Supervivència de pacients amb càncer de pròstata localitzat amb models de riscos proporcionals

I Màster en Estadística i Investigació Operativa Títol: Supervivència de pacients amb càncer de pròstata localitzat amb models de riscos proporcionals Autor: Mercè Viladrich Sarret Director: Klaus Langohr Departament: Departament d’Estadística i Investigació Operativa Convocatòria: Juny 2015 : II Facultat de Matemàtiques i Estadística Universitat Politècnica de Catalunya Treball fi de màster (TFM) Supervivència de pacients amb càncer de pròstata localitzat amb models de riscos proporcionals Mercè Viladrich Director: Klaus Langohr Departament d’Estadística i Investigació Operativa III Agraïments Aquest projecte no hauria estat possible sense l'ajuda de molta gent i voldria agrair-los l'esforç dedicat al llarg d'aquests mesos. M’agradaria agrair especialment al professor i director Klaus Langohr, la seva dedicació i implicació en aquest treball, ja que cada reunió ha representat nous coneixements i una gran dosi de motivació. Així mateix, a la Dra. Montse Ferrer i l’Oriol Cunillera de l’IMIM per tots els coneixements que m’han trames en recerca oncològica, i al Grup Multicèntric Espanyol de Càncer de Pròstata Localitzat per cedirme les seves dades per poder elaborar aquest projecte. També, a Rosario Pelaez, companya de feina, per haver-se llegit el projecte i haver donat el seu punt de vista. Finalment, agrair a la meva família tot el suport i la confiança que m’han donat en tot moment i donar-me la última empenta per acabar aquesta etapa. A tots ells, gràcies. IV Acrònims BT Braquiteràpia prostàtica CP Càncer de pròstata CRAN Comprehensive R Archive Network EPIC Expanded Prostate Cancer Index Composite EVP Esdeveniments per variable FACT-G Functional Assessment of Cancer Therapy - general FACT-P Functional Assessment of Cancer Therapy - prostate GLL Graus de llibertat IC Interval de confiança IIEF International Index of Erectile Function INE Institut Nacional d’Estadística IPSS International Prostate Symptoms Score PSA Antigen prostàtic específic QV Qualitat de vida PR Prostatectomia radical RT Radioteràpia externa V Índex Índex de figures .............................................................................................................. VI Índex de taules ............................................................................................................... VII 1. Introducció ................................................................................................................ 8 1.1 Antecedents ........................................................................................................ 8 1.2 Motivació ........................................................................................................... 9 1.3 Càncer de pròstata ............................................................................................ 10 2. El conjunt de dades ................................................................................................. 14 3. Metodologia estadística .......................................................................................... 17 3.1 Anàlisi de la supervivència .............................................................................. 17 3.1.1 Conceptes bàsics ............................................................................................ 18 3.1.2 Censura per la dreta ....................................................................................... 19 3.1.3 Estimació de Kaplan-Meier ........................................................................... 21 3.1.4 Comparació de funcions de supervivència .................................................... 22 3.2 Model de Cox de riscos proporcionals ............................................................ 24 3.2.1 L’expressió del model ................................................................................... 24 3.2.2 Estimació dels coeficients del model............................................................. 25 3.2.3 Nombre de variables incloses al model de Cox ............................................. 27 3.3 Anàlisi de residus ............................................................................................. 28 3.4 Gran censura per la dreta ................................................................................. 32 3.5 Llibreries d’R ................................................................................................... 33 4. Resultats ................................................................................................................. 36 4.1 Anàlisi descriptiva ........................................................................................... 36 4.2 Anàlisi de la supervivència .............................................................................. 37 4.3 Model de Cox de riscos proporcionals ............................................................ 41 4.4 Anàlisi dels residus .......................................................................................... 42 5. Discussió ................................................................................................................. 47 5.1 Conclusions epidemiològiques ........................................................................ 47 5.2 Conclusions estadístiques ................................................................................ 48 5.3 Limitacions de l’estudi ..................................................................................... 48 Bibliografia ..................................................................................................................... 49 A. Codi R dels anàlisi realitzats …………………………………………………...51 B. Corbes de supervivència addicionals…………………………………………...65 VI Índex de figures Figura 1.1 Localització de la pròstata (Font: Cáncer de próstata: ¿Qué es el cáncer de próstata?. American Cancer Society. 2011) ................................................................... 10 Figura 1.2 Corva Kaplan-Meire (Font: R Documentation: Plot method for survfit objects) ........................................................................................................................... 22 Figura 4.1 Estimació de Kaplan-Meier i intervals de confiança del 95% de la funció de supervivència global ....................................................................................................... 38 Figura 4.2 Corba de supervivència segons grup de tractament ...................................... 39 Figura 4.3 Corba de supervivència segons grup de risc i grup de tractament ................ 39 Figura 4.4 Corba de supervivència segons tractament hormonal previ i grup de tractament ....................................................................................................................... 40 Figura 4.5 Residu basats en la desviància ...................................................................... 43 Figura 4.6 Residus basats en l’score .............................................................................. 44 Figura 4.7 Residus de Schoenfeld per a l’estimació global del model ........................... 45 Figura 4.8 Residus de Schoenfeld per a cada variable inclosa al model ........................ 46 Figura 7.1 Corba de supervivència segons grup d’edat i grup de tractament………….65 Figura 7.2 Corba de supervivència segons clinical T stage i grup de tractament 65 Figura 7.3 Corba de supervivència segons tractament hormonal actual i grup de tractament .....................................................................................................................66 Figura 7.4 Corba de supervivència segons tractament hormonal de rescat i grup de tractament.......................................................................................................................66 VII Índex de taules Taula 4.1 Característiques basals de la mostra en estudi ………………………………… 37 Taula 4.2 Comparació de les funcions de supervivència dels tractaments en diferents subgrups d’interès …………………………………………………………………………… 40 Taula 4.3 Coeficients de correlació entre les variables d’interès ..……………………… 41 Taula 4.4 Model de Cox amb les covariables d’interès .………………………………… 42 Taula 4.5 Model de Cox sense observacions influents .………………………………… 44 Taula 4.6 Proporcionalitat de riscos .…………………………….……………………….. 