Linfadenectomía radical en melanoma cutáneo. Revisión del protocolo de actuación en pacientes con ganglio centinela positivo tras analizar los datos de un hospital de referencia de tercer nivel.

UNIVERSIDAD DE VALLADOLID FACULTAD DE MEDICINA Trabajo de Fin de Grado – Grado en Medicina Linfadenectomía radical en melanoma cutáneo. Revisión del protocolo de actuación en pacientes con ganglio centinela positivo tras analizar los datos de un hospital de referencia de tercer nivel. Autora: Paula Gallego Verdejo Tutor: Dr. Jesús Vega Gutiérrez Valladolid, curso 2022-2023 1 1. RESUMEN .................................................................................................................... 2 2. INTRODUCCIÓN .......................................................................................................... 4 3. OBJETIVOS.................................................................................................................. 5 4. MATERIAL Y MÉTODOS ............................................................................................. 6 4.1. Diseño: ............................................................................................................... 6 4.2. Muestreo y tamaño muestral: ............................................................................ 6 4.3. Variables: ........................................................................................................... 7 4.4. Plan de análisis estadístico: .............................................................................. 9 4.4.1. Recogida y tratamiento de datos: .............................................................. 9 4.4.2. Estadística Descriptiva: .............................................................................. 9 4.4.3. Estadística Analítica: .................................................................................. 9 4.5. Aspectos éticos: ................................................................................................. 9 4.6. Limitaciones del estudio: ................................................................................. 10 4.7. Búsqueda bibliográfica: ................................................................................... 10 5. RESULTADOS ........................................................................................................... 11 6. DISCUSIÓN ................................................................................................................ 14 7. CONCLUSIONES ....................................................................................................... 16 8. AGRADECIMIENTOS ................................................................................................ 17 9. BIBLIOGRAFÍA ........................................................................................................... 18 10. ANEXO: incluye el protocolo de actuación HURH .................................................. 19 11. PÓSTER ................................................................................................................... 21 ÍNDICE 2 1. RESUMEN Introducción. El melanoma es el tumor cutáneo maligno más agresivo por su gran capacidad metastásica. El pronóstico depende del estadio en el momento de diagnóstico, por lo que su detección precoz es fundamental. Cuando ya existe afectación linfática tumoral (estadio III), evidenciada clínicamente o mediante biopsia selectiva de ganglio centinela positiva (BSGC+), el tratamiento clásicamente ha consistido en la realización de linfadenectomía radical regional (LR). Sin embargo, estudios recientes cuestionan el impacto de esta medida en la supervivencia real de los pacientes. Su beneficio no se ha demostrado superior frente al seguimiento ganglionar clínico o por imagen (SG), a la vez que su morbilidad es mucho mayor y retrasa el inicio de terapias sistémicas adyuvantes que sí han mostrado reducir la mortalidad independientemente de la cirugía. Objetivos. − Principales: ▪ Evaluar y comparar la evolución de los pacientes con melanoma en estadio III antes y después del cambio de protocolo llevado a cabo en el Hospital Universitario Río Hortega de Valladolid (HURH) entre noviembre y