La atrofia cerebral como predictor de reperfusión endovascular fútil en el infarto cerebral agudo de circulación anterior

PROGRAMA DE DOCTORADO EN INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA TESIS DOCTORAL: LA ATROFIA CEREBRAL COMO PREDICTOR DE REPERFUSIÓN ENDOVASCULAR FÚTIL EN EL INFARTO CEREBRAL AGUDO DE CIRCULACIÓN ANTERIOR Presentada por María Isabel Pedraza Hueso para optar al grado de Doctora por la Universidad de Valladolid Dirigida por: Juan Francisco Arenillas Lara VALLADOLID 2020 AGRADECIMIENTOS En este momento tan complicado en el que nos encontramos, alejados de muchas personas importantes en nuestra vida, me gustaría tener unas palabras de agradecimiento a quienes me han acompañado y ayudado a realizar este proyecto y a acabar la tesis. En primer lugar quiero expresar mi agradecimiento al director de la tesis, el Dr. Juan Arenillas, sin su ayuda este trabajo no podría haberse llevado a cabo. Gracias por la confianza depositada en mi para realizar este proyecto así como el apoyo a lo largo del mismo. Gracias por enseñarnos cada día la importancia de la investigación para nuestra formación sin olvidarnos de su aplicación en el paciente. Me gustaría agradecer a todo el servicio de Neurología, tanto adjuntos, residentes, así como personal de enfermería y auxiliares, tanto a los que estamos como los que estuvieron, nuestra labor no podría llevarse a cabo sin un trabajo en equipo. De una u otra manera, el resultado de este trabajo es fruto de este equipo. En especial, me gustaría mencionar al Dr. Martínez Pías y a la Dra. Talavera de la Esperanza, gracias por vuestra especial participación. A la unidad de Neurointervencionismo por su apoyo y colaboración, así como su cercanía en el trabajo diario, hacéis que el trabajo se vuelva más fácil. AGRADECIMIENTOS Gracias a mi familia, a mis padres, por haberme enseñado a trabajar duró para alcanzar mis objetivos, gracias por vuestro apoyo incondicional. A mi hermano Miguel, gracias por tu ayuda desinteresada, conseguirás todo aquello que te propongas, eres un luchador. A Sergio, por tu optimismo, positividad y tus ánimos en los momentos duros. Gracias a todos por entender mis ausencias durante este tiempo. GLOSARIO DE ACRÓNIMOS GLOSARIO DE ACRÓNIMOS ACM: arteria cerebral media AHA: Stroke Council of the American Heart Association ALSFRS-R: Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale AMS: atrofia multisistema ASA: American Stroke Association ASPECTS: Alberta Stroke Programme Early CT ATLANTIS: Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in DAWN: DWI or CTP Assessment with Clinical Mismatch in the Triage of WakeUp and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention with Trevo DCB: degeneración corticobasal DCL: demencia por cuerpos de Lewy DEFUSE-3: Endovascular Therapy Following Imaging Evaluation for Ischemic Stroke DFT: Demencia frontotemporal DVSc: demencia vascular subcortical EA: enfermedad de Alzheimer ECASS: European Cooperative Acute Stroke Study EH: enfermedad de Huntington ELA: esclerosis lateral amiotrófica EM: esclerosis múltiple EP: enfermedad de Parkinson GLOSARIO DE ACRÓNIMOS EPITHET: Echoplanar Imaging Thrombolytic Evaluation Trial ESCAPE: Endovascular Treatment for Small Core and Anterior Circulation Proximal Occlusion with Emphasis on Minimizing CT to Recanalization Times FLAIR: fluid attenuated inversion recovery FSC: Flujo sanguíneo cerebral GCA: atrofia cortical global IMT: Interventional Management of Stroke MELT: Middle Cerebral Artery Embolism Local Fibrinolytic Intervention Trial MERCI: Mechanical Embolus Removal in Cerebral Ischemia MR CLEAN: Multicenter Randomized Clinical Trial of Endovascular Treatment for Acute Ischaemic Stroke in the Netherlands MR RESCUE: Mechanical Retrieval and Recanalization of Stroke Clots Using Embolectomy mRS: escala de Rankin modificada NEDA: no evidence of disease activity NIHSS: National Institute of Health Stroke Scale NINDS: National Institutes of Neurological Disorders and Stroke Onset PH: hemorragia parenquimatosa PROACT: Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism PSP: parálisis supranuclear REM: Rapid eye movement REVASCAT: Randomized Trial of Revascularization with Solitaire FR Device versus Best Medical Therapy in the Treatment of Acute Stroke Due to Anterior Circulation Large Vessel Occlusion Presenting within Eight Hours of Symptom GLOSARIO DE ACRÓNIMOS RF: recanalización fútil RM: resonancia magnética SARIS: Stent-Assisted Recanalization in Acute Ischemic Stroke SIST-MOST: Implementation of Thrombolysis in StrokeMonitoring Study SWIFT: Solitaire With the Intention For Thrombectomy SWIFT-PRIME: Solitaire with the Intention for Thrombectomy as Primary Endovascular Treatment SYNTHESIS: Systemic Thrombolysis for Acute Ischemic Stroke TC: tomografía computarizada TEV: terapia endovascular TICA: arteria carótida interna intracraneal TICI: Treatment in Cerebral Ischemia Score TNK: tenecteplasa TOAST: Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment t-PA: Activador tisular del plasminógeno TREVO: Thrombectomy RE vascularization of large Vessel Occlusions in acute ischemic stroke VSC: Volumen sanguíneo cerebral ÍNDICE AGRADECIMIENTOS…………………………………………I GLOSARIO DE ACRÓNIMOS……………………………….II ÍNDICE………………………………………………………….III 1. INTRODUCCIÓN ........................................................................ 1 1.1. DEFINICIÓN DE ICTUS Y TIPOS ........................................................... 3 1.2. DEFINICIÓN DE ICTUS ISQUÉMICO, EPIDEMIOLOGÍA E IMPACTO . 4 1.3. FISIOPATOLOGÍA DEL ICTUS ISQUÉMICO ......................................... 7 1.4. TRATAMIENTO DEL ICTUS ISQUÉMICO. TERAPIAS DE REPERFUSIÓN CEREBRAL ................................................................... 8 1.4.1. Tratamiento de reperfusión endovenoso: Trombólisis intravenosa….. ............................................................................. 10 1.4.2. Terapia de reperfusión endovascular ........................................... 13 1.4.2.1. Trombólisis farmacológica intraarterial .................................. 13 1.4.2.2. Trombectomía mecánica ....................................................... 14 1.5. REPERFUSIÓN FÚTIL COMO PROBLEMA CLÍNICO ........................ 18 1.5.1. Mecanismos y factores que intervienen en la RF ......................... 19 1.6. RESERVA CEREBRAL ........................................................................ 31 1.7. LA ATROFIA CEREBRAL Y PRONÓSTICO DE OTRAS ENFERMEDADES NEUROLÓGICAS ................................................... 36 1.7.1. La atrofia cerebral en enfermedades neurológicas ...................... 38 1.7.1.1. Demencias ............................................................................ 39 1.7.1.1.1. Enfermedad de Alzheimer............................................ 39 1.7.1.1.2. Demencia frontotemporal ............................................. 41 1.7.1.1.3. Demencia por cuerpos de Lewy .................................. 42 1.7.1.1.4. Demencia vascular subcortical .................................... 43 1.7.1.2. Esclerosis múltiple ................................................................ 44 1.7.1.3. Esclerosis lateral amiotrófica ................................................. 46 1. INTRODUCCIÓN 4 1 1 1. ..2 2 2. .. D D DE E EF F FI IIN N NI IIC C CI IIÓ Ó ÓN N N D D DE E E I IIC C CT T TU U US S S I IIS S SQ Q QU U UÉ É ÉM M MI IIC C CO O O, ,, E E EP P PI IID D DE E EM M MI IIO O OL L LO O OG G GÍ ÍÍA A A E E E I IIM M MP P PA A AC C CT T TO O O Ictus isquémico es una alteración transitoria o definitiva del funcionamiento de una o varias zonas del cerebro, médula espinal o de la retina debido a una interrupción del flujo sanguíneo. La prevalencia global del ictus es estimada en más de 42 millones, mientras que la incidencia anual es 16 millones, siendo la segunda causa de mortalidad por detrás de las enfermedades cardiovasculares, con 6,3 millones de muertes al año (3). Entre los supervivientes produce una importante discapacidad ajustada por años de vida vividos, ya que hasta el 50% tienen una recuperación motora incompleta, un 19% sufren una afasia residual y en un 30% de los casos no son capaz de caminar de forma independiente (4). En Estados Unidos, la prevalencia del ictus es de 2,7%, con una incidencia de 800.000 casos al año, produciendo la muerte a 140.000 personas al año (3). La incidencia anual del ictus en España se estima entre 180 y 195 casos por cada 100.000 habitantes al año, siendo la incidencia mayor en varones (202 casos por cada 100.000) que en mujeres (173 casos por cada 100.000) (5). La prevalencia estimada es del 500 a 600 personas por cada 100.000 habitantes. En España se diagnostican 150.000 casos cada año. 1. INTRODUCCIÓN 5 Según datos del Instituto Nacional de Estadística (www.ine.es) en el año 2018, 26.420 personas fallecieron a causa de las enfermedades cerebrovasculares, de las cuales 14.985 fueron mujeres. Las enfermedades cerebrovasculares son la primera causa de mortalidad en mujeres y la tercera en hombres (por detrás de la cardiopatía isquémica y del cáncer de pulmón). El ictus ocupa el segundo lugar en cuanto a carga de enfermedad en Europa (4). Se estima que en la Unión Europea el coste anual de los tratamientos y cuidados de los pacientes con ictus es de 27 billones de euros, incluyendo costes directos e indirectos (5). Siendo el coste individual estimado por persona afectada durante el primero año tras el ictus de 20.000 a 30.000 euros (4). A la importante discapacidad ajustada por años de vida vividos secundaria a las enfermedades cerebrovasculares, hay que añadir, la relación entre éstas y el deterioro cognitivo. Los pacientes que han sufrido un ictus tienen mayor riesgo de desarrollar deterioro cognitivo en los meses siguientes al evento (6). Así, las enfermedades cerebrovasculares son la segunda causa de demencia por detrás de la Enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, tanto la carga clínica como económica secundaria al ictus hacen que éste sea un importante problema de salud pública. Los factores de riesgo para presentar un ictus son comunes a los de otras enfermedades cardiovasculares, muchos de ellos modificables a través de los programas de prevención primaria. Entre ellos se encuentran la hipertensión arterial, la dislipemia, la diabetes mellitus, la fibrilación auricular, el tabaquismo, 1. INTRODUCCIÓN 6 el sedentarismo, la malnutrición, la enfermedad renal así como la predisposición genética o la historia familiar. Las mujeres, las minorías étnicas así como las clases sociales con menor nivel educativo se encuentran con más frecuencia afectadas por el ictus (3). Los principales grupos de causas de ictus isquémico son las cardiopatías embolígenas (25-30%), la enfermedad aterotrombótica de grandes arterias cerebrales (30-35%), la enfermedad de pequeño vaso (15%), las causas inhabituales (5%) y la causa indeterminada (20-30%). El mecanismo patogénico a través del cual esas causas producen isquemia cerebral son las siguientes (4): • Trombosis: se refiere al proceso local que tiene lugar en la placa de ateroesclerosis complicada, arteria disecada, etc, con formación de un trombo in situ. • Embolismo: de material trombótico a distancia desde el corazón, aorta o arterias de gran vaso. • Hemodinámica: por compromiso hemodinámico en zonas de estenosis. Los ictus debidos a oclusión de gran vaso tienen lugar en el 46% de los casos, y son aquellos que tienen lugar como consecuencia de la oclusión de la arteria carótida interna intracraneal, de la arteria cerebral media (segmentos M1 o M2), de la arteria cerebral anterior (segmentos A1 o A2), de la arteria cerebral 1. INTRODUCCIÓN 7 posterior o de la arteria basilar. Asocian mayor dependencia funcional y mayor mortalidad (3). 