65 o más años (56). 2.8.1.3. Incidencia El estudio Framingham de 1982 fue el primero que publicó una incidencia general de FA crónica del 2 % entre los pacientes de 32 a 65 años a los que habían realizado un seguimiento de 22 años y efectuado un electrocardiograma cada 2 años (57). En Europa según el estudio de Rotterdam realizado en población mayor de 55 años, la incidencia total fue de 9,9/1.000 personas/año, mayor en varones que en mujeres. La incidencia en el grupo de edad de 55-59 años fue de 1,1/1.000 personas/año, y llegaba a 20,7/1.000 personas/año en la franja de 80-84 años (53). 2.8.1.4. Riesgo trombótico Las alteraciones hemodinámicas provocadas por la FA comportan un aumento significativo del riesgo de embolias y en particular de accidente cerebro vascular (ACV), siendo provocadas por la formación de trombos dentro de la aurícula izquierda (58). La presencia de FA aumenta alrededor de cuatro veces el riesgo de ACV; el riesgo absoluto es del > 5 % anual y varía desde menos del 1 % hasta más del 12 % en función de la presencia de determinados factores de riesgo (59). El ictus asociado a FA tiene mayor mortalidad, un riesgo incrementado de recurrencias y además genera mayores secuelas (60) Introducción 36 La FA también se asocia con un incremento del riesgo de muerte (61). En comparación con los pacientes sin FA, los sujetos con FA tienen el doble de riesgo de muerte (62). 2.8.1.5. Tratamiento anticoagulante oral en Fibrilación Auricular La anticoagulación oral crónica está indicada para la mayoría de los sujetos con FA para prevenir complicaciones tromboembólicas (54). Los antagonistas de la vitamina K (AVK) se han utilizado ampliamente durante décadas para este fin, dado que son capaces de reducir aproximadamente un 64% el riesgo de ictus y un 26 % la mortalidad en comparación con placebo (63). Varios estudios han demostrado la superioridad de warfarina frente a aspirina y placebo; en el estudio de Petersen et al, se observó que la incidencia de complicaciones tromboembólicas y la mortalidad vascular fue significativamente menor en el grupo tratado con warfarina (64). Posteriormente en otro estudio con los mismos comparadores: warfarina, placebo y aspirina, que incluyó 1.244 pacientes, se observó una tasa de eventos del 1.6 % por año en los pacientes que se incluyeron en los brazos de tratamiento con warfarina y aspirina y, del 8.3 % por año en los pacientes que recibieron de placebo. Se demostró que el tratamiento antitrombótico con warfarina es eficaz para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular y embolia sistémica en pacientes con FA (65). Introducción 37 2.9. EVALUACIÓN DEL RIESGO TROMBOEMBÓLICO 2.9.1. Escala CHADS 2 Dado que el riesgo embólico y hemorrágico no es homogéneo en todos los pacientes, es fundamental hacer una evaluación individual previa al inicio del tratamiento anticoagulante oral es decir, ponderar el beneficio de la reducción del riesgo tromboembólico frente al aumento del riesgo hemorrágico de los pacientes con FA. Hay un gran número de factores que se asocian con el riesgo tromboembólico de los pacientes con FA por lo que la combinación de estos factores de riesgo se ha utilizado para diseñar escalas de estratificación de riesgo con el objetivo de identificar a los pacientes candidatos a recibir tratamiento anticoagulante oral(66). La escala de riesgo CHADS 2 es una de las más simples y ha sido usada para guiar la terapia antitrombótica desde que fue propuesta y validada en 2001 gracias a los estudios AFI (67) y SPAF (68). En el estudio de Gage BF et al, los autores evaluaron el valor predictivo de los esquemas de clasificación que estiman el riesgo de accidente cerebrovascular en pacientes con FA. Había 2 esquemas de clasificación existentes en ese momento que se combinaron en el nuevo esquema “el índice CHADS 2” y se validaron los 3 esquemas de clasificación. El esquema CHADS 2 se formó asignando 1 punto a cada uno de los siguientes hallazgos, presencia de insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, 75 años de edad o más, y diabetes mellitus y asignando 2 puntos por antecedente de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio. Introducción 38 Se realizó un seguimiento de los pacientes que ingresaron por ACV y analizaron la utilidad de los 3 esquemas; tanto el esquema desarrollado por los Investigadores de Fibrilación Auricular (AFI) y el esquema de Prevención de accidentes cerebrovasculares en la FA III (SPAF) predijeron el riesgo de accidente cerebrovascular. Sin embargo, el índice CHADS 2 fue el predictor más preciso (68). Este esquema permite clasificar artificialmente el riesgo trombótico en bajo (CHADS 2=0), moderado (CHADS 2=1), y alto (CHADS 2 ≥ 2) (69). Sin embargo, la escala CHADS 2 presentaba dos inconvenientes: mientras clasifica bien a los pacientes de alto riesgo, genera un gran grupo de riesgo intermedio (> 60 %) y la puntuación CHADS 2=0 no identifica realmente a los pacientes que tienen bajo riesgo trombótico, ya que los pacientes encuadrados en esta categoría presentan una tasa anual de riesgo trombótico > 3,2 % (70). Además no incluía otros factores de riesgo que favorecían la aparición de eventos trombóticos. Por todo ello, en 2009 el grupo de Birmingham propuso la nueva escala de riesgo CHA2DS 2-VASc. 2.9.2. Escala CHA2DS 2-VASc CHA2DS 2-VASc es el acrónimo de: insuficiencia cardíaca, hipertensión, edad ≥ 75 años [doble], diabetes mellitus, ictus [doble], enfermedad vascular, edad 65-74 y sexo femenino). Esta escala se elaboró con los datos de la población del estudio Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation (71). La escala CHA2DS 2-VASc añade tres factores de riesgo a la anterior escala: la importancia de la edad, asignando 2 puntos a los pacientes con FA y edad > de 75 años y 1 punto si tiene entre 65-74 años; 1 punto a la presencia de enfermedad vascular (infarto de miocardio, enfermedad arterial periférica o placa aórtica complicada), y Introducción 39 otro punto si el sexo es femenino (pero no puntúa si es el único factor de riesgo presente). La escala CHA2DS 2-VASc demostró que mejora la identificación de pacientes con verdadero bajo riesgo, ya que identifica a aquellos que no se benefician de iniciar terapia anticoagulante oral (72,73). Así en un estudio de validación del esquema CHA2DS 2-VASc en 4.670 pacientes, la escala reclasificó a los pacientes con CHADS 2=1. Un 26 % de los pacientes presentaban una puntuación CHA2DS 2-VASc =1, con un riesgo anual de ictus del 0.9 % y se reclasificó a un 74 % de los pacientes con CHADS 2=1 en una puntuación CHA2DS 2VASc ≥2, con un riesgo anual de ictus o embolia sistémica del 2,1 % (74). 2.9.3. Nuevas escalas de riesgo Han surgido nuevas iniciativas para mejorar la estratificación del riesgo en cuanto a mortalidad, posibilidad de ictus y hemorragia en pacientes con fibrilación auricular; en este estudio prospectivo se vio que el rendimiento de la herramienta de riesgo GARFIELD-AF fue superior a CHA2DS 2-VASc en la predicción de accidente cerebrovascular y mortalidad y, superior a HAS-BLED para el sangrado, en general y sobre todo en pacientes de menor riesgo. La herramienta GARFIELD-AF que utiliza la regresión por pasos para el análisis, tiene la posibilidad de ser incorporada en los sistemas electrónicos de rutina y permite la evaluación simultánea de los accidentes cerebrovasculares isquémicos, la mortalidad y los riesgos de sangrado derivados del TAO (75). Introducción 40 2.10. EVALUACIÓN DEL RIESGO HEMORRÁGICO El incremento del riesgo de hemorragia acompaña al tratamiento con anticoagulantes orales. La incidencia anual de sangrado intracraneal asociado a anticoagulación aumenta de 0,8 a 44,4/100.000 habitantes (76). Por ello es necesario conocer el riesgo hemorrágico individual de los pacientes antes de iniciar el tratamiento antitrombótico. Hay numerosos factores de riesgo que predisponen al sangrado, por lo que se han desarrollado varias escalas para evaluar el riesgo hemorrágico en estos pacientes. 2.10.1. Escala HAS-BLED La terapia antitrombótica disminuye el riesgo de fenómenos tromboembólicos de los pacientes que padecen FA a expensas de elevar el riesgo hemorrágico, por lo que resulta crucial la evaluación individual del riesgo de los pacientes analizando el beneficio clínico neto de la terapia antitrombótica. Se dispone de varias escalas de evaluación del riesgo hemorrágico que pueden ayudar en la toma de decisiones. La escala HAS-BLED es la más más empleada en la práctica clínica y es el acrónimo de: - Hypertension (hipertensión): presión arterial sistólica > 160 mHg: 1 punto. - Abnormal kidney and/or liver function (disfunción renal o hepática): diálisis crónica o trasplante renal o creatinina sérica ≥ 2μmol/L; enfermedad hepática crónica o alteración bioquímica de bilirrubina > 2 veces el límite alto de la normalidad, más alanina amino-transferasa/ aspartato aminotransferasa (ALT/AST) > 3 veces el límite alto de la normalidad: 1 punto cada una. Introducción 41 - Stroke (ictus): antecedente de ictus, 1 punto. - Bleeding (sangrado): historia de sangrado o predisposición a la hemorragia, 1 punto. - Labile INR (INR lábil): INR alto o inestable o < 60 % del tiempo en rango terapéutico (TTR), 1 punto. - Elderly (ancianos): edad > 65 años, 1 punto. - Drugs and/or alcohol (fármacos y alcohol): toma concomitante de fármacos (antiinflamatorios no esteroideos o AAS) o abuso de alcohol, 1 punto cada uno. Un elevado riesgo hemorrágico (HAS-BLED > 3) no contraindica la anticoagulación cuando está indicada, pero sí que se deben extremar las precauciones para evitar hemorragias. Esta escala ha sido validada por la Euro Heart Survey in Atrial Fibrillation Cohort (77). Un paciente con una puntuación de 0-1 se clasifica como bajo riesgo; 2, como de riesgo moderado, y ≥ 3 como de alto riesgo. El esquema HAS-BLED es el que presenta mayor poder predictivo de hemorragia intracraneal en comparación con otros esquemas de riesgo hemorrágico (78) y también está validado para predecir el riesgo hemorrágico durante la terapia puente (79). La escala HAS-BLED es fácil de recordar y, sobre todo, identifica los factores modificables (por ejemplo, control de la presión arterial, suspensión del tratamiento concomitante con un antiagregante plaquetario) que pueden predecir el riesgo hemorrágico de los pacientes. Introducción 48 La profilaxis de complicaciones tromboembólicas se extendió paulatinamente a los pacientes con patologías médicas que condicionaban reposo o inmovilidad prolongados (103) tanto en pacientes hospitalizados como en pacientes inmovilizados en el domicilio (104). La disponibilidad de las jeringas precargadas y la facilidad de manejo del capuchón que protege la aguja con sistemas de seguridad que retraen la aguja o la ocultan, ha supuesto el uso universal de las HBPM. Tras años de su uso a nivel domiciliario ya no es el personal sanitario de los Centros de Salud el que habitualmente pone la inyección al paciente sino que es el propio paciente el que se administra el tratamiento tras un pequeño adiestramiento en la técnica correcta de inyección por el personal sanitario. 