diciembre de 2020 (LR vs SG). ▪ Actualizar el protocolo de actuación según los resultados del análisis e implementarlo en la Unidad de Melanoma del HURH. − Secundarios: ▪ Realizar una actualización clínica, epidemiológica y de estadiaje del melanoma en la población objeto del estudio. ▪ Analizar la influencia de distintas variables en el pronóstico de la enfermedad. Material y métodos. Estudio observacional descriptivo de una cohorte retrospectiva de 31 pacientes diagnosticados de melanoma cutáneo en estadio III en el HURH durante los últimos cinco años (2018 — 2023). Los datos recabados se obtuvieron de las historias clínicas y los registros anatomopatológicos de los pacientes seleccionados, recogiendo un total de 29 variables. Además del análisis estadístico efectuado, el estudio se acompañó de una revisión exhaustiva de la bibliografía más actual sobre el tema. Resultados. El 58,1% de los pacientes fueron hombres; y la media de edad fue 67 años ± 15. El 41,9% de los melanomas primarios se ubicaron en el tronco, y la variante de melanoma nodular fue la mayoritaria (54,8%); el estadio más frecuente fue el IIIC (66,7%) de la TNM según la 8ª edición de la American Joint Committee on Cancer 3 (AJCC) del año 2018 para el melanoma cutáneo. El 54,8% de los pacientes presentaron un Clark IV, y la mediana de espesor de Breslow fue 3,8 mm (RIC=2,45). Hubo ulceración en el 54,84% de los casos, y en el 72% se detectó la mutación V600 en el gen BRAF. Se realizó BSGC al 80,6% de los pacientes estudiados, que se asoció con una evolución más favorable de la enfermedad (p = 0,047). La LR se realizó en el 29% de la muestra, sin encontrarse asociación con una mejor evolución (p = 0,414); la evolución fue favorable en el 68,4% de los pacientes sometidos a SG desde el inicio y en el 50% de los pacientes tratados con LR. El 48,3% de los casos recibieron adyuvancia con inmunoterapia. Conclusiones. En la muestra estudiada, se observó una tendencia hacia una evolución más favorable de los pacientes en estadio III en SG en comparación con aquellos que fueron sometidos a LR. Esto sumado a los resultados de otros estudios, pone de manifiesto que una LR sistemática temprana no influye en la supervivencia global de los pacientes con melanoma diseminado a ganglios. Por ello, con el fin de evitar comorbilidad añadida al paciente, debe procurarse prescindir de la LR en pacientes con BSGC positiva y, en su lugar, llevar a cabo un seguimiento ganglionar clínico y ecográfico estrecho que garantice un adecuado control de la enfermedad. Las mayores tasas de recaída ganglionar en los pacientes en SG en comparación con los linfadenectomizados no parecen influir en detrimento de su supervivencia final. Asimismo, en vista de los resultados, queda clara la importancia del diagnóstico precoz del melanoma cutáneo, haciendo especial hincapié en la población anciana y varones, quienes suelen consultar en estadios más avanzados. Palabras clave. melanoma cutáneo, ganglio centinela, linfadenectomía. 4 2. INTRODUCCIÓN El melanoma es la neoplasia derivada de los melanocitos considerada el tumor cutáneo maligno más agresivo debido a su gran capacidad de generar metástasis. Las metástasis más frecuentes del melanoma asientan en los ganglios linfáticos de drenaje del territorio afectado, pudiendo aparecer también en otras localizaciones como la piel circundante (satelitosis), pulmones, o el sistema nervioso central (principal causa de muerte). Como ocurre en otros tipos de cáncer, su detección precoz es crucial, ya que el pronóstico dependerá del estadio en el momento de diagnóstico. El factor pronóstico más importante en los estadios I y II es la profundidad o grado de invasión vertical del tumor primario, medido en milímetros (índice de Breslow) [1]. Cuando ya hay afectación linfática (estadio III) el pronóstico será peor cuanto mayor sea el número de ganglios afectados, mayor sea la carga tumoral ganglionar (>1mm), haya presencia de extensión extracapsular, o existan más de dos regiones afectadas. Hasta hace unos años en nuestro medio, a la mayoría de los pacientes con melanoma y resultado positivo en la biopsia selectiva del ganglio centinela (BSGC) se les realizaba una linfadenectomía radical