1 1 1. ..3 3 3. .. F F FI IIS S SI IIO O OP P PA A AT T TO O OL L LO O OG G GÍ ÍÍA A A D D DE E EL L L I IIC C CT T TU U US S S I IIS S SQ Q QU U UÉ É ÉM M MI IIC C CO O O En el ictus isquémico la oclusión arterial produce un descenso del flujo sanguíneo cerebral (FSC) y un descenso de la presión de perfusión cerebral. Como consecuencia de ello, se pone en marcha un mecanismo de autorregulación cerebral para mantener constante el flujo sanguíneo y el requerimiento metabólico. Para conseguirlo, tiene lugar un aumento del volumen sanguíneo cerebral (VSC) a través de la dilatación de arterias y arteriolas y mediante un reclutamiento de las arterias colaterales. Si esta situación se mantiene en el tiempo, el mecanismo de autorregulación fracasa, disminuyendo el VSC y teniendo lugar la muerte de las células y el infarto isquémico (8). El FSC normal oscila entre 60 y 100 ml/100g/min. La hipoperfusión cerebral se define con el descenso del FSC, en función de la gravedad de su descenso se puede diferenciar en oligemia, isquemia, penumbra y core (9–11). • La oligemia se define como el descenso del FSC entre 60 ml/100g/min y 22 ml/100g/min, habitualmente es asintomática y su recuperación tiene lugar sin precisar de ningún tipo de intervención. 1. INTRODUCCIÓN 8 • La isquemia es el descenso del FSC por debajo de 22 ml/100g/min, es sintomática y dentro de ella se puede diferenciar la penumbra isquémica y el core. • En la penumbra isquémica el descenso del FSC se encuentra entre 22ml/100g/min y 10ml/100g/min. Indica tejido cerebral con isquemia reversible. Este tejido puede ser rescatado por las terapias de reperfusión y así evitar su conversión a infarto en caso de persistir la oclusión arterial. • El core indica el tejido cerebral con FSC inferior a 10ml/100g/min y por tanto con lesión isquémica irreversible, lo que equivale a tejido cerebral ya infartado. 1 1 1. ..4 4 4. .. T T TR R RA A AT T TA A AM M MI IIE E EN N NT T TO O O D D DE E EL L L I IIC C CT T TU U US S S I IIS S SQ Q QU U UÉ É ÉM M MI IIC C CO O O. .. T T TE E ER R RA A AP P PI IIA A AS S S D D DE E E R R RE E EP P PE E ER R RF F FU U US S SI IIÓ Ó ÓN N N C C CE E ER R RE E EB B BR R RA A AL L L Los pilares básicos del tratamiento del ictus isquémico en fase aguda son 4: 1. Medidas de cerebroprotección no farmacológica, destinadas a reducir el ritmo de conversión de tejido isquémico en infarto cerebral. Deben aplicarse desde el tiempo 0 de atención médica, incluyendo la fase extrahospitalaria. Incluyen: control de la temperatura, de las cifras de tensión arterial, de la glucemia, de la oxigenación y del equilibrio hidroelectrolítico. Un elemento esencial es la detección precoz y tratamiento de las complicaciones médicas 1. INTRODUCCIÓN 9 del ictus. Son básicas para que se obtenga todo el beneficio posible de las terapias de reperfusión. 2. Terapias de reperfusión cerebral: su objetivo esencial es restablecer a tiempo el flujo sanguíneo cerebral para evitar la conversión de tejido isquémico amenazado en infarto, disminuyendo así el volumen de tejido cerebral infartado, lo que se traducirá en menor mortalidad y secuelas. Se distinguen terapias de reperfusión endovenosas y endovasculares. 3. Detección precoz de la causa del ictus para evitar la recurrencia precoz. El estudio etiológico urgente y tratamiento precoz e individualizado en prevención secundaria. 4. Inicio precoz de la neurorrehabilitación y medidas para potenciar la plasticidad cerebral. Las unidades de ictus son las áreas geográficas y funcionales destinadas al diagnóstico y tratamiento de los pacientes con ictus en fase aguda, donde se realizan de manera idónea y protocolizada todos estos aspectos del tratamiento. Se encuentran ubicadas dentro de los servicios de Neurología y están coordinadas por neurólogos. A continuación nos centraremos en revisar las terapias de reperfusión cerebral. 1. INTRODUCCIÓN 10 1.4.1. Tratamiento de reperfusión endovenoso: Trombólisis intravenosa Alteplasa ha sido durante muchos años el único tratamiento fibrinolítico endovenoso aprobado para el tratamiento del ictus isquémico agudo. La alteplasa es una forma recombinante del activador tisular del plasminógeno (tPA) que activa la conversión del plasminógeno en plasmina, ésta a su vez cataboliza la degradación de la fibrina en fibrinógeno y la disolución por tanto del coagulo. En el año 1995, se publicaron los resultados del estudio del NINDS (12) que demostraba la eficacia de t-PA comparado con placebo en el tratamiento del ictus isquémico de menos de 3 horas de evolución. El grupo de pacientes que recibieron t-PA presentaba una menor discapacidad y una menor puntuación en la escala National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) (ANEXO I) a los tres meses, a pesar de un aumento de las hemorragias intracraneales sintomáticas en dicho grupo de pacientes. Los resultados del registro europeo SIST-MOST (13) en el año 2007 corroboraron los resultados previos de eficacia y seguridad de t-PA en ictus de menos de 3 horas de evolución. Varios estudios como el ECASS (14), ECASS-II (15) o ATLANTIS (16) no fueron capaces de demostrar el beneficio de t-PA en el ictus isquémico de 6 horas de evolución. Sin embargo, en un pooling data de estos tres estudios se observó que la alteplasa era superior a placebo, y que existía una asociación entre una mejor respuesta al tratamiento y la precocidad de su administración. En este análisis también se sugirió que la ventana terapéutica de alteplasa podría alargarse hasta las cuatro horas y media desde el inicio de los síntomas, lo que dio pie al desarrollo de nuevos ensayos clínicos (17). En 1. INTRODUCCIÓN 11 esta línea, el estudio EPITHET (18) en 2008 evaluaba el efecto de t-PA en paciente con ictus isquémico entre 3 y 6 horas de evolución seleccionados mediante resonancia magnética (RM). Los pacientes candidatos a recibir tratamiento fibrinolítico tenían que presentar un mistmach entre secuencias de perfusión y difusión. En este estudio se observó que el grupo de pacientes que recibía tratamiento con t-PA presentaba más porcentaje de reperfusión, menor crecimiento del infarto, mayor mejoría neurológica y mejor resultado funcional. Posteriormente, el estudio ECASS-III (19) consiguió demostrar la eficacia y seguridad de t-PA entre las 3 y 4,5 horas, ampliándose la ventana terapéutica. En los últimos años, el resultado de diferentes estudios ha mostrado que la ventana terapéutica del t-PA podría ser mayor en pacientes seleccionados mediante estudios de neuroimagen avanzada, como son la tomografía computarizada (TC) de perfusión y la RM. En el estudio WAKE-UP (20) los pacientes candidatos a recibir t-PA eran seleccionados a partir de la existencia un mistmach entre la secuencia FLAIR y difusión de RM en pacientes con ictus isquémico de inicio desconocido. Este estudio demostró que el grupo de pacientes que recibió tratamiento fibrinolítico presentaba mejor resultado funcional a los 3 meses. En el año 2019, otro estudio ha mostrado que el tratamiento con t-PA entre las 4,5 y las 9 horas podría ser efectivo en pacientes con ictus isquémico en pacientes seleccionados mediante TC cerebral de perfusión o RM (21). A pesar del resultado positivo de los estudios, el t-PA únicamente consigue la reperfusión en menos del 50% de los casos, ocurriendo una recanalización precoz en menos de dos horas en la mitad de estos casos. En los ictus 1. INTRODUCCIÓN 12 isquémicos debidos a oclusión de gran vaso, la recanalización tras la administración de t-PA varía en función de la localización de la oclusión. En la oclusión de arteria carótida interna intracraneal la recanalización tiene lugar en menos del 10%, en el caso de oclusiones de arteria cerebral media en segmentos proximales entorno al 25%, mientras que en las oclusiones distales la recanalización tras la administración de t-PA tiene lugar en el 40% de los casos (22,23). Por ello, se han llevado a cabo ensayos clínicos con otros trombolíticos, como los realizados con desmoteplasa (24) que no consiguieron demostrar mayor eficacia que alteplasa. Otros estudios han sido realizados con tenecteplasa (TNK), forma modificada genéticamente del activador del plasminógeno que se une con mayor afinidad a la fibrina, convirtiendo el fibrinógeno en plasmina. Produce menor alteración de la hemostasia y tiene una vida media libre más larga permitiendo su administración en bolo intravenoso. El estudio EXTENDIA (25) comparaba la eficacia de TNK respecto t-PA en paciente con ictus isquémico de menos de 4,5 horas de evolución que posteriormente iban a ser sometidos a trombectomía mecánica. El grupo de pacientes al que se administró TNK presentaban mayor porcentaje de recanalización con mayor independencia funcional a los 90 días. Basándose en esto resultados, las últimas recomendaciones recogidas en las guías de tratamiento del ictus isquémico del AHA/ASA (26) proponen el tratamiento con TNK como una alternativa al t-PA en ictus isquémicos de menos de 4,5 horas y sobre los que posteriormente se va a realizar trombectomía mecánica. 1. INTRODUCCIÓN 13 1.4.2. Terapia de reperfusión endovascular 1.4.2.1. Trombólisis farmacológica intraarterial La seguridad y la efectividad del tratamiento intraarterial con prourokinasa recombinante ha sido demostrado en tres ensayos clínicos, PROACT I, PROACT II y MELT (27–29). En ellos fueron incluidos pacientes con ictus isquémicos agudos en territorio de arteria cerebral media de menos de 6 horas de evolución en los que se evidenciaba oclusión de la arteria cerebral media mediante angiografía. En ellos se evidenció mayor mejoría clínica e independencia funcional en el grupo de prourokinasa, respecto al grupo placebo que únicamente recibía heparina. La recanalización arterial tenía lugar en el 57% de los casos tratados con prourokinasa en el estudio PROACT I, mientras que en el PROACT II era del 66%. El grupo de tratamiento presentaba mayor porcentaje de hemorragias intracraneales sin llegar a ser significativas. Sin embargo, pese a contar con evidencia científica, la trombólisis intraarterial no se generalizó en la práctica clínica y su uso quedó restringido a centros seleccionados con desarrollo previo de programas de neurointervencionismo. 1. INTRODUCCIÓN 20 1. INTRODUCCIÓN 21 Figura 1.1. Mecanismos implicados en la RF. A) Mecanismos asociados con un incremento del daño tisular hasta el momento en el que ocurre la reperfusión. B) El daño por reperfusión se traduce en la clínica en dos situaciones principalmente: la transformación hemorrágica y el edema post-reperfusión. Imagen procedente de Renu et al. (54). C) Mecanismos asociados con insuficiente reperfusión cerebral a pesar de la recanalización arterial: Fenómeno de no reflow y colapso de la microcirculación que impide la nutrición tisular. Imagen procedente de Kloner et al. (55). 4) Mecanismos asociados a la capacidad cerebral de compensar el daño cerebral generado. ¿PUEDE SER LA ATROFIA UN MARCADOR DE INSUFICIENTE RESERVA CEREBRAL?. Imagen procedente de Wieloch et al. (56) y de Alawieh et al. (57). A) Mecanismos asociados con un incremento del daño tisular hasta el momento en el que ocurre la reperfusión. La progresión de la lesión isquémica podría estar asociada a: 1. Grado de competencia de la circulación colateral. Las arterias colaterales tienen un papel muy importante en la fisiopatología de la isquemia aguda ya que están relacionadas con el volumen final del core del infarto. La circulación colateral valorada en la imagen fuente del TC perfusión o del angio TC ha sido propuesta como marcador de RF (58). A menor colateralidad, mayor volumen de core final y peor resultado clínico. 1. INTRODUCCIÓN 22 Recordar que la circulación colateral permite el mantenimiento de la perfusión del tejido en penumbra y evita la conversión automática e inmediata de todo el tejido isquémico en infarto (36,37). Permite que tengamos una ventana de oportunidad terapéutica. El grado de discapacidad de las colaterales determina el ritmo o velocidad de conversión de tejido isquémico en infartado. La circulación colateral puede claudicar dando lugar a un mayor reclutamiento del esperado. Este mecanismo puede explicar el peor pronóstico en pacientes tratados bajo anestesia general, por el descenso brusco de la presión arterial. 2. Tiempo de retraso desde el inicio de los síntomas. El retraso en el tiempo de diagnóstico desde el inicio de los síntomas se relaciona con peor pronóstico funcional, ya que esto se relaciona a su vez con mayor conversión de tejido en penumbra en infarto, mayor volumen de core y menor tejido en penumbra recuperable (44,46,47). El tejido cerebral que se encuentra en penumbra isquémica es potencialmente recuperable. No obstante, podría existir una pérdida de neuronas en el tejido en penumbra rescatado. Pacientes con volúmenes hipoperfundidos mayores se relacionan con peor pronóstico (36,37). Durante el tiempo que transcurre entre la imagen y la recanalización parte de la penumbra puede haber claudicado y entonces resultar un volumen de infarto mayor al esperado. 