45 8 1. Introducció 1.1 Antecedents El càncer de pròstata (CP) és la tercera causa de mort per càncer de la població masculina a l’estat espanyol 1 , la segona de la Unió Europea 2 i la sisena a nivell mundial, essent la tercera en els països desenvolupats i la sisena en els subdesenvolupats 3 . La determinació de l’Antigen Prostàtic Específic (PSA) permet detectar de forma prematura molts tumors òrgan-confinats que fins fa poc temps passaven desapercebuts, fet que ha portat la migració del diagnòstic d’aquesta malaltia fins a estadis més precoços. Els tres principals tractaments per al CP a Espanya són la prostatectomia radical (PR), la radioteràpia externa (RT) i la braquiteràpia prostàtica (BT). El primer tractament està considerat tradicionalment com el tractament preferent en els homes amb una esperança de vida superior als 10 anys, mentre que la RT es considera oportuna per aquells pacients en els que la cirurgia pot comportar un risc major, tot i que té efectes secundaris importants 4 . Un altre tractament disponible és la BT, que produeix menys danys als teixits que envolten el tumor i pot disminuir els efectes secundaris de la radioteràpia externa. Aquest fet, sumat als resultats publicats a partir de la dècada dels 90 on es conclou que els efectes d’aquest tractament en el control de la progressió del CP són comparables a la prostatectomia radical han fet que s’hagi estès el seu ús i que s’hagi plantejat la discussió sobre el criteri establert de l’ús de la prostatectomia radical com a primera opció de tractament per a aquest tipus de càncer 5 . La pràctica clínica habitual a Espanya inclou aquestes tres opcions, però l’elecció del tractament per part del pacients hi juga un paper poc decisiu. L’evidència disponible entre els diferents resultats dels tractaments, ja sigui mesurada en supervivència, símptomes, efectes secundaris o qualitat de vida, i la falta d’estudis que els comparin els tres tractaments en el context espanyol són dos dels factors més importants que juguen en contra d’aquest fet. En aquest context s’ha dut a terme un projecte multicèntric a nivell nacional per comparar l’impacte d’aquests tres tractaments en els pacients amb CP òrgan-confinat anomenat Efectividad a largo plazo de la prostatectomía radical, la braquiterapia y la radioteràpia conformacional externa 3D en el cáncer de próstata órgano-confinado. 1. Introducció 9 1.2 Motivació Interès epidemiològic i metodològic El projecte que es duu a terme està dins del marc de l’estudi Efectividad a largo plazo de la prostatectomía radical, la braquiterapia y la radioterapia conformacional externa 3D en el cáncer de próstata órgano-confinado. Els objectius d’aquest estudi són comparar l’efectivitat dels tres tractaments als 3 anys de seguiment en termes de qualitat de vida, supervivència lliure de progressió bioquímica i supervivència global, així com avaluar els efectes secundaris dels tractaments. La determinació de la supervivència global serà l’objectiu desenvolupat al llarg d’aquest document. En l’àmbit epidemiològic, l’interès principal de la realització d’aquest estudi és la manca de referències prèvies a Espanya que comparin els tres tractaments principals per al CP, fet que porta a plantejar quin és el millor tractament per al control de la progressió de la malaltia. Els efectes secundaris produïts per la prostatectomia, tractament preferent fins a l’actualitat, són importants, mentre que tant els produïts per la radioteràpia com per la braquiteràpia han recuperat els nivells previs a la intervenció en 3 anys. Els resultats de l’estudi, a més, permetran realitzar comparacions amb estudis similars realitzats en països, degut a que s’utilitzen els mateixos instruments de mesura. Malgrat l’elevada incidència de CP hi ha una manca important d’evidència científica de qualitat sobre l’efectivitat dels tractaments en tumors localitzats. Aquest fet sumat a que el càncer de pròstata es una de les principals causes de mortalitat en els homes a l’estat espanyol són les motivacions mèdiques principals que han conduït en la realització d’aquest document. Interès personal El fet de poder participar en un estudi d’àmbit nacional com aquest i poder comptar amb l’experiència del Grup Multicèntric Espanyol d’Investigació de Càncer de Pròstata Localitzat és una gran motivació personal per realitzar aquest treball. En l’àmbit metodològic les principals motivacions estadístiques d’aquest projecte són la introducció i aprofundiment, per part meva, en l’anàlisi de la supervivència i tots els seus aspectes, tant teòrics com pràctics i la seva aplicació al programari lliure R, ja que resulta interessant aprofundir en les seves llibreries per poder millorar professionalment. 3. Metodologia estadística 16 - Tractament hormonal de rescat: tractament rebut pel pacient després de la detecció d’una recidiva a partir de l’inici del tractament en estudi - Adjuvant: tractament hormonal com a complement del tractament en estudi - Data d’inici del tractament hormonal de rescat - Edat del pacient a l’inici de l’estudi 17 3. Metodologia estadística En aquest punt es detallen els conceptes bàsics que hem utilitzat per poder dur a terme l’anàlisi del projecte. En els apartats de l’anàlisi de la supervivència i del model de Cox per a riscos proporcionals ens hem basat en els llibres Anàlisi de supervivència 19 i Survival analysis. A selflearning text 20, i ho hem complementat amb altres lectures d’interès 21,22,23 Al final del capítol s’expliquen les funcions del software R 24 que hem utilitzat per analitzar les dades. 3.1 Anàlisi de la supervivència Els orígens de l’anàlisi de la supervivència es remunten a l’ús de les taules de vida, en les que es representaven el temps de mort en una població en funció de l’edat. Les primeres aplicacions es troben en estudis actuarials tot i que a partir de la segona meitat del segle XX s’ha desenvolupat al voltant de les aplicacions clíniques per poder analitzar la duració entre dos successos. També trobem nombroses aplicacions en l’àmbit industrial, anàlisi de fiabilitat, i en l’àmbit de l’economia i la sociologia, anàlisi de duracions, entre d’altres. En resum, l’anàlisi de supervivència estudia el temps fins un esdeveniment d’interès i els factors que hi intervenen. El principal ús de l’anàlisi de la supervivència és representar la duració entre dos successos. El cas més senzill és considerar el naixement com a primer esdeveniment i la mort com a segon. La característica més important és que la resposta és el temps, i per tant no es mesura igual que la resta de variables. Donat que el temps entre dos successos es mesura seqüencialment és possible que no s’arribi a mesurar el temps fins a l’esdeveniment i com a conseqüència la informació sobre la supervivència està incompleta per alguns individus. En aquests casos es parla de dades censurades. La majoria dels mètodes utilitzats en l’anàlisi de la supervivència assumeixen que els individus censurats estan subjectes a la mateixa probabilitat de presentar l’esdeveniment que els individus que resten a l’estudi, es a dir, que la distribució del temps residual entre els individus censurats i no censurats sigui la mateixa, aquesta condició s’anomena condició de no informativitat. 3. Metodologia estadística 18 A continuació es detallen els conceptes més importants de l’anàlisi de la supervivència i els models més utilitzats en aquests tipus d’anàlisis. 3.1.1 Conceptes bàsics Denotarem T el temps fins al succés d’interès, ε. Aquest esdeveniment en el nostre estudi és la mort, tot i que generalment pot ser el desenvolupament d’una malaltia, l’embaràs, etc. Formalment, T és una variable aleatòria no negativa que correspon a una població homogènia. La distribució o el model per a T es pot caracteritzar per diferents funcions: la funció de supervivència (S(t)), la funció de distribució (F(t)), la funció de densitat de probabilitat (f(t)), la funció de risc (λ(t)), la funció de riscos acumulats (Λ(t)) o la vida mitja residual (vmr(t)). Cadascuna de les funcions anteriors serveix per poder il·lustrar diferents aspectes de T. Si coneixem qualsevol d’aquestes funcions les altres 5 es poden determinar de forma unívoca. En aquest punt ens centrarem amb al funció de supervivència i la funció de risc, ja que són les més utilitzades. Funció de supervivència La funció de supervivència (S(t)) es defineix com la probabilitat de que un individu sobrevisqui més de t unitats de temps, és a dir, la probabilitat de que el succés ε passi després de t: S(t) = Prob(T>t), per a t≥0. Les propietats bàsiques d’aquesta funció són: 1. S(0)=1 i S(∞)=0 2. S(t) és una funció monòtona decreixent 3. Si T es contínua, S(t) es contínua i estrictament decreixent 4. S(t) = 1-F(t) Funció de risc La funció de risc (λ(t)) es pot interpretar com la probabilitat de que passi un succés en un interval de temps petit, donat que no hagi passat l’esdeveniment a l’inici del mateix. Si T és una variable contínua es definirà formalment com: ( ) ( ) tT∆ttTtProb ∆t 1 limtλ 0∆t ≥+<≤= → . 