Bases moleculares del envejecimiento. Un envejecimiento saludable

Universidad de Valladolid Grado en Enfermería Facultad de Enfermería de Valladolid Curso 2021-2022 Trabajo de Fin de Grado Bases moleculares del envejecimiento. Un envejecimiento saludable. Javier Muñoz Bueno Tutor/a: Jaime Santo Domingo RESUMEN. Introducción. El envejecimiento se caracteriza por la acumulación progresiva de daño celular y una disminución progresiva de la resistencia al estrés, provocando una pérdida gradual de las funciones celulares que mantienen la homeostasis global del organismo. El envejecimiento es el principal factor de riesgo de casi todas las enfermedades conocidas y está condicionado tanto por factores ambientales como genéticos, que interaccionan de manera compleja para controlar el ritmo de envejecimiento de un organismo. En esta revisión se lleva a cabo un análisis sobre dicho concepto, se describen diferentes teorías existentes sobre el mismo, así como los cambios bioquímicos y procesos celulares asociados. Objetivos. Realizar una revisión del conocimiento actual sobre las bases moleculares del envejecimiento, el envejecimiento saludable y las posibles estrategias terapéuticas para disminuir el ritmo de envejecimiento. Material y métodos. Se ha realizado una revisión bibliográfica comprendida entre los meses de diciembre del año 2021 y mayo de 2022. Utilizando las bases de datos de Pubmed, Clinical Trials y la biblioteca Scielo. Han sido seleccionados artículos en inglés y en español que cumplieran los criterios de inclusión previamente establecidos. Resultados y discusión. La investigación preclínica ha mostrado que la actuación sobre los mecanismos moleculares que controlan el envejecimiento es capaz de aumentar tanto la esperanza de vida como fracción de vida libre de enfermedad. Las intervenciones a nivel clínico también muestran resultados prometedores. Conclusiones. Envejecimiento y enfermería son conceptos que se relacionan. Una promoción de la salud basada en el envejecimiento saludable sustentada en la evidencia científica provocará una mejora en el estado de salud de los pacientes. Palabras clave. “Envejecimiento”, “Esperanza de vida”, “Salud”. ABSTRACT: Introduction. Ageing is characterised by the progressive accumulation of cellular damage and a progressive decrease in resistance to stress, leading to a gradual loss of cellular functions that maintain the overall homeostasis of the organism. Ageing is the main risk factor for almost all known diseases and is conditioned by both environmental and genetic factors, which interact in a complex way to control the rate of ageing of an organism. This review discusses the concept of ageing, describes the different theories of ageing, as well as the associated biochemical changes and cellular processes. Finally, the most promising interventions with the potential to slow the rate of ageing in humans are described. Objectives. Review current knowledge on the molecular basis of ageing, healthy ageing and possible therapeutic strategies to slow the rate of ageing. Material and Methods. A literature review was conducted between December 2021 and May 2022. Using the databases of Pubmed, Clinical Trials and the Scielo library. Articles were selected in English and Spanish that met the previously established inclusion criteria. Results and Discussion. Preclinical research has shown that acting on the molecular mechanisms controlling ageing is able to increase both life expectancy and fraction of disease-free life. Interventions at the clinical level also show promising results. Conclusions. Ageing and nursing are related concepts. Health promotion based on healthy ageing and supported by scientific evidence will lead to an improvement in the health status of patients. Keywords: “Aging”, “Lifespan”, “Health I ÍNDICE DE CONTENIDOS. 