1. INTRODUCCIÓN 23 La puntuación en la escala ASPECTS tanto en el TC cerebral simple como en la imagen fuente del angio TC ha sido propuesta como un marcador de RF. La puntuación en la escala ASPECTS está relacionada con la extensión del core isquémico, de modo que el valor ASPECTS de un paciente en un momento dado depende del tiempo transcurrido desde el inicio de la isquemia cerebral y de la competencia de la circulación colateral. La escala ASPECTS, es una escala semicuantitativa que sirve para detectar los cambios isquémicos precoces en el TC cerebral simple. Se correlaciona inversamente con el volumen de tejido isquémico dañado de forma irreversible (core). Es decir, ASPECTS más bajos equivalen a un core más amplio, a mayor volumen de infarto de partida antes de aplicar la terapia de reperfusión. Un puntuación basal en la escala ASPECTS > 7 ha sido relacionada con mejor resultado funcional, menor mortalidad, menor riesgo de transformación hemorrágica y mayor independencia funcional al tercer mes. Tradicionalmente, pacientes con una puntuación en la escala ASPECTS < 7 eran excluidos de los tratamientos de reperfusión, pero estudios más recientes han demostrado que puntuaciones entre 5 y 7 podrían beneficiarse igualmente de dichos tratamientos. Puntuaciones en la escala ASPECTS ≤ 4 es propuesto como marcador de RF (59). La puntuación de la escala ASPECTS obtenida a través de la imagen fuente del angio TC predice mejor la extensión del core final. Diferentes estudios han demostrado que dicha puntuación se correlaciona no solo con el volumen final del infarto sino también con la puntuación en la escala NIHSS a las 24 horas y con el resultado clínico a los 3 meses, esta 1. INTRODUCCIÓN 24 correlación es mejor que con el ASPECTS valorado en el TC simple. Puntuaciones en el ASPECTS de la imagen fuente del angio TC entre 0 y 5 es un fuerte predictor de RF y por tanto de mal pronóstico (60,61). 3. Gravedad del ictus. A pesar del indudable beneficio de la terapia de reperfusión endovascular en pacientes con NIHSS basal alto, estos pacientes experimentan con más frecuencia RF. Esto es debido a que una puntuación mayor en la escala NIHSS se correlaciona con un mayor volumen de tejido cerebral hipoperfundido (44,46,48). 4. Fallo en la homeostasis cerebral. La homeostasis es definida como el equilibrio del sistema biológico. En el ictus isquémico agudo tienen lugar reacciones metabólicas e inflamatorias, así como cambios hormonales que juegan un papel importante sobre la homeostasis (62). En la zona de penumbra estas alteraciones bioquímicas con diferentes efectos nocivos se van sucediendo para dar lugar a la cascada isquémica. La alteración de la homeostasis cerebral puede producir una mayor sensibilidad del tejido a la isquemia y por tanto, una mayor progresión del tejido en penumbra a core isquémico, y con él una destrucción y una muerte celular por necrosis (63). La autorregulación del flujo sanguíneo cerebral es un mecanismo clave de protección cerebral en las enfermedades cerebrovasculares y sobre todo en 1. INTRODUCCIÓN 25 el ictus isquémico. Con el objetivo de mantener constante el flujo sanguíneo en el cerebro tiene lugar una modificación rápida de la resistencia cerebrovascular y fluctuaciones en la presión de perfusión cerebral (64). La alteración en los mecanismos de autorregulación han sido correlacionados con un mayor volumen de infarto y con peores resultados clínicos tras un ictus isquémico (65). Por lo tanto, la alteración del mecanismo de autorregulación cerebral que se pone en marcha como mecanismo de compensación cuando tiene lugar una oclusión arterial podría ser uno de los mecanismos que interviniesen en la RF (44,45). Principales factores implicados en la alteración de la homeostasis cerebral: Presión arterial: las cifras de presión arterial muy bajas o altas están asociadas con mal pronóstico funcional. Cifras de presión arterial muy bajas previas a la revascularización podrían causar hipoperfusión cerebral. En cambio, cifras de presión arterial muy elevadas están relacionadas con daño cerebral por reperfusión, produciendo secundariamente hemorragia y edema cerebral. Encontrar el rango óptimo de la cifra de presión arterial es complicado y a la vez de gran importancia para mantener el mecanismo de autorregulación cerebral (45). Este rango podría estar influenciado por factores como la hipertensión arterial previa o la presencia de estenosis significativa u oclusión extracraneal asociada a la oclusión intracraneal. Estudios recientes, relacionan la hipertensión en las 24 horas después de la recanalización arterial como factor de mal pronóstico (66). 1. INTRODUCCIÓN 26 Hiperglucemia: las cifras elevadas de glucemia durante el ingreso se han relacionado con un peor resultado funcional tras un ictus isquémico. La hiperglucemia favorece tanto el edema como la hemorragia cerebral (45). Temperatura: la fiebre produce un aumento de la liberación de glutamato, un aumento de la producción de radicales libres y una disrupción de la barrera hematoencefálica. Todo ello favorece tanto el edema cerebral como el aumento de la demanda de oxígeno en los tejidos al aumentar la demanda energética cerebral (45). Saturación de oxígeno: durante la fase aguda es importante mantener una adecuada saturación de oxígeno en los tejidos con el objetivo de prevenir la hipoxia y el posible empeoramiento de la lesión neurológica (67). 5. Localización de la oclusión arterial y carga trombótica. La carga trombótica podría ser un factor determinante para conseguir el éxito de la recanalización, no obstante, otros factores como el tamaño del trombo también han sido relacionados con la RF. Trombos de pequeño tamaño localizados en segmentos M2 de la arteria cerebral media han sido relacionados con mayor porcentaje de recanalización comparado con los del segmento M1(49,68). B. La disrupción de la barrera hematoencefálica es la clave del daño por reperfusión que se traduce en la clínica en dos situaciones principalmente: la transformación hemorrágica y el edema cerebral. 1. INTRODUCCIÓN 27 1. Transformación hemorrágica y edema cerebral post-reperfusión: Los pacientes que desarrollan una transformación hemorrágica sobre todo en los tipo PH-1 y PH-2 (69) y en aquellos que existe un edema cerebral postreperfusión (70) presentan mayor porcentaje de RF. En muchas ocasiones a pesar de no presentar un deterioro neurológico significativo, no presenta la mejoría clínica esperada. 2. Condiciones que aumentan el riesgo de sangrado: Leucoaraiosis: es un marcador de daño crónico de la barrera hematoencefálica y por lo tanto de mayor riesgo de sangrado. Fármacos previos al ictus: los fármacos antiagregantes y anticoagulantes se han asociado con mayor probabilidad RF. El tratamiento previo con estos fármacos, sobre todo con anticoagulantes se relaciona con un mayor porcentaje de transformación hemorrágica, y con ello mayor probabilidad de RF. 3. Factores relacionados con el procedimiento. Estos factores en el momento actual son poco conocidos. Con la aparición de los nuevos dispositivos de trombectomía la RF ha disminuido, aunque en el momento actual continúa siendo alta (36,37). Otros factores que podrían influenciar sería la tortuosidad de los vasos que se relaciona con procedimientos más complejos y de mayor duración, así como la necesidad de emplear anestesia general (71,72) durante el procedimiento relacionada con mayor porcentaje de RF. 1. INTRODUCCIÓN 28 C. Mecanismos asociados con insuficiente reperfusión cerebral a pesar de la recanalización arterial. 1. Fenómeno de no reflow y colapso de la micro-circulación, que impide la nutrición tisular. El compromiso microvascular podría influenciar en la perfusión del tejido a nivel capilar tras la recanalización de las arterias de gran calibre. Esto podría ser debido a que con la activación del endotelio tiene lugar una agregación de plaquetas y de leucocitos que afecta la microcirculación vascular (36,37). Es decir, la recanalización no se sigue de reperfusión en el tejido, ya que la microcirculación está bloqueada y no llega a nutrir al tejido a nivel celular. 2. Persistencia de oclusiones en ramas arteriales más distales, no visibles en la angiografía cerebral. 3. Localización estratégica de la lesión: un volumen reducido de lesión condiciona una importante discapacidad. D. Mecanismos asociados con la capacidad cerebral de compensar el daño cerebral generado, es decir con la reserva cerebral. Ésta se relaciona con la capacidad de poner en marcha los mecanismos de neuroplasticidad que tienen lugar tras el ictus isquémico y por lo tanto, con la capacidad de recuperación (73). Entre los factores relacionados con la reserva cerebral se encuentra la atrofia cerebral cuyo papel sobre la plasticidad cerebral y la RF ha 1. INTRODUCCIÓN 29 sido escasamente estudiado en el momento actual (45). Por ello, nos plantemos si la atrofia cerebral podría ser un marcador de reserva cerebral insuficiente y por lo tanto, un predictor de RF tras el ictus isquémico tratado mediante TEV. 1. INTRODUCCIÓN 36 1 1 1. ..7 7 7. .. L L LA A A A A AT T TR R RO O OF F FI IIA A A C C CE E ER R RE E EB B BR R RA A AL L L Y Y Y P P PR R RO O ON N NÓ Ó ÓS S ST T TI IIC C CO O O D D DE E E O O OT T TR R RA A AS S S E E EN N NF F FE E ER R RM M ME E ED D DA A AD D DE E ES S S N N NE E EU U UR R RO O OL L LÓ Ó ÓG G GI IIC C CA A AS S S La atrofia cerebral está relacionada parcialmente con la perdida de neuronas, ésta varía menos del 10% entre los 20 y los 90 años, también se encuentra relacionada con la perdida de mielina, que precede a la perdida neuronal (107). Otros factores como son la pérdida del espacio intercelular, la reducción de agua o los cambios a nivel vascular podrían contribuir a la pérdida del volumen cerebral que tiene lugar durante el proceso de envejecimiento normal (108). Existe consenso en la literatura sobre la pérdida de sustancia gris a lo largo de la vida. Esta pérdida se inicia en etapas tempranas de la vida, siendo la disminución del volumen de la sustancia gris en la corteza mayor que la perdida de sustancia blanca (109). La atrofia cerebral es observada tanto en el envejecimiento normal como en enfermedades neurodegenerativas. En los últimos años numerosos estudios han sido llevados a cabo con el objetivo de determinar los cambios del cerebro asociados a la edad o para investigar sus posibles causas o los efectos que pueden tener estos cambios. Diferentes métodos de medida han sido propuestos para valorar la atrofia cerebral global. Entre ellos se encuentran escalas visuales fáciles de emplear y de implementar en la actividad clínica habitual, con la principal desventaja de la variabilidad interobservador precisando de entrenamiento y experiencia para minimizar el desacuerdo. 