regional (LR). Aunque esta técnica facilita un mejor estadiaje y control de la enfermedad locorregional, el efecto de la LR en el pronóstico es controvertido. En los últimos años hay expertos que, comparándola con el seguimiento ganglionar clínico y ecográfico (SG), recomiendan omitir su realización por su poca o nula influencia en la supervivencia final de los pacientes. Imagen 1. Biopsia selectiva del ganglio centinela. Derechos de autor ©2008 Terese Winslow US. Govt. has certain rights. [2] 5 La intervención quirúrgica precoz sobre el territorio linfático de drenaje tras una BSGC positiva se justificaba principalmente en un mejor control de la enfermedad regional y el hipotético aumento de la supervivencia al prevenir la recaída ganglionar. Esto se ha sustentado en gran medida en un hecho clínico bien descrito en la literatura médica al respecto: la aparición de metástasis linfáticas regionales suele preceder a la aparición de metástasis a distancia. Todo ello, ha llevado a que se considere un modelo secuencial para la diseminación del melanoma, según el cual en muchos pacientes el melanoma se diseminaría inicialmente por vía linfática hacia los ganglios linfáticos regionales, y tras un periodo de latencia variable, el melanoma iniciaría desde ahí su diseminación sistémica. Sin embargo, en un tercio de los pacientes, se ha observado el desarrollo directo de metástasis a distancia [3]. Según la evidencia actualmente disponible, ya en las metástasis de bajo riesgo se recomienda sustituir la LR inmediata por el SG y disección diferida en el momento en que se detecte una metástasis ganglionar clínica y/o ecográficamente [4–6]. Además, se ha visto que existe una mayor probabilidad de secuelas, principalmente linfedema, en los pacientes sometidos a LR inmediata en comparación con los pacientes en SG tras una BSGC positiva [6]. Asimismo, es importante recordar que el tratamiento del paciente con melanoma cutáneo está experimentando un cambio de paradigma que ofrece la oportunidad de una supervivencia más prolongada con menor morbilidad derivada del menor uso de procedimientos invasivos y el empleo de nuevos fármacos adyuvantes. Dentro de las terapias adyuvantes se incluyen la inmunoterapia (anticuerpos anti-CTLA4, anti-PD1 y anti-PDL1) y las terapias dirigidas (inhibidores de BRAF y de MEK). Por todo ello, realizar modificaciones en el tratamiento que se viene haciendo del melanoma cutáneo con compromiso tumoral ganglionar y ajustarlo a la evidencia científica más actual es hoy una prioridad. 3. OBJETIVOS Como objetivos principales de este estudio se encuentran: Evaluar y comparar la evolución de los pacientes con melanoma y afectación locorregional (estadio III) antes y después del cambio de protocolo llevado a cabo en el HURH entre noviembre y diciembre de 2020, en función de si se les aplicó el tratamiento clásico (LR) o de si se optó por realizar un SG con linfadenectomía diferida en caso de afectación adenopática tumoral identificada clínicamente o en estudios de imagen. 6 Asimismo, en función de los resultados del análisis, se propuso reevaluar y actualizar si fuera preciso el protocolo de actuación, e implementarlo en la Unidad de Melanoma del HURH; esperando mejorar así la calidad de vida de estos enfermos sin arriesgar su pronóstico. De esta manera, esperamos contribuir a la evidencia científica sobre un tema prioritario en cuanto al manejo de pacientes con melanoma cutáneo y afectación locorregional, no exento de controversia dentro del ámbito de la dermatología y la oncología. Como objetivos secundarios se ha querido analizar la influencia de diversas variables de distinta índole en el pronóstico de la enfermedad, para poder establecer asociaciones que nos ayuden a predecir la evolución de los pacientes de una forma fiable y mejorar la calidad sanitaria asistencial. Igualmente, como objetivo de este estudio se incluye la revisión y descripción clínica, epidemiológica y del estadiaje de los pacientes diagnosticados de melanoma cutáneo en estadio III en el Área de Salud de Valladolid Oeste durante los años 2018 a 2023. 