1INTRODUCCION ....................................................................................... - 1 - 2OBJETIVOS ............................................................................................... - 3 - 3MATERIAL Y MÉTODOS .......................................................................... - 4 - 4RESULTADOS Y DISCUSIÓN. ................................................................. - 6 - 4.1Selección de estudios y extracción de datos .................................. - 6 - 4.2- ¿Que es el envejecimiento? .............................................................. - 6 - 4.3Diferentes teorías sobre las bases biológicas del envejecimiento. - 9 - 4.4Procesos biológicos y vías de señalización que controlan el ritmo de envejecimiento. ....................................................................................... - 11 - 4.4.3Sirtuinas y NAD+ ......................................................................... - 14 - 4.4.4Mitocondrias y estrés oxidativo .................................................... - 16 - 4.4.5Chaperonas y sistemas proteolíticos ........................................... - 17 - 4.4.6-Senescencia celular. ..................................................................... - 18 - 4.4.7Proteína quinasa activada por el monofosfato de adenosina (AMPK) - 19 - 4.5-Estrategias terapéuticas dirigidas a disminuir el ritmo de envejecimiento y prevenir las enfermedades asociadas, que se basan en el conocimiento generado sobre su biología ....................................... - 20 - 4.5.1 Restricción Calórica. ..................................................................... - 21 - 4.5.2 Suplementos de NAD+. ................................................................. - 21 - 4.5.3 Senolíticos .................................................................................... - 22 - 4.5.4 Ejercicio físico moderado. ............................................................. - 22 - 5CONCLUSIÓN E IMPLICACIONES PARA LA ENFERMERÍA ............... - 24 - 6BIBLIOGRAFIA ....................................................................................... - 25 - II ÍNDICE DE TABLAS Y FIGURAS. Tablas. Tabla 1. DeCS y MeSH utilizados para la búsqueda. Página 4. Tabla 2. Funciones de las sirtuinas en los seres humanos. Página 14. Figuras. Figura 1. Tasas de prevalencia de las enfermedades asociadas a la vejez. Página 1. Figura 2. Curvas de supervivencia generadas a partir de los datos de McCay et al. (1) para ratas macho (A) y hembra (A) que consumen ad libitum o CR. Página 7. Figura 3. Características distintivas del envejecimiento. Página 11. Figura 4. Biomarcadores utilizados para ensayos clínicos del envejecimiento. Página 19. III ÍNDICE DE ABREVIATURAS. ADN. Ácido desoxirribonucleico. ARN. Ácido ribonucleico. DeCS. Descriptores en ciencias de la salud. MeSH. Medical Subject Headings. INE. Instituto Nacional de Estadística. NHGR. National Human Genome Research Institute. ILS. Vía de señalización intracelular. mTOR. Mammalian Target of Rapamycin. PARP. Poliadenosina difosfato-ribosa polimerasas. NAD+. Dinucleótido de nicotinamida y adenina. NR. Ribósido de nicotinamida. NMD. Mononucleótido de nicotinamida. ATP. Trifosfato de adenosina. LDL. Lipoproteínas de baja densidad. HDL. Lipoproteínas de alta densidad. mtUPR. Mitocondrial Unfolding Protein Response. ATFS-1. Factor de transcripción activador asociado con el estrés-1. UBL-5. Ubiquitina. MnSOD. Superóxido dismutasa HAF-1. Transportador de membrana mitocondrial interna. AMPK. roteína quinasa heterotrimérica de serina/treonina. LAMP2a. Receptor de autofagia medida por chaperonas. D+Q. Dasafinib + quecetina. - 1 - 1INTRODUCCION Contexto y justificación de este trabajo. Un número considerable de estudios demográficos revelan el envejecimiento progresivo de grandes cohortes de población a nivel mundial. De acuerdo con el estudio “Perspectivas de la Población Mundial 2019” publicado por las Naciones Unidas, se muestra que, en el año 2018, las personas mayores de 65 años superaban ya a los menores de 5 años en el mundo. Según el mismo estudio en el año 2050, en el planeta, una de cada cuatro personas tendrá más de 65 años (1) . Existen diversos factores que pueden llegar