1. INTRODUCCIÓN 37 Con el empleo creciente del TC y de la RM ha aumentado el interés por determinar la relación entre la atrofia cerebral y el envejecimiento normal, para ello muchos estudios han sido realizados en los últimos años, la mayoría de ellos empleando métodos cuantitativos de volumetría sobre imágenes de RM con el objetivo en la mayoría de los casos de establecer unos valores de referencia que diferencien el envejecimiento normal del que tiene lugar en los procesos neurodegenerativos con el fin de realizar diagnósticos más precisos y las correspondientes adecuadas intervenciones. La relación establecida hasta el momento actual entre edad y atrofia es ambigua y contradictoria. El estudio Rotterdam fue publicado en el año 2018 (110), en él se analizó la trayectoria de los cambios que tienen lugar en el volumen cerebral tanto a nivel global, cortical , subcortical como a nivel lobar a lo largo de la vida. Mostró de forma similar a lo reportado previamente, que los cambios volumétricos en la sustancia gris de la corteza seguían una relación lineal con la edad, no siendo así los que se producen en la sustancia blanca. También observaron que los cambios tenían lugar antes en los hombres que en las mujeres y que éstos además asociaban más lesiones focales como son las lesiones de sustancia blanca y los microsangrados. Los cambios volumétricos ocurrían en primer lugar en el lóbulo frontal, seguido del temporal, parietal y por último del occipital. Este orden seguía la teoría de la llamada hipótesis de la “retrogénesis” es decir, la existencia de una vulnerabilidad evolutiva, las 1. INTRODUCCIÓN 38 regiones que han madurado de forma más tardía son más vulnerables a la edad, y por tanto siguen la hipótesis de un gradiente de anterior a posterior. El mecanismo biológico que explique porque tiene lugar este gradiente se desconoce actualmente. Otros estudios como el de Liu et al. evidencian que la dilatación de los surcos no solo tiene relación con la edad, sino también con los cambios de volumen no solo de la sustancia gris sino también de la sustancia blanca, proponiendo la dilatación de surco como una medida de la atrofia cerebral (111). Otros trabajos en cambios, reportaban que la edad apenas tenía influencia en la atrofia cerebral cortical modera-grave (112,113). 1.7.1. La atrofia cerebral en enfermedades neurológicas Los estudios de neuroimagen proporcionan importantes datos sobre el curso temporal de los cambios neurobiológicos asociadas con las enfermedades neurodegenerativas (114), por lo tanto, la atrofia ha sido utilizada para monitorizar la progresión de enfermedad neurodegenerativas 1. INTRODUCCIÓN 39 1.7.1.1. Demencias 1.7.1.1.1. Enfermedad de Alzheimer Las demencias son el grupo de enfermedades neurológicas en las que más ampliamente ha sido estudiada la atrofia, en concreto en la enfermedad de Alzheimer (EA), donde no solo ha sido propuesta como marcador útil en el diagnóstico de las diferentes variantes de la enfermedad sino también de ayuda en el diagnóstico diferencial de otros tipos de demencia. Además de marcador diagnóstico, la atrofia se ha propuesto como marcador de progresión y de respuesta a los tratamientos sobre todo en ensayos clínicos. La atrofia del hipocampo es un marcador preciso y reproducible para monitorizar la progresión de la EA. El volumen del hipocampo se afecta de forma precoz y estudios realizados con controles sanos, han mostrado que en la EA el volumen del hipocampo es entre 15-40% menor que en controles sanos. Además de con la progresión de la enfermedad se ha relacionado con el déficit de memoria episódica en el deterioro cognitivo leve y en la EA. La atrofia hipocampal tiene baja especificidad ya que también se ha descrito en otras enfermedades como son la demencia vascular, en la enfermedad de Parkinson, en la degeneración lobar frontotemporal y en la demencia semántica (115). En estadios iniciales de la enfermedad además se ha detectado marcada atrofia en la corteza temporal medial y en el cíngulo posterior, con afectación predominantemente mnésica. Con la progresión de la enfermedad se produce una afectación de corteza temporal lateral, parietal dorsal y frontal, que 1. INTRODUCCIÓN 40 clínicamente se correlaciona con la aparición de alteración del lenguaje y de las disfunciones visuoespaciales y ejecutivas. En las fases más avanzadas tiene lugar una atrofia de la corteza sensitivo-motora y visual (115). Las variantes de la EA tienen una distribución de la atrofia cortical diferente a la referida en el apartado anterior (115): - La variante cortical posterior desde su inicio presenta una atrofia cortical parieto-occipital bilateral. - La variante logopénica, la atrofia predomina a nivel temporal izquierdo. La atrofia de estructuras subcorticales también han sido estudiadas en la EA, como son la amígdala, el tálamo o los ganglios de la base (115). Figura 1.3. Patrones de incremento de atrofia desde la fase de deterioro cognitivo incipiente hasta EA avanzada. A) Pérdida de sustancia gris en EA incipiente: perdida importante de sustancia gris temporal medial, cingular posterior y en corteza orbitofrontal. B) Perdida de sustancia gris en EA leve: importante atrofia cortical fue encontrada en la región temporal lateral, 1. INTRODUCCIÓN 41 temporoparietal, parietal, y en corteza frontal. C) Pérdida de sustancia gris en EA moderada: la perdida de sustancia gris cortical se limitaba a la corteza primaria sensitivo-motora y a la visual. Imagen procedente de Pini et al. (115) 1.7.1.1.2. Demencia frontotemporal La demencia frontotemporal (DFT) es la segunda causa de demencia degenerativa por detrás de la EA. Principalmente se divide en dos variantes, la conductual y la afasia primaria progresiva. Esta última a su vez se clasifica en afasia no fluente y en demencia semántica. La atrofia lobar frontal y/o temporal es la característica más consistente observada en estudios post-morten en la DFT. La RM o el TC pueden ser poco sensibles para detectar estos cambios en fases tempranas ya que se corresponden con cambios a nivel subcortical únicamente visibles microscópicamente (116). Los biomarcadores de imagen descritos en la DFT, tiene un rendimiento diagnóstico modesto. La atrofia del lóbulo frontal y temporal con relativa preservación de las regiones posteriores son los hallazgos de neuroimagen descritos con más frecuencia en la DFT (117). En la variante conductual la atrofia predomina en la sustancia gris sobre todo a nivel del lóbulo frontal, de la ínsula y de la corteza cingular anterior. En cambio en la afasia primaria progresiva no fluente, la atrofia prevalece en el hemisferio izquierdo a nivel de la corteza frontal inferior y en la ínsula. En la variante semántica la atrofia es observada en el hemisferio izquierdo a nivel del lóbulo temporal antero-inferior y en el giro temporal (117,118). 1. INTRODUCCIÓN 42 VARIANTES LOCALIZACIÓN DE LA ATROFIA Semántica Temporal antero-inferior y en el giro temporal Afasia primaria progresiva no fluente Atrofia frontal inferior e insular Prevalece en hemisferio izquierdo Conductual Frontal, ínsula y corteza cingular anterior Tabla 1.3. Distribución de la atrofia en las principales variantes de DFT. 1.7.1.1.3. Demencia por cuerpos de Lewy La demencia por cuerpos de Lewy (DCL) clínicamente es definida por un deterioro cognitivo con fluctuaciones, signos extrapiramidales, alucinaciones visuales y trastorno de la conducta del sueño REM. Actualmente, no existe un patrón específico de atrofia relacionado con la DCL. Estudios que comparan la atrofia cortical en la DCL comparado con el EA, han mostrado que la atrofia cortical es menos importante en la DCL, sobre todo a nivel temporal medial (119–121). En otros trabajos en los que se compara pacientes con DCL respecto a controles sanos se ha descrito en DCL atrofia a nivel de la corteza orbitofrontal, temporal, parietal, cingular, occipital, insular y en estructuras subcorticales pero sin describir un patrón de atrofia específico para la DCL (119). Atrofia predominantemente en la ínsula y con una afectación bilateral ha sido relacionada con una fase prodrómica de la DCL (122). 1. INTRODUCCIÓN 43 1.7.1.1.4. Demencia vascular subcortical La demencia vascular subcortical (DVSc) es debida a la enfermedad de pequeño vaso, probablemente debida a una afectación de los circuitos frontales subcorticales o a una afectación de las vías colinérgica que discurren por la sustancia blanca subcortical, esta disrupción estaría representada en las pruebas de imagen por las lesiones de sustancia blanca. La afectación de estas vías justifica la sintomatología presente en este tipo de demencia como es una alteración conductual, disfunción ejecutiva y una afectación mnésica menor que en la EA. Diferentes estudios han intentado comparar el patrón de atrofia característico de EA con el de la DVSc. En estos últimos, la perdida cortical parece más marcada en todas las áreas frontales, sobre todo en la corteza prefrontal seguida de la corteza premotora y de la motora (123,124). Además se ha descrito atrofia en este tipo de demencia en el lóbulo temporal anterior, en el giro temporal superior, en la ínsula, en el giro lingual y en el cuneiforme (123,124). La atrofia del hipocampo también ha sido descrita en la DVSc aunque no esta claro su mecanismo, podría ser la consecuencia de las lesiones vascular presentes en la DVSc o porque en los estudios no se hayan incluido pacientes con DVSc pura sino combinada con EA (125,126). 1. INTRODUCCIÓN 44 1.7.1.2. Esclerosis múltiple En la patogenia de la Esclerosis Múltiple (EM) intervienen distintos mecanismos cuya interacción causa tanto un daño focal como generalizado del sistema nervioso central. Esto tiene lugar debido a los procesos de inflamación, desmielinización y neurodegeneración (perdida axonal y neuronal). Este último fenómeno se encuentra relacionado con la atrofia cerebral (127). El interés por el estudio de la atrofia cerebral en la EM ha aumentado en los últimos años debido al creciente empleo de técnicas de medición del volumen cerebral sobre imagen de RM. La pérdida de volumen cerebral en la EM ocurre en todos los tipos de la enfermedad, teniendo lugar en mayor medida por perdida de sustancia gris y estando relacionada con el grado de discapacidad. En la EM remitente recurrente, se ha incluido la valoración de la atrofia cerebral entre los criterios que definen la “no evidencia de actividad de la enfermedad” (NEDA 4) (128,129). Ésta ha sido añadida a los criterios propuestos previamente (NEDA 3) (130) de no aumento de discapacidad, la no aparición de nuevos brotes y la ausencia de nuevas lesiones en la RM. Los estudios realizados hasta el momento actual han relacionado la perdida de volumen cerebral en los siguientes 9 meses tras el primer brote con la presencia de un nuevo brote en un corto período de tiempo. Otros han mostrado que la atrofia cerebral en el primer año se relaciona con la discapacidad a los 6 años de evolución de la enfermedad. Mientras que otros muestran como la perdida de volumen cerebral se correlaciona con disfunción cognitiva demostrada en test neuropsicológicos (131). 1. INTRODUCCIÓN 45 Existe gran variedad de técnicas de medidas de atrofia, la mayoría de ellas no comparables entre sí que hacen que los resultados de los estudios sean muy variados y en ocasiones poco consistentes entre ellos. Todos los estudios han demostrado que la atrofia cerebral es mayor en pacientes con EM que en controles sanos, sin embargo, no existen claros patrones de atrofia establecidos, siendo el papel de la atrofia cortical global el factor más importante (132). Figura 1.4. Progresión de la atrofia cortical global en EM. Imagen procedente de Sastre-Sarriga et al. (131) La atrofia de la sustancia gris tiene lugar de forma más rápida que la de la sustancia blanca tanto en fases iniciales como en tardías, correlacionándose mejor con el grado de discapacidad física y cognitiva. Su afectación inicialmente podría iniciarse en la zona más profunda para posteriormente extenderse a la más cortical (133). Se ha intentado llevar a cabo patrones de atrofia regional que la correlacionen con el fenotipo clínico, entre ellos se encuentra los siguientes: importante atrofia temporal, frontal y parietal en casos de EM con deterioro cognitivo, en EM de larga evolución o con gran discapacidad se ha observado una atrofia 1. INTRODUCCIÓN 52 A los hallazgos clásicos descritos en la RM convencional hay que añadir los obtenidos con la realización de estudios volumétricos. En los que se ha observado que además en estos pacientes hay una atrofia en el caso de la AMS-P a nivel de la corteza frontal, temporal, parietal e insular además de en el putamen, pálido, tronco del encéfalo y cerebelo. Mientras que en la AMS-C la atrofia ha sido descrita a nivel de la corteza frontal, temporal e insular además de en el cerebelo, tronco del encéfalo y en ganglios de la base (158,159). 1.7.1.5.3. Degeneración corticobasal La atrofia cortical en la degeneracion corticobasal (DCB) ha sido descrita de forma llamativa tanto en el TC como en la RM, tanto en estudios que analizan la atrofia mediante escalas visuales como en los estudios volumétricos. La atrofia en la DCB se caracterizada por ser predominantemente asimétrica y contralateral al lado por el que se iniciaron los síntomas de forma más llamativa. La atrofia se localiza principalmente en la región cortical frontal y parietal, produciendo una dilatación asimétrica de ventrículos laterales, así como en la parte posterior del cuerpo calloso. La atrofia también han sido reportada en estructuras profundas como son los ganglios de la base (161– 163). 