4. MATERIAL Y MÉTODOS 4.1. Diseño: Para conseguir los objetivos planteados, se ha llevado a cabo un estudio observacional descriptivo y analítico de una cohorte retrospectiva constituida por pacientes diagnosticados de melanoma cutáneo en estadio III en el HURH, hospital de tercer nivel que abarca una población de más de 570.500 habitantes. En esta población se incluye a los habitantes de toda la provincia de Valladolid y de Segovia, debido a que el HURH es centro de referencia para la realización del ganglio centinela del melanoma cutáneo en ambas provincias. El intervalo de tiempo seleccionado abarca desde febrero del 2018 a febrero del 2023, lo que hace un total de cinco años. 4.2. Muestreo y tamaño muestral: El tamaño muestral obtenido ha sido de 31 pacientes, todos en estadio III de melanoma cutáneo. La fuente de información empleada se ha basado en la revisión de las historias clínicas e informes histopatológicos de los pacientes seleccionados, tras la aprobación del Comité de Ética de la Investigación con medicamentos (CEIm) del Área de Salud de Valladolid Oeste (Nº Ref. CEIm: 22-PI160), y bajo supervisión del profesional a cargo. 7 4.3. Variables: Las variables que se han recogido para la realización del estudio son: ▪ Variables demográficas: − Edad: variable cuantitativa medida en años. − Sexo: variable cualitativa categorizada en hombre o mujer. ▪ Variables clínicas: − Tipo de melanoma: variable cualitativa recogida en 4 categorías (melanoma de extensión superficial, lentigo maligno, melanoma nodular y melanoma lentiginoso acral). − Localización: variable cualitativa recogida en 4 categorías: o Cabeza y cuello: subdividido en cara, cuero cabelludo y cuello. o Tronco: subdividido en espalda, pecho, abdomen y pelvis. o Extremidades superiores: incluye palmas y regiones ungueales. o Extremidades inferiores: incluye plantas y regiones ungueales. ▪ Variables anatomopatológicas: Melanoma cutáneo: − Índice de Breslow (grosor máximo tumoral vertical): variable cuantitativa medida en milímetros. − Nivel anatómico de Clark: variable cualitativa ordinal recogida en 4 categorías, correspondientes a los niveles I, II, III y IV de Clark. − Número de mitosis/mm2 (índice mitótico): variable cuantitativa discreta. − Presencia de ulceración: variable cualitativa categorizada en sí o no. − Microsatelitosis: variable cualitativa categorizada en sí o no. − Invasión linfovascular y/o perineural: variable cualitativa categorizada en sí o no. Metástasis ganglionar: − Realización de biopsia selectiva del ganglio centinela: variable cualitativa categorizada en sí o no. − Extensión extracapsular del ganglio centinela metastásico: variable cualitativa categorizada en sí o no. − Carga tumoral en ganglio centinela metastásico: variable cuantitativa medida en milímetros. − Nº de ganglios afectados: variable cuantitativa discreta. − Regiones ganglionares afectadas: variable cuantitativa discreta. 8 ▪ Estudio mutacional: − Mutación V600 en el gen BRAF: variable cualitativa categorizada en sí o no. ▪ Estadio en el momento del diagnóstico: Según la clasificación TNM (Tumor, lymph Node, Metastasis) de la 8ª edición de la American Joint Committee on Cancer (AJCC) del año 2018 para el melanoma cutáneo. − T: variable cualitativa recogida en 10 categorías: Tis, T1a, T1b, T2a, T2b, T3a, T3b, T4a, T4b, Tx. − N: variable cualitativa recogida en 10 categorías: N1a, N1b, N1c, N2a, N2b, N2c, N3a, N3b, N3c, Nx. − M: variable cualitativa recogida en 3 categorías: M0, M1, Mx. − Estadio: variable cualitativa dividida en 4 categorías: IIIA, IIIB, IIIC, IIID. ▪ Protocolo de actuación aplicado: variable cualitativa recogida en 2 categorías: protocolo melanoma RH anterior a diciembre de 2020 y protocolo melanoma protocolo melanoma RH posterior a diciembre de 2020. ▪ Tratamiento: − Ampliación de márgenes: variable cualitativa categorizada en sí o no. − Linfadenectomía radical tras BGC: variable cualitativa categorizada en sí o no. Esta puede ser: o Inmediata: variable cualitativa categorizada en sí o no. o Diferida tras detección de enfermedad ganglionar clínica o ecográfica en el seguimiento: variable cualitativa categorizada en sí o no. − Seguimiento ganglionar clínico/por imagen: variable cualitativa categorizada en sí o no. − Tratamiento adyuvante: variable cualitativa recogida en 3 categorías: ninguno / inmunoterapia (anticuerpos anti-CTLA4, anti-PD1 y anti-PDL1) / terapias dirigidas (inhibidores de BRAF y de MEK). ▪ Evolución: − Variable cualitativa recogida en 5 categorías: remisión, complicaciones, metástasis, muerte por melanoma y muerte por otros motivos. − Se creó una nueva variable simplificando las cinco categorías anteriores en únicamente dos categorías: evolución favorable, evolución desfavorable. 