Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca

Secretaría Administrativa. Escuela de Doctorado. Casa del Estudiante. C/ Real de Burgos s/n. 47011-Valladolid. ESPAÑA Tfno.: + 34 983 184343; + 34 983 423908; + 34 983 186471 - Fax 983 186397 - E-mail: seccion.tercer.cicl[email protected]s PROGRAMA DE DOCTORADO EN CIENCIAS DE LA SALUD DEPARTAMENTO DE BIOLOGÍA CELULAR, HISTOLOGÍA Y FARMACOLOGÍA TESIS DOCTORAL: Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca Presentada por Esther Conejo Jorge para optar al grado de Doctora por la Universidad de Valladolid Dirigida por: Eduardo Tamayo Gómez María Heredia Rodríguez Valladolid, Septiembre 2017 Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 2 Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 3 A Francisco, a mi familia Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 4 DIRIGIDA POR LOS DOCTORES: D. Eduardo Tamayo Gómez, Profesor Titular del departamento de Cirugía, Oftalmología, Otorrinolaringología y Fisioterapia de la Facultad de Medicina de Valladolid. Especialista en Anestesiología y Reanimación. Dª María Heredia Rodríguez, Profesora Asociada del departamento de Cirugía, Oftalmología, Otorrinolaringología y Fisioterapia de la Facultad de Medicina de Valladolid. Especialista en Anestesiología y Reanimación Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 5 Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 6 D./Dª D./Dª Impreso 1T AUTORIZACIÓN DEL DIRECTOR DE TESIS (Art. 7.2 de la Normativa para la presentación y defensa de la Tesis Doctoral en la UVa) D. Eduardo Tamayo Gómez, con DNI/Pasaporte 13087744-L, profesor del departamento de Cirugía, Oftalmología, Otorrinolaringología y Fisioterapia, Centro Facultad de Medicina, dirección a efecto de notificaciones Avenida Ramón y Cajal, 7, 47005, Valladolid, e-mail [email protected], como Director de la tesis titulada Influencia de la lesion renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca realizada por Da Esther Conejo Jorge, alumna del programa de Doctorado Investigación en Ciencias de la Salud, autoriza su presentación, considerando que reúne todos los requisitos para la presentación, lectura y defensa de la misma. Valladolid, 14 de Septiembre de 2017 El Director de la Tesis, Fdo: Eduardo Tamayo Gómez SR/SRA. PRESIDENTE/A DE LA COMISIÓN DE DOCTORADO Secretaría Administrativa. Escuela de Doctorado. Casa del Estudiante. C/ Real de Burgos s/n. 47011-Valladolid. ESPAÑA Tfno.: + 34 983 184343; + 34 983 423908; + 34 983 186471 - Fax 983 186397 - E-mail: negociado.escuela.doct[email protected]s Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 7 Impreso 1T AUTORIZACIÓN DEL DIRECTOR/A DE TESIS (Art. 7.2 de la Normativa para la presentación y defensa de la Tesis Doctoral en la UVa) Da. María Heredia Rodríguez, con DNI/Pasaporte 70879384-P, profesora del departamento de Cirugía, Oftalmología, Otorrinolaringología y Fisioterapia, Centro Facultad de Medicina, dirección a efecto de notificaciones Avenida Ramón y Cajal, 7, 47005 Valladolid, e-mail maria_her_05 @hotmail.com, como Directora de la tesis titulada Influencia de la lesion renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca realizada por Da Esther Conejo Jorge, alumna del programa de Doctorado Investigación en Ciencias de la Salud, autoriza su presentación, considerando que reúne todos los requisitos para la presentación, lectura y defensa de la misma. Valladolid, 14 de Septiembre de 2017 La Directora de la Tesis, Fdo: María Heredia Rodríguez SR/SRA. PRESIDENTE/A DE LA COMISIÓN DE DOCTORADO Secretaría Administrativa. Escuela de Doctorado. Casa del Estudiante. C/ Real de Burgos s/n. 47011-Valladolid. ESPAÑA Tfno.: + 34 983 184343; + 34 983 423908; + 34 983 186471 - Fax 983 186397 - E-mail: negociado.escuela.doct[email protected]s Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 8 Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 9 AGRADECIMIENTOS Mi más sincero agradecimiento a los directores, María Heredia por el tiempo y esfuerzo que me has dedicado, porque además de directora has sido amiga y compañera; juntas nos hemos convertido en anestesiólogas. A Eduardo Tamayo que siempre me has alentado a seguir adelante, por resolver tantas preguntas y no perder la fé en mí. A Inmaculada Fierro por tu gran ayuda en la elaboración de la parte estadística de este trabajo y tu paciencia. A Sara González Calvo, por la amabilidad en enseñarme a realizar una búsqueda científica y eficacia en conseguir tantos y tantos artículos. A José Ignacio Gómez Herreras, jefe de servicio de Anestesiología y Reanimación del Hospital Clínico de Valladolid, por su interés en la investigación y contagiarme de él. A mis compañeros de servicio, grandes profesionales que se han visto involucrados en este proyecto, por su buen hacer, por todo lo que me han enseñado, acompañado y aguantado. A los residentes, algunos ya médicos adjuntos, sin cuya ayuda inestimable no hubiera podido realizar este proyecto. A las enfermeras de Reanimación, quirófano de cirugía cardiaca y la planta de hospitalización, que han resuelto mis dudas y accedido a colaborar en todo momento. Al resto del personal del hospital, por su trabajo en equipo y su colaboración. A mis hijos, por todas las horas que os he robado para realizar esta tesis y no he podido pasar con vosotros. A mis padres y mis hermanos, que siempre han estado ahí para ayudarme y siguen estando, por su apoyo y amor incondicional, por tantas otras cosas, imposibles de resumir. A Francisco, por tu apoyo y tu compresión, tu tiempo y tu paciencia, sin tu ayuda no habría sido posible llegar hasta el final. A mis amigos, por vuestro cariño y apoyo. A los pacientes y sus familias, que amablemente han participado en este trabajo y ayudan a que avance el conocimiento. Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 16 Pags 2.1. Recuerdo histórico 54 2.2. Definición 61 2.3. Epidemiología 64 2.4. Diagnóstico de sepsis 66 2.4.1. Biomarcadores de inflamación-infección 68 2.4.1.1. Leucocitos 69 2.4.1.2. PCR 70 2.4.1.3. Procalcitonina 70 2.4.1.4. Otros biomarcadores 72 2.4.2. Diagnóstico de infección en el postoperatorio de cirugía cardiaca 73 2.4.3. Diagnóstico de infección en la lesión renal aguda 74 3. Lesión renal aguda asociada a cirugía cardiaca 75 3.1. Definición 75 3.2. Epidemiología 77 3.3. Fisiopatología 79 3.4. Diagnóstico 81 3.4.1. Marcadores de daño tubular 81 3.5. Prevención de LRA-ACC 83 3.5.1. Fase preoperatoria 84 3.5.1.1. Identificación de pacientes de alto riesgo 84 3.5.1.2. Minimizar la exposición a agentes nefrotóxicos 84 3.5.1.3. Medidas preventivas generales 85 3.5.1.4. Estatinas 85 3.5.1.5. Agentes estimulantes de la eritropoyetina (EPO) 85 Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 17 Pags 3.5.2. Fase intraoperatoria 85 3.5.2.1. Cirugía sin bomba de CEC 85 3.5.2.2. Balón de contrapulsación intraaórtico 86 3.5.2.3. N-Acetilcisteína 86 3.5.3. Fase postoperatoria 86 3.5.3.1. Hidratación 86 3.5.3.2. Diuréticos 87 3.5.3.3. Otros fármacos estimulantes de la diuresis 87 3.5.3.4. Control glucémico perioperatorio 88 3.6. Tratamiento de LRA-ACC 88 3.6.1. Terapias de reemplazo renal 89 4. LRA y biomarcadores de inflamación-infección en pacientes operados de cirugía cardiaca 90 II. JUSTIFICACIÓN 93 III. HIPÓTESIS DE TRABAJO 97 IV. OBJETIVOS 101 1. Objetivo principal 103 2. Objetivos secundarios 103 V. MATERIAL Y MÉTODOS 105 1. Diseño de estudio 107 2. Población de estudio 107 Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 18 Pags 3. Criterios de exclusión 108 4. Cuidados intraoperatorios 108 5. Cuidados postoperatorios 109 6. Diagnóstico de sepsis 110 7. Diagnóstico de lesión renal aguda 110 8. Variables analizadas y recogidas 110 9. Análisis estadístico 111 10. Tamaño muestral 111 VI. RESULTADOS 113 1. Características de la muestra 115 2. Evolución de los biomarcadores durante los primeros 6 días del postoperatorio en pacientes con / sin lesión renal 116 2.1. Leucocitos 116 2.2. PCR 117 2.3. PCT 118 2.4. Creatinina 119 3. Evolución de los biomarcadores en pacientes con/ sin lesión renal postoperatoria atendiendo a la presencia /ausencia de infección 120 3.1. Leucocitos 120 3.2. PCR 122 3.3. PCT 124 4. Análisis de regresión 126 5. Valoración PCT atendiendo a la presencia/ausencia de infección y a los valores de creatinina sérica 130 VII. DISCUSIÓN 132 Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 19 Pags 1. Hallazgos más relevantes observados en pacientes de cirugía cardiaca con circulación extracorpórea 134 2. Tasa de LRA 134 3. Características de la muestra 135 4. Variaciones de leucocitos en el postoperatorio de cirugía cardiaca con circulación extracorpórea 137 5. Variaciones de PCR en el postoperatorio de cirugía cardiaca con circulación extracorpórea 138 6. Variaciones de PCT en el postoperatorio de cirugía cardiaca con circulación extracorpórea 139 6.1. PCT e infección 139 6.2. PCT y LRA 141 7. La PCT se ve influenciada por la creatinina y el tiempo de DCP 142 8. Los niveles elevados de creatinina (Cr ≥ 2 mg/dl) comprometen el valor diagnóstico de PCT como marcador biológico de infección 142 9. Limitaciones del estudio 143 10. Aplicación clínica de nuestros resultados 144 11. Futuros estudios 144 VIII. CONCLUSIONES 147 IX. BIBLIOGRAFÍA 151 X. PUBLICACIONES DERIVADAS DE LA INVESTIGACIÓN 166 Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 20 Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 21 ÍNDICE DE TABLAS Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 22 Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 23 Pags Tabla 1. Mortalidad en cirugía cardiaca en España 47 Tabla 2. Postulados de Koch 58 Tabla 3. Criterios de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica 62 Tabla 4. Definiciones 62 Tabla 5. Criterios diagnósticos de SRIS de la Conferencia de consenso de 2001 63 Tabla 6. Criterios diagnósticos de sepsis grave 63 Tabla 7. Escala SOFA 67 Tabla 8. Escala qSOFA 68 Tabla 9. Limitaciones de la PCT 72 Tabla 10. Otros biomarcadores diagnósticos 73 Tabla 11. Definiciones de LRA 75 Tabla 12. Clasificaciones RIFLE, AKIN y KDIGO para la lesión renal aguda 77 Tabla 13. Factores de riesgo asociados a la LRA-ACC 78 Tabla 14. Factores de riesgo independientes para la LRA-ACC 79 Tabla 15. Factores fisiopatológicos en la LRA-ACC 79 Tabla 16. Biomarcadores de LRA 82 Tabla 17. Características sociodemográficas de la población de estudio 115 Tabla 18. Variables intraoperatorias 116 Tabla 19. Variables postoperatorias 116 Tabla 20. Regresión lineal multivariante para leucocitos en los 5 primeros días del postoperatorio 127 Tabla 21. Regresión lineal multivariante para PCR en los 5 primeros días del postoperatorio 128 Tabla 22. Regresión lineal multivariante para PCT en los 5 primeros días del postoperatorio 129 Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 24 Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 25 ÍNDICE DE FIGURAS Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 32 ACCP American College of Chest Physicians AD Adrenalina ADQI Acute Dialysis Quality Initiative AINE Antiinflamatorio no esteroideo AKIN Acute Kidney Injury Network APACHE I Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II ARA II Antagonistas del receptor de Angiotensina II BCIA Balón de