1. INTRODUCCIÓN 53 Figura 1.8. Atrofia en la DCB, atrofia de predominio frontoparietal izquierdo. Imagen procedente de Saeed et al. (160) 1.7.1.5.4. Parálisis supranuclear progresiva En la parálisis supranuclear progresiva (PSP) se han descritos hallazgos en la RM que son específicos de esta entidad y que ayudan a su diferenciación de otros parkinsonismos atípicos. La atrofia cerebral en la PSP tiene lugar de forma llamativa en el mesencéfalo asociando un aumento del tamaño del tercer ventrículo, en el pedúnculo cerebeloso superior, extendiéndose con frecuencia al tálamo, a los ganglios de la base, y a regiones corticales como la opercular frontal, la ínsula, el área motora suplementaria y la región prefrontal dorsolateral (160,164). La medida del área del mesencéfalo y el cálculo del ratio del área protuberancia/mesencéfalo medido en un corte sagital han sido empleados como marcador radiológico de progresión de la PSP, así a medida que la enfermedad progresa tiene lugar un descenso del área del mesencéfalo y un aumento del ratio protuberancia/mesencéfalo (165). 1. INTRODUCCIÓN 54 Figura 1.9. Atrofia en la PSP. Signo del colibrí. Imagen procedente de Saeed et al. (160) 1.7.1.5.5. Enfermedad de Huntington En la enfermedad de Huntington (EH) existe un menor volumen cerebral global, siendo el estriado la región que presenta atrofia de forma más precoz. En los estudios PREDICT y TRACK han reportado que antes de que tengan lugar las manifestaciones clínicas de la EH puede ser observada atrofia en estructuras corticales (frontal y parietal) y en estructuras de sustancia blanca como son el cuerpo calloso, los tractos posteriores y el estriado. El grado de atrofia del estriado y de la corteza han sido correlacionados con el número de repeticiones del triplete CAG (166,167). Se ha correlacionado la atrofia de determinadas regiones con manifestaciones clínicas concretas. Así la perdida de volumen de las estructuras del estriado se ha asociado a mayores puntuaciones en las escalas de corea, la atrofia del putamen con la presencia de déficit motor, la atrofia del caudado con deterioro cognitivo y la atrofia del tálamo con apatía (168–170). 1. INTRODUCCIÓN 55 1.7.1.6. Cefaleas Los estudios que valoran la atrofia cerebral en las cefaleas primarias se encuentran principalmente centrados en la migraña y en la cefalea en racimos. En ambas entidades se han realizado estudios de volumetría mostrando resultados muy heterogéneos. En la migraña, ha sido reportado atrofia en el cortex cingulado anterior, a nivel frontal (giro frontal inferior, giro precentral y giro frontal medio), temporal y occipital además de en el cerebelo (171–173). Otros trabajos, en cambio solo evidencian un menor volumen localizado a nivel de la ínsula y a nivel cingular (174), hallazgo que no han podido ser replicados en estudios posteriores en los que se evaluaban los cambios que tenían lugar en el cerebro migrañoso durante un período de 1 año (175). La atrofia del bulbo olfatorio ha sido reportada en migraña asociada o no a osmofobia aunque se desconoce cual es su papel en la patogénesis de la migraña (176). En la cefalea en racimos los estudios de volumetría han mostrado resultados diferentes durante los episodios de dolor o entre ello. Durante el episodio ictal ha sido reportado un descenso del volumen de la sustancia gris de estructuras relacionadas con el procesamiento del dolor como son el tálamo, el caudado, el giro precentral, la corteza cingulada posterior, el giro frontal medio, el giro temporal medio, el giro parietal inferior y la ínsula (177,178). Respecto a los cambios de volumen del hipotálamo existen resultados contradictorios, por una parte, ha sido reportado un aumento del volumen del mismo (179) durante los episodios de dolor, hallazgo que no ha podido replicarse en otros trabajos (177,178). En el período interictal, se ha evidenciado un descenso del volumen 1. INTRODUCCIÓN 56 en la corteza frontal, sobre todo en el giro frontal inferior y en el polo frontal, además de en la región postero-lateral de la corteza parietal. Estos cambios reflejan alteración en áreas encargadas de la modulación y regulación del dolor (180). 1.7.1.7. Atrofia cerebral en el ictus isquémico agudo El impacto de la atrofia cerebral en la recuperación funcional tras un ictus isquémico ha sido escasamente estudiado. Inicialmente los estudios estuvieron centrados en demostrar el efecto protector de la atrofia cerebral en la prevención del infarto isquémico maligno. En alguno de estos trabajos ya se evidenció que a pesar de evitar un deterioro neurológico precoz, se producía una recuperación funcional menor en los casos de mayor atrofia. Escasos trabajos han sido realizados para determinar el papel de la atrofia cerebral sobre los tratamientos de reperfusión. Tschirret et al. no encontraron que la atrofia cerebral influyera en la recuperación tras un infarto isquémico grave (181). En cambio, en el trabajo reportado por los investigadores del ensayo clínico IST-3 en el que analizaban posibles predictores de respuesta al tratamiento fibrinolítico t-PA mostraron como la atrofia cerebral se relacionaba con peor pronóstico funcional y con mayor mortalidad a los 6 meses (182). Respecto a la influencia de la atrofia cerebral y el resultado funcional tras la trombectomía mecánica únicamente ha sido reportado un trabajo en el que se lleva a cabo la medida automática del volumen del líquido cefalorraquídeo como indicador de atrofia cerebral. En él muestran como un aumento del volumen del líquido cefalorraquídeo se asocia con un peor pronóstico funcional 1. INTRODUCCIÓN 57 tras la trombectomía mecánica (106). En dicho trabajo se lleva a cabo una valoración de la atrofia total y no de la posible influencia de las diferentes regiones. La atrofia cerebral también se ha relacionado con la enfermedad de pequeño vaso (183) y con mayor riesgo de desarrollar deterioro cognitivo (184,185). Los pacientes con infarto isquémico que presentan enfermedad de pequeño vaso y una atrofia predominante en el lóbulo temporal medial presentan mayor riesgo de desarrollar deterioro cognitivo (184,185). 1.7.2. Escalas visuales de valoración de la atrofia cerebral Desde el año 1992 cuando Scheltens propuso una escala visual para la valoración de la atrofia del lóbulo temporal medial, diferentes escalas visuales han sido propuestas, tanto para valorar la atrofia de forma global como focal. Estas escalas en su mayoría se encuentran orientadas a la valoración de forma cualitativa de la atrofia en enfermedades neurodegenerativas. Las escalas visuales empleadas con más frecuencia son las siguientes: 1.7.2.1. Escala de atrofia cortical global En el año 1996, Pasquier (186) propuso la escala de atrofia cortical global (GCA) en la que se evaluaba el grado de atrofia en pacientes que habían sufrido un infarto isquémico y que posteriormente desarrollaban una demencia vascular. La escala proponía la valoración cualitativa de la atrofia en RM, empleando una secuencia axial. La escala consistía en la evaluación 1. INTRODUCCIÓN 58 sistemática de 13 regiones, la suma de la puntuación obtenida en cada región tenía un rango entre 0 y 39 puntos. Las 13 regiones a valorar son la dilatación de los surcos frontales, temporales y parieto-occipitales tanto derechos como izquierdos, así como la dilatación ventricular de las astas frontales, parietooccipitales y temporales de cada hemisferio y la dilatación del tercer ventrículo. La puntuación de cada región se gradúa entre 0 y 3 puntos. Figura 1.10. Escala de atrofia cortical global. Regiones. Imagen: elaboración propia. La escala en el trabajo que valoraba la atrofia en estudios de RM de pacientes que habían presentado eventos isquémicos presentaba un acuerdo intraobservador entre bueno y excelente (kappa:0.65), siendo el acuerdo interobservador moderado (kappa entre 0.48 y 0.67) (186). Una de las regiones que presentaba peor acuerdo era la región temporal, ya que el valor de atrofia de esta región podría influenciarse por el grado de angulación de la imagen (186,187). En un estudio posterior que valoraba el grado de acuerdo de la escala GCA aplicado a demencias y a sanos, se encontró un grado de acuerdo 1. INTRODUCCIÓN 59 menor, siendo la reproductibilidad interobservador baja (Kappa entre 0.34-0.24) y la intraobservador entre moderada y buena (kappa: 0.58) (187). Dilatación de surcos Dilatación de ventrículos 0 Ausencia de atrofia Ausencia de dilatación 1 Leve atrofia: apertura de surcos Leve dilatación 2 Moderada atrofia: pérdida de volumen de giros Moderada dilatación 3 Grave atrofia: atrofia tipo “ hoja de cuchillo” Grave dilatación Tabla 1.4. Escala atrofia cortical global. Puntuación en cada región 1.7.2.2. Escala visual de atrofia del lóbulo temporal medial La escala de atrofia del lóbulo temporal medial, fue propuesta por Scheltens en el año 1992 (188), y fue orientada a valorar el grado atrofia cortical específicamente en el lóbulo temporal medial en RM. La escala fue aplicada sobre cortes coronales, oblicuos y paralelos al suelo del cuarto ventrículo. La escala gradúa el grado de atrofia de 0 a 4 en base al análisis de 3 estructuras como son la amplitud de la fisura coroidea, la amplitud del asta temporal y la altura del hipocampo. En el estudio inicial, esta escala presentaba una alta sensibilidad (81%) para detectar EA, con una menor especificidad (67%) (166). 1. INTRODUCCIÓN 60 Tabla 1.5. Escala visual de atrofia del lóbulo temporal medial. Puntuación por regiones Figura 1.11. Escala visual de atrofia del lóbulo temporal medial. Imagen procedente de Neuroimagen en demencias (189) Amplitud de la fisura coroidea Amplitud del asta temporal Altura del hipocampo 0 Normal Normal Normal 1 Levemente ensanchada Normal Normal 2 Moderadamente ensanchada Levemente ensanchada Levemente reducida 3 Marcadamente ensanchada Moderadamente ensanchada Moderadamente reducida 4 Marcadamente ensanchada Marcadamente ensanchada Marcadamente reducida 1. INTRODUCCIÓN 61 1.7.2.3. Escala visual de atrofia parietal La escala de atrofia parietal propuesta por Koedam en el año 2011 fue diseñada para valorar la atrofia en variantes de EA en las que la atrofia del lóbulo temporal medial suele tener puntuaciones normales (190). Esta escala valora la corteza cingulada posterior, el precúneo y las regiones parietales superiores en tres proyecciones: sagital, coronal y axial de RM. El grado de atrofia lo gradúa entre 0 y 3. Figura 1.12. Escala visual de atrofia parietal. Imagen procedente de Koedam et al. (171) 3 3 3. . . M M MA A AT T TE E ER R RI I IA A AL L L Y Y Y M M MÉ É ÉT T TO O OD D DO O OS S S 3. MATERIAL Y MÉTODOS 71 3 3 3. ..1 1 1. .. D D DI IIS S SE E EÑ Ñ ÑO O O D D DE E EL L L E E ES S ST T TU U UD D DI IIO O O Estudio observacional, retrospectivo y longitudinal que analiza una cohorte hospitalaria de pacientes con ictus isquémico agudo tratados con terapia endovascular que ingresaron en la Unidad de Ictus de un Hospital Universitario (Hospital Clínico Universitario de Valladolid) entre mayo de 2015 y noviembre de 2018 y que fueron recogidos en un registro realizado de forma prospectiva (ANEXO III). El período de seguimiento fue de 90 días e incluyó evaluaciones neurológicas y de neuroimagen, mediante la utilización de un protocolo preestablecido. Todos los pacientes o sus familiares firmaron un consentimiento informado (ANEXO IV) antes de acceder a la sala de arteriografía, mediante el cual autorizaban al registro prospectivo de los datos clínicos y radiológicos en la base de datos de reperfusión, de acuerdo a la Ley Española de Protección de Datos para su posterior análisis. El protocolo fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica del centro donde se realizó el estudio. Los criterios para la selección de los candidatos a recibir tratamiento de reperfusión con t-PA y TEV están basados en las guías internacionales y de acuerdo al protocolo de la Unidad de Ictus. En concreto, los criterios de selección para administrar TEV durante el periodo del estudio en nuestro centro se resumen en: 3. MATERIAL Y MÉTODOS 72 • Criterios clínicos: A) Ictus isquémico que curse con déficit neurológico capaz de generar una discapacidad significativa a largo plazo al paciente. B) No hay límite de edad. Los mayores de 80 años deberán tener una calidad de vida previa excelente (mRS 0-1). C) Evolución clínica desde el tiempo de inicio de los síntomas inferior a 24 horas. D) Ausencia de contraindicaciones clínicas y analíticas para esta modalidad de tratamiento. • Criterios arteriales: A) Oclusión arterial intracraneal de circulación anterior, asociada o no a estenosis grave u oclusión en tándem en la circulación extracraneal, de los segmentos arteriales siguientes: arteria carótida interna intracraneal, arteria cerebral media (segmento M1 y segmento M2 en caso de bifurcación precoz o en caso de comportamiento dominante de una rama de M2). B) Oclusión aguda de la arteria basilar. C) Pueden considerarse para TEV otras oclusiones arteriales intracraneales proximales con menor evidencia científica, como las de la arteria cerebral anterior (segmentos A1 y A2) y los segmentos P1 y P2 de la arteria cerebral posterior, en función de la gravedad clínica y de la accesibilidad del segmento ocluido. 