a explicar este proceso. Según el Instituto Nacional de Estadística (INE) uno de los factores más relevantes es el incremento en la esperanza de vida. Un fenómeno estrechamente relacionado con la disminución de la mortalidad y de la morbilidad. El cual viene determinado por las mejores condiciones de vida que existen en la actualidad, sumado a una mejora de la atención sanitaria y al avance progresivo de las tecnologías en ciencias de la salud. (2) . El envejecimiento constituye el principal factor de riesgo para el desarrollo de enfermedades no transmisibles, como el cáncer, las enfermedades cardiovasculares y las enfermedades neurodegenerativas. Esto se puede apreciar en la Figura 1, ésta muestra la prevalencia de las enfermedades citadas en relación a la edad de las personas sometidas a estudio (3) . Figura 1. Tasas de prevalencia de las enfermedades relacionadas con la vejez. - 2 - Fuente: (A) Cardiovascular disease incidence in England in 2006 (source: British Heart Foundation ‘Coronary heart disease statistics’ 2010). (B) Dementia prevalence in EU countries in 2006 (source: Alzheimer Europe, 2009). (C) Age-specific mortality rates per 100,000 population, UK (source: Cancer Research UK). A menudo, son enfermedades crónicas que condicionan gravemente la calidad de vida y aumentan el grado de dependencia de los individuos que las padecen. Además, estas enfermedades deben ser afrontadas por los sistemas de protección social y sanitarios de los diferentes países. El incremento de las cohortes de población envejecidas implica por tanto un mayor esfuerzo económico y organizativo que puede llegar a tensionar la viabilidad de los diferentes sistemas de bienestar. España se encuentra entre los países con un índice de dependencia mayor, tras Japón, Macao, Corea del Sur e Italia, los países con más ancianidad del mundo y por lo tanto supone un desafío para nuestro país (4) . En este contexto, surgen diferentes proyectos de investigación en los que, desde diferentes perspectivas y utilizando el método científico, se propone el estudio y análisis de aquellas cuestiones relacionadas con el envejecimiento. Estas actividades se engloban colectivamente dentro del término “gerociencias” y su objetivo último es dar respuestas a los desafíos generados por el progresivo envejecimiento de la población. En su perspectiva biomédica, las gerociencias tratan de comprender las bases moleculares del envejecimiento y desarrollar estrategias terapéuticas que aumenten tanto la esperanza de vida como la fracción de vida libre de enfermedad (5) . La investigación sobre el envejecimiento ha experimentado un avance sin precedentes en los últimos años. Específicamente con el descubrimiento de que el ritmo de envejecimiento está controlado, al menos en cierta medida, por vías genéticas y procesos bioquímicos conservados en la evolución. En otras palabras, el ritmo de envejecimiento muestra cierta plasticidad y puede ser modulable tanto por factores ambientales como por factores genéticos (6,7). - 3 - 2OBJETIVOS Esta revisión ha sido realizada conforme a un objetivo general y varios objetivos específicos. Se van a desarrollar a continuación. Objetivo general: ➢ El objetivo general de este trabajo es describir el estado actual del conocimiento sobre las bases biológicas del envejecimiento y como este conocimiento está dando paso al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas que tratan de retardar el inicio de las enfermedades asociadas al envejecimiento o promover un envejecimiento saludable. Objetivos específicos: ➢ Definir qué se entiende hoy en día por envejecimiento. ➢ Describir brevemente las diferentes teorías existentes sobre las bases biológicas del envejecimiento. ➢ Se describirán los procesos biológicos y vías de señalización que controlan el ritmo de envejecimiento. ➢ Realizar una valoración sobre los resultados obtenidos en los ensayos clínicos con las principales terapias antienvejecimiento. ➢ Relacionar el concepto de envejecimiento con los cuidados de enfermería, así como intervenciones