contrapulsación intraaórtico BCP Bypass cardiopulmonar CD Cluster of Differentiation CEC Circulación extracorpórea CO2 Dióxido de carbono Cr Creatinina CVC Catéter venoso central d Día DCP Derivación cardiopulmonar dl decilitros DMID Diabetes mellitus insulino dependiente DS Desviación estándar EA Elastase alpha 1 proteinase inhibitor ECG Electrocardiograma ELAM-1 Endothelial leukocyte adhesion molecule EPO Eritropoyetina EPOC Enfermedad pulmonar obstructiva crónica ETE Ecocardiografía transesofágica FC Frecuencia cardiaca FE Fracción de eyección Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 33 FEVI Fracción de eyección del ventrículo izquierdo FG Filtración glomerular FiO2 Fracción inspiratoria de oxígeno FR Frecuencia respiratoria FRA Fallo renal agudo FRAO Fracaso renal agudo oligúrico FRANO Fracaso renal agudo no oligúrico GABA ácido γ-aminobutírico G-CSF Granulocyte colony-stimulating factor h Hora Hb Hemoglobina HTA Hipertensión arterial IAM Infarto agudo de miocardio IC Intervalo de confianza ICC Insuficiencia cardíaca congestiva IECA Inhibidor del enzima convertidor de Angiotensina IL Interleucinas INR International normalized ratio IP Interferon-induced protein IRA Insuficiencia renal aguda KDIGO Kidney Disease: Improving Global Outcomes. Kg Kilogramo KIM-1 Kidney Injury Molecule-1 Ln Logaritmo neperiano LPA Lesión pulmonar aguda Lpm Latidos por minutos LPB Lipopolisacárido bacteriano Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 34 LRA Lesión renal aguda LRA-ACC Lesión renal aguda asociada a cirugía cardíaca m Meses MCP Monocyte Chemoattractant Protein Mg miligramos micromol micromoles min minutos ml mililitros mm3 milímetros cúbicos mmHg milímetros de mercurio mmol milimoles NAD Noradrenalina Ng Nanogramos NGAL Lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos N/L Neutrófilos/Linfocitos NLR grupo No Lesión Renal NO Óxido nítrico NYHA Escala de valoración de la insuficiencia cardíaca (New York Heart Association) PaCO2 Presión arterial de dióxido de carbono PAI Plaminogen activator inhibitor PaO2 Presión arterial de oxígeno PCR Proteína C reactiva PCT Procalcitonina PDF Productos de degradación de la fibrina PIRO Predisposition, Insult/Infection, Response y Organdisfunction PLA2 Phospholipase A2 Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 35 PMN Polimorfonucleares neutrófilos PVC Presión venosa central qSOFA quick SOFA RIFLE Risk/Injury/Failure/Loss/End-stage Rpm respiraciones por minuto RVS Resistencias vasculares sistémicas SAM Movimiento sistólico anterior de la válvula mitral SAPS Simplified Acute Physiology Score Sat O2 Saturación de oxígeno SCCM Society of Critical Care Medicine SDRA Síndrome de distrés respiratorio del adulto Sem Semanas SIAKI Sepsis induced acute kidney injury SIDA Síndrome de inmunodeficiencia adquirida SNC Sistema nervioso central SRIS Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica SOFA Sequential Organ Failure Assessment TAI Tensión arterial invasiva TAM Tensión arterial media TAS Tensión arterial sistólica TAVI Transcatheter Aortic Valve Implantation TAVR Trancatheter Aortic Valve Replacement TCA Tiempo de coagulación activado TFG Tasa de filtración glomerular TNF Factor de necrosis tumoral TREM Triggering receptor expressed on myeloid cells TRR Terapias de reemplazo renal Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 36 TTPA Tiempo de tromboplastina parcial activado U Unidades UCI Unidad de cuidados intensivos VD Ventrículo derecho VI Ventrículo izquierdo µg Microgramos ºC Grados centígrados Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 37 Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 38 RESUMEN Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 39 Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 40 Introducción La lesión renal aguda (LRA) es una complicación frecuente en el postoperatorio de cirugía cardíaca que se asocia con un alto riesgo de infección y una mayor mortalidad. El diagnóstico de infección en estos casos no es sencillo debido a que los biomarcadores utilizados comúnmente para el diagnóstico se ven influenciados por el desarrollo de una respuesta inflamatoria sistémica debida a la cirugía y por la función renal. El objetivo de este estudio fue determinar cómo la LRA repercute sobre los biomarcadores en el postoperatorio de cirugía cardíaca, en pacientes infectados y no infectados. Material y métodos Realizamos un estudio de casos y controles con 440 pacientes intervenidos de cirugía cardiaca entre 2011 y 2015, divididos en dos cohortes según la función renal: lesión renal aguda (LRA) y no lesión renal (NLR). Evaluamos sus valores de leucocitos, creatinina, glucosa, lactato, proteína C reactiva (PCR) y procalcitonina (PCT) diariamente, durante los 6 primeros días del postoperatorio. Posteriormente, estudiamos cómo se comportaban estos biomarcadores en pacientes infectados o no infectados considerando la función renal. Analizamos la existencia de una correlación entre variables, considerando independientes a infección, tiempo de DCP, creatinina, lactato y escala SOFA, y dependientes a leucocitos, PCR y PCT a través de un modelo de regresión. Resultados Los pacientes que presentaron LRA en el postoperatorio eran de edad más avanzada, fueron sometidos a cirugías más complejas y prolongadas y tuvieron un estado funcional más grave, con ingresos hospitalarios más prolongados y mortalidad más alta. Considerando la función renal, los valores medios de leucocitos y PCR siguieron un modelo similar en ambos grupos de pacientes, LRA y NLR, pero sin diferencias significativas entre los grupos LRA y NLR. Los niveles medios de PCT fueron más elevados, hasta 6-8 veces superiores, en el grupo LRA con valor de creatinina ≥2 mg/dl, tanto en pacientes infectados como no infectados. Conclusiones La LRA no influye sobre los valores de leucocitos o PCR, mientras que sí influye de forma marcada sobre los valores de PCT. Los niveles de creatinina ≥2 mg/dl comprometen el valor de PCT como marcador biológico diagnóstico de infección. Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 41 Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 48 disponen de un gran área de superficie, 1,8 a 4,5 m2, donde sangre y gas entran en contacto e imita la anatomía pulmonar para el intercambio gaseoso. 4) La sangre es infundida a través de una bomba de flujo sistémico, la cual retorna al paciente, después de atravesar unos filtros que atrapan las burbujas de aire, grasa o calcio, a través de una línea arterial colocada en la aorta ascendente. Esta bomba debe trabajar al menor número posible de revoluciones, ya que ésta es la principal causa del daño a los componentes sanguíneos. Puede ser de rodillos o centrífuga, los rodillos provocan cierto traumatismo sobre las células sanguíneas cuando pasan a su través que, en general, es bien tolerado ya que es de baja intensidad, mientras que la bomba centrífuga es más cara pero minimiza el riesgo de microembolismo gaseoso y hemólisis. Figura 3: Componentes básicos de un circuito de CEC. 1: reservorio venoso, 2: oxigenador, 3: bomba de flujo. Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 49 El circuito se complementa con otros dispositivos, como analizadores de oxígeno, aspiradores de sangre, drenajes intraventriculares, sensores de temperatura, vaporizadores de gases anestésicos, hemoconcentradores, etc. 1.3. Complicaciones postoperatorias de la cirugía cardiaca Las complicaciones postoperatorias en cirugía cardiaca suceden en un 1,4-3,8 % de los pacientes que han sido sometidos a cirugía de revascularización coronaria (10) y es desconocida la tasa de complicaciones de los pacientes sometidos a cirugía valvular. Consisten en una disfunción cardiaca y/o de otros órganos o sistemas que es debida a la técnica y/o agresión quirúrgica, a la CEC, el gran intercambio de líquidos, la transfusión de sangre, etc. Los principales factores de riesgo de desarrollar una complicación postoperatoria son la edad avanzada, infarto cerebral previo, hipertensión, diabetes mellitus y sexo femenino (11). 1.3.1. Complicaciones cardiacas En el postoperatorio de una cirugía cardiaca es frecuente que se produzca una disfunción cardiaca pasajera, de intensidad leve-moderada, conocida como aturdimiento miocárdico o “stunning” que es considerada una forma benigna del daño producido por la isquemia y posterior reperfusión cardiaca. Existen diversas teorías para explicar este fenómeno pero se cree que se debe a los efectos del estrés oxidativo y la sobrecarga de calcio sobre las células contráctiles. Generalmente se manifiesta como un cuadro de hipotensión, taquicardia y edema pulmonar sin otra causa aparente en las primeras 24-48 horas del postoperatorio inmediato sin que suela requerir ningún tratamiento específico. En otras ocasiones sucede una disfunción cardiaca grave y franca (shock cardiogénico) que precisa el aporte intenso de terapias de soporte cardiaco, tanto farmacológicas como mecánicas con el objetivo de evitar un daño irreversible (12). Ante una disfunción cardiaca hay que buscar las causas fundamentales que han podido desencadenarla; son causas de disfunción cardiaca las alteraciones mecánicas, alteraciones de la precarga, postcarga y contractilidad cardiacas (fisiológicas) y alteraciones de la conducción o inicio del estímulo eléctrico. 1.3.1.1. Alteraciones mecánicas La disfunción cardiaca por causa mecánica sucede generalmente como consecuencia de una inadecuada técnica quirúrgica o de una alteración de la coagulación y/o agregación plaquetaria. Se consideran causas mecánicas, el vasoespasmo o trombosis de un injerto coronario, la fuga periprotésica, el Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 50 taponamiento cardíaco, hematomas, el movimiento sistólico anterior de la válvula mitral que obstruye el tracto de salida del ventrículo izquierdo, etc. 1.3.1.2. Alteración de la precarga, postcarga y contractilidad (fisiológicas) (13) Ante una disfunción cardiaca, una vez rechazadas las causas mecánicas, hay que descartar que sea por una inadecuada precarga, postcarga o alteración del inotropismo cardiaco. Una precarga inadecuadamente baja, según la ley de Frank-Starling, provoca una disminución del volumen sistólico como consecuencia de un menor estiramiento de las fibras y por tanto de la fuerza de contracción miocárdica. Esta precarga disminuida puede ser debida a vasoplejia, deshidratación, sangrado, etc. Una precarga inadecuadamente alta (sobrehidratación, vasoespasmo por dolor, hipotermia, etc) igualmente puede producir fallo cardiaco por sobredistensión de las fibras miocárdicas. Una postcarga excesivamente elevada, por hipotermia, dolor, liberación de mediadores humorales vasoconstrictores durante la CEC, etc, provoca una disminución del volumen sistólico y un incremento de la demanda miocárdica de oxígeno, pudiendo conducir al fallo cardiaco. Una postcarga inadecuadamente disminuida por vasoplejia, hipovolemia, etc, también puede provocar un fallo cardiaco por obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo en corazones con mucha hipertrofia de sus paredes. También puede existir fallo cardíaco secundario a una fuerza y frecuencia de contracción miocárdica inadecuadamente baja. Las causas más frecuentes son isquemia (embolismo, trombosis de injertos, mala protección miocárdica durante la cirugía, tiempos de isquemia muy prolongados), aturdimiento miocárdico o lesiones valvulares moderadas-graves. El infarto de miocardio perioperatorio afecta a un 4-5% en pacientes sometidos a una revascularización miocárdica, mientras que en el resto de cirugías cardiacas su incidencia es incierta. La isquemia miocárdica suele ser multifactorial y se relacionado con diversos factores, protección miocárdica incompleta durante el clampaje aórtico, revascularización incompleta, vasoespasmo coronario, embolismo o trombosis del injerto o vaso nativo, inestabilidad hemodinámica, cardiopatía isquémica previa, tiempos de CEC prolongados, etc. (14). La trombosis del injerto coronario se debe a un aumento de la actividad plaquetaria y se ha relacionado con dos situaciones, la derivación cardiopulmonar (DCP) y la resistencia a la aspirina. Aunque se desconoce la causa de la resistencia a la aspirina, la trombosis es más probable en estos pacientes. Los resultados a largo plazo son desconocidos. 1.3.1.3. Alteraciones eléctricas Es una complicación frecuente en el postoperatorio de cirugía cardiaca. La fibrilación auricular es la arritmia más habitual (30% de los pacientes intervenidos), Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 51 sucediendo sobre todo después de una cirugía valvular (15). Su aparición condiciona una pérdida del 15 al 25% del volumen de llenado ventricular, además de un incremento de la morbimortalidad, costes y estancia hospitalaria. 1.3.2. Complicaciones no cardiacas 1.3.2.1. Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS). La fisiopatología del SRIS aún no se conoce completamente. Parece que sucede por una liberación intensa de mediadores inflamatorios y antiiflamatorios que pueden conducir a un cuadro de fiebre, hipotensión, taquicardia, taquipnea, leucocitosis etc. Cuando esa reacción es leve puede ayudar a la recuperación del organismo después de la cirugía aislando la zona agredida del resto del organismo, pero en el 11% de los pacientes esta reacción es intensa, y provoca el fallo de uno o varios órganos y una mortalidad del 40%. Este SRIS en la cirugía cardiaca puede ser desencadenado por el traumatismo provocado por la cirugía o por la CEC (Fig. 4), también por la transfusión de hemoderivados y la hipotermia entre otras causas (16) Figura 4: Fisiopatología del SRIS secundario a la derivación cardiopulmonar. Factores iniciadores •Contacto sangre-circuito CEC •Isquemia-reperfusión •Endotoxemia Activación del sistema inmune •Complemento •Citocinas •Coagulación-Fibrinolisis •Alteración del endotelio •Sistema inmune celular SRIS Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 52 1.3.2.2. Hemorragia postoperatoria y otras complicaciones hematológicas. Los pacientes sometidos a cirugía cardiaca están especialmente predispuestos al sangrado postoperatorio. Fármacos antitrombóticos y anticoagulantes previos a la cirugía, la disfunción plaquetaria secundaria al uso de CEC, la movilización de heparina depositada en compartimentos periféricos durante las primeras horas del postoperatorio, la pérdida de factores de coagulación secundario a las pérdidas hemáticas en el perioperatorio, etc, son causas de este riesgo aumentado de sangrado. En el 3-5% de los pacientes este sangrado es grave (precisan la transfusión de más de 10 productos sanguíneos), y de estos el 6% requiere la revisión del lecho quirúrgico (17) 1.3.2.3. Complicaciones pulmonares (18). Las complicaciones pulmonares postoperatorias son una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en pacientes de cirugía cardiaca. Los principales factores específicos de la cirugía cardiaca asociados a su desarrollo son la esternotomía, aplicación de hielo local, DCP, trasfusiones sanguíneas y la disección de la arteria mamaria interna. Puede suceder desde un cuadro de hipoxemia leve, generalmente secundario a atelectasias pulmonares provocadas por la ventilación mecánica, cirugía, relajación muscular, dolor…, hasta cuadros de hipoxemias graves secundarios a un distrés respiratorio o a una neumonía. El síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA) es un cuadro de hipoxemia con infiltrados radiológicos bilaterales que se presenta en la primera semana tras la cirugía y que tiene una mortalidad superior al 50% según las series. La CEC y las transfusiones sanguíneas son dos de las principales causas relacionadas con su desarrollo. La neumonía asociada a la ventilación mecánica es uno de los factores de riesgo más importantes de mortalidad hospitalaria en estos pacientes. Su incidencia es del 6,37% y se eleva de forma importante en los pacientes que requieren ventilación mecánica prolongada (35,2% si ésta es superior a 48 horas). Los principales agentes etiológicos son S.Aureus y P.Aeruginosa, causantes de más de la mitad de los casos, aunque lo más frecuente es que la neumonía sea producida por bacterias gram – (19). La colonización del tracto aerodigestivo es un factor muy relacionado con la aparición de neumonía asociada a ventilación mecánica y los estudios demuestran que la descontaminación oronasofaríngea con antisépticos o antibióticos tópicos reducen su incidencia. Otras medidas preventivas consisten en reducir el tiempo de CEC y ventilación mecánica, optimizar la función renal y el control glucémico, evitar la reintubación y prestar especial atención a los pacientes con balón de contrapulsación intraaórtico (factor de riesgo de neumonía asociada a ventilación mecánica) y los intervenidos de urgencia (20).. La aplicación profiláctica de antibióticos es una medida eficaz pero controvertida que no debe ser realizada. Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 53 Menos de un 10% de pacientes sometidos a cirugía cardiaca requieren ventilación mecánica prolongada (superior a 12 horas), la cual se asocia a un incremento de la morbimortalidad, el pronóstico en estos casos empeora si la ventilación mecánica se prolonga por encima de las 16 horas (21). 1.3.2.4. Complicaciones gastrointestinales Las complicaciones gastrointestinales tales como úlcera péptica, pancreatitis, colecistitis aguda, isquemia intestinal y diverticulitis son raras después de la cirugía cardíaca (0,3-5.5%), pero cuando suceden se asocian a una mortalidad hasta del 87% (22). La hipoperfusión durante la CEC, uso de vasoconstrictores y la hipotermia son factores de riesgo para desarrollar estas complicaciones. Se cree que la isquemia esplácnica que ocurre durante y especialmente en el postoperatorio de la cirugía cardiaca es la causa de muchas de estas complicaciones (23). Con frecuencia estos pacientes pueden encontrarse sedados y con ventilación mecánica y la única manifestación clínica es un deterioro hemodinámico. Inicialmente el manejo de los pacientes debe ser conservador pero si éste fracasa es necesaria la cirugía. 1.3.2.5. Complicaciones neurológicas A pesar de los avances en las técnicas quirúrgicas y anestésicas la morbilidad neurológica no ha disminuido y continúa siendo un problema importante. El deterioro cognitivo postoperatorio es la complicación neurológica más frecuente que llega a afectar a más de la mitad de los pacientes intervenidos según las series. Las posibles causas de este deterioro son la inflamación asociada a la DCP, isquemia cerebral embólica, hipotensión e hipoxemia; uno de los factores más importantes es el tiempo durante el cual la saturación de oxígeno cerebral permanece por debajo del 50% (24). El accidente vascular cerebral de causa isquémica es la complicación neurológica más grave. Sucede en el 1-3% de los pacientes operados de cirugía cardiaca y conlleva una elevada mortalidad, importantes secuelas funcionales para el paciente y un elevado gasto sanitario. La causa generalmente es la obstrucción por un émbolo de una placa de calcio, trombo o aire, pero también puede suceder por bajo gasto durante la CEC. Son factores de riesgo la edad avanzada, la cirugía sobre la válvula mitral, una duración de la CEC superior a 120 minutos, antecedentes de enfermedad vascular cerebral previa y la fibrilación auricular postoperatoria (25). Otra complicación importante es el delirio postoperatorio. Se define como un estado confusional agudo caracterizado por un estado mental fluctuante, falta de atención y, o bien, alteración del nivel de conciencia o pensamiento desorganizado durante un corto período de tiempo no causado por un trastorno previo como la demencia o un accidente cerebrovascular. El síntoma que lo define es la inatención pero también se observan alteraciones del ciclo sueño-vigilia, alucinaciones, alteraciones de la consciencia o del pensamiento. Su incidencia se desconoce, Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 54 oscilando mucho de uno estudios a otros. Su presencia se relaciona con un aumento de la estancia hospitalaria, costes y de la mortalidad tanto precoz como tardía. Su origen es multifactorial, se ha relacionado con una disminución del flujo sanguíneo cerebral por la CEC, alteración de neurotransmisores (dopamina, GABA y acetilcolina) y especialmente el sistema colinérgico, consumo habitual de antidepresivos, hipnóticos, benzodiacepinas y ansiolíticos, deterioro nutricional, enfermedad cerebrovascular, daño neurológico previo, edad avanzada, entre otras. Se han relacionado las transfusiones sanguíneas con un incremento del riesgo de padecerlo, sin embargo el consumo de dexametasona a dosis altas y el uso introperatorio del BIS parecen disminuir la incidencia de esta complicación. (26) 1.3.2.6. Complicaciones infecciosas (ver apartado 2 Sepsis) 1.3.2.7. Complicaciones renales (ver apartado 3 Lesión renal aguda) 2. SEPSIS Las infecciones son las complicaciones no cardíacas más comunes en cirugía cardíaca, con una incidencia del 4-5%. Incrementan la morbilidad, la mortalidad (hasta 10 veces), la estancia hospitalaria (en 14 días) (27) y los costes sanitarios (38000 dólares/caso de infección). Las más frecuentes en este tipo de cirugía son las neumonías y bacteriemias (28). El riesgo aumentado de padecer una infección específica de este tipo de cirugía parece que se relaciona, entre otras causas, con una disfunción del sistema inmunológico, tanto celular como humoral, por traumatismo vascular y celular directo y liberación aumentada de citoquinas proinflamatorias provocado por la CEC (29). También aumentan el riesgo de desarrollar una infección postoperatoria las transfusiones sanguíneas (30), la obesidad (índice de masa corporal >30 kg/m2), diabetes, patología respiratoria obstructiva, tiempos prolongados de CEC, ventilación mecánica y las reintervenciones. Cuando una infección tiene repercusión sistémica decimos que hay una sepsis. La sepsis es una complicación que se presenta con una baja incidencia (0,4-2,5%) pero de consecuencias trágicas: mayor riesgo de fallo renal y cardiaco y mortalidad, próxima al 80% (31). 