3. MATERIAL Y MÉTODOS 73 D) Adecuada accesibilidad de la oclusión intracraneal para el intervencionismo, a juicio del neurorradiólogo responsable (tortuosidad, anatomía vascular, etc.). • Criterios de neuroimagen: A) Ausencia de hemorragia intracraneal (TC simple o T2* de RM). B) Ausencia de infarto cerebral ya establecido en TC simple o secuencia FLAIR de RM. C) Extensión reducida del core del infarto cerebral. En ausencia de A y B, criterio suficiente en isquemia de menos de 4,5 horas. Evaluable mediante: I. TC simple, escala ASPECTS: suficiente si ASPECTS ≥ 6 (ASPECTS > 8 en mayor de 80 años). Si ASPECTS < 4, contraindicado. Para ASPECTS límite, en función de grupo de edad, necesaria neuroimagen avanzada (II o III). II. TC perfusión. Extensión del tejido con rCBF < 30 %. Si core > 1/3 del territorio hipoperfundido o 70 cc, contraindicado TEV. En mayores de 80 años, > 25 cc. III. RM secuencia DWI: si core > 1/3 del territorio hipoperfundido o > 70 cc (25 cc en > 80 años), contraindicado TEV. D) Presencia de tejido cerebral rescatable (mismatch entre tejido hipoperfundido y core). Criterio necesario en isquemia de más de 4,5 horas/inicio desconocido y ASPECTS límite (ASPECTS 4-6 hasta 80 años, ASPECTS 4-8 a partir de 80 años). El volumen de tejido hipoperfundido, definido en mapa de Tmax > 6 seg, debe ser significativo (> 15 cc) y la 3. MATERIAL Y MÉTODOS 74 diferencia de volumen (mismatch) entre el tejido hipoperfundido y el core debe tener una ratio superior a 1,8. La parte principal de los resultados de esta tesis han sido publicados como trabajo original en Brain Atrophy and the Risk of Futile Endovascular Reperfusion in Acute Ischemic Stroke. Stroke. 2020 Mar 19:STROKEAHA119028511 (ANEXO V). 3 3 3. ..2 2 2. .. P P PO O OB B BL L LA A AC C CI IIÓ Ó ÓN N N D D DE E E E E ES S ST T TU U UD D DI IIO O O Se incluyeron en el estudio pacientes con ictus isquémico agudo que habían recibido tratamiento con trombectomía mecánica con o sin t-PA endovenoso. Los candidatos iniciales tenían que cumplir además los siguientes criterios: 1) Independencia funcional previa al ictus definida por la puntuación en la escala de Rankin modificada (mRS) ≤ 2. 2) Ausencia de deterioro cognitivo previo con repercusión sobre la calidad de vida. 3) Oclusión proximal de circulación anterior: arteria carótida interna intracraneal (TICA) o arteria cerebral media (ACM) segmento M1. 4) Recanalización exitosa conseguida mediante tratamiento endovascular, definido como una puntuación en la escala mTICI de 2B, 2C o 3. ANEXO VI 3. MATERIAL Y MÉTODOS 75 3 3 3. ..3 3 3. .. I IIN N NT T TE E ER R RV V VE E EN N NC C CI IIO O ON N NE E ES S S Todos los pacientes fueron manejados de acuerdo al protocolo del centro en el que se realizó el estudio, el cual está basado en guías internacionales. El tratamiento endovascular fue realizado en la medida de lo posible bajo sedación consciente. La indicación de anestesia general únicamente fue empleada cuando se precisó por razones clínicas o técnicas. Respecto a la técnica endovascular empleada, ésta fue elegida por el neurorradiólogo que llevo a cabo el procedimiento, aspiración vs stent o la combinación de ambas. Tras el tratamiento endovascular, la mayoría de los pacientes ingresaron directamente en la Unidad de Ictus bajo monitorización semi-intensiva y se les aplicaron los cuidados y tratamientos recomendados en el protocolo del centro. 3 3 3. ..4 4 4. .. V V VA A AR R RI IIA A AB B BL L LE E ES S S C C CL L LÍ ÍÍN N NI IIC C CA A AS S S Se recogieron en todos los pacientes las siguientes variables: edad, sexo, estado funcional previo (mRS), factores de riesgo cardiovascular como tabaquismo, abuso de alcohol, hipertensión arterial, diabetes mellitus y dislipemia, historia de cardiopatía isquémica y fibrilación auricular así como el tratamiento previo con ácido acetil salicílico, clopidogrel, anticoagulantes y estatinas. Fueron recogidas las cifras basales de presión arterial sistólica, 3. MATERIAL Y MÉTODOS 76 diastólica, la glucemia, los leucocitos, las plaquetas y el subtipo etiológico del ictus según la clasificación TOAST, (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment) ANEXO VII. Se registró la realización previa o no de tratamiento endovenoso con t-PA, la indicación de anestesia general así como una serie de tiempos: desde el inicio de los síntomas hasta su llegada al hospital, desde la puerta del hospital hasta la realización de la punción inguinal, desde la punción inguinal hasta la reperfusión arterial y desde el inicio de los síntomas hasta la reperfusión. La gravedad del ictus se cuantificó antes de iniciar el tratamiento mediante la escala NIHSS. Se registró la localización de la oclusión arterial y el grado final de recanalización (mTICI). Durante el ingreso en la Unidad de Ictus, se monitorizó la situación clínica de los pacientes mediante la aplicación seriada de la escala NIHSS. La mejoría o recuperación neurológica precoz se calculó a partir de la diferencia entre la puntuación basal y a las 24 horas en la escala NIHSS. Se definió recuperación neurológica precoz como la reducción de 4 o más puntos entre la puntuación en la NIHSS basal y la de las 24 horas. El deterioro neurológico precoz se definió como el incremento de 4 o más puntos entre la puntuación en la NIHSS basal y la de las 24 horas. El pronóstico a largo plazo se evaluó mediante la escala mRS. Se definió mal pronóstico funcional como una puntuación en la escala mRS>2 a los 90 días. 3. MATERIAL Y MÉTODOS 77 3 3 3. ..5 5 5. .. V V VA A AR R RI IIA A AB B BL L LE E ES S S D D DE E E N N NE E EU U UR R RO O OI IIM M MA A AG G GE E EN N N Al ingreso, a todos los pacientes se les realizó TC cerebral simple y angio TC, además de TC perfusión en los casos en los que el inicio de los síntomas fue mayor de 4,5 horas o en los que la extensión del core era dudosa ( puntuación ASPECT entre 5 y 7). El TC fue repetido 24 horas después del tratamiento endovascular o antes si tenía lugar un deterioro neurológico. Todos los estudios de neuroimagen fueron realizados empleando un GE Lightspeed de 64 hélices o mediante un Toshiba Aquilion de 32 hélices dependiendo de su disponibilidad. La valoración de la presencia de signos precoces de isquemia fue llevada a cabo en el TC basal mediante la escala ASPECTS. 3.5.1. Valoración de la atrofia cerebral, la leucoaraiosis y el volumen del infarto La atrofia cerebral y la leucoaraiosis fueron evaluadas en el TC basal. El análisis se realizó offline y de forma anónima por un neurólogo (MP), ciego para el resto de datos clínicos y de neuroimagen. Con el fin de evaluar el acuerdo entre observadores, EM analizó una muestra aleatoria de 50 TC. La atrofia cerebral fue estudiada empleando la escala de GCA (186). Esta escala evalúa de forma sistemática la atrofia cerebral en 13 regiones cerebrales. En primer lugar, la escala GCA a nivel cortical valora la dilatación de los surcos a nivel frontal, temporal y parieto-occipital en cada uno de los 3. MATERIAL Y MÉTODOS 84 entre grupos fue evaluada mediante test χ2 si la variable era categórica, mientras que si la variable era continua se empleó el test U Mann Witney y el t Student. Todas las variables continuas excepto la puntuación en el NIHSS, la puntuación de la escala ASPECTS, los leucocitos y las plaquetas tenían una distribución normal. La muestra de pacientes fue categorizada en terciles tanto la puntuación total obtenida en la GCA, como en las regiones corticales como la de los ventrículos y el índice de Evans para realizar un análisis bivariado. En primer lugar, identificamos las variables basales asociadas con el grado de atrofia cerebral, posteriormente analizamos la asociación entre las variables basales principales y el grado de atrofia (escala GCA e índice de Evans). Posteriormente, estudiamos la asociación entre las diferentes categorías de atrofia cerebral en cada región evaluada y la RF. Mediante modelos de regresión logística cruda y ajustada evaluamos el impacto pronóstico de la GCA en el resultado clínico a largo plazo, para ello empleamos la RF como variable dependiente, mientras la GCA fue introducida en el modelo como variable continua. Para las variables intermedias, inicialmente se realizó una estadística descriptiva y posteriormente se estudió su asociación con la atrofia cerebral. Empleándose un test de Spearman para correlacionar la recuperación neurológica precoz y los valores continuos de las escalas (GCA, Fazekas e índice de Evans), así como la recuperación neurológica y el volumen de 3. MATERIAL Y MÉTODOS 85 hipodensidad. Se exploró la asociación entre la atrofia cerebral y la transformación hemorrágica mediante test χ2. Finalmente, se realizó un modelo de regresión logística ajustada para evaluar si existía interacción entre la atrofia cerebral y el volumen de infarto cerebral a las 24 horas, y entre la atrofia cerebral y la edad, para determinar el resultado funcional a largo plazo, introduciendo los términos atrofia*hipodensidad cerebral y atrofia*edad como variables independientes del modelo, mientras que la atrofia cerebral fue introducida como variable continua. Se calcularon curvas ROC para cada tercil de atrofia con el objetivo de determinar el mejor valor de corte del volumen de hipodensidad para discriminar entre buen pronóstico y reperfusión fútil. Cada modelo de regresión logística fue ajustado por aquellas variables que habían mostrado una p < 0,1 en el análisis bivariado y también por las potenciales variables de confusión asociadas con altos grados de atrofia en el primer análisis. Los resultados de los modelos de regresión son mostrados como odds ratios (OR) y su correspondiente intervalo de confianza (IC) al 95%. Los niveles de confianza fueron definidos como un valor de p < 0,05. 