2.14. MANEJO DE LA HEMORRAGIA PERIPROCEDIMIENTO El manejo de la hemorragia perioperatoria implica múltiples evaluaciones y estrategias para garantizar el apropiado cuidado del paciente por lo que inicialmente es importante identificar a aquellos pacientes con un mayor riesgo de hemorragia perioperatoria. Así, el esfuerzo de las sociedades científicas ha ido dirigido a proporcionar respuestas clínicas al uso de los anticoagulantes orales y diseñar algoritmos y protocolos sencillos aplicables a la práctica diaria (105). El manejo periprocedimiento de los pacientes que reciben tratamiento crónico con anticoagulantes orales con los AVK es un problema común y el manejo óptimo de estos pacientes está basado en 4 pilares fundamentales: - Estratificación del riesgo del paciente en relación con el riesgo de trombosis o hemorragia relacionado con el procedimiento. Introducción 49 - Las consecuencias clínicas del evento trombótico o hemorrágico. - La discontinuación o reinicio del TAO en base a las propiedades farmacocinéticas de cada agente. - Valoración del si el uso periprocedimiento de la terapia puente con heparina de bajo peso molecular tiene ventajas en la prevención del tromboembolismo postoperatorio frente al posible incremento del riesgo hemorrágico. Este último punto ha generado una gran controversia habiendose pasado desde una posición del uso de terapia puente de manera indiscriminada en todos los pacientes, a definir grupos de riesgo en los cuales la evidencia científica avala no utilizar la terapia puente si el riesgo de tromboembolismo en el periprocedimiento es bajo. 2.15. USO DE TERAPIA PUENTE Los pacientes tratados con anticoagulantes orales antagonistas de la vitamina K tienen un riesgo incrementado de hemorragia en el peri y post procedimiento. Si el ratio normalizado internacional (INR) es ≤1.5, la cirugía puede llevarse a cabo de forma segura. Sin embargo, los pacientes cuyo diagnóstico condiciona un alto riesgo de sufrir un tromboembolismo son aquellos que tienen alguna de estas características: -FA con CHA2DS2-VASc ≥4 -Prótesis mecánicas, prótesis biológica nuevas, o -Recambio mitral (en los 3 meses anteriores) o -Tromboembolismo reciente (en los 3 meses anteriores) o -Presencia de trombofilia Introducción 50 En estos casos la discontinuación del AVK es peligrosa y estos pacientes necesitarán un tratamiento puente con heparina de bajo peso molecular que sustituya al anticoagulante oral (106). 2.16. CONFERENCIAS DE CONSENSO El tratamiento anticoagulante oral frecuentemente requiere su interrupción frente a procedimientos invasivos y cirugía. Si es necesaria o no la terapia puente es un dilema común y la evidencia de la información de la que se dispone para soportar la toma de decisiones es limitada, haciendo que algunas de las guías actuales sean imprecisas y ambiguas. Por otra parte, las indicaciones para la interrupción de la anticoagulación pueden ser poco claras. Estudios observacionales y recientes estudios aleatorizados han señalado un aumento del porcentaje de hemorragia en el perioperatorio o periprocedimiento sin reducción del tromboembolismo cuando se usa la terapia puente. Además la sintomatología hemorrágica puede incrementar la mortalidad y morbilidad. A la luz de estos hallazgos, las preferencias médicas por la terapia puente usada de forma rutinaria, se revela como una práctica demasiado agresiva en un determinado grupo de pacientes. El estudio aleatorizado “PERIOP2” (A Double Blind Randomized Control Trial of Post-Operative Low Molecular Weight Heparin Bridging Therapy Versus Placebo Bridging Therapy for Patients Who Are at High Risk for Arterial Thromboembolism), ha permitido ayudar en el diseño de una guía del manejo periprocedimiento del TAO para indicaciones como tromboembolismo venoso y válvulas cardíacas mecánicas (107). Introducción 51 Se han publicado diferentes ensayos aleatorizados en pacientes que reciben AVK y que son sometidos a implantación de marcapasos o desfibrilador en los cuales se usaba la terapia puente en estos procedimientos electivos; el análisis de los mismos ha permitido ponderar el uso de esta práctica y consecuentemente la actualización de las guías de manejo periprocedimiento(108). Son guías que sufren revisiones y actualizaciones periódicas a medida que van publicándose datos que apoyan las modificaciones de las mismas. Así en el caso de pacientes que requieren implantación de marcapasos o desfibrilador automático implantable (DAI) y están tomando warfarina las guías recomendaban el uso de terapia puente; sin embargo, publicaciones de series de casos sugieren que puede ser seguro la realización de la cirugía sin interrupción del tratamiento anticoagulante oral (109). La preocupación por el aumento de complicaciones hemorrágicas en el periprocedimiento llevó a la publicación de numerosas guías de actuación sobre el manejo perioperatorio de los pacientes con FA en tratamiento anticoagulante oral (110,111). También en el caso de que los pacientes requirieran cirugía dental, las