3. Metodologia estadística 19 Aquesta funció expressa com el risc instantani canvia amb el temps i conté la mateixa informació que la funció de supervivència però en termes de la seva velocitat de canvi, quan la funció de supervivència decreix ràpidament el risc és alt mentre que si la funció de supervivència és constant el risc és 0. Algunes propietats bàsiques d’aquesta funció són: 1. λ(t) és una funció no negativa 2. Si T és contínua ( ) ( ) ( ) ( ) tlnS dt d tS tf tλ−== La funció de risc pot prendre moltes formes, un risc creixent correspon a una població que envelleix, com ara el temps de vida de pacients amb una leucèmia que no responen al tractament. Un risc decreixent correspon a una població els individus de la qual s’enforteixen amb el pas del temps, com ara el temps de vida dels pacients després d’una intervenció quirúrgica. Una funció de risc amb forma de banyera és pròpia de les poblacions que es segueixen des del naixement. La funció de risc amb forma de gepa correspon a una funció que creixen molt al principi i al llarg del temps comencen a decréixer, com ara la supervivència després d’un trasplantament. Quan la funció de risc és constant es denomina taxa de risc. 3.1.2 Censura per la dreta Una de les característiques més importants dels estudis de supervivència és que és possible que al final del període d’observació no tots els pacients hauran presentat el succés objecte d’estudi, en el nostre cas la mort. També s’hi afegeix el fet que hi hagi hagut pèrdues de seguiment per alguns individus per causes diverses, com pot ser el canvi d’hospital, de país... Aquest fet l’anomenem censura i és una de les conseqüències de que el temps es mesuri seqüencialment. Els individus censurats seran analitzats des del moment de l’entrada a l’estudi fins l’última visita disponible i en la que no havien presentat el succés. En els estudis que es vol explicar el temps fins al succés els individus són seguits fins que succeeix l’esdeveniment d’interès ε. Si aquest succés s’observa quan passa, el temps fins a ε és conegut. En canvi, si per un individu el succés ε no ha ocorregut durant el seguiment de l’estudi, direm que aquest individu està censurat per la dreta. Aquesta censura es pot donar per diverses causes, com ara la finalització de l’estudi en un moment determinat, la pèrdua de seguiment dels individus, la interrupció del tractament d’alguns individus, l’esdeveniment per una causa diferent a la d’interès de l’estudi (aquestes dues últimes opcions no es poden donar en el nostre cas). 3. Metodologia estadística 20 Quan els individus entren en l’estudi en moments diferents E i però s’estableix una data en la que es tancarà l’estudi es coneix aquest fenomen com a censura per la dreta de tipus I generalitzada. Aquest tipus de censura es el que esdevé en el nostre estudi. Altres tipus de censura per la dreta són la censura de tipus I fixa, que es dona quan per cada individu, l’esdeveniment és observat si ocorre abans que un temps especificat prèviament. La censura de tipus I progressiva que s’observa quan el temps de censura és diferent per a cada individu. Finalment, la censura de tipus II es dona quan es decideix acabar l’estudi després que hagin ocorregut un nombre determinat d’esdeveniments. El truncament, en canvi, és una condició que consisteix en filtrar la presència de certs individus de manera que l’investigador no en coneix la seva existència. En aquest cas, la inferència s’haurà de realitzar condicionada a aquest fet, ja que a diferència de la censura, que ens informa sobre el temps de l’esdeveniment, amb el truncament no coneixem l’existència dels individus que el presenten. En el nostre estudi no tenim individus truncats. El tipus de censura, el tipus de dades i el truncament s’han de tenir en compte a l’hora de construir la funció de versemblança, ja que aquests dos factors definiran la contribució de cada individu a la funció de versemblança. També s’ha de tenir en compte la independència entre el temps d’interès i la censura. La versemblança per a una mostra d’individus s’escriu com un producte de la contribució per a cada individu. Definim C com la variable aleatòria dels temps de censura, llavors ( )    = = == CY0 TY1 δiCT,minY on Y és la variable aleatòria que defineix el temps observat i δ la variable indicadora de si és un individu censurat o no. Donada una mostra (Y 1 , δ 1 ), ......, (Y n , δ n ) i suposant la independència entre T i C, definirem la funció de versemblança com ℒ ( ) [ ] ( ) [ ] { } ∏ = − = n 1i δ1 i δ i ii ySyf el que és equivalent a ℒ ( ) [ ] ( ) [ ] { } ∏ = = n 1i i δ i ySyλ i , ja que f(y)=λ(y)S(y). 3. Metodologia estadística 21 3.1.3 Estimació de Kaplan-Meier Els mètodes estadístics més utilitzats en l’anàlisi de la supervivència són els no paramètrics, com ara l’anàlisi actuarial o el mètode de Kaplan-Meier. En aquest punt ens centrarem en el mètode de Kaplan-Meier, ja que és el que utilitzarem per analitzar les nostres dades. Aquest mètode el van proposar Kaplan i Meier al 1958 i es basa en la descomposició de la funció de supervivència en un producte de probabilitats condicionades. Sigui T 1 , T 2 ,..., T n una mostra de la població d’interès i C 1 , C 2 ,..., C n variables aleatòries independents i idènticament distribuïdes amb funció de distribució G. Suposem que la censura no és informativa, és a dir, que els temps de censura C 1 , C 2 ,..., C n no estan relacionats amb els temps potencials de mort T 1 , T 2 ,..., T n . En altres paraules, suposem que tots els individus censurats tenen el mateix risc de presentar una mort futura que tots aquells individus vius i no censurats. Donat el parell de dades observades Y i i δ i descrites a l’apartat 3.1.2 i n i el nombre d’individus vius just abans de Y i , definim l’estimador de la funció de supervivència de Kaplan-Meier en el cas que no hi hagi empats, és a dir, totes les dades observades Y i són diferents, com: ( ) ( ) ( ) ∏ ≤       + = tiY:i δ t 1i-n i-n tS ˆ En el cas que hi hagi empats entre les observacions censurades i les no censurades considerarem que les no censurades han ocorregut abans que les censurades. Definim d i com el nombre d’individus que moren en el moment Y i i a partir de l’expressió anterior podem definir l’estimador de la funció de supervivència de Kaplan-Meier de forma general per tot t≤t max en el cas que hi hagi empats com: ( ) ( ) ( ) ( ) ( )        ≥        − < = ∏ ≤tiY:i 1 δ i i 1 Ytsi n d 1 Ytsi1 tS ˆ t La variància de l’estimador de Kaplan-Meier ve donada per la fórmula de Greenwood: ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ∑ ≤ − = ttYi: iii i 2 G dnn d tS ˆ tS ˆ V ˆ Els estimadors proposats per la variància, en general, tendeixen a estimar-la per mostres petites i moderades. Entre les propietats més interessants de l’estimador de Kaplan-Meier podem destacar que si no hi ha censura, la funció de supervivència es resumeix a la funció de supervivència empírica i 3. Metodologia estadística 22 sota certes condicions de regularitat l’estimador de Kaplan-Meier és l’estimador de màxima versemblança no paramètric generalitzat. A més a més l’estimador de Kaplan-Meier és consistent, és a dir, asimptòticament no té biaix i la variància tendeix a 0. La forma més habitual de representar l’estimador Kaplan-Meier és gràficament. Com hem comentat en el punt 3.1.1 la funció de supervivència és decreixent. La funció de supervivència estimada és una funció esglaonada on cada salt ve donat per l’aparició d’un esdeveniment, en el nostre cas la mort. Si aquest esdeveniment ocorre després de t 1 es produirà el salt de la funció en t 2 . Una altra peculiaritat d’aquesta corba, és que si la darrera dada és una observació censurada la corba mai arribarà al 0 i per tant no sabrem com es distribuirà la cua de la nostra funció de supervivència. La Figura mostra un exemple d’una funció de supervivència estimada. 0 50 100 150 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Temps (mesos) Supervivència Amb manteniment Sense manteniment Figura 1.2 Corva Kaplan-Meire (Font: R Documentation: Plot method for survfit objects) 3.1.4 Comparació de funcions de supervivència En el cas que en l’estudi hi hagi una o més variables d’interès, un dels objectius és comprar les corbes de supervivència per les diferents poblacions. Quan a la mostra estudiada no hi ha censura és poden utilitzar mètodes no paramètrics clàssics per comparar dues o més distribucions, com ara la prova de Wilcoxon per a la comparació de dues poblacions o la prova de Kruskal-Wallis per comparar més de dues poblacions. Ara bé, en el cas que en la mostra estudiada hi hagin observacions censurades s’acostumen a utilitzar tests ponderats, que es basen en ponderar en cada temps exacte d’ocurrència les 3. Metodologia estadística 23 diferències entre el número d’esdeveniments i el nombre esperat d’esdeveniments sota la hipòtesis nul·la d’igualtat de supervivència entre els grups. Sigui R i el nombre d’individus en risc abans de t i , definim l’estadístic de contrast com: ( ) ( ) ∑ =      −= D 1i i i ijijij R d RdtWZ τ Per a mostres grans tots aquests tests segueixen una distribució χ 2 amb 1 grau de llibertat. Diferents eleccions de la funció de ponderació (W) proporcionen proves estadístiques diferents. Segons la ponderació utilitzada