15 Asimismo, la localización más frecuente fue el tronco, región que incluye la zona de la espalda que puede resultar de difícil autoexploración y en consecuencia contribuir a la demora diagnóstica de lesiones malignas. Cabe destacar que el 54,84% de los pacientes con estadio III al diagnóstico, presentaron ulceración del tumor primario, condición igualmente asociada a un peor pronóstico [1]. A la vista de los resultados, queda clara la importancia del diagnóstico precoz del melanoma cutáneo para procurar un mejor pronóstico de quienes lo padecen. El tratamiento estándar hasta fechas recientes para pacientes con melanoma diseminado a ganglios linfáticos regionales consistía en una cirugía de vaciamiento ganglionar (LR), con el objetivo de controlar la enfermedad en la región afectada y evitar su propagación. Esto se debe a que un porcentaje de pacientes con BSGC positiva también presentan metástasis en otros ganglios no centinela del territorio afectado (11,5% - 66%, según la fuente consultada [9]).Sin embargo, no se conocía si la extirpación completa de los ganglios linfáticos regionales proporcionaba una mayor supervivencia global. En este estudio, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el pronóstico de los pacientes según el tipo de manejo (LR o SG) utilizado después de detectar compromiso ganglionar (p = 0,414). Sin embargo, se puede observar una tendencia hacia una evolución más favorable en los pacientes sometidos a SG, con una diferencia del 18,4% en comparación con los pacientes tratados con LR (68,4% frente a 50%). Tal vez con un mayor tamaño muestral, esta tendencia hubiera sido significativa. De la misma manera, distintos estudios retrospectivos [10–12] no hallaron diferencias significativas en el pronóstico de los pacientes sometidos o no a LR inmediata. Esto hace pensar que no se obtiene un beneficio añadido en la supervivencia de estos pacientes al realizar la LR, pero sí aumentan las complicaciones (linfedema, infección de la herida quirúrgica y morbilidad periquirúrgica en general) a pesar de que pueda incrementar el control regional. El ensayo clínico MSLT-I [13,14], publicado en 2006 y revisado en 2014, reportó que el tratamiento temprano de la enfermedad ganglionar microscópica se relacionaba con una mejor supervivencia a largo plazo en comparación con la cirugía diferida de las recurrencias ganglionares macroscópicas. Este estudio puso en valor el papel de la BSGC para la estadificación de los pacientes, avalando su uso en el melanoma cutáneo; sin embargo, el valor terapéutico real de la LR completa siguió siendo cuestionado. 16 Recientemente, dos ensayos clínicos aleatorizados, DeCOG-SLT [5,15] y MSLT-II [16], demostraron que no existe beneficio en la supervivencia específica por melanoma de los pacientes con metástasis en el ganglio centinela tratados con LR inmediata frente aquellos en SG. No obstante, ante esta afirmación debemos tener en consideración que más de la mitad de los pacientes incluidos en ambos ensayos presentaban una carga tumoral <1mm en el ganglio centinela. Asimismo, aunque las recaídas ganglionares fueron más frecuentes en el grupo de SG como era de esperar, esto no parece repercutir en la supervivencia global de los pacientes. Debido al bajo tamaño muestral de este estudio, la morbilidad derivada de la LR no pudo ser adecuadamente valorada. Sin embargo, los ensayos clínicos anteriormente mencionados encontraron una mayor tasa de complicaciones asociadas a la LR, que restan calidad de vida y retrasan el inicio de las terapias adyuvantes verdaderamente efectivas. En conclusión, todos estos hallazgos en conjunto ponen de manifiesto que una LR sistemática temprana no influye en la supervivencia de los pacientes con melanoma cutáneo diseminado a ganglios. Es por ello que tratar de evitar