sociedades de odontología emitieron unas guías con el objetivo de procurar a los odontólogos y otros profesionales de la salud, una orientación clara en el manejo de los pacientes en tratamiento con anticoagulantes orales que debían ser sometidos a este tipo de cirugía (112). El estudio “The Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation (ORBIT-AF)”, es un registro prospectivo y observacional de pacientes con FA en los cuales se han producido interrupciones temporales del TAO debido a diferentes procedimientos y en el que se recoge el tipo de terapia puente. Los resultados incluyen un análisis multivariante de las complicaciones tromboembólicas como infarto de miocardio, ictus o embolismo sistémico, Introducción 52 complicaciones hemorrágicas, causas de hospitalización y muerte en los 30 días posteriores al procedimiento. En 7.372 pacientes tratados con TAO, se recogieron 2.803 eventos de interrupción de la anticoagulación en 2.200 pacientes (30 %) con un seguimiento de 2 años; se utilizó la terapia puente en el 24 % (n=665), fundamentalmente heparina de bajo peso molecular (73%, n=487) y en menor proporción la heparina no fraccionada (15%, n=97). Se observó que los pacientes que recibieron terapia puente presentaban en sus antecedentes mayor proporción de eventos cerebrovasculares y (22% versus 15%; P=0.0003) y prótesis valvular mecánica (9.6% versus 2.4%; P<0.0001); sin embargo, no se detectaron diferencias en cuando a la escala CHA2DS2-VASc (scores ≥ 2 in 94% versus 95%; P=0.5). Los eventos hemorrágicos fueron más comunes en los pacientes sometidos a la terapia puente que en los que no la recibieron (5.0% versus 1.3%; odds ratio ajustada, 3.84; P<0.0001). Con respecto a la incidencia de infarto de miocardio, ictus o embolismo sistémico, hemorragia mayor, hospitalización o muerte tras los 30 días del procedimiento, se observó que fue también significativamente mayor en pacientes que recibieron la terapia puente (13% versus 6.3%; odds ratio ajustada, 1.94; P=0.0001). En este estudio de objetivó que la terapia puente era usada en un 25 % de las interrupciones del TAO y estaba asociada con un mayor riesgo de hemorragia y eventos adversos. Por tanto, estos datos no apoyarían el uso rutinario de la terapia puente (113). Estos datos ponían de manifiesto la dudosa necesidad de la terapia puente en pacientes con FA que precisan la interrupción del tratamiento anticoagulante con AVK ante un procedimiento electivo invasivo; por ello se planteó la hipótesis de que Introducción 53 abstenerse de la terapia puente podría “no ser inferior” al uso de terapia puente con heparina de bajo peso molecular para la prevención del tromboembolismo perioperatorio y abstenerse podría “ser superior” al uso de terapia puente con respecto a la complicación de hemorragia mayor. Para aclarar este tema, Douketis et al diseñaron el estudio BRIDGE, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en el que después de la interrupción perioperatoria de la terapia con warfarina, los pacientes fueron asignados al azar para recibir terapia puente con heparina de bajo peso molecular o placebo; los autores pretendían definir la necesidad de la terapia puente en pacientes con FA sometidos a procedimientos invasivos. Los objetivos del estudio incluían valorar la aparición de tromboembolismo arterial y sangrado mayor en los 30 días posteriores al procedimiento. El reclutamiento incluyó 1.884 pacientes, 950 asignados a recibir placebo y 934 a recibir terapia puente. Se objetivó una incidencia de tromboembolismo del 0,4% en el primer grupo y del 0,3% en el que recibió terapia puente (diferencia de riesgo, 0.1 puntos; 95% intervalo de confianza [CI], -0.6 a 0.8; P=0.01 para no inferioridad). La incidencia de hemorragia mayor fue 1.3% en el grupo sin terapia puente y 3.2% en el grupo de terapia puente (riesgo relativo, 0.41; 95% CI, 0.20 hasta 0.78; P=0.005 por superioridad). Con estos datos, los autores concluyeron que el grupo de pacientes que no recibió terapia puente no solo no presentó mayores complicaciones tromboembólicas sino que además, tuvo un menor riesgo de sangrado (89). Finalmente, en las recomendaciones del manejo perioperatorio del tratamiento anticoagulante oral publicadas por el American College of Chest Physicians Evidence- Introducción 54 Based Clinical Practice Guidelines en su 9th edición, Douketis et al, consideran que los pacientes con FA y CHADS2 escore 0 a 2 son de bajo riesgo para sufrir un tromboembolismo cuando se retira la anticoagulación oral puesto que tendrían solo un 5 % de riesgo anual de presentar complicaciones tromboembólicas tras la suspensión. Por ello, en estos pacientes no recomiendan el uso de terapia puente (1). 55 3. HIPÓTESIS Hipótesis 56 3. HIPÓTESIS En este proyecto se plantean las siguientes hipótesis de trabajo: Hipótesis principal: El uso de terapia puente con heparina de bajo peso molecular en pacientes con FA de bajo riesgo que precisan la retirada del tratamiento con AVK ante un procedimiento invasivo programado es innecesaria puesto que el riesgo trombótico tras el procedimiento es mínimo. Hipótesis secundarias: La administración de heparina de bajo peso molecular como terapia puente en pacientes con FA de bajo riesgo que precisan la retirada del tratamiento con AVK ante un procedimiento invasivo programado aumenta el riesgo de complicaciones hemorrágicas. La administración de heparina de bajo peso molecular como terapia puente en pacientes con FA de bajo riesgo que precisan la retirada del tratamiento con AVK ante un procedimiento invasivo programado aumenta el coste del procedimiento. 