s’emfatitzaran unes o altres diferències en la funció de risc. La ponderació que utilitzarem depèn de l’alternativa que es vol detectar, per exemple, si els pesos al principi són grans i la mitjana que transcorre en el temps disminueix, els valors estadístics emfatitzaran les diferències primerenques. Possibles eleccions dels pesos són: ( ) ( ) ( ) ( ) ( )            −−− − = HarringtonigminFledefamilialaacorrespon1tS ˆ 11tS ˆ PetodeprovalaacorrespontS ~WareiTaronedeprovalaacorresponR GehandeprovalaacorresponR ranklogprovalaacorrespon1 tW q i p i i i i i On R i és el nombre d’individus a risc abans d’ocórrer t i , ( ) ∏ ≤         + −= tt i i i i 1R d 1tS ~ , i S ˆ és l’estimador de Kaplan-Meier per a la mostra combinada. En tots els casos, la hipòtesi nul·la sempre és que no hi ha diferències entre les funcions de supervivència. Una de les proves estadístiques més utilitzades per comparar dues o més corbes de supervivència és la prova no paramètrica del log-rank, on la hipòtesis nul·la assumeix que els grups provenen de la mateixa població. Aquesta prova té una potència òptima per detectar diferències entre grups quan les funcions de risc són proporcionals. La prova de Gehan considera pesos que tenen una forta dependència del moment en que ocórrer l’esdeveniment i la distribució de la censura. En canvi, la prova de Tarone-Ware assigna més pes a la diferència entre el nombre d’esdeveniments observats i esperats en aquells punts on hi ha més dades, és a dir, aquesta prova considera que els pesos depenen fortament del moment en que ocórrer l’esdeveniment i de la distribució de la censura. Aquestes dues proves ens poden portar a resultats falsos si els patrons de censura de cada grup són diferents. Altrament la prova de Peto depèn de la funció de supervivència de les mostres combinades i no es veu afectada per a les possibles diferencies en els patrons de censura. Per acabar, la família de proves de Fleming i Harrington variant els valors de p i q permet atansar-se al tipus de distribució desitjat: 3. Metodologia estadística 24        >= => == −== tardanessdiferéncieectardetperprovaunaaportaens0q,0p esprimerenqusdiferéncieectardetperprovaunaaportaens0q,0p Gehandeprovalaaportaens0q,1p ranklogprovalaaportaens0qp 3.2 Model de Cox de riscos proporcionals El model Cox, o de riscos proporcionals, és un dels models de regressió més utilitzats en l’anàlisi de la supervivència. Els treballs de Cox són pioners en aquesta metodologia i en particular Regression Models and Life Tables 22 , és un dels més estudiats. El model de Cox és un model semiparamètric que permet investigar la relació que hi ha entre un conjunt de variables pronòstic i el temps de supervivència. 3.2.1 L’expressió del model Continuant amb la notació dels apartats anteriors, la variable aleatòria que indica el temps fins al succés ε (en el nostre cas la mort) la denotarem T i als factors pronòstic d’interès, o variables explicatives recollides a l’inici de l’estudi, els denotarem mitjançant Z = (Z 1 , Z 2 , ..., Z p ) i ens hi referirem com a perfil del individu. El model bàsic de Cox estableix la regressió multivariant entre el temps de supervivència i les variables d’interès com: ( ) ( ) ( ) pp22110 ZβZβZβexptλZtλ+++= L on λ 0 és la funció de risc basal, que correspondria a un individu que tingues valor 0 en totes les covariables d’interès (Z=0). Una de les premisses d’aquest model és que la raó entre les funcions de risc és manté constant al llarg del temps, ja que es verifica: ( ) ( ) ( ) pp2211 0 ZβZβZβexp tλ Ztλ+++= L on el terme de la dreta només depèn de les covariables i no del temps. El factor que defineix la part de la dreta de l’equació correspon al risc relatiu d’un individu amb perfil Z= (Z 1 , Z 2 , ..., Z p ) respecte a un individu teòric amb factors pronòstic nuls (Z i =0). Així doncs, el risc relatiu ens 3. Metodologia estadística 25 dóna la informació de quantes vegades és més gran el risc instantani de presentar l’esdeveniment amb aquell perfil concret. A partir de la fórmula anterior podem observar que la funció de risc basal λ 0 pot prendre qualsevol forma, per això diem que el model de Cox és semiparamètric. Aplicant la transformació logarítmica a l’equació anterior obtenim l’anomenat índex pronòstic o risk score, una expressió equivalent on el terme de la dreta no conté la constant: ( ) ( ) pp2211 0 ZβZβZβ tλ Ztλ ln +++=         L Entre les propietats del model de Cox destaquem les següents: • El logaritme del quocient de les funcions de risc està relacionat linealment amb els factors pronòstic. • El logaritme del quocient de les funcions de risc i el quocient de les funcions de risc se suposen constants independentment del moment en el que es calculen. Aquesta propietat és la que els dóna el nom de model de riscos proporcionals. • La funció de risc basal λ 0 pot prendre qualsevol forma, per aquest fet es diu que el model de Cox és semiparamètric • El model de Cox es podria interpretar com un model de regressió logística si entenem que la probabilitat de morir p=λ(t|Z’) en l’interval (t, t+∆t) donat que en el moment t l’individu està viu y suposant que p és molt petita: pp2211 ZβZβZβα p1 p ln ++++=         −L 3.2.2 Estimació dels coeficients del model L’anàlisi estadística del model de Cox es basa en l’estimació dels paràmetres regressors β j mitjançant la maximització de la versemblança parcial L(β) i l’estimació no paramètrica de la funció de risc basal mitjançant la versemblança condicionada als valors estimats dels paràmetres regressors. Els estimadors que obtenim per als coeficients β j compleixen, en general, bones propietats característiques del mètode de la màxima versemblança, però la polèmica d’aquesta 3. Metodologia estadística 32 Aquests residus són útils per detectar anomalies per a cada una de les variables que intervenen al model. En cas que sigui necessari, també ens suggereixen possibles transformació a aplicar a les dades. D’altra banda, ens permeten determinar la influència que te cada individu en l’estimació dels coeficients i comprovar la hipòtesis de riscos proporcionals. 3.4 Gran censura per la dreta En estudis de supervivència el seguiment dels individus molts cops està censurat per la dreta degut a la finalització de l’estudi o de la pèrdua de seguiment. La finalització de l’estudi és, en general, fixada per l’investigador i és un cas particular de censura per la dreta. La gran censura (Heavy censoring) per la dreta apareix amb freqüència en l’anàlisi de supervivència degut a un seguiment insuficient. Quan el període de seguiment no és molt llarg, no s’observa l’esdeveniment estudiat per un gran nombre de casos, aquests individus sense esdeveniment són censurats per la dreta. Un segon cas que produeix gran censura per la dreta són els supervivents a llarg termini, en aquests individus no s’observa l’esdeveniment durant l’estudi però en un futur el presentaran, aquests casos també seran censurats per la dreta al final de l’estudi. Quan s’estima un model de Cox amb una gran censura per la dreta ens plantegem un seguit de qüestions sobre la qualitat de l’ajust del model i dels seus estimadors: (1) les propietats dels estimadors continuen sent valides? (2) quan tenim una gran censura per la dreta és correcte analitzar el temps de supervivència mitjançant un model de riscos proporcionals? (3) en quins escenaris no és recomanable analitzar les dades mitjançant un model de Cox? La tesi doctoral de López (2014) 29 estudia mitjançant simulació, l’efecte que tenen diferents nivells de censura per la dreta en l’estimació del risc relatiu en models de riscos proporcionals. Pressuposa un model fix de censura per la distribució de la censura i un model de Cox per al temps de supervivència. Les simulacions assumeixen com a variable explicativa una variable binària i un percentatge fix de censura (nivell de censura). Per tal d’avaluar l’efecte d’aquest nivell de censura en el risc relatiu estudia el biaix, la variància i l’error quadràtic mig dels estimadors obtinguts. López conclou que en nivells de censura entre el 70% i el 90%, el model de Cox és adequat si la grandària mostral és superior o igual a 500. L’estudi verifica que el comportament del risc relatiu, en termes de l’error quadràtic mig, és millor si les mostres estan balancejades. En grandàries mostrals inferiors a 500 individus, si la censura és molt gran no hem d’utilitzar el 3. Metodologia estadística 33 model de Cox o l’hem d’utilitzar amb cura. En aquest cas ens podem trobar amb problemes de convergència o podem obtenir una estimació errònia del risc relatiu, ja que tendeix a la sobreestimació dels paràmetres. 