que se puedan hacer para contribuir en el envejecimiento saludable. ➢ Proyectar líneas futuras de investigación. - 10 - - El envejecimiento es el resultado de un error biológico. A pesar de que se han propuesto varias teorías, ninguna de ellas posee la certeza para explicar de una manera correcta y completa las bases biológicas del envejecimiento. Dentro de este marco, existe una interrelación bastante compleja entre las mismas (13). Por una parte, teorías concordantes con que el envejecimiento es un proceso programado, definen lo siguiente: el envejecimiento sigue un calendario biológico. De igual modo, afirman que envejecer es una evolución biológica que se sitúa tras las fases de maduración infantil, crecimiento exponencial o el desarrollo. Ahora bien, ¿cómo se regula? Su regulación depende de cambios en la expresión genética de los organismos que afectan directamente a los sistemas de mantenimiento, reparación y respuesta del organismo (13). En función del sistema afectado, se definen tres teorías: - Teoría de la longevidad programada. El envejecimiento es un producto de un encendido y apagado secuencial de diferentes genes que provocan la senescencia. La senescencia celular, a grandes rasgos, se puede definir como una interrupción prolongada y generalmente irreversible del ciclo celular con características secretoras, daño macromolecular y metabolismo alterado (14). - Teoría endocrina. Dicha teoría determina que existe un reloj biológico regulado por hormonas. Teniendo como principal función controlar el ritmo del envejecimiento. - Teoría inmunológica. Afirma que el proceso inmunológico está programado para bajar su efectividad a medida que los seres vivos envejecen, incrementando la debilidad de los organismos ante agentes externos Por otra parte, existen las teorías de error biológico. Estas teorías concluyen que los factores ambientales llevan a los organismos vivos a un daño acumulativo, en diferentes niveles, desencadenando el envejecimiento. Diversas teorías pueden ser encontradas en este grupo, se destacan: - 11 - - Teoría de “usar y tirar”. Los diferentes tejidos y células de cada organismo vivo son desgastados con el paso del tiempo como consecuencia del envejecimiento. - Teoría de la “tasa de vida" (rate of life). Dicha teoría postula que existe una relación inversa entre el consumo de oxígeno basal (actividad metabólica basal) y la longevidad. A medida que la tasa metabólica basal aumenta, la esperanza de vida disminuye. - Teoría de entrecruzamiento. La acumulación de proteínas entrecruzadas es perjudicial para los componentes celulares y los tejidos. - Teoría de los radicales libres. Cabe destacar que esta teoría ha sido una de las más estudiadas por la comunidad científica. Propone que el ion superóxido y otros radicales libres de oxígeno son culpables de la acumulación progresiva de daño celular impidiendo el correcto funcionamiento de las células y aumentando sus vulnerabilidades. Ejercer - Teoría del daño somático del ADN. El daño genético acumulativo es el producto de la incapacidad de la maquinaria celular para reparar algunos de los defectos que ocurren continuamente en el ADN (13). 4.4Procesos biológicos y vías de señalización que controlan el ritmo de envejecimiento. En el año 2013, en un documento histórico que sirvió para conceptualizar la esencia del envejecimiento biológico y sus mecanismos subyacentes, se enumeraron por primera vez de forma conjunta una serie de cambios bioquímicos que ocurren en todos los organismos que experimentan el envejecimiento biológico y conducen a una pérdida progresiva de la integridad fisiológica, deterioro de la función y, finalmente, la muerte (7). En la Figura 3 se pueden observar reflejadas las nueve características bioquímicas asociadas al envejecimiento (15). - 12 - Figura 3. Características distintivas del envejecimiento. Fuente: Aunan JR, Watson MM, Hagland HR, Søreide K. Molecular and biological hallmarks of ageing. Br J Surg. 1 de enero de 2016;103(2):e29-46. Las nueve características presentan un denominador común, no son procesos fijos. Evolucionan a medida que envejecemos (16). Deben entenderse como un conjunto global, esencial para comprender los procesos biológicos que controlan el ritmo del envejecimiento. A continuación, se procede a explicar las principales vías de señalización y procesos biológicos que controlan dicho ritmo. 