esta cirugía que acarrea una elevada morbilidad debe ser una prioridad en el manejo de estos pacientes. Si bien, siempre ha de valorarse cada caso individualmente, informando al paciente del mayor riesgo de recaída ganglionar regional que supone no realizar la LR (alrededor de un 15%) sin que esto repercuta en su supervivencia, de la mayor tasa de complicaciones que acarrea la LR, y de la importancia de acudir a las citas de seguimiento clínico y ecográfico y el inicio precoz del tratamiento sistémico adyuvante de estar indicado. En los supuestos en los que no pueda garantizarse un seguimiento estrecho del paciente, o porque este así lo decida, o que durante el seguimiento existiera recurrencia ganglionar macroscópica, se debe considerar la LR preferentemente. 7. CONCLUSIONES ▪ Entre los melanomas con ganglios afectos al diagnóstico, la variante más frecuente fue la de melanoma nodular (54,8%), y el tronco fue la localización más común (41,9%). El 58,1% de los casos fueron hombres, y el 54,84% de los pacientes presentaron ulceración del tumor primario. El estadio más frecuente en la muestra fue el IIIC de la TNM de AJCC. 17 ▪ Los resultados observados hacen ver que las campañas preventivas deberían incidir en los factores de mal pronóstico de melanoma (la variante melanoma nodular, lesiones ulceradas, varones, edad > 50 años, zonas corporales cubiertas, etc.) y facilitar su detección temprana mediante revisiones periódicas. El retraso diagnóstico implica mayores espesores tumorales con riesgo aumentado de metástasis ganglionares, oscureciendo el pronóstico de los pacientes. ▪ A pesar de que no se encontró asociación entre el tipo de actuación aplicado tras una BSGC positiva (LR o SG) y el pronóstico de los pacientes (p = 0,414), se observó una tendencia a favor del seguimiento, la cual podría haber resultado significativa con mayor tamaño muestral. La evolución favorable se describió en el 68,4% de los pacientes en SG y en el 50% de los pacientes tratados con LR inmediata. ▪ Se hace necesario reducir el uso de tratamientos sin beneficio probado en la supervivencia específica por melanoma que puedan aumentar la morbilidad de forma considerable. Es por ello que debe considerarse la omisión de LR inmediata en los pacientes con melanoma cutáneo y BSGC positiva, valorando el seguimiento estrecho como la actitud preferente. ▪ La LR quedaría reservada para los casos en los que no pueda garantizarse un adecuado SG, por decisión del paciente, en las recaídas ganglionares regionales y, en general, cuando sea conveniente para un mejor control locorregional. ▪ Tras revisar los resultados y las actualizaciones bibliográficas se decidió mantener el actual protocolo de actuación para el HURH, que se puede consultar en el apartado anexo. Este protocolo recoge que para los pacientes en estadio III con metástasis de bajo grado se debe realizar SG, y que en aquellos con metástasis de alto riesgo se individualizará la decisión valorando entre el SG y la LR. 8. AGRADECIMIENTOS Al Dr. Jesús Vega Gutiérrez por su apoyo, tiempo y dedicación a este trabajo, así como al Dr. Manuel González Sagrado por su revisión y consejo. 18 9. BIBLIOGRAFÍA 1. Gershenwald JE, Scolyer RA, Hess KR, Sondak VK, Long GV, Ross MI, et al. Melanoma staging: Evidence-based changes in the American Joint Committee on Cancer eighth edition cancer staging manual. CA. Cancer J. Clin. 2017;67:472-92. 2. Winslow T. Biopsia de Ganglio Linfático Centinela de la Piel (Biopsy, Sentinel Lymph Node, Skin) [Internet]. 2008. Available from: https://visualsonline.cancer.gov/details.cfm?imageid=7290 3. Tejera-Vaquerizo A, Barrera-Vigo MV, Fernández-Canedo I, Blázquez-Sánchez N, Mendiola-Fernández M, Fernández-Orland A, et al. 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Localización del melanoma primario Total Cabeza y cuello Tronco EESS EEII Evolución Desfavorable* Recuento 4 4 0 2 10 % dentro de Localización del melanoma primario 100,0% 33,3% 0,0% 40,0% 37,0% Favorable** Recuento 0 8 6 3 17 % dentro de Localización del melanoma primario 0,0% 66,7% 100,0% 60,0% 63,0% Total Recuento 4 12 6 5 27 % dentro de Localización del melanoma primario 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 20 21