4 4 4. . . R R RE E ES S SU U UL L LT T TA A AD D DO O OS S S 4. RESULTADOS 89 4 4 4. ..1 1 1. .. C C CA A AR R RA A AC C CT T TE E ER R RÍ ÍÍS S ST T TI IIC C CA A AS S S D D DE E E L L LA A A M M MU U UE E ES S ST T TR R RA A A Durante el período de estudio, 361 pacientes con ictus isquémico que presentaban oclusión intracraneal de arteria carótida interna o de arteria cerebral media en su segmento M1 recibieron tratamiento de reperfusión mediante trombectomía mecánica. De ellos, 302 cumplían los criterios de selección y fueron incluidos en el estudio. En todos ellos, se consiguió un patrón de recanalización completa, definido por un grado mTICI 2b-3, durante el procedimiento de reperfusión. Los motivos por los que fueron excluidos los 59 pacientes fueron los siguientes: mala calidad del TC basal, con imposibilidad de valoración de la atrofia cerebral (n=2) e insuficiente grado de reperfusión tras la trombectomía (n=57). La Tabla 4.1. muestra las características de las variables basales. La edad (media ± DS) fue de 71,4 ± 13,2 años, 84 pacientes (28,5%) fueron mayores de 80 años y la distribución según sexos fue 138 (46%) mujeres / 164 (54%) hombres. En cuanto a la calidad de vida previa, 246 (81,7%) presentaban una puntuación en la escala mRS de 0 al ingreso. El factor de riesgo más prevalente fue la hipertensión arterial (63,6%) seguido de la dislipemia (31,5%). Tenían antecedente de fibrilación auricular 74 pacientes (40%) y de cardiopatía isquémica 26 pacientes (14,1%). Cincuenta y tres pacientes (17,5%) habían recibido tratamiento previo con anticoagulantes orales y 70 (23,1%) con 4. RESULTADOS 90 antiagregantes plaquetarios. El 23,2% de los pacientes eran fumadores mientras que en el 7,9% había un abuso de alcohol. La gravedad el ictus al ingreso valorada mediante la puntuación en la escala NIHSS (mediana (RIQ)) fue 18 (11-21), mientras que la puntuación en la escala ASPECTS (mediana (RIQ)) fue de 8 (7-10). La principal etiología del ictus según la escala TOAST fue la cardioembólica (49%), seguida de la indeterminada (29,5%) y de la aterotrombótica (18,5%). La oclusión arterial estaba localizada en la arteria cerebral media en 257 pacientes (85,1%) y en la arteria carótida interna intracraneal en 45 pacientes (14,9%). Respecto a la modalidad del tratamiento de reperfusión, 139 pacientes (46%) recibieron el tratamiento en ventana extendida y en 115 pacientes (38,3%) se administró t-PA endovenoso previo al tratamiento endovascular. Dentro de los patrones de reperfusión cerebral exitosa, se trató de reperfusión completa (mTICI3) en 210 (70%) de los pacientes de la muestra. La realización del procedimiento bajo anestesia general fue necesaria en 105 pacientes (37%). 4. RESULTADOS 91 VARIABLES BASALES TOTAL (N=302) Edad, media ± DS 71,4±13,2 Sexo, mujer, % 138 (45,7%) mRS, % mRS 0, % 246 (81,7%) mRS 1, % 32 (10,6%) mRS 2, % 23 (7,6%) Tabaquismo, % 70 (23,2%) Alcoholismo, % 24 (7,9%) Hipertensión arterial, % 192 (63,6%) Diabetes Mellitus, % 59 (19,5%) Dislipemia,% 95 (31,5%) Enfermedad coronaria, % 26 (14,1%) Fibrilación auricular, % 74 (40%) Tratamiento previo con ácido acetil salicílico, % 53 (17,5%) Tratamiento previo con clopidogrel, % 17 (5,6%) Tratamiento previo con anticoagulantes, % 53 (17,5%) Tratamiento previo con estatinas, % 50 (27 %) Ventana extendida, % 139 (46%) Intervalos Inicio de los síntomas - ingreso, mediana, RIQ, min 179,5 (70 -286) Puerta-punción inguinal, mediana, RIQ, min 94 (77-115) Punción inguinal-reperfusión, mediana, RIQ, min 40 (25-61,5) Inicio-reperfusión, mediana, RIQ, min 357,5 (265-579) NIHSS basal, mediana, RIQ 18 (11-21) ASPECTS basal, mediana, RIQ 8 (7-10) Localización de la oclusión Arteria cerebral media, M1, % 257 (85,1%) Arteria carótida interna intracraneal, % 45 (14,9%) Lateralidad, izquierda % 165 (54,6%) Clasificación TOAST Cardioembolico 148 (49%) Aterotrombotico 56 (18,5%) Indeterminado 89 (29,5%) Otros 9 (3%) Reperfusión final, mTICI 3, % 210 (69,5%) Glucemia pre-tratamiento, mg/dl, media ± DS 130 ± 41 Presión sistólica basal, mmHG, media ± DS 146 ± 24 Presión diastólica basal, mmHG, media ± DS 78 ± 14 Leucocitos, media ± DS 10804 ± 12788 Plaquetas, media ± DS 212889 ± 85520 Tratamiento endovenoso, % 115 (38,3%) Anestesia general, % 105 (37,1%) Los resultados son expresados en media ± DS, No (%), o media (rango intercuartílico-RIQ-), según sea apropiado. mRS, Escala de rankin modificada; NIHSS, National Institutes of Health Stroke Scales; ASPECTS, Alberta Stroke Program Early CT Score; min, minutos; TOAST, Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment y mTICI, modified Treatment in Cerebral Ischemia Scale Tabla 4.1. Características de las variables basales de la muestra de estudio. 4. RESULTADOS 92 4 4 4. ..2 2 2. .. C C CA A AR R RA A AC C CT T TE E ER R RÍ ÍÍS S ST T TI IIC C CA A AS S S D D DE E E L L LA A AS S S V V VA A AR R RI IIA A AB B BL L LE E ES S S R R RA A AD D DI IIO O OL L LÓ Ó ÓG G GI IIC C CA A AS S S B B BA A AS S SA A AL L LE E ES S S El valor de Kappa para la puntuación GCA total fue moderado (K=0.551). La Tabla 4.2. muestra las características de las variables radiológicas basales. El grado de atrofia medido según la escala GCA tenía una puntuación (media ± DS) de 9,7± 6,1 puntos. La gravedad (media ± DS) de la leucoaraiosis fue de 2,2 ± 1,8 puntos en la escala de Fazekas. El índice de Evans (media ± DS) fue de 0,3 ± 0,04. Puntuación GCA, Fazekas e índice de Evans (media ± desviación estándar (DS) GCA cortical, media ± DS 5,9 ± 3,1 GCA Ventrículos laterales, media ± DS 2,5 ± 3,1 GCA Ventrículos, media ± DS 3,8 ± 3,7 GCA total, media ± DS 9,7± 6,1 Escala Fazekas, media ± DS 2,2 ± 1,8 Índice Evans, media ± DS 0,3 ± 0,04 GCA, Atrofia cortical global Tabla 4.2. Características de las variables radiológicas basales (relativas a atrofia y leucoaraiosis). 4. RESULTADOS 93 La Tabla 4.3. muestra el grado de atrofia en cada región así como el grado de leucoaraiosis. En la región frontal el grado de atrofia fue moderado en 176 pacientes (58,3%), mientras que en la región parieto-occipital tenía lugar en 17 pacientes (5,6%) y en la temporal en 68 pacientes (22,5%). En cuanto a la dilatación de los ventrículos fue moderada en las astas frontales en 21 pacientes (7%), en las astas parieto-occipitales en 28 pacientes (9,3%), en las astas temporales en 9 pacientes (3%), mientras que en el tercer ventrículo tuvo lugar en 106 pacientes (35,1%). El grado leve de leucoaraiosis a nivel periventricular estuvo presente en 156 pacientes (51,7%), mientras que en sustancia blanca se observó en 86 pacientes (28,5%). 4. RESULTADOS 100 4.5.2. Asociación entre transformación hemorrágica y atrofia cerebral En el modelo bivariado, únicamente la transformación hemorrágica tipo PH fue asociada con el índice de Evans (p=0,04), como se aprecia en la Tabla 4.8. Transformación hemorrágica tipo PH SI NO p GCA total (media ± DS) 10,7 ± 6 9,4 ± 6,13 0,094 GCA corteza (media ± DS) 6,5 ± 3 5,8 ± 3,2 0,075 GCA ventrículos (media ± DS) 4,2 ± 3,9 3,6 ± 3,6 0,175 Fazekas (media ± DS) 2,5 ± 1,7 2,1 ± 1,8 0,073 Índice de Evans (media ± DS) 0,28 ± 0,04 0,28 ± 0,04 0,04 PH, hemorragia parenquimatosa; GCA, atrofia cortical global Tabla 4.8. Análisis bivariado entre la transformación hemorrágica tipo PH y la atrofia cerebral. En la regresión logística en la que se incluyeron las puntuaciones totales de las escalas (GCA total, GCA cortical, GCA ventrículos, índice de Evans y Fazekas), éstas no se comportaron como predictores independientes de transformación hemorrágica. 4. RESULTADOS 101 4.5.3. Asociación entre el volumen del infarto y la atrofia cerebral No existió correlación entre el volumen del infarto y la puntuación GCA total, (Rho=-0,06) así como tampoco con la GCA cortical (Rho=-0,04) y la GCA de los ventrículos (Rho=-0,05). El volumen del infarto tampoco se correlacionó con la escala de Fazekas (Rho=-0,05) ni con el índice de Evans (Rho=-0,08) como se muestra en la en la tabla 4.9. Volumen de hipodensidad (Rho) p GCA total -0,06 0,271 GCA corteza -0,04 0,465 GCA ventrículos -0,05 0,394 Fazekas -0,05 0,417 Índice de Evans -0,08 0,157 GCA, atrofia cortical global Tabla 4.9. Correlación entre el volumen de la hipodensidad y la atrofia cerebral No se observó asociación entre el volumen de la hipodensidad en el TC de control y la atrofia global dividida por terciles (p=0, 478), como se aprecia en la Figura 4.1. 4. RESULTADOS 102 Figura 4.1. Asociación entre el volumen de infarto y la atrofia dividida por terciles. 4. RESULTADOS 103 4 4 4. ..6 6 6. .. F F FR R RE E EC C CU U UE E EN N NC C CI IIA A A O O OB B BS S SE E ER R RV V VA A AD D DA A A DE LA RF Al tercer mes, el seguimiento fue posible en 295 de los 302 pacientes. Los 7 pacientes restantes, fueron trasladados a sus hospitales de referencia y no fue posible su seguimiento. La RF fue observada en 144 pacientes (48,8%), como se describe en la Figura 4.2. Figura 4.2. Recanalización fútil 4. RESULTADOS 104 4 4 4. ..7 7 7. .. V V VA A AR R RI IIA A AB B BL L LE E ES S S P P PR R RE E ED D DI IIC C CT T TO O OR R RA A AS S S D D DE E E R R RF F F 4.7.1. Variables basales asociadas con RF Las variables basales asociadas a RF en el análisis bivariado se encuentran recogidas en la Tabla 4.10. El pronóstico funcional fue asociado con el mRS previo (p=0,05), con el tabaquismo (p=0,001), con la hipertensión arterial (p=0,002), con la diabetes mellitus (p=0,011), con el tratamiento previo con anticoagulantes (p=0,029), con el NIHSS basal (p<0,001), con la puntuación del ASPECTS basal (p=0,005), y con un mayor grado de reperfusión (TICI 3) tras la trombectomía mecánica (p=0,02). 4. RESULTADOS 105 Buen pronóstico (n=151) Recanalización fútil (n=144) p Edad, media ± DS 68,4 ± 13,2 74,4 ± 12,7 0,076 Sexo, mujer, % 66 (43,7%) 71 (49,3%) 0,335 mRS 0, % 130 (86,1%) 109 (76,2%) mRS 1, % 14 (9,3%) 18 (12,6%) 0,059 mRS 2, % 7 (4,6%) 16 (11,2%) Tabaquismo, % 47 (31,1%) 22 (15,3%) 0,001 Alcoholismo, % 15 (9,9%) 8 (5,6%) 0,161 Hipertensión arterial, % 83 (55%) 104 (72,2%) 0,002 Diabetes Mellitus, % 21 (13,9%) 37 (25,7%) 0,011 Dislipemia,% 49 (32,5%) 44 (30,6%) 0,726 Enfermedad coronaria, % 15 (16,3%) 11 (12,5%) 0,468 Fibrilación auricular, % 34 (37%) 40 (45,5%) 0,160 Tratamiento previo con ácido acetil salicilico, % 25 (16,6%) 26 (18,1%) 0,734 Tratamiento previo con clopidogrel, % 10 (6,6%) 6 (4,2%) 0,352 Tratamiento previo con anticoagulantes, % 19 (12,6%) 32 (22,2%) 0,029 Tratamiento previo estatinas,% 23 (25%) 26 (29,5%) 0,493 Ventana extendida, % 61 (33,1%) 72 (50%) 0,258 Intervalos, mediana, RIQ, min Inicio de los síntomas - ingreso 151,5 (60,7-255,5) 179,5 (70,2286,7) 0,518 Puerta-punción inguinal 93 (76,2-110) 95 (79-119) 0,616 Punción inguinalreperfusión 35,5 (22,7-5) 45 (25-75) 0,813 Inicio-reperfusión 330 (211,7-562,5) 390 (291-592) 0,220 NIHSS basal, mediana, RIQ 13 (9-19) 19 (15-22) < 0,001 ASPECTS basal, mediana, RIQ 9 (8-10) 8 (7-9) 0,005 Localización de la oclusión Arteria cerebral media, M1,% 133 (88,1%) 119 (82,6%) 0,186 Arteria carótida interna intracraneal, % 18 (11,9%) 25 (17,4%) Lateralidad, izquierda % 80 (53%) 83 (57,6%) 0,470 Clasificación TOAST Cardioembolico 74 (49%) 72 (50%) Atherotrombótico 28 (18,5%) 25 (17,4%) 0,970 Indeterminado 45 (29,8%) 42 (29,2%) Otros 4 (2,6%) 5 (3,5%) Reperfusión final,TICI 3, % 115 (76,2%) 90 (62,5%) 0,025 4. RESULTADOS 106 Glucemia pre-tratamiento, mg/dl, media ± DS 124,5 ± 40,3 136,2 ± 40.9 0,382 Presión sistólica basal, mmHG, media ± DS 144,4 ± 24,5 147,5 ± 23,6 0,6 Presión diastólica basal, mmHG, media ± DS 77,6 ± 12,6 79,2 ± 15,2 0,23 Leucocitos, media ±DS 9494,1 ± 5908,5 12307,8 ± 17369,2 0,295 Plaquetas, media ± DS 219420 ± 95061,7 208053,9 ± 75590,1 0,786 Tratamiento endovenoso, % 66 (43,7%) 48 (33,8%) 0,082 Anestesia general, % 43 (31%) 58 (42,3%) 0,135 Los resultados son expresados en media ± DS, No (%), o media (rango intercuartílico-RIQ-), según sea apropiado. mRS, Escala de rankin modificada; NIHSS, National Institutes of Health Stroke Scales; ASPECTS, Alberta Stroke Program Early CT Score; min, minutos; TOAST, Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment y mTICI, modified Treatment in Cerebral Ischemia Scale Tabla 4.10. Variables basales en el grupo de buen pronóstico clínico y en el de RF 4.7.2. Variables radiológicas basales asociadas con RF Respecto a las variables basales radiológicas asociadas a RF en el análisis bivariado, se muestran en la Tabla 4.11. Una puntuación mayor en la escala GCA total (p<0,001) así como en la GCA cortical (p<0,001) y en la GCA ventricular (p<0,001) se asoció con una mayor probabilidad de recanalización fútil. De la misma manera que una mayor puntuación en la escala de Fazekas (p=0,016) se asoció también con la RF. 4. RESULTADOS 107 Buen pronóstico (n=151) Recanalización fútil (n=144) p GCA cortical, mediana (RIQ) 6 (3-8) 7 (4-9) <0,001 GCA ventrículos, mediana (RIQ) 2 (1-5) 4 (1-8) <0,001 GCA total, mediana (RIQ) 7 (4-13) 10 (7-16) <0,001 Escala Fazekas, mediana (RIQ) 2 (1-3) 2 (1-4) 0,016 Índice de Evans, media ± DS 0,3 ± 0,04 0,3 ± 0,04 0,196 GCA, atrofia cortical global Tabla 4.11. Variables radiológicas basales asociadas con RF. La Tabla 4.12. muestra la asociación entre la atrofia cerebral categorizada en terciles y la RF. El porcentaje de pacientes que presentó mayor porcentaje de RF se encontraba en el tercil 3. Esto ocurría tanto para el tercil 3 de la GCA total (p=0,002), como de la subescala cortical (p<0,001) y ventricular (p=0,005). 