2.1 Recuerdo histórico La primera referencia que se tiene de la palabra sepsis dentro de textos médicos, es en el Corpus Hippocraticum (420-350 a.C.), en el Tratado sobre “La Naturaleza del Hombre” escrito por sucesores de Hipócrates, de su misma escuela. Se referían a ella Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 55 como algo perjudicial, un desequilibrio de humores y sinónimo de putrefacción (32). Sin embargo el significado de la palabra sepsis ha ido cambiando a lo largo de la historia y a la vez han ido surgiendo nuevos términos para definirla: fiebre héctica, putrefacción, fiebre puerperal, envenenamiento de la sangre, septicemia, bacteriemia, etc. La preocupación por la infección, concepto íntimamente relacionado e indivisible del de sepsis, surgió mucho antes. Los primeros datos sobre la curación de las heridas se han encontrado en un papiro egipcio, que data del año 1600 a.C. y que es considerado como el tratado quirúrgico más antiguo del mundo (33). Los egipcios veían la supuración como signo de mal pronóstico y, al igual que otras civilizaciones como la griega, fenicia y china, experimentaron con diversas sustancias (agua caliente, cerveza, miel, vino o plantas) para tratar de evitarla. Fig. 5. Figura 5: La curación de heridas mediante ungüentos en el Antiguo Egipto Desde Egipto y a través de Crisipo de Gnido entre otros, esta sabiduría llegó a la Antigua Grecia durante el siglo IV a.C. Este médico además describió el uso de vendajes hemostáticos y otros métodos incruentos para tratar lesiones traumáticas (34). Los médicos griegos eran conscientes del riesgo de afectación sistémica y muerte que tenían las heridas. Diferenciaban dos conceptos importantes: sepsis y pepsis. La sepsis era sinónimo de putrefacción y la pepsis de fermentación y maduración (35). Los griegos, a diferencia de los egipcios, consideraban la supuración como algo necesario para lograr la curación, ya que ayudaba a la destrucción de tejidos necróticos y por tanto se esforzaban en que las heridas supurasen. Era muy común la aplicación de vendajes impregnados en vino, esencias y/o minerales como método de hemostasia. A los griegos también se les atribuye la colocación de drenajes en los abscesos (34). Todos estos procedimientos Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 56 fueron aplicados igualmente en la medicina romana, en la que destacaron las ideas de Galeno de Pérgamo (129-200 d.C.). Galeno estableció el "Pus bonum et laudabile" (36) (pus buena y digna de alabanza), según el cual las heridas curaban por segunda intención y era fundamental la formación de pus, por lo que utilizaron sustancias para estimularla. Sus teorías estuvieron vigentes hasta el siglo XIII, en el que los médicos comienzan a cuestionarlas y tratan de evitar la formación de pus en las heridas (37) (Fig. 6) Figura 6: Grabado de Galeno de Pérgamo. Paracelso (1493-1541), médico, cirujano suizo y gran crítico de los preceptos galénicos, propuso que "la naturaleza es el verdadero médico de las heridas" y que todo tratamiento debe estar dirigido a prevenir la infección (34). En esta época, se incrementó enormemente el número de muertos en guerra como consecuencia de la aparición de las armas de fuego que ocasionaban grandes hemorragias y cuadros de sepsis y shock séptico secundarios a infecciones de heridas por contaminación de las balas (38). Ambrosio Paré (1509-1590), cirujano militar francés, considerado el padre de la cirugía moderna, también se enfrentó a los médicos de su tiempo y decidió acabar con el uso indiscriminado de la supuración. Sus técnicas quirúrgicas consiguieron reducir la mortalidad y sentaron las bases de un nuevo desarrollo quirúrgico (39). En esta época, en la que la supuración se ve como algo no deseado y dañino, vuelve a surgir la sospecha de la existencia de microorganismos como causa de infección, que ya había surgido unos cuantos siglos antes y había sido registrada en el Canon de Medicina de AbūAlīibnSīnā, Avicena (980-1037) al hablar de la existencia de cuerpos extraños infecciosos (40). Estas ideas de los agentes infecciosos se vuelven muy populares en el Renacimiento con los escritos de Girolamo Francastoro (1478- Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 57 1553), quien describió lo que conocemos hoy como contagio (41). Las primeras bacterias y organismos unicelulares fueron observadas por Anton van Leeuwenhoek, en 1683, usando un microscopio de lente simple diseñado por él mismo a las que llamó animáculos (Fig. 7) (42). Athannasius Kircher (1602-1680), científico alemán, fue quien describió estos animáculos como posible causa de las infecciones y a través de sus estudios sobre enfermos de peste sugirió que el contagio de las enfermedades se debía a organismos vivos (43). A partir del siglo XIX, y gracias a Ehrenberg, en 1828, es cuando comenzamos a llamar a estos organismos bacterias, que deriva del griego βακτήριον -α, bacterion -a, que significa bastón pequeño. Figura 7: Microscopio creado por A. van Leeuwenhoek y primeros dibujos tras sus observaciones al microscopio. Desde la Antigua Grecia y hasta el siglo XIX existía la creencia de que las formas de vida de pequeño tamaño, como gusanos, renacuajos y entre las que puede considerarse a las bacterias, se originaban del barro calentado por el sol y así lo estableció Aristóteles a través de su teoría de la generación espontánea de la vida. Sin embargo, en 1865 con los trabajos de Louis Pasteur (1822-1895), fueron desmentidas (Fig. 8) (44). Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 64 denominarse sepsis y se mantuvo el de shock séptico. En esta conferencia de consenso se decidió que la sepsis se definiera como disfunción orgánica causada por una respuesta anómala del huésped a la infección que supone una amenaza para la supervivencia. Los criterios de SRIS se abandonan para el diagnóstico y se recomienda el uso de la escala SOFA (Sequential Organ Faillure Assessment) y qSOFA para el diagnóstico, debiendo existir dos o más puntos de cualquiera de estas escalas (57). 