4.4.1Receptor de insulina/Vía de señalización de la insulina La insulina es una hormona producida normalmente por la célula beta del páncreas y es distribuida de forma endocrina por la sangre al resto del organismo. Su función sería principalmente la regulación del metabolismo de los carbohidratos (17). La unión de la insulina a su receptor en los tejidos periféricos desencadena una vía de señalización intracelular que finalmente promueve la captación de glucosa entre otras consecuencias. La vía de señalización de la insulina tiene un papel fundamental en la fisiología celular, como expone el hecho de su presencia en los organismos más primitivos que carecen de páncreas. Son - 13 - varios los organismos invertebrados que presentan un receptor similar a la insulina como la D. melanogaster y el C. elegans. (18). En C.elegans se descubrió que mutaciones que suponen la pérdida de función en el gen daf-2, ortólogo del receptor de insulina, vivían el doble de tiempo con respecto a los que no la padecían (19). Seguidamente fue descubierto que dos genes, daf-16 y age-1, que codifican componentes de la vía de la señalización intracelular (ILS) activada por el receptor de insulina también ejercían efectos sobre la longevidad del nematodo. Los efectos de la supresión de genes de la vía de señalización de la insulina sobre la longevidad han sido posteriormente corroborados en levaduras, moscas y ratones (20,21). Por lo tanto, en el contexto del envejecimiento, hoy sabemos que la inhibición en la vía de la señalización del receptor de insulina promueve la longevidad (17). Todas las evidencias apuntan a que el elemento clave de la vía es la regulación del factor de transcripción Daf 16 / Foxo-1, que actúa al final de la cascada de la vía de la señalización del receptor de insulina, produciendo la transcripción de genes que controlan el estado metabólico y redox celular, que finalmente promueve una mayor esperanza de vida (6). Estudios recientes en diferentes poblaciones humanas afirman que, ciertos polimorfismos del factor de transcripción foxo-3, están especialmente presentes en las poblaciones más longevas en el planeta (22). Dato muy relevante, ya que puede determinar que lo estudiado y probado anteriormente en los organismos mencionados podría ser aplicable a seres humanos. 4.4.2Proteínas mTOR (mammalian Target of Rapamycin). La proteína kinasa mTOR es la diana molecular de la rapamicina, a la que debe su descubrimiento. mTOR juega un papel esencial en la regulación del metabolismo celular, y su actividad tiene importantes repercusiones sobre la supervivencia y crecimiento celular. La rapamicina es un medicamento inmunosupresor utilizado en pacientes trasplantados de riñón, concretamente, inhibe las células T (23). Actúa como un inmunomodulador, prolongando la vida - 14 - útil de los organismos sujetos a estudio, como es el caso de la levadura Saccharomyces cerevisiae (24). A nivel molecular mTOR existe en dos complejos diferentes. Los cuales son: - El complejo TOR-1 (mTORC1). Sensible a rapamicina. Núcleo central de las vías de señalización de TOR. Responsable del tamaño celular, reproducción y duración de la vida útil de un organismo. - El complejo TOR-2 (mTORC2). Insensible a la rapamicina. Controla la actividad de la quinasa inducida por glucocorticoides y suero (SGK). (25). El complejo mTORC1 organiza el ensamblaje de los complejos de iniciación de la traducción a través de una serie de fosforilaciones ordenadas (26). La traducción dependiente de MTORC1 regula mediadores específicos del desarrollo celular, como por ejemplo; la ciclina D1, el factor transcripcional HIF1α y c-myc (27). Su inhibición promueve longevidad. Esta afirmación ha sido