3.5 Llibreries d’R Una eina de consulta molt útil per trobar informació sobre paquets d’R per a l’anàlisi de la supervivència és el Task View per a l’anàlisi de supervivència que ens posa a disposició el CRAN (http://cran.r-project.org/web/views/Survival.html), on es pot trobar un recull exhaustiu de tots els paquets desenvolupats per dur a terme aquest anàlisi. A continuació detallem el conjunt de paquets especialitzats que hem utilitzat en aquest projecte. Paquet survival Un dels paquets més utilitzats en l’anàlisi de la supervivència mitjançant R és el survival, actualment està disponible la seva versió 2.38-1, es una llibreria desenvolupada per Thomas Lumley a partir del codi inicialment desenvolupat per Terry Therneau 30,31 . A continuació es detallen les funcions utilitzades per dur a terme l’anàlisi. • Surv. Per poder utilitzar les funcions d’aquest paquet s’ha de definir el temps de supervivència i la censura, que es pot fer mitjançant la funció Surv(time,event) que ens permet crear objectes del tipus survival, on time es el temps fins al succés i event la variable censura, que pren valor 0 per les dades censurades i 1 que s’observa el succés. • survfit. Ens permet obtenir l’estimació de la funció de supervivència utilitzant el mètode de Kaplan i Meier, que és l’opció per defecte, o de Nelson i Aalen. També permet predir la funció de supervivència per a models de Cox. • Survdiff. Ens permet efectuar contrastos d’hipòtesi per verificar la igualtat o diferència de dues o més corbes de supervivència, basats en les famílies de proves G- rho proposades per Harrington i Fleming (1982). • coxph. Ens permet ajustar models de regressió de Cox, models amb variables dependents del temps, models estratificats, models de múltiples esdeveniments per individu i altres extensions derivades des del punt de vista en els processos de 3. Metodologia estadística 34 comptatge. En aquest estudi s’utilitza aquesta funció per fer inferència sota un model de riscos proporcionals obtenint la prova de Wald, de la raó de versemblança i de l’score per poder prendre decisions. Un altre aspecte important d’aquesta funció és que, en el cas que hi hagi empats, ens permet distingir entre la versemblança d’Efron, opció per defecte, la de Breslow i l’exacta. • cox.zph. Ens permet dur a terme el contrast d’hipòtesi de riscos proporcionals. Sota la hipòtesis nul·la s’assumeix que els riscos són proporcionals, associat a que els paràmetres són 0. La sortida directa d’aqueta funció presenta el contrast global i per cadascuna de les covariables incloses al model. • residuals. Aquesta funció es pot aplicar als models generats mitjançant les funcions coxph i survreg i ens permet calcular els residus per dur a terme el diagnòstic del model. Paquet FHtest El paquet FHtest ens permet dur a terme un gran nombre de comparacions de dues o més corbes de supervivència a partir del test de Fleming i Harrington per dades censurades per la dreta i a partir d’una extensió del mateix test de Fleming i Harrington per dades censurades en intervals. Actualment està disponible la seva versió 1.2, és una llibreria desenvolupada per Ramon Oller i Klaus Langohr 32 . A continuació es detalla la funció utilitzades per dur a terme l’anàlisi. • FHtestrcc. Ens permet dur a terme el contrast de Fleming i Harrington per dades censurades per la dreta mitjançant un procés de comptatge. Especificant diferents valors per rho i lambda ens permet obtenir el resultat de diferents tests, per exemple amb valor de rho igual a 0 i lambda igual a 0 obtenim els resultats de la prova log-rank, amb valor de rho igual a 1 i lambda igual a 0 els de la prova de Peto-Peto. Si volem donar més pes a les observacions tardanes utilitzarem un de rho igual a 0 i de lambda igual a 1 i si volem donar més pes als valors propers a la mediana utilitzarem rho igual a 1 i lambda igual a 1. Paquet rms El paquet rms proposa una versió modificada de la funció survfit. És un paquet que pot treballar qualsevol tipus de model de regressió, però esta dissenyat bàsicament per a l’anàlisi de models de regressió binaris o ordinals i models de Cox. Actualment està disponible la seva 3. Metodologia estadística 35 versió 4.3-1, és una llibreria desenvolupada per Frank E. Harrell Jr 33 . A continuació es detalla la funció utilitzada per dur a terme l’anàlisi. • Survplot. Aquesta funció ens permet graficar corbes estimades de supervivència i conté una opció que ens permet incloure en el gràfic el nombre d’individus en situació de risc en cada interval de temps. 36 4. Resultats 4.1 Anàlisi descriptiva Inicialment es van reclutar 763 pacients amb càncer de pròstata, dels quals se’n van excloure 59 (7,7%) per presentar un risc alt en la classificació de la malaltia. Dels 704 pacients inclosos en l’anàlisi, a un 27,4% se’ls va realitzar una prostatectomia radical, un 27,6% van rebre tractament radioteràpic i un 45,0% van rebre tractament braquiteràpic, quedant així distribuïts els grups d’interès. A la Taula 4.1 es mostren les característiques basals de la mostra en estudi, on s’observa que la mediana d’edat dels pacients amb PR (64,7 anys) és inferior que per la resta de tractaments, seguits pels pacients amb BT (67,5 anys) i els pacients amb RT (70,9 anys). Si s’observa la categorització de l’edat, més de la meitat dels pacients amb PR tenen menys de 65 anys (52,1%), més de la meitat dels pacients amb RT (58,0%) i un 40,3% dels pacients amb BT tenen més de 70 anys. S’observa que tant els valors de PSA com la puntuació de Gleason entre els tres grups són força semblants. També s’observa un major percentatge de pacients amb BT que presenten un valor baix en l’índex T (81,4%), seguit dels pacients amb PR (67,9%) i dels pacients amb RT (58,2%). Pel que fa al tractament hormonal, destacar que només un 8,8% dels pacients amb PR van rebre tractament hormonal previ al tractament en estudi, a diferència dels pacients amb RT i BT que en van rebre un 31,4% i un 33,1% respectivament. Subratllar també que a un 16,0% dels pacients amb RT se’ls va administrar tractament hormonal complementari al tractament en estudi, reduint-se aquest valor al 1,0% i 1,9% en els pacients tractats amb PR i BT respectivament. Per acabar ressaltar que un 15,5% dels pacients tractats amb RT va rebre tractament hormonal de rescat, enfront al 9,8% dels pacients tractats amb BT i al 6,2% dels pacients tractats amb PR. Als 5 anys de l’inici de l’estudi el grup que va presentar més èxitus va ser el de la RT (12,4%), seguit de la BT (9,8%) i de la RT (6,2%). 4. Resultats 37 Taula 4.1: Característiques basals de la mostra en estudi Prostatectomia radical Radioteràpia Braquiteràpia Global Participants, n (%) 193 (27,4%) 194 (27,6%) 317 (45,0%) 704 (100,0%) Característiques clíniques Edat mitjana (DE) 64.2 (5.5) 70.1 (5.3) 67.5 (6.4) 67.3 (6.3) mediana 64.7 70.9 67.5 68.2 (Q1, Q3) (60.0 , 68.4) (67.7 , 73.7) (63.5 , 72.1) (63.5 , 71.9) (Mín, Màx) (44.8 , 74.8) (55.26 , 83.1) (46.48 , 83.2) (44.8 , 83.2) < 65 anys 100 (52,1%) 32 (16,6%) 94 (30,0%) 226 (32,4%) 65 – <70 anys 64 (33,3%) 49 (25,4%) 93 (29,7%) 206 (29,5%) ≥ 70 anys 28 (14,6%) 112 (58,0%) 126 (40,3%) 266 (38,1%) PSA (ng/mL), mitjana (DE) 7.62 (2.92) 8.06 (3.38) 6.96 (2.23) 7.45 (2.81) mediana 7.21 7.60 6.63 6.91 (Q1, Q3) (5.33 , ) (5.70 , 9.35) (5.50 , 8.25) (5.50 , 8.70) (Mín, Màx) (2.30 , ) (0.08 , 19.00) (0.82 , 18.3) (0.08 , 19.00) Gleason score, m (DE) mitjana (DE) 6.3 (0.7) 5.9 (1.1) 5.5 (0.9) 5.8 (1.0) mediana 6.0 6.0 6.0 6.0 (Q1, Q3) (6.0 , 7.0) (6.0 , 7.0) (5.0 , 6.0) (6.0 , 6.0) (Mín, Màx) (4.0 , 7.0) (2.0 , 7.0) (2.0 , 7.0) (2.0 , 7.0) Clinical T Stage, n (%) T1 131 (67,9%) 113 (58,2%) 258 (81,4%) 502 (71,3%) T2 62 (32,1%) 81 (41,8%) 59 (18,6%) 202 (28,7%) Tx 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Grup de risc, n (%) Baix 92 (47,7%) 107 (55,1%) 283 (89,3%) 482 (68,5%) Intermig 101 (52,3%) 87 (44,8%) 34 (10,7%) 222 (31,5%) Tractament hormonal anterior a l’inici del tractament, n (%) 17 (8,8%) 61 (31,4%) 105 (33,1%) 183 (26,0%) Complement de tractament hormonal (adjuvant), n (%) 2 (1,0%) 31 (16,0%) 6 (1,9%) 39 (5,5%) Tractament hormonal de rescat, n (%) 13 (6,7%) 30 (15,5%) 16 (5,0%) 59 (8,4%) Èxitus, n (%) 12 (6,2%) 24 (12,4%) 31 (9,8%) 67 (9,5%) 4.2 Anàlisi de la supervivència Tal i com s’observa en la funció de supervivència global (Figura 4.1), l’eix vertical és la probabilitat de supervivència estimada del pacient i l’eix horitzontal és el temps que comprèn des de l’inici de l’estudi fins al tall per analitzar els 5 primers anys de seguiment dels pacients. En aquest gràfic es pot veure que la probabilitat estimada de sobreviure als 5 anys de seguiment és de 0,93. 4. Resultats 38 Figura 4.1 Estimació de Kaplan-Meier i intervals de confiança del 95% de la funció de supervivència global Com hem comentat en l’apartat de mètodes un dels objectius clínics d’aquest treball és estudiar diferents corbes de supervivència per diferents subgrups d’interès. A continuació es presenten les corbes més rellevants, la resta de corbes estudiades es mostren en l’ apèndix B (Corbes de supervivència addicionals). Com es pot observar en la Figura 4.2, la probabilitat estimada d'èxitus dels pacients tractats amb PR als 5 anys és superior que els tractats amb RT i BT (0,97, 0,91 i 0,90 respectivament). També es pot observar que la BT té el major nombre d’individus a risc als cinc anys, seguit de la RT i la PT (173, 105 i 96 respectivament). 