4. RESULTADOS 108 Buen pronóstico Recanalización fútil p GCA corteza terciles, n (%) 1 60 (39,7%) 39 (27,1%) <0,001 2 52 (34,4%) 35 (24,3%) 3 39 (25,8%) 70 (48,6%) GCA ventrículos terciles, n (%) 1 73 (48,3%) 48 (33,3%) 0,005 2 43 (28,5%) 39 (27,1%) 3 35 (23,2%) 57 (39,6%) GCA total terciles, n (%) 1 62 (41,1%) 33 (22,9%) 0,002 2 51 (33,8%) 55 (38,2%) 3 38(25,2%) 56 (38,9%) Evans Index terciles, n (%) 1 51 (33,8%) 37 (25,7%) 0,245 2 61(40,4%) 60 (41,7%) 3 39 (25,8%) 47 (32,6%) GCA, atrofia cortical global Tabla 4.12. Asociación entre atrofia cerebral (terciles) y RF 4.7.3. Atrofia cerebral por regiones asociada con RF La Tabla 4.13. muestra la asociación entre RF y la puntuación de la atrofia cerebral en cada región. La RF fue asociada con una mayor puntuación en la escala GCA tanto en la región cortical parieto-occipital (p=0,006) como en la temporal (p<0,001), así como en las astas parieto-occipitales (p=0,001) y en las temporales (p=0,004). 4. RESULTADOS 109 Buen pronóstico Reperfusión fútil p GCA cortical frontal Normal 16 (10,6%) 16 (11,1%) 0,069 Leve 54 (35,8%) 34 (23,6%) Moderadograve 81 (53,6%) 94 (65,3%) GCA cortical parietooccipital Normal 78 (51,7%) 50 (34,7%) 0,006 Leve 68 (45%) 82 (56,9%) Moderadograve 5 (3,3%) 12 (8,3%) GCA cortical temporal Normal 53 (35,1%) 29 (20,1%) < 0,001 Leve 76 (50,3%) 69 (47,9%) Moderadograve 22(14,6%) 46 (31,9%) GCA astas frontal Normal 92 (60,9%) 67 (46,5%) 0,04 Leve 51 (33,8%) 64 (44,4%) Moderadograve 8 (5,3%) 13 (9%) GCA astas parietooccipitales Normal 103 (68,2%) 69 (47,9%) 0,001 Leve 40 (26,5%) 54 (37,5%) Moderadograve 8 (5,3%) 21 (14,6%) GCA astas temporales Normal 125 (82,8%) 96 (66,7%) 0,004 Leve 24 (15,9%) 40 (27,8%) Moderadograve 2 (1,3%) 8 (5,6%) GCA tercer ventrículo Normal 40 (26,5%) 26 (18,1%) 0,036 Leve 61 (40,4%) 50 (34,7%) Moderadograve 50 (33,1%) 68 (47,2%) GCA, atrofia cortical global Tabla 4.13. Puntuación de la atrofia cerebral por regiones asociada a RF 4. RESULTADOS 116 Figura 4.6. Curva ROC para predecir el volumen de hipodensidad en el tercil 2 GCA total. Para el tercil 3 de la GCA total el volumen de hipodensidad que mejor discriminaba la RF del buen pronóstico al tercer mes fue de 9,5 cc con un AUC de 0,750 (IC95% 0,649-0,851), p <0,001, Sensibilidad: 72%, Especificidad: 74%. Es decir, se observó un descenso progresivo del umbral de volumen de infarto para determinar RF con el grado de atrofia cerebral, pasando de 25 cc en el tercil inferior de atrofia (menor atrofia) a alrededor de 10 cc en los terciles medio y superior de atrofia, con valores similares de especificidad y sensibilidad. A mayor grado de atrofia, el volumen de infarto tolerable para obtener un buen pronóstico es cada vez menor explicación en Figura 4.8. 4. RESULTADOS 117 Figura 4.7. Curva ROC para predecir el volumen de hipodensidad en el tercil 3 GCA total. 4. RESULTADOS 118 Figura 4.8. Comparación entre el volumen de hipodensidad que discrimina la RF al tercer mes para cada tercil de atrofia, siendo A el tercil inferior y C el tercil superior de atrofia. A) Volumen de hipodensidad en tercil 1 (24,25 cc). B) Volumen de hipodensidad en tercil 2 (10,6 cc). C) Volumen de hipodensidad en tercil 3 (9,5 cc). 5 5 5. . . D D DI I IS S SC C CU U US S SI I IÓ Ó ÓN N N 5. DISCUSIÓN 121 5 5 5. ..1 1 1. .. S S SÍ ÍÍN N NT T TE E ES S SI IIS S S D D DE E E L L LO O OS S S R R RE E ES S SU U UL L LT T TA A AD D DO O OS S S Nuestro trabajo muestra que la atrofia cerebral es un predictor independiente de RF en el ictus isquémico agudo tras una TEV exitosa. Observamos cómo la probabilidad de alcanzar un buen resultado funcional tras haber recanalizado la oclusión arterial intracraneal aguda, decrece gradualmente a medida que aumenta el grado de atrofia cerebral. Se observó una interacción significativa entre el grado de atrofia y el volumen de infarto, por un lado, y entre la atrofia y la edad, por otro, para determinar la probabilidad de desarrollar RF. La primera interacción se traduce en que el volumen de infarto cerebral que es tolerado por los pacientes para poder lograr un buen pronóstico es significativamente menor según aumenta el grado de atrofia. La interacción significativa entre atrofia y edad implica que los pacientes más añosos con un mayor grado de atrofia tendrían mayor probabilidad de sufrir una RF tras un TEV exitoso. Ninguna de las variables intermedias de nuestro estudio (recuperación neurológica precoz, transformación hemorrágica y volumen del infarto) se asociaron con la atrofia cerebral. Es decir, la asociación entre la atrofia y el pronóstico probablemente no se debe a que los pacientes con mayor grado de atrofia desarrollen infartos de mayor volumen o tengan con más frecuencia complicaciones hemorrágicas graves. Esto sugiere que la atrofia cerebral 5. DISCUSIÓN 122 condiciona un peor pronóstico no por asociarse a un mayor daño cerebral causado por el ictus, sino por determinar una menor capacidad de compensación del daño cerebral causado, es decir, por ser marcador de una menor reserva cerebral del paciente. 5 5 5. ..2 2 2. .. C C CO O ON N NS S SI IID D DE E ER R RA A AC C CI IIO O ON N NE E ES S S G G GE E EN N NE E ER R RA A AL L LE E ES S S Los resultados principales del presente trabajo confirman nuestra hipótesis sobre la influencia de la atrofia cerebral sobre el pronóstico funcional de los pacientes con ictus isquémico agudo que reciben tratamiento de reperfusión mediante trombectomía mecánica, en quienes se consigue la recanalización arterial. La atrofia cerebral emergió como un predictor independiente de RF asociada a peor pronóstico funcional tras el tratamiento endovascular en ictus de territorio anterior. Se encontró una interacción significativa entre la atrofia global y el volumen de la hipodensidad así como entre la atrofia global y la edad. Las fortalezas de este estudio están en que los resultados se obtienen a partir de una muestra recogida en un registro prospectivo de pacientes con ictus atendidos en un centro terciario de ictus, en el que el porcentaje de RF (48,8%) era comparable al reportado en los ensayos clínicos que demostraron la superioridad del tratamiento de reperfusión endovascular mediante stent recuperable respecto al tratamiento fibrinolítico con t-PA endovenoso (39–43). 5. DISCUSIÓN 123 La influencia de la atrofia cerebral sobre la RF tras un ictus isquémico ha sido poco estudiada. Nuestro trabajo es el primero que evalúa el impacto de la atrofia cerebral en la RF tras la trombectomía mecánica mediante el empleo de escalas visuales de atrofia. Nuestros hallazgos están en línea con los resultados de un estudio previo, que evaluó esta asociación mediante la medición automática del volumen del líquido cefalorraquídeo como indicador de atrofia cerebral (106), reportando una relación entre la atrofia cuantificada mediante el software y un peor pronóstico funcional tras la trombectomía. Sin embargo, en dicho estudio no se analizó el impacto regional (cortical o subcortical) de la atrofia sobre el pronóstico, ni se consideró específicamente el problema clínico de la RF. El resto de predictores independientes de RF tras un ictus isquémico obtenidos en este trabajo fueron comunes a los observados por otros autores. Estos fueron la gravedad del ictus valorada por la puntuación escala NIHSS al ingreso, la puntuación ASPECTS, el resultado mTICI 3 tras la reperfusión y el tratamiento previo con anticoagulantes. 5. DISCUSIÓN 124 5 5 5. ..3 3 3. .. A A AT T TR R RO O OF F FI IIA A A C C CE E ER R RE E EB B BR R RA A AL L L Y Y Y R R RF F F La principal aportación de nuestro trabajo fue mostrar la asociación independiente de la atrofia cerebral con un peor pronóstico funcional tras la terapia de reperfusión y en concreto con la RF. La escala visual empleada para la valoración de la atrofia cerebral fue la propuesta por Pasquier et al. (186) en el año 1996, ésta permite valorar por separado la atrofia cortical y la subcortical, así como la obtención de un valor global de atrofia cerebral. La atrofia subcortical en nuestro trabajo también fue valorada mediante el cálculo del índice de Evans, fácil y rápido de calcular en el TC basal, además de ser factible su reproducción. Tanto la atrofia global, como la atrofia cortical y subcortical de forma separada, fueron asociadas con mayor recanalización fútil. Mayor atrofia en región cortical temporal así como la dilatación de astas parieto-occipitales del ventrículo lateral fueron asociadas con mayor RF. El papel de la atrofia en el pronóstico funcional tras el ictus isquémico ha sido escasamente estudiado. En el estudio IST-III (182) se valoraron predictores de respuesta al tratamiento endovenosos con t-PA. En él se mostró asociación entre la atrofia cerebral y un peor pronóstico funcional, así como con mayor riesgo de muerte a los 6 meses tras el ictus isquémico. Más recientemente, otro estudio evaluó la asociación entre la atrofia cerebral y el resultado funcional tras la trombectomía mecánica (106). 5. DISCUSIÓN 125 La reserva cerebral juega un papel muy importante en la recuperación funcional tras un evento isquémico, ya que probablemente tenga influencia sobre el mecanismo de neuroplasticidad que tiene lugar tras una lesión cerebral. Es decir, sobre los mecanismos de compensación que hacen posible la recuperación funcional (39,73). La atrofia cerebral es uno de los componentes de la reserva cerebral y por lo tanto esto explicaría su influencia en la RF tras un ictus con una recanalización arterial adecuada. Otros de los componentes de la reserva cerebral junto con la atrofia son la edad, las comorbilidades, la leucoaraiosis y las lesiones isquémicas crónicas. En nuestro trabajo no ha sido estudiado el papel de todos los componentes que determinan la reserva cerebral. No fue estudiada la relación de las lesiones isquémicas crónicas así como tampoco el papel de las comorbilidades. Respecto a estas últimas nuestro trabajo únicamente se centró en los factores de riesgo cardiovascular y en enfermedades cardiacas. La hipertensión arterial y la diabetes mellitus se asociaron con una mayor atrofia cerebral, en cambio ni la fibrilación auricular ni la enfermedad coronaria tuvieron asociación con la atrofia. Aunque sin una clara explicación para ello, el tabaquismo se asoció con una menor atrofia cerebral. La leucoarasiosis ha sido ampliamente estudiada y reportada como predictor de RF (79–83). Nuestro resultado es contradictorio a lo reportado en la literatura, ya que la asociación observada en el análisis bivariado entre leucoaraiosis y RF, no demostró ser independiente en el análisis multivariado. 6. CONCLUSIONES 133 1. Tanto la atrofia cerebral global, como la atrofia evaluada en las regiones cortical y subcortical por separado, emergieron como predictores de recanalización fútil en pacientes con ictus isquémico de territorio anterior en quienes se consiguió una recanalización arterial cerebral completa con trombectomía mecánica. Un mayor grado de atrofia cerebral comporta un mayor riesgo de reperfusión cerebral fútil. 2. Existe una interacción positiva entre el grado de atrofia cerebral y la edad del paciente a la hora de determinar el riesgo de recanalización fútil tras la trombectomía mecánica. A mayor edad, la probabilidad de obtener buena respuesta tras la recanalización exitosa depende del grado de atrofia, decayendo a medida que el grado de atrofia es mayor. 3. El impacto de la atrofia cerebral sobre el riesgo de reperfusión fútil tras el tratamiento endovascular se encuentra amplificado por el volumen del infarto cerebral. A medida que el grado de atrofia es mayor, el volumen de infarto tolerado por el cerebro para alcanzar buen pronóstico a largo plazo va siendo progresivamente menor. 4. El grado de atrofia cerebral no se asocia ni a una menor probabilidad de recuperación neurológica precoz, ni a un mayor riesgo de transformación hemorrágica, ni a un mayor volumen de infarto cerebral tras el tratamiento endovascular. 7 7 7. . . B B BI I IB B BL L LI I IO O OG G GR R RA A AF F FÍ Í ÍA A A 7. BIBLIOGRAFÍA 137 1. Cerebrovascular diseases: prevention, treatment, and rehabilitation. Report of a WHO meeting. World Health Organ Tech Rep Ser. 1971;469:1–57. 2. 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