sometida a estudio en gusanos y levaduras (28,29). Producida en situaciones de restricción calórica, en las cuales, este complejo se inhibe debido a la acción de la proteína AMPK, sensor de nutrientes. Dicha proteína fosforila la subunidad de unión de mTORC1 a RAPTOR, proteína que permanece unida a mTOR formando un complejo de unión necesario para su vía de señalización (27). Los organismos envejecidos muestran una pérdida de proteostasis y una detección de nutrientes desregulada (Tabla-2). Evidencias actuales muestran que la inhibición de la ruta mTOR con rapamicina promueve una mejora en las características mencionadas anteriormente. Teniendo como resultado una mejora de las funciones de las células madre evidenciadas en estudios sobre el intestino, epidermis y sistema hematopoyético (30–32). 4.4.3Sirtuinas y NAD+ Las sirtuinas son proteínas capaces de eliminar grupos acilo (deacetilasas) de multitud de proteínas celulares. Es importante recordar que, el nivel de acetilación de una proteína puede ser un importante regulador de su actividad. - 15 - Las sirtuinas han mostrado jugar un papel relevante en numerosos procesos celulares, como son: la regulación de la represión transcripcional, la recombinación genética, la respuesta celular ante agentes nocivos para el ADN o el ciclo celular (33). Las sirtuinas están presentes a lo largo de la escala evolutiva, desde organismos unicelulares como las bacterias hasta los seres humanos. Los seres humanos presentan un total de siete sirtuinas (6) (Tabla-1). Tabla 2. Funciones de las Sirtuinas en los seres humanos PROTEÍNAS FUNCIONES SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT6 Y SIRT7 Actividad desacitalasa. Eliminan grupos acilo, incluidos acetilo, succinilo y malonilo SIRT4 y SIRT5 No tienen actividad desacitalsa. Eliminan otros grupos acilo de los residuos de lisina en las proteínas. Elaboración propia. NAD+ es una coenzima redox. Entre sus principales funciones destaca principalmente, su participación en las reacciones de oxidación-reducción. En ellas, se puede encontrar actuando como coenzima transportando electrones de una reacción a otra. Por otro lado, participa como cosustrato para otras enzimas, como es el caso de las sirtuinas y la poliadenosina difosfato-ribosa polimerasas (PARP) (6). Las sirtuinas necesitan de la coenzima NAD+ para poder ejercer susu actividad desacetilasa, de tal manera que los niveles celulares de NAD regulan la actividad de las sirtuinas. La actividad de las sirtuinas juega un papel esencial en el metabolismo celular y la protección frente a estrés oxidativo, dos fatores claves del envejecimiento. Por ejemplo, se ha demostrado que SIRT6 (Tabla-1) participa en la homeostasis de la glucosa a través de cambios en la expresión de genes promovidos por la desacetilación de la histona H3K9 (34),. Por otro lado, SIRT3 (Tabla-1) está estrechamente ligada con la función mitocondrial. SIRT3 desacetila proteínas mitocondriales de manera que las protege del daño oxidativo (15). - 16 - Acorde a evidencias actuales, los niveles de NAD y sirtuinas disminuyen con la edad (6). En contraposición, aumentan en condiciones que favorecen la longevidad, como, por ejemplo, la restricción calórica. Se puede concluir y definir que las sirtuinas son reguladores metabólicos globales, que actúan en diferentes biomarcadores del envejecimiento en situaciones de restricción calórica (6). 4.4.4Mitocondrias y estrés oxidativo Las mitocondrias son los orgánulos celulares que generan la mayor parte de la energía química necesaria para activar las reacciones bioquímicas de la célula en forma de ATP(35). Es importante remarcar que la disfunción mitocondrial es una característica propia del envejecimiento (como bien lo muestra la Figura-2) y que está fuertemente asociada a un aumento de la producción de radicales libres de oxígeno. La respiración mitocondrial es la principal fuente de producción de radicales libres de oxígeno, provocando un estrés oxidativo y daño celular que se acumula en las células y en los tejidos (6). Dicho