57 4. OBJETIVOS Material y Métodos 64 La información sobre las complicaciones presentadas se obtuvo de la revisión de historias clínicas en formato electrónico en el programa Jimena®. 5.3.1. Entrada y gestión informática de los datos Toda la información referente al estudio de incluyó en una base de datos en formato Microsoft Office Excel 2010 que permitió su exportación posterior al programa estadístico IBM SPSS 19 con el que se realizó el análisis de los resultados (con un intervalo de confianza del 95%). Se realizó un análisis descriptivo de la muestra aportando medias y desviación estándar (para el caso de la edad) y frecuencia absolutas (frecuencias relativas) para el resto de variables. 5.4. VARIABLES En este apartado se detallan los criterios utilizados para clasificar la patología de los pacientes. Se recogieron datos correspondientes a la filiación del paciente: - Edad - Sexo - Diagnóstico por el que precisaba el tratamiento anticoagulante oral - Procedimiento invasivo al que iba a ser sometido - Uso de terapia puente - Complicaciones hemorrágicas: diferenciando: -Hemorragia mayor: La definición de sangrado mayor incluye: hemorragia intracraneal, sangrado retroperitoneal, descenso del hematocrito mayor o igual al Material y Métodos 65 12%, transfusión de hematíes cuando el hematocrito es mayor o igual al 28% o transfusión cuando el hematocrito es menor al 28% y el sangrado es evidente. -Hemorragia menor: incluye hemorragias a distintos niveles que no comprometen la vida del paciente ni requieren transfusión (Epistaxis, equimosis, hematuria). - Complicaciones trombóticas: incluyendo - Cualquier patología trombótica producida en el periprocedimiento tanto trombosis venosa (tromboembolismo pulmonar, trombosis venosa profunda) como arterial (isquemia mesentérica o cerebrovascular). - Valoración en el Servicio de Urgencias por la complicación presentada - Necesidad de ingreso hospitalario debido a la complicación - Necesidad de transfusión por la aparición de una complicación hemorrágica - Días de ingreso hospitalario generados por la complicación hemorrágica o trombótica - Muerte ocasionada por la complicación. 5.4.1. Variables a estudio A continuación se enumeran las variables independientes que se recogieron en el estudio. Las variables cualitativas se clasificaron en distintas categorías y se detallan las unidades en las que se recogieron las variables cuantitativas. Datos epidemiológicos de los pacientes: - Código de identificación - Sexo. o Varón o Mujer - Fecha de nacimiento. Material y Métodos 66 Diagnóstico por el que precisaba el tratamiento anticoagulante oral Procedimiento invasivo al que iba a ser sometido: - Intervención quirúrgica menor - Colonoscopia: Realización de polipectomía Realización de biopsia Estudio sin biopsia ni polipectomía - Gastroscopia: Realización de biopsia Estudio sin biopsia - Biopsia de próstata - Biopsia de mama - Infiltración - Otro procedimiento invasivo Uso de terapia puente Complicaciones hemorrágicas: - Hemorragia mayor: o Si o No - Hemorragia menor o Si o No Complicaciones trombóticas o Si o No Valoración en el Servicio de Urgencias por la complicación presentada. o Si o No Material y Métodos 67 Necesidad de ingreso hospitalario debido a la complicación o Si o No Necesidad de transfusión por la aparición de una complicación hemorrágica o Si o No Días de ingreso hospitalario generados por la complicación hemorrágica o trombótica Resolución total o con secuelas Muerte ocasionada por la complicación. o Si o No 5.4.1.1. Variables analíticas En las complicaciones hemorrágicas se recogieron las siguientes variables: - Hemograma: cifra de hemoglobina - Bioquímica: creatinina, GPT - Número de unidades transfundidas 5.4.1.2. Variables resultado - Complicaciones hemorrágicas - Complicaciones trombóticas - Uso del Servicio de Urgencias - Ingreso hospitalario - Estancia hospitalaria (días) - Resolución de la complicación - Éxitus. Material y Métodos 68 5.5. ANÁLISIS DEL COSTE 5.5.1 Análisis del coste de la terapia puente Se realizó una valoración del coste del uso de la terapia puente con heparina de bajo peso molecular, teniendo en cuenta la pauta habitual seguida por el Servicio de Hematología-Hemoterapia del Hospital Universitario de Burgos. Según dicha pauta se utiliza una inyección diaria de HBPM a dosis profiláctica (enoxaparina 40 mg) los 3 días previos al procedimiento y los 3 días posteriores al mismo, de tal manera que cada paciente recibió 6 inyecciones con jeringa precargada. Se solicitó información al Servicio de Farmacia para conocer el precio de la unidad de HBPM que fue de 4,5 euros. 5.5.2 Análisis del coste de las complicaciones Para valorar este coste se solicitó al Servicio de Gestión del Hospital Universitario de Burgos el coste de asistencia en el Servicio de Urgencias y el coste por ingreso hospitalario. El coste de la atención en el servicio de Urgencias fue 118,68 por paciente. El coste del ingreso hospitalario por día fue de 623,71 euros. 