4. Resultats 39 Figura 4.2 Corba de supervivència segons grup de tractament 1 Si observem el comportament per separat dels pacients amb risc baix i risc moderat (Figura 4.3) es pot veure que els pacients amb risc baix es comporten de la mateixa manera, presentant una probabilitat estimada de supervivència als 5 anys de 0,96 en el cas de la PR, de 0,93 en el cas de la RT i 0,92 en el cas de la BT. En canvi, en el grup de pacients de risc moderat s’observa una probabilitat estimada de supervivència als 5 anys de 0,98, 0,90 i 0,82 respectivament. Notem que els pacients amb tractament hormonal previ tractats amb PR tenen una supervivència als 5 anys de 1, seguit del pacients BT (0,94) i dels pacients RT (0,91). En el grup de pacients sense tractament hormonal previ s’observa una supervivència als 5 anys de 0,97 en els pacients tractats amb PR, 0,91 en els pacients BT i 0,90 en els pacients RT. (Figura 4.4). Figura 4.3 Corba de supervivència segons grup de risc i grup de tractament 1 El gràfic de la dreta mostra les mateixes dades que el gràfic de l’esquerra canviant l’eix de les ys 4. Resultats 40 Figura 4.4 Corba de supervivència segons tractament hormonal previ i grup de tractament La Taula 4.2 a continuació presenta un resum de totes les proves estadístiques realitzades (logrank, Peto-Peto i Fleming i Harrington) per comparar les funcions de supervivència dels tres tractament en les diferents submostres d’interès. Segons es pot veure, comparant els temps de supervivència entre els grups de tractament mitjançant la prova del log-rank obtenim diferències estadísticament significatives (p<0.05) en els pacients entre 65 i 70 anys, en els pacients amb risc moderat i en els pacients amb tractament hormonal previ. Aquestes diferències es mantenen amb la prova de Peto-Peto. En canvi, la prova de Fleming i Harrington amb ρ=1 i λ=1 no s’observen diferències estadísticament significatives per cap subgrup d’interès. Taula 4.2: Comparació de les funcions de supervivència dels tractaments en diferents subgrups d’interès Log-rank Peto-Peto Fleming i Harrington (ρ=1 λ=1) 2 χ GLL p-valor 2 χ GLL p-valor 2 χ GLL p-valor Global 4.1 2 0.132 4.1 2 0.128 2.3 2 0.310 Edat: <65 anys 0.6 2 0.727 0.7 2 0.717 0.7 2 0.710 Edat: 65 – <70 anys 8.1 2 0.0174 8.2 2 0.0165 4.4 2 0.113 Edat: ≥ 70 anys 1.4 2 0.499 1.4 2 0.486 0.8 2 0.672 Clinical T stage: T1 1.6 2 0.451 1.6 2 0.439 0.7 2 0.719 Clinical T stage: T2 2.8 2 0.245 2.8 2 0.243 1.7 2 0.434 Grup de risc: Baix 0.2 2 0.919 0.2 2 0.907 0 2 0.99 Grup de risc: Moderat 6.3 2 0.0427 6.3 2 0.0435 5 2 0.0829 4. Resultats 41 Log-rank Peto-Peto Fleming i Harrington (ρ=1 λ=1) 2 χ GLL p-valor 2 χ GLL p-valor 2 χ GLL p-valor Tractament hormonal previ: No 4.2 2 0.125 6.5 2 0.039 5.6 2 0.0626 Tractament hormonal previ: Si 6.4 2 0.04 6.5 2 0.039 5.5 2 0.0626 Tractament hormonal adjuvant: No 4.9 2 0.868 4.9 2 0.842 2.9 2 0.234 Tractament hormonal adjuvant: Si 4 2 0.136 4 2 0.136 2 2 0.376 Tractament hormonal de rescat: No 2.4 2 0.3 2.5 2 0.285 0.6 2 0.725 Tractament hormonal de rescat: Si 5.6 2 0.0618 5.7 2 0.0585 2.5 2 0.286 4.3 Model de Cox de riscos proporcionals Com hem comentat anteriorment l’interès del nostre estudi es basa en veure quina relació tenen el tractament per al càncer, l’edat, el nivell de PSA, el tractament hormonal complementari al tractament quimioteràpic i les dues variables que quantifiquen el risc (clinical T stage i Gleason score) en la supervivència dels pacients amb càncer de pròstata. En el nostre cas volem incloure 5 variables d’interès clínic al model i s’han observat 67 èxitus, el que ens porta a obtenir 13 EPV, valor acceptat per tota la literatura consultada. Abans d’introduir les variables al model es comprova que no estiguessin correlacionades entre elles. A la Taula 4.2 s’observa que no hi ha cap parell de variables que tinguin un coeficient de correlació que indiqui una forta relació entre elles. Taula 4.3: Coeficients de correlació entre les variables d’interès Edat PSA Tractament hormonal adjuvant Gleason score Clinical T stage Tractament 0.1191 0.0275 0.2820 0.3120 0.2170 Edat - 0.0970 0.0126 0.0001 0.0004 PSA - 0.0403 0.0067 0.0034 Tractament hormonal adjuvant - 0.1920 0.0110 Gleason score - 0.2270 5. Discussió 48 5.2 Conclusions estadístiques L’objectiu principal d’aquest estudi, a banda de descriure la supervivència dels pacients amb CP, estadísticament era realitzar l’anàlisi dels residus, ja que corrobora la validesa del model i molts cops, en la pràctica habitual no s’acostuma a fer. Al seu favor hem de dir que el fet d’analitzar els residus no ens dona només validesa al model, sinó que ens permet detectar observacions influents en la mostra estudiada. Un punt que hagués estat d’interès, si haguéssim disposat de més temps, és corroborar els resultats obtinguts en la tesis de López per a una variable explicativa de 3 categories, com és el cas de la nostra variable tractament. Hem assumit els seus resultats com a vàlids per realitzar el nostre anàlisi suposant que obtindríem un comportament semblant. 5.3 Limitacions de l’estudi El disseny de l’estudi, el fet que l’estudi sigui observacional no ens garanteix que els pacients es distribueixin igual en els tres grups de tractament, per exemple la BT es prescriu a pacients amb menor risc i la PR en els pacients més joves El fet de no haver finalitzat l’estudi i que la causa principal de mort dels pacients amb CP no és el càncer en si, sinó l’edat o altres malalties fa que tinguem un nombre mol elevat de censures i que no obtinguem un resultats clars en l’anàlisi de la supervivència. Es d’esperar que al finalitzar l’estudi, als 10 anys de seguiment es puguin extreure unes conclusions més concretes referents a la supervivència d’aquests pacients. 49 Bibliografia 1 INE. Defunciones según la causa de muerte. Año 2009. Datos nacionales. Notas de prensa. 2012. 2 EUROSTAT. Health statistics – Atlas on mortality in the European Union. 2009 edition. 3 American Cancer Society. Global Cancer Facts & Figures 2 nd Edition. 2008. 4 Tratatamientos para el cáncer de próstata. Disponible en: www.myprostatecanceroptions.com 5 Alonso, J; Cunillera, O; Ferrer, M., Garín, O.; Pont, A.; Boladeras, A.; et al. Efectividad a largo plazo de la prostatectomía radical, la braquiterapia y la radioterapia conformacional externa 3D en el cáncer de próstata órganoconfinado. AATRM Núm. 2006/08. Informes, estudios, e investigación. Ministerio de Sanidad y Consumo. 6 Cáncer de próstata: ¿Qué es el cáncer de próstata?. American Cancer Society. 2011. Disponible en: www.cancer.org 7 Cáncer de próstata: ¿Qué es el cáncer?. American Cancer Society. 2011. Disponible en: www.cancer.org 8 Granado de la Orden, S., Saá Requejo, C. i Quintaná Viqueria, A.. Situación epidemiológica del cáncer de próstata en España. Actas Urol Esp. 2006, vol.30, n.6, pp. 574-582. Disponible en: http://scielo.isciii.es 9 Cáncer de próstata: detección temprana. American Cancer Society. 2010. Disponible en: www.cancer.org 10 Tratatamientos para el cáncer de próstata. Disponible en: www.myprostatecanceroptions.com 11 Bill-Axelson, A., Holmberg, A., i Ruutu, M., Häggman, M.; Andersson, S-O.; Bratell, S.; et al. Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N ENGL MED, 2005; Vol. 352, No. 19, pp 1977- 1984. 12 D’Amico, A. V., Whitington, R., Malkowicz, S. B., Schultz, D.; Blank, K.; Broderick, G. A.; et al. Biochemical outcome after radical prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation therapy for clinicaly localized prostate cancer. JAMA, 1998. Vol. 280, No. 11, pp 969-974. 13 Stokes, S. H. Comparison of biochemical disease-free survival of patients with localized carcinoma of the prostate undergoing radical prostatectomy, transperienal ultrasound-guided radioactive seed implantations, or definitive external beam irradiation. I. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 2000. Vol 47, No 1, pp 129-136. 14 Ferrer, M., Suárez, J.F., Guedea, F., Fernández, P.; Macías, V.; Mariño, A.; et al. Health-related quality of life 2 years after treatment with radical prostatectomy, prostate brachyterapy, or external beam radiotherapy in patients with clinically localized prostate cancer. I. J. Radioaton Oncology Biol. Phys., 2008. Vol.72, No. 2, pp 421-432. 15 Holmberg, L.; Bill-Axelson, A.; Helgesen, F.; Salo, J. O.; Folmerz, P.; Häggman, M.; et al. A randomized trial comparing radical prostatectomy with watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med, 2002. Vol. 347, No. 11, pp 781-789. 