planteamiento lo muestra una teoría explicada anteriormente, la teoría de los radicales libres. Una hipótesis que se ha mostrado muy difícil de probar, por lo que nos podemos plantear la siguiente cuestión, ¿Son los radicales libres de oxígeno causa o consecuencia del envejecimiento? Originalmente surgieron una multitud de estudios que afirman que la acumulación de daño oxidativo acelera el ritmo del envejecimiento. Según esta hipótesis la sobreexpresión de genes que codifican proteínas con actividad antioxidante debería ralentizar el ritmo de envejecimiento (36). En este sentido, un cribado genético en moscas mostró que la sobreexpresión de Mn-superóxido dismutasa (MnSOD) alarga la vida en Drosophila melanogaster (37). A pesar de esta afirmación, dicha teoría ha sido muy difícil de probar de forma consistente. Actualmente se piensa que la clave para entender el efecto de los radicales libres de oxígeno sobre la longevidad podría estar en los niveles de estrés oxidativo. Así, la acumulación de altos niveles de daño oxidativo promoverían disfunción celular y envejecimiento prematuro, mientras que la acumulación de daño oxidativo en niveles bajos sería capaz de generar una respuesta celular - 17 - adaptativa (mitohormesis), que potencia las defensas de la célula (6) y promovería la longevidad. En este sentido, un estudio llevado a cabo en C.elegans evidencia que ante una situación de daño oxidativo leve, se produce una reacción de estrés compensatoria mediada por la enzima AMPK y el regulador Nrf2 (38). Estas moléculas desencadenarían el desarrollo de una respuesta celular encaminada a mantener la homeostasis proteica celular (proteostasis), favoreciendo el correcto plegamiento de las proteínas y la degradación de las proteínas dañadas. Esta respuesta conocida como mtUPR (mitocondrial Unfolding Protein Response) requiere una serie de factores que incluyen: el factor de transcripción activador asociado con el estrés-1 (ATFS-1), el factor de transcripción homeobox DVE-1, la ubiquitina UBL-5, la proteasa mitocondrial ClpP y el transportador de membrana mitocondrial interna HAF-1 (39). 4.4.5Chaperonas y sistemas proteolíticos La proteostasis engloba todos aquellos procesos celulares encaminados a mantener la correcta estructura y función de las proteínas (6). La proteostasis se ve alterada durante el envejecimiento, como lo indica la Figura-2. Involucra mecanismos para el plegamiento y la estabilización de proteínas, a través de proteínas de choque térmico (chaperonas). Por otra parte, se encarga de la eliminación de proteínas disfuncionales por vía de los sistemas proteolíticos (15). Existe evidencia de que el mal funcionamiento de los mecanismos que mantienen una protostasis correcta puede ser responsable del mal plegamiento y síntesis de proteínas neurotóxicas relacionados con enfermedades tales como Parkinson y Alzheimer (40). Los sistemas proteolíticos implicados en control de calidad de las proteínas son, el sistema de autofagia-lisosomal y el sistema de ubiquitina-proteasoma (16). Su actividad disminuye durante el envejecimiento, lo que supone el desarrollo de anomalías metabólicas (41). Un estudio llevado a cabo en ratones muestra que en los sistemas de autofagia, una copia adicional de LAMP2a, receptor de autofagia mediada por chaperonas, - 18 - hace que no se produzca una disminución en la actividad autofágica relacionada con el envejecimiento (42). Lo que nos hace pensar en que un aumento en la actividad autofágica del organismo directamente proporciona una mayor esperanza de vida. En sistemas de ubiquitina-proteasoma se ha demostrado que la inhibición de la enzima desubiquitilasa acelera la eliminación de proteínas toxicas en células humanas (43). Del mismo modo, un aumento de la expresión de la subunidad del proteasoma RPN-6 a través del factor de transcripción FOXO DAF-16 prolonga la vida útil en el nematodo C.elegans (15). 