5.6. ASPECTOS ÉTICOS Este trabajo se llevó a cabo de conformidad con todas las leyes y normativas aplicables, de acuerdo a los principios éticos internacionales, fundamentalmente la Material y Métodos 69 Declaración de Helsinki (Fortaleza, Brasil, 2013) y las Normas de Buena Práctica Clínica Epidemiológicas de la ICH (International Conference of Harmonization). Todos los pacientes del estudio fueron identificados mediante un código de identificación. Los datos fueron tratados con absoluta confidencialidad, según la Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre, de protección de datos de carácter personal. El estudio se realizó según lo establecido en este protocolo, una vez evaluado y aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) del CEIC Área de Salud de Burgos y Soria. Al preservar la identidad de los participantes el Comité Ético permitió la realización del estudio sin consentimiento informado. 5.7. FINANCIACIÓN Este estudio ha recibido una beca para su realización de la Fundación Burgos para la Investigación de la Salud (FBIS 2015). 5.8. BUSQUEDA BIBLIOGRÁFICA La búsqueda bibliográfica principal ha sido realizada en la base de datos MEDLINE a través de PubMed (que puede consultarse en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/), recurso de acceso libre mantenido y desarrollado por el Centro Nacional de Información Biotecnológica (National Center for Biotechnology Information, NCBI), de la Biblioteca Nacional de Medicina (National Library of Medicine, NLM) de los Estados Unidos, localizada en los Institutos Nacionales de Salud (National Institutes of Health, NIH). La búsqueda inicial se planteó utilizando Material y Métodos 70 términos libres y la definitiva a través de términos controlados tomados del tesauro de MEDLINE, la base de datos MeSH. Además, se han realizado búsquedas secundarias en las bases de datos COCHRANE y EMBASE, utilizando las mismas estrategias, adaptadas a las características específicas de dichas bases. La revisión bibliográfica ha sido realizada en dos tiempos, el primero antes del diseño del estudio, para lograr una idea del estado actual del tema, y el segundo con posterioridad al mismo, con el fin de priorizar los datos obtenidos y establecer modelos comparativos. La revisión ha sido completada con trabajos localizados en las fuentes anteriores, más la consulta de libros de texto actualizados de referencia en el tema tratado, así como de guías clínicas. Todas las referencias han sido incluidas en una base de datos del programa de gestión de referencias bibliográficas Mendeley. Para su redacción, se utilizó el denominado estilo Vancouver, recomendado por el Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (International Committee of Medical Journal Editors, ICMJE), cuyos requerimientos de uniformidad para manuscritos, revisados en diciembre de 2018, pueden encontrarse en http://www.icmje.org/icmje-recommendations.pdf (acceso 01/12/2018), con ejemplos de las referencias más típicamente utilizadas en artículos científicos disponibles en http://www.nlm.nih.gov/bsd/uniform_requirements.html (acceso 01/12/2018). 71 6. RESULTADOS Resultados 72 6.1. ANÁLISIS DEL GRUPO DE ESTUDIO 6.1.1. Análisis del grupo completo En el periodo a estudio, durante 2013, se retiró el tratamiento anticoagulante oral a un total de 220 pacientes con una edad media de 73,9 años de los cuales 92 (42 %) eran mujeres y 128 hombres (58%) . Los diagnósticos por los que los pacientes recibían tratamiento anticoagulante fueron los siguientes: - Fibrilación auricular: 161 pacientes - Tromboembolismo pulmonar y/o trombosis venosa profunda: 19 pacientes - Accidentes cerebrovascular: 3 - Prótesis mitral: 17 - Prótesis aórtica: 12 - Otros diagnósticos: 8 Los procedimientos que motivaron la retirada del tratamiento anticoagulante oral se detallan a continuación: - Intervención quirúrgica menor: 70 - Colonoscopia: 94 o Realización de polipectomía: 54 o Sin polipectomía: 5 o Biopsia: 15 o Solo estudio: 20 - Gastroscopia: 15 o Biopsia: 9 o No biopsia: 6 - Biopsia de próstata: 7 Resultados 73 - Biopsia de mama: 6 - Infiltración: 6 - Otro procedimiento: 22. 6.1.2. Grupo con diagnóstico de FA y bajo riesgo. En el periodo a estudio, durante 2013, se retiró el tratamiento anticoagulante oral a un total de 161 pacientes con diagnóstico de FA y CHADS2 score 0 a 2, con una edad media de 76,11 años (± 8,45 ) de los cuales 64 (40 %) eran mujeres con una edad media de 77, 03 años (± 8, 09 ) y 97 hombres (60%) con una edad media de 75,51 años (± 8,66). Tabla 4. Características de edad y sexo de los pacientes Variable Mujeres (n/%) Hombres (n/%) Total (n/%) Sexo 64 (40) 97 (60) 161 (100) Edad 77. 03 (± 8, 09) 75.51 (± 8,66) 76,11 (± 8,45 ) A continuación se detallan los procedimientos que motivaron la retirada del tratamiento anticoagulante oral: - Intervención quirúrgica menor: 58 (36 %) - Colonoscopia: 61 (38 %) o Realización de polipectomía: 36 o Sin polipectomía: 2 Discusión 80 7. DISCUSIÓN La información disponible sobre el manejo periquirúrgico de los anticoagulantes orales es limitada y proviene, fundamentalmente, de estudios observacionales y de recomendaciones de diversas sociedades científicas. Además, las diferentes situaciones que se pueden plantear durante la actividad quirúrgica inducen a que exista una gran variabilidad en la atención a los pacientes anticoagulados durante la precirugía. De este modo podemos constatar la enorme disparidad de criterios que existen en el manejo de estos fármacos ante la retirada y sustitución o no por otro