16 D’Amico, A. V.; Manola, J.; Loffredo, M.; Renshaw, A. A.; DellaCroce, A.; Kantoff, P. W. 6-Month Androgen Suppression Plus Radiation Therapy vs Radiation Therapy Alone for Patients With Clinically Localized Prostate Cancer. A randomized controlled trial. JAMA, 2004. Vol. 292, No. 7, pp 821 -- 827. 17 Crook J.M.;, Gomez-Iturriaga A.; Wallace K.; Ma C.; Fung S.; Alibhai S.; et al..Comparison of health-related quality of life 5 years after SPIRIT: Surgical Prostatectomy Versus Interstitial Radiation Intervention Trial. J Clin Oncol. 2011 Feb 1;29(4):362-8 18 INE. Defunciones según la Causa de Muerte Año 2013. Notas de prensa, 27 de febrero de 2015. Disponible en: www.ine.es/prensa/prensa.htm. 19 Gómez, G. Análisis de Supervivencia. Universitat Politècnica de Catalunya, Barcelona 2004. 20 Kleinbaum DG. Survival analysis. A self-learning text. New York: Springer-Verlag, 1996. 21 Cox, D.R. Regression models and life-tables. Journal of the Royal Statistical Society. Series B (Methodological), Vol. 34, No. 2. 1972, pp. 187-220. Bibliografia 50 22 Ahmed, F.E., Vos, P.W., Holbert, D. Modeling survival in colon cancer: a methodological review. Molecular Cancer 2007, 6:15. 23 Hanley, J.A.; McNeil, B.J. The meaning and use of the area under a receicer operating characteristic (ROC) curve. Radiology, April 1982, Vol 143. No.1: 29-36. 24 R Core Team (2015). R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. URL http://www.R-project.org/ 25 Peduzzi, P.; Concato, J.; Kemper, E.; Hol ford, T.R.; Feinstein, A. R. A Simulation Study of the Number of Events per Variable in Logistic Regression Analysis. J Clin Epidemiol Vol. 49, No. 12, pp. 1373-1379, 1996. 26 Vittinghoff, E.; McCulloch, C.E.. Relaxing the Rule of Ten Events per Variable in Logistic and Cox Regression. Am J Epidemiol 2007;165:710–718 27 Harrell, F.E.; Lee, K.L: Mark, D.B. Tutorial in biostatistics multivariable prognostic models: issues in developing models, evaluating assumptions and adequacy, and measuring and reducing errors. Statistics in medicine, vol. 15,361-387 1996. 28 Therneau, T.M. y Grambsch, P.M. Modeling Survival Data. Extending the Cox Model. New York: Springer. (2000) 29 López, L. Survival data analysis with heavy-censoring and long-term survivors. Universitat Politécnica de Catalunya, Barcelona 2014. 30 Therneau, T. M. and Grambsch, P. M.. Modeling Survival Data: Extending the Cox Model. Springer, New York, 2000. 31 Therneau T (2015). _A Package for Survival Analysis in S_. version 2.38, URL: http://CRAN.R- project.org/package=survival. 32 Ramon Oller and Klaus Langohr (2015). FHtest: Tests for Right and Interval-Censored Survival Data Based on the Fleming-Harrington Class. R package version 1.2 33 Frank E Harrell Jr (2015). rms: Regression Modeling Strategies. R package version 4.3-1. URL: http://CRAN.R-project.org/package=rms 51 Apèndix A. Codi R dels anàlisi realitzats #Carrega de les llibreries library(Hmisc) library(FHtest) library(rms) library(Epi) library(mvtnorm) library(vcd) library(SparseM) library(catspec) library(leaps) library(splines) library(heplots) #Lectura de dades datos<-read.table("F:\\TFM\\Analisi\\bdd_(21_07_10).txt", header=T,dec='.') ## Comprovant que s'ha fet be/ Visualitzant les dades str(datos) dim(datos) names(datos) View(datos) Label(datos) #Podem els labels i levels pertinents a cada variable label(datos$Ident)<-'Identificador' label(datos$data)<-'Data' label(datos$surv)<-'Censura' label(datos$vol_inic)<-'Prostate volumen' label(datos$gleas_tt)<-'Gleason' label(datos$psa)<-'PSA' label(datos$T)<-'Clinical t stage' label(datos$tratamiento)<-'Tractament' label(datos$inici_t)<-'Data inici tractament' label(datos$time)<-'Temps fins al succes' label(datos$PRE_EREC)<-'Nerve-sparing' label(datos$edat)<-'Edat' label(datos$gedat_4c)<-'Edat 4 grups' label(datos$gedat_3c)<-'Edat 3 grups' label(datos$adjuvant)<-'Tractament hormonal com a complement' label(datos$neoadjuvant)<-'Tractament hormonal anterior a l,inici del tractament en estudi' label(datos$horm_rescat)<-'Tractament hormonal de rescat' levels(datos$surv)<-c('Cens','Mort') levels(datos$tratamiento)<-c('PR','RT','BT') levels(datos$grisc)<-c('Baix risc','Risc intergmig') levels(datos$gedat_4c)<-c('< 60','60 - 65','65-70','>= 70') levels(datos$gedat_3c)<-c('< 65','65-70','>= 70') Apèndix B. Corbes de supervivència addicionals 52 #Veig que a l'article les etiquetes estan invertides, de moment ho canvio fins que no parli amb l'Oriol #levels(datos$adjuvant)<-c('Si','No') #levels(datos$neoadjuvant)<-c('Si','No') #levels(datos$horm_rescat)<-c('Si','No') levels(datos$adjuvant)<-c('No','Si') levels(datos$neoadjuvant)<-c('No','Si') levels(datos$horm_rescat)<-c('No','Si') #Categoritzem el clinical T Stage segons les indicacions de la Dra. Montse Ferrer #t1 i 2 ->T1 #t3 i 4 ->T2 datos$T [datos$T == 2] <- 1 datos$T [datos$T >= 3] <- 2 dim(datos) head(datos) summary(datos) #describe(datos) str(datos) #Anàlisis descriptiu summary(datos) sd(datos) with(datos,ctab(table(surv))) with(datos,ctab(table(tratamiento))) with(datos,ctab(table(gedat_3c,tratamiento),digits=2, type=c("n", "row", "column", "total"),style="long", row.vars=NULL, col.vars=NULL,percentages=TRUE,addmargins=TRUE)) with(datos,ctab(table(T,tratamiento),digits=2, type=c("n", "row", "column", "total"),style="long", row.vars=NULL, col.vars=NULL,percentages=TRUE,addmargins=TRUE)) with(datos,ctab(table(grisc,tratamiento),digits=2, type=c("n", "row", "column", "total"),style="long", row.vars=NULL, col.vars=NULL,percentages=TRUE,addmargins=TRUE)) with(datos,ctab(table(PRE_EREC,tratamiento),digits=2, type=c("n", "row", "column", "total"),style="long", row.vars=NULL, col.vars=NULL,percentages=TRUE,addmargins=TRUE)) with(datos,ctab(table(neoadjuvant,tratamiento),digits=2, type=c("n", "row", "column", "total"),style="long", row.vars=NULL, col.vars=NULL,percentages=TRUE,addmargins=TRUE)) with(datos,ctab(table(adjuvant,tratamiento),digits=2, type=c("n", "row", "column", "total"),style="long", row.vars=NULL, col.vars=NULL,percentages=TRUE,addmargins=TRUE)) with(datos,ctab(table(horm_rescat,tratamiento),digits=2, type=c("n", "row", "column", "total"),style="long", row.vars=NULL, col.vars=NULL,percentages=TRUE,addmargins=TRUE)) with(datos,ctab(table(surv,tratamiento),digits=2, type=c("n", "row", "column", "total"),style="long", row.vars=NULL, col.vars=NULL,percentages=TRUE,addmargins=TRUE)) summary(datos$edat) sd(datos$edat,na.rm = TRUE) with(datos,tapply(edat,tratamiento,summary)) with(datos,tapply(edat,tratamiento,sd,na.rm = TRUE)) summary(datos$psa) Apèndix B. Corbes de supervivència addicionals 53 sd(datos$psa,na.rm = TRUE) with(datos,tapply(psa,tratamiento,summary)) with(datos,tapply(psa,tratamiento,sd,na.rm = TRUE)) summary(datos$gleas_tt) sd(datos$gleas_tt,na.rm = TRUE) with(datos,tapply(gleas_tt,tratamiento,summary)) with(datos,tapply(gleas_tt,tratamiento,sd,na.rm = TRUE)) ##ANÀLISI DE LA SUPERVIVÈNCIA## ############################### datos$tratamiento<-as.factor(datos$tratamiento) #datos$gedat_4c<-as.factor(datos$gedat_4c) datos$gedat_3c<-as.factor(datos$gedat_3c) datos$grisc<-as.factor(datos$grisc) datos$adjuvant<-as.factor(datos$adjuvant) datos$neoadjuvant<-as.factor(datos$neoadjuvant) #Corba de supervivència mitjançant survival prost<-with(datos,Surv(time,surv),sclae=365.25) (svfdt<- survfit(prost ~1, type="fh2")) par(font.main=2,font.lab=2,font.axis=2,las=1) par(mfrow=c(1,1),font.main=1) par(font.main=2,font.lab=2,font.axis=2,las=1) plot(svfdt,lwd=3,xlab="Tieme, y",ylab="Survival, %",col=c(colors()[574]),yscale=100,xscale=365.25,mark.time=FALSE) #summary(svfdt) summary(svfdt,scale=365.25,times=c(0,365.25,730.5,1095.75,1461,1826.25,2191.5, 2550,2922)) #Corba de supervivència mitjançant rms datos$time2<-datos$time/365.25 #Grafiquem la funció de supervivencia nprost<- npsurv(formula = Surv(time2,surv== 1) ~ 1, data = datos) levels(datos$tratamiento)<-c('PR','RT','BT') survplot(fit=nprost,xlab="Temps (anys)",ylab="Supervivència",time.inc=1,col=c(colors()[574]) ,conf="bands",conf.int=.95,n.risk=TRUE,adj.n.risk=0) attach(datos) ## SUPERVIVÈNCIA EN FUNCIÓ DE TRACTAMENT (surv_ttp<-survfit(prost~tratamiento)) summary(surv_ttp) #Corba de supervivència mitjançant survival par(mfrow=c(1,1),font.main=1) par(font.main=2,font.lab=2,font.axis=2,las=1) plot(survfit(prost~tratamiento),conf.int=F,lwd=3,col=c(colors()[574],colors()[ 376],colors()[461]),lty=1,xlab="Time (years)",ylab="Survival (%)",yscale=100,xscale=365.25,mark.time=FALSE) legend('bottomleft',inset=0,c('PR','RT','BT'),col=c(colors()[574],colors()[376 ],colors()[461]),lty=1,xjust=1) text(6, 0, "Log-Rank p=0.132", cex = .8) Apèndix B. Corbes de supervivència addicionals 54 timev<-summary(survfit(prost~tratamiento),scale=365.25)$time summary(survfit(prost~tratamiento),scale=365.25,times=c(0,365.25,730.5,1095.75 ,1461,1826.25,2191.5,2556.75)) summary(survfit(prost~tratamiento),scale=365.25,times=c(0,365.25,730.5,1095.75 ,1461,1826.25,2191.5,2550)) #Corba de supervivència mitjançant rms par(mfrow=c(1,2),font.main=1) nprost<- npsurv(formula = Surv(time2,surv== 1) ~ tratamiento, data = datos) survplot(fit=nprost,xlab="Temps (anys)",ylab="Supervivència",time.inc=1,col=c(colors()[574],colors()[376],colo rs()[461]) ,conf="none",n.risk=TRUE,adj.n.risk=0,levels.only=TRUE) survplot(fit=nprost,xlab="Temps (anys)",ylab="Supervivència",ylim=c(0.5,1),time.inc=1,col=c(colors()[574],colo rs()[376],colors()[461]) ,conf="none",n.risk=TRUE,adj.n.risk=0,levels.only=TRUE) #Log rank (rho=0) survdiff(prost~tratamiento,rho=0) #Peto (rho=1) survdiff(prost~tratamiento,rho=1) #Utilitzem la funció FHtest FHtestrcc(Surv(time,surv)~tratamiento,data=datos,rho=0,lambda=0) FHtestrcc(Surv(time,surv)~tratamiento,data=datos,rho=1,lambda=0) FHtestrcc(Surv(time,surv)~tratamiento,data=datos,rho=1,lambda=1) ## SUPERVIVÈNCIA EN FUNCIÓ DEL GRUP D'EDAT datosedat3c_1<- subset(datos, gedat_3c==1) detach(datos) attach(datosedat3c_1) proste3_1<-with(datosedat3c_1,Surv(time,surv),scale=365.25) (surve3_1<-survfit(proste3_1~tratamiento,data=datosedat3c_1)) summary(surve3_1) #Tratamiento, gedat_3c=1 (surve3_1<-survfit(proste3_1~tratamiento,data=datosedat3c_1)) summary(surve3_1) summary(survfit(proste3_1~tratamiento),times=c(0,365.25,730.5,1095.75,1461,182 6.25,2191.5,2556.75)) par(mfrow=c(1,3),font.main=1) nproste1<- npsurv(formula = Surv(time2,surv== 1) ~ tratamiento, data = datosedat3c_1) survplot(fit=nproste1,xlab="Temps (anys)",ylab="Supervivència",time.inc=1,col=c(colors()[574],colors()[376],colo rs()[461]) ,conf="none",n.risk=TRUE,adj.n.risk=0,levels.only=TRUE) title('Edat < 65 anys') #Comaprem les corbes FHtestrcc(Surv(time,surv)~tratamiento,data=datosedat3c_1,rho=0,lambda=0) FHtestrcc(Surv(time,surv)~tratamiento,data=datosedat3c_1,rho=1,lambda=0) Apèndix B. Corbes de supervivència addicionals 55 FHtestrcc(Surv(time,surv)~tratamiento,data=datosedat3c_1,rho=1,lambda=1) #Tratamiento, gedat_3c=2 datosedat3c_2<- subset(datos, gedat_3c==2) detach(datosedat3c_1) attach(datosedat3c_2) with(datosedat3c_2,ctab(table(gedat_3c))) proste3_2<-with(datosedat3c_2,Surv(time,surv),scale=365.25) (surve3_2<-survfit(proste3_2~tratamiento,data=datosedat3c_2)) summary(surve3_2) summary(survfit(proste3_2~tratamiento),times=c(0,365.25,730.5,1095.75,1461,182 6.25,2191.5,2556.75)) nproste2<- npsurv(formula = Surv(time2,surv== 1) ~ tratamiento, data = datosedat3c_2) survplot(fit=nproste2,xlab="Temps (anys)",ylab="Supervivència",time.inc=1,col=c(colors()[574],colors()[376],colo rs()[461]) ,conf="none",n.risk=TRUE,adj.n.risk=0,levels.only=TRUE) title('Edat [65,70) anys') #Comaprem les corbes FHtestrcc(Surv(time,surv)~tratamiento,data=datosedat3c_2,rho=0,lambda=0) FHtestrcc(Surv(time,surv)~tratamiento,data=datosedat3c_2,rho=1,lambda=0) FHtestrcc(Surv(time,surv)~tratamiento,data=datosedat3c_2,rho=1,lambda=1) #Tratamiento, gedat_3c=3 datosedat3c_3<- subset(datos, gedat_3c==3) detach(datosedat3c_2) attach(datosedat3c_3) proste3_3<-with(datosedat3c_3,Surv(time,surv),scale=365.25) (surve3_3<-survfit(proste3_3~tratamiento,data=datosedat3c_3)) summary(surve3_3) summary(survfit(proste3_3~tratamiento),times=c(0,365.25,730.5,1095.75,1461,182 6.25,2191.5,2556.75)) nproste3<- npsurv(formula = Surv(time2,surv== 1) ~ tratamiento, data = datosedat3c_3) survplot(fit=nproste3,xlab="Temps (anys)",ylab="Supervivència",time.inc=1,col=c(colors()[574],colors()[376],colo rs()[461]) ,conf="none",n.risk=TRUE,adj.n.risk=0,levels.only=TRUE) title('Edat >= 70 anys') #Comaprem les corbes FHtestrcc(Surv(time,surv)~tratamiento,data=datosedat3c_3,rho=0,lambda=0) FHtestrcc(Surv(time,surv)~tratamiento,data=datosedat3c_3,rho=1,lambda=0) FHtestrcc(Surv(time,surv)~tratamiento,data=datosedat3c_3,rho=1,lambda=1) ## SUPERVIVÈNCIA EN FUNCIÓ DEL T STAGE #Tratamiento, T=1 datosT1_1<- subset(datos, T==1) detach(datosedat3c_3) Apèndix B. Corbes de supervivència addicionals 56 attach(datosT1_1) with(datosT1_1,ctab(table(T))) prosT1_1<-with(datosT1_1,Surv(time,surv),scale=365.25) (survT1_1<-survfit(prosT1_1~tratamiento,data=datosT1_1)) summary(survT1_1) par(mfrow=c(1,2),font.main=1) nprostt1<- npsurv(formula = Surv(time2,surv== 1) ~ tratamiento, data = datosT1_1) survplot(fit=nprostt1,xlab="Temps (anys)",ylab="Supervivència",time.inc=1,col=c(colors()[574],colors()[376],colo rs()[461]) ,conf="none",n.risk=TRUE,adj.n.risk=0,levels.only=TRUE) title('T1') #Comaprem les corbes FHtestrcc(Surv(time,surv)~tratamiento,data=datosT1_1,rho=0,lambda=0) FHtestrcc(Surv(time,surv)~tratamiento,data=datosT1_1,rho=1,lambda=0) FHtestrcc(Surv(time,surv)~tratamiento,data=datosT1_1,rho=1,lambda=1) #Tratamiento, T=2 datosT2_1<- subset(datos, T==2) detach(datosT1_1) attach(datosT2_1) with(datosT2_1,ctab(table(T))) prosT2_1<-with(datosT2_1,Surv(time,surv),scale=365.25) (survT2_1<-survfit(prosT2_1~tratamiento,data=datosT2_1)) summary(survT2_1) summary(survfit(prosT2_1~tratamiento),times=c(0,365.25,730.5,1095.75,1461,1826 .25,2191.5,2556.75)) nprostt2<- npsurv(formula = Surv(time2,surv== 1) ~ tratamiento, data = datosT2_1) survplot(fit=nprostt2,xlab="Temps (anys)",ylab="Supervivència",time.inc=1,col=c(colors()[574],colors()[376],colo rs()[461]) ,conf="none",n.risk=TRUE,adj.n.risk=0,levels.only=TRUE) title('T2') FHtestrcc(Surv(time,surv)~tratamiento,data=datosT2_1,rho=0,lambda=0) FHtestrcc(Surv(time,surv)~tratamiento,data=datosT2_1,rho=1,lambda=0) FHtestrcc(Surv(time,surv)~tratamiento,data=datosT2_1,rho=1,lambda=1) ## SUPERVIVÈNCIA EN FUNCIÓ DEL GRUP DE RISC #RISC=0# datosrisc<- subset(datos, grisc==0) detach(datosT2_1) attach(datosrisc) with(datosrisc,ctab(table(grisc))) prost_g0<-with(datosrisc,Surv(time,surv),scale=365.25) (surv_r0<-survfit(prost_g0~tratamiento,data=datosrisc)) Apèndix B. Corbes de supervivència addicionals 57 summary(surv_r0) summary(survfit(prost_g0~tratamiento),times=c(0,365.25,730.5,1095.75,1461,1826 .25,2191.5,2556.75)) nprostg1<- npsurv(formula = Surv(time2,surv== 1) ~ tratamiento, data = datosrisc) survplot(fit=nprostg1,xlab="Temps (anys)",ylab="Supervivència",time.inc=1,col=c(colors()[574],colors()[376],colo rs()[461]) ,conf="none",n.risk=TRUE,adj.n.risk=0,levels.only=TRUE) title('Risc baix') FHtestrcc(Surv(time,surv)~tratamiento,data=datosrisc,rho=0,lambda=0) FHtestrcc(Surv(time,surv)~tratamiento,data=datosrisc,rho=1,lambda=0) FHtestrcc(Surv(time,surv)~tratamiento,data=datosrisc,rho=1,lambda=1) #RISC=1 datosrisc1<- subset(datos, grisc==1) detach(datosrisc) attach(datosrisc1) with(datosrisc1,ctab(table(grisc))) prost_g1<-with(datosrisc1,Surv(time,surv),scale=365.25) (surv_r1<-survfit(prost_g1~tratamiento,data= datosrisc1)) summary(surv_r1) summary(survfit(prost_g1~tratamiento),times=c(0,365.25,730.5,1095.75,1461,1826 .25,2191.5,2556.75)) nprostg2<- npsurv(formula = Surv(time2,surv== 1) ~ tratamiento, data = datosrisc1) survplot(fit=nprostg2,xlab="Temps (anys)",ylab="Supervivència",time.inc=1,col=c(colors()[574],colors()[376],colo rs()[461]) ,conf="none",n.risk=TRUE,adj.n.risk=0,levels.only=TRUE) title('Risc moderat') FHtestrcc(Surv(time,surv)~tratamiento,data=datosrisc1,rho=0,lambda=0) FHtestrcc(Surv(time,surv)~tratamiento,data=datosrisc1,rho=1,lambda=0) FHtestrcc(Surv(time,surv)~tratamiento,data=datosrisc1,rho=1,lambda=1) ## SUPERVIVÈNCIA EN FUNCIÓ DEL TRACTAMENT HORMONAL PREVI #Tractament, neoadjuvant=0 datosNeo0_1<- subset(datos, neoadjuvant==0) detach(datosrisc1) attach(datosNeo0_1) prosNeo0_1<-with(datosNeo0_1,Surv(time,surv),scale=365.25) (survNeo0_1<-survfit(prosNeo0_1~tratamiento,data=datosNeo0_1)) summary(survNeo0_1) summary(survfit(prosNeo0_1~tratamiento),times=c(0,365.25,730.5,1095.75,1461,18 26.25,2191.5,2556.75)) nprostn0<- npsurv(formula = Surv(time2,surv== 1) ~ tratamiento, data = datosNeo0_1) Apèndix B. Corbes de supervivència addicionals 64 windows(width=8) par(font=2, font.lab=4, font.axis=2, las=1) plot(residuals(cox5, type='dev')~predict(cox5), xlab='Predictor lineal', ylab='Residus basats en la Deviancia', pch=16) ## Residus dfbeta: comprovem la influéncia de les observacions de forma individual dfbet <- residuals(cox5, type='dfbeta') dim(dfbet) windows(width=12, height=7) par(mfrow=c(2, 3), font=2, font.lab=2, font.axis=2, las=1) for (i in 1:6){ plot(dfbet[, i], pch=16, ylab=names(coef(cox5))[i]) axis(1, at = seq(5, 45, 5)) } par(mfrow=c(1, 1), font=2, font.lab=2, font.axis=2, las=1) plot(dfbet[, 7], pch=16, ylab=names(coef(cox5))[7]) axis(1, at = seq(5, 45, 5)) ## Podem assumir proporcionalitat de riscos? cox.zph(cox5) plot(cox.zph(cox5)) windows(width=12, height=7) par(mfrow=c(3, 3), font=2, font.lab=4, font.axis=2, las=1) plot(cox.zph(cox5)) 65 Apèndix B. Corbes de supervivència addicionals Figura 7.1 Corba de supervivència segons grup d’edat i grup de tractament Figura 7.2 Corba de supervivència segons clinical T stage i grup de tractament Apèndix B. Corbes de supervivència addicionals 66 Figura 7.3 Corba de supervivència segons tractament hormonal actual i grup de tractament Figura 7.4 Corba de supervivència segons tractament hormonal de rescat i grup de tractament