4.4.6-Senescencia celular. Se define senescencia celular como una detención estable del ciclo celular (15). Actualmente se conocen toda una variedad de procesos celulares y situaciones fisiológicas capaces de desencadenar este fenómeno, uno de ellos es el acortamiento de los telómeros, otra característica bioquímica relacionada con las células envejecidas (Figura-2). El número de células senescentes aumenta con la edad, es por ello por lo que se ha hipotetizado que puede tener un papel tanto como causa o como consecuencia del envejecimiento. No obstante, el objetivo principal de la senescencia celular es la detención del ciclo celular de células dañadas y así poder evitar su posterior propagación por todo el organismo. Por lo tanto, las nuevas líneas de investigación sugieren denominar la senescencia como una respuesta compensatoria beneficiosa para liberar los tejidos de las células dañadas potencialmente tumorales (15). Sin embargo, en el contexto del envejecimiento, es importante remarcar también que la acumulación de células senescentes con la edad genera un fenotipo proinflamatorio en los tejidos, conocido como SASP, que daña la función de células, tejidos y órganos (44). Existen más de 50 mutaciones oncogénicas capaces de inducir senescencia. Existe evidencia sustancial que defiende que la senescencia inducida por oncogenes provoca una barrera antitumoral (45). p16INK4a Y pARF son algunos de los factores más relevantes cuya principal función es la inducción de la - 19 - senescencia celular (15). La actividad de estos dos factores está relacionada con la longevidad, de manera que se presentan con mayor frecuencia a medida que transcurre el tiempo en los tejidos celulares, como se vio en un ensayo realizado sobre p16INK4a. Se llevó a cabo un estudio de cómo este gen se encontraba en tejidos de humanos, como la dermis o la epidermis. Se evidenció que p16INK4a es un biomarcador para el envejecimiento humano (46). Merece la pena también mencionar que la sobreexpresión moderada de estos factores favoreció la eliminación de células senescentes retrasando el ritmo de envejecimiento(15). 4.4.7Proteína quinasa activada por el monofosfato de adenosina (AMPK) La proteína quinasa activada por 5' AMP (AMPK) es una proteína quinasa heterotrimérica de serina/treonina formada por tres subunidades diferentes: la subunidad catalítica a, y dos reguladoras, b y g (13). Dicha proteína actúa como un sensor energético celular. Es importante remarcar que la homeostasis energética y su detrimento es un denominador común para el desarrollo de enfermedades asociadas a la vejez (13). Se activa cuando la relación ATP/AMP disminuye en respuesta al estrés energético celular. La activación de AMPK quinasa tiene como principal objetivo reestablecer el balance energético y por tanto induce rutas catabólicas, para producir ATP, e inhibe rutas anabólicas que consumen de ATP. Es justo mencionar que su actividad no depende solamente de los niveles de AMP. Su actividad está regulada también por varias quinasas, como por ejemplo: proteína quinasa b dependiente de Ca2+/calmodulina (CaMKKb), serina/treonina quinasa 11 (LKB1), quinasa 1 (TAK1) (13). La actividad de AMPK parece ser clave en el control del ritmo de envejecimiento. La activación de AMPK por agentes farmacológicos como la metformina promueve la longevidad en numerosos organismos y su eficacia en humanos como agente antienvejecimiento está siendo actualmente evaluada (47). Por otro lado, mutaciones que inducen pérdida de función de la AMPK en C. elegans previenen los efectos beneficiosos de la restricción calórica sobre la longevidad, evidenciando de nuevo el papel clave de esta proteína como regulador del ritmo de envejecimiento (6,7). - 26 - [Internet]. enero de 2014 [citado 30 de mayo de 2022];505(7482):169-73. Disponible en: https://www.nature.com/articles/nature12789 10. Martínez DE, Bridge D. Hydra, the everlasting embryo, confronts aging. Int J Dev Biol [Internet]. 5 de junio de 2012 [citado 15 de mayo de 2022];56(67-8):479-87. Disponible en: http://www.ijdb.ehu.es/web/paper/113461dm 11. McCay CM, Maynard LA, Sperling G, Barnes LL. 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