anticoagulante vía subcutánea, fundamentalmente HBPM (108). En las recomendaciones del American College of Chest Physicians (ACCP 2012) se evaluaba el riesgo trombótico de los pacientes sometidos a tratamiento anticoagulante oral cuando este es retirado ante un procedimiento invasivo y se proponían 3 grupos de riesgo en cuanto a la posibilidad de presentar un tromboembolismo tras la retirada de la anticoagulación (1). Dentro del grupo de bajo riesgo se incluían los pacientes con FA y CHADS2 score 0 a 2 (sin ictus previo ni accidente isquémico transitorio) y pacientes con enfermedad tromboembólica venosa de más de 12 meses y sin otros factores de riesgo. Sin embargo, la información disponible sobre el manejo periquirúrgico y periprocedimiento invasivo de los anticoagulantes orales AVK, es escasa. Para aclarar este tema, Douketis et al diseñaron el estudio BRIDGE, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en el que después de la interrupción perioperatoria de la terapia con warfarina, los pacientes fueron asignados al azar para Discusión 81 recibir terapia puente con heparina de bajo peso molecular o placebo; los autores pretendían definir la necesidad de la terapia puente en pacientes con FA sometidos a procedimientos invasivos. Los objetivos del estudio incluían valorar la aparición de tromboembolismo arterial y sangrado mayor en los 30 días posteriores al procedimiento. El reclutamiento incluyó 1.884 pacientes, 950 asignados a recibir placebo y 934 a recibir terapia puente. Se objetivó una incidencia de tromboembolismo del 0,4% en el primer grupo y del 0,3% en el que recibió terapia puente (diferencia de riesgo, 0.1; 95% intervalo de confianza [CI], -0.6 a 0.8; P=0.01 para no inferioridad). La incidencia de hemorragia mayor fue 1.3% en el grupo sin terapia puente y 3.2% en el grupo de terapia puente (riesgo relativo, 0.41; 95% CI, 0.20 a 0.78; P=0.005 para superioridad). Con estos datos, los autores concluyeron que el grupo de pacientes que no recibió terapia puente no solo no presentó mayores complicaciones tromboembólicas sino que además, tuvo un menor riesgo de sangrado (89). En nuestro análisis utilizando la terapia puente en todos los casos, observamos que la incidencia de tromboembolismo y de hemorragia mayor fue del 0,62 % y la incidencia de hemorragia menor fue del 2,4 %. En la misma línea que en el estudio BRIDGE, en el estudio retrospectivo de Clark et al, se analizaron un total de 1.812 procedimientos invasivos en pacientes en tratamiento anticoagulante oral por haber presentado una trombosis venosa; en este estudio objetivaron una tasa de hemorragia clínicamente significativa en los 30 días posteriores al procedimiento invasivo del 2.7 % en el grupo de terapia puente frente al 0.2 % en el grupo sin terapia puente y no se encontraron diferencias significativas en el Discusión 82 número de recurrencias de enfermedad tromboembólica entre ambos grupos. Por tanto, se concluye que la terapia puente se asocia con un incremento del riesgo hemorrágico (114). La preocupación por las complicaciones derivadas del mal uso de la terapia puente ha llevado a numerosas sociedades científicas a cuestionar esta práctica (115). Incidiendo en este punto, la Sociedad Hematológica Canadiense sugiere que no se ofrezca la terapia puente a menos que el riesgo trombótico exceda el riesgo de sangrado puesto que la mayoría de los pacientes con riesgo moderado no se van a beneficiar de su uso (116). En el grupo de los pacientes de bajo riesgo trombótico en los que tras la suspensión del tratamiento anticoagulante oral sufren un episodio trombótico debe hacerse un análisis exhaustivo de los factores de riesgo que hayan podido abocar a esta complicación. Tal vez en un futuro deban diferenciarse los pacientes en grupos de riesgo menos amplios que los actualmente vigentes y deberían entrar en consideración otro tipo de factores de riesgo en estos momentos desconocidos o a los que no se ha dado la suficiente importancia. En el análisis efectuado por Ríos et al, en pacientes con FA y tratamiento con AVK, el uso de la terapia de puente como parte del manejo clínico durante un procedimiento invasivo se asoció de forma independiente con un mayor riesgo de cualquier evento peri-procedimiento (117). Un novedoso estudio es el realizado por van der Pol S et al. en el que desarrollaron un modelo para ayudar en la toma de decisiones clínicas comparando el uso de la terapia puente perioperatoria con no pautar esta en pacientes con FA y estando en tratamiento anticoagulante oral con acenocumarol y otros AVK. Observaron que en los pacientes en tratamiento con acenocumarol la terapia puente parece beneficiosa a partir de una puntuación de CHA2DS2-VASc de 7 (118). Discusión 83 En nuestro país, los datos muestran que el uso de warfarina es escaso (5,2%); sin embargo, no se han encontrado diferencias en cuanto a la metodología de control de la anticoagulación oral con respecto al acenocumarol, respaldando esta información la extrapolación que habitualmente se hace de los resultados de los estudios efectuados con warfarina en FA no valvular a los pacientes en tratamiento con acenocumarol (119). La descentralización del control del tratamiento anticoagulante oral con AVK supuso la asunción de mayores competencias por parte de los médicos de Atención Primaria habiendo demostrado en numerosas publicaciones la calidad en el control de este tipo de tratamiento (120,121). Además, el coste del control del tratamiento anticoagulante oral en Atención Primaria es menor que en Atención especializada (122) y por ello la implicación de los Médicos de Familia en la implantación de las guías de tratamiento anticoagulante oral es fundamental y supondrá un ahorro en el coste del control de estos pacientes. En nuestro medio el programa informático permite emitir un informe con las recomendaciones sobre la retirada del anticoagulante y por tanto, no se precisa el ingreso de los pacientes para la realización de la terapia puente; esta práctica no es coste-efectiva ya que los cambios en el tratamiento anticoagulante puede realizarse a nivel ambulatorio como han demostrado Pappas et al (123). El seguimiento de las guías no solo disminuye las complicaciones o los efectos adversos de un fármaco o procedimiento si no que suponen un importante ahorro (124). En nuestro estudio el análisis del coste por el uso indebido de la terapia puente con heparina de bajo peso molecular y de la atención sanitaria debida a las complicaciones hemorrágicas y trombóticas supuso un gasto de 11.445,17 euros. Discusión 84 En ocasiones hay una inercia más que una resistencia en los profesionales que dificulta la actualización de las guías locales porque la rutina lleva a seguir aplicando recomendaciones que se utilizaron en el pasado. Como en nuestro caso, se ha observado una disparidad entre las recomendaciones de las guías y los patrones de práctica clínica en Europa llegando a diseñarse programas electrónicos para ayudar en la aplicación correcta de las recomendaciones y mejorar la adhesión de los profesionales a las guías (125). En nuestro Hospital y Centros de Atención Primaria seguíamos manejando guías de recomendaciones obsoletas y se estaba utilizando la terapia puente en pacientes en los que no era preciso esta profilaxis con heparina de bajo peso molecular. Así, hemos constatado que la aplicación incorrecta de las guías y el uso de terapia puente con heparina de bajo peso molecular en pacientes de bajo riesgo provocó un aumento del sangrado tras el procedimiento invasivo. De la misma manera, esta práctica supuso un incremento del coste, derivado del uso de heparina de bajo peso molecular y de la necesidad de acudir al Servicio de Urgencias o requerir ingreso hospitalario por presentar una complicación hemorrágica. La incorrecta aplicación de las guías supone un riesgo para el paciente por lo que se debe hacer un esfuerzo para actualizar las guías locales y elaborar medidas de difusión de las nuevas recomendaciones. De igual modo, debe efectuarse una valoración posterior del seguimiento que se ha hecho de las guías de tal manera que cualquier desviación de las mismas debe ser notificada a los profesionales para que sea corregida cuanto antes en beneficio de los pacientes y control del gasto. Discusión 85 No solo la incorrecta aplicación de las guías o el incorrecto seguimiento de las recomendaciones supone un riesgo de yatrogenia para el paciente si no que el coste de la actuación se verá incrementado considerablemente. Se debe hacer un esfuerzo por actualizar las guías locales de cada hospital y elaborar medidas de difusión de las nuevas recomendaciones tales como editar guías, presentar las actualizaciones en sesiones generales, en sesiones por servicios y así, dar a conocer los cambios que la investigación continua aporta en el campo de la anticoagulación. Los hematólogos tenemos la responsabilidad de enseñar al resto de especialidades el adecuado manejo de los anticoagulantes tanto orales como subcutáneos y hacer seguir las recomendaciones. Así mismo, debe efectuarse una valoración posterior del seguimiento que se ha hecho de las guías de tal manera que cualquier desviación de las mismas debe ser notificada a los profesionales para que sea corregida dicha desviación cuanto antes en beneficio de los pacientes. 86 8. CONCLUSIONES Conclusiones 87 1No se siguieron las recomendaciones de la guía de la ACCP 2012, en las que se detalla que los pacientes con Fibrilación auricular de bajo riesgo no requieren sustitución del anticoagulante oral (acenocumarol) ante su retirada por un procedimiento invasivo programado. 2Se utilizó terapia puente con heparina de bajo peso molecular a dosis profilácticas (enoxaparina 40 mg/día vía subcutánea) en pacientes con Fibrilación auricular y bajo riesgo trombótico al suspender el anticoagulante oral, acenocumarol. 3Se produjeron 5 complicaciones hemorrágicas: una mayor y cuatro menores al utilizar la terapia puente durante la retirada del anticoagulante oral (acenocumarol) ante un procedimiento invasivo programado. 4Se produjo una complicación trombótica, un ictus en un paciente durante la retirada del anticoagulante oral (acenocumarol) ante un procedimiento invasivo programado. 5La no implementación de las guías ACCP 2012 supuso un incremento del gasto farmacéutico por el uso de enoxaparina a dosis profilácticas durante la retirada del anticoagulante oral (acenocumarol) ante un procedimiento invasivo programado. 6Así mismo, la no implementación de las guías ACCP 2012 supuso un incremento del gasto por el uso del Servicio de Urgencias y los días de ingreso que provocaron las complicaciones hemorrágicas secundarias al uso de enoxaparina profiláctica. 89 9. 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