2.3. Epidemiología La sepsis se ha convertido en un problema de salud importante, todavía sin resolver, para médicos, pacientes y autoridades sanitarias, debido a su elevada incidencia, mortalidad y costes (Figs. 12 y 13). A nivel mundial está documentada una incidencia anual de 18 millones de personas con sepsis y de 1400 fallecimientos al día como consecuencia de ésta. En España, aunque los datos varían de unos trabajos a otros y de un tipo de población estudiada a otra, hay publicadas incidencias anuales de unos 50.000 cuadros sépticos y de 17.000 muertes atribuibles a la sepsis (58,59). En el momento actual la sepsis es la principal causa de muerte en las unidades de cuidados intensivos y junto la enfermedad coronaria, una de las principales causas de muerte en el mundo (60) (Figs. 13). En España la tasa de mortalidad es de 12,8%, 20,7% y 45,7% para la sepsis, sepsis grave y shock séptico respectivamente (59). Teniendo en cuenta la población quirúrgica únicamente, la mortalidad de los que desarrollan una sepsis después de una intervención o bien que precisan ser intervenidos en estado séptico es del 30% cuando la cirugía se hace de forma programada y del 39% cuando requiere hacerse de forma urgente (61). La infección intraabdominal es la causa más común de sepsis entre los pacientes quirúrgicos (66%) y de éstas la causa más frecuente de infección abdominal es la perforación de colon (62). Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 65 Figura 12: Incidencia de sepsis grave y comparación con otras enfermedades graves. (63,64) Figura 13: Mortalidad de la sepsis comparada con otras enfermedades graves (63,64). El riesgo de mortalidad varía dependiendo de la localización de la infección, de las características del germen, de la respuesta y comorbilidad previa del paciente y del uso de un tratamiento antibiótico temprano y adecuado y se mantiene elevado durante el primer año y, sobre todo, durante los 6 primeros meses después de haber presentado una sepsis. Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 66 a) lugar de infección: las infecciones de peor pronóstico son las respiratorias y entre los pacientes quirúrgicos, las infecciones abdominales, sobre todo las secundarias a isquemia intestinal (65,66) b) características del germen: el pronóstico empeora si son gérmenes nosocomiales, ya que suelen tener resistencia a múltiples fármacos c) respuesta del paciente: alteraciones en la respuesta inmunológica del paciente pueden incrementar la susceptibilidad a enfermedades severas o mayor mortalidad. La aparición de hipotermia o leucopenia son más frecuentes en los pacientes sépticos no supervivientes respecto a los supervivientes (67). d) comorbilidad y otras caraterísticas del paciente: asocian un peor pronóstico la aparición de fibrilación auricular (68), edad avanzada, inmunodeficiencia, cirrosis y una puntuación elevada en la escala SOFA (69). e) tratamiento antibiótico temprano y adecuado: la aplicación de una terapia antibiótica eficaz en la sepsis puede suponer una reducción del 50% de la mortalidad. También los pacientes que han recibido antibióticos previamente a la infección (en un período de 90 días) mueren más, probablemente porque en estos casos la tasa de resistencias bacterianas es superior. Esta enfermedad también preocupa por los elevados costes económicos que conlleva. Se estimó que en España en el año 2001, se gastaron unos 345 millones de euros para el cuidado de este tipo de pacientes (70). En EEUU, se calcula que el gasto asciende a unos 24,3 billones de dólares al año (71). 2.4. Diagnóstico Según las 1ª y 2ª conferencias de consenso de 1991 y 2001 respectivamente, el diagnóstico de la sepsis se basa en signos clínicos y/o analíticos de SRIS junto con sospecha de infección, que puede o no ser confirmada por crecimiento del germen en cultivos (72) (Tablas 5 y 6). Los signos de SRIS son inespecíficos y pueden estar presentes por la agresión quirúrgica y por la CEC simplemente; a su vez, hasta en un tercio de los cultivos no se logra observar el crecimiento del germen, se piensa que por interferencia debido al uso de antibióticos previo al diagnóstico; es por eso que, en los casos que los cultivos sean negativos, el diagnóstico debe hacerse por la valoración clínica y es habitual que se realice a través de la coincidencia de criterios de dos médicos experimentados (73) debiendo realizarse el diagnóstico y tratamiento de forma rápida ya que se ha observado un descenso de la supervivencia del 7,6% por cada hora de retraso del tratamiento (Fig. 14) (74). Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 67 Figura 14: Tiempo transcurrido desde la aparición del shock séptico hasta el inicio del tratamiento antibiótico efectivo en horas y porcentaje de mortalidad. En la tercera conferencia de consenso sobre la sepsis, Sepsis 3, con la intención de concentrar la atención en los pacientes con mayor mortalidad, se realiza un cambio de la definición de sepsis, precisando la existencia de fallo de órgano junto con infección para considerar a un paciente como séptico. El diagnóstico de fallo de órgano se determina por una puntuación ≥2 de la escala SOFA (Tabla 7) o de una nueva escala denominada qSOFA (quick SOFA), basada en tres criterios clínicos sencillos (Tabla 8). En esta reunión de consenso se recomienda emplear la escala SOFA para reconocer la disfunción orgánica y la escala qSOFA para diagnosticar la sepsis (75). Tabla 7: Escala SOFA 0 1 2 3 4 Respiración PaO2/FiO2 (mmHg) > 400 < 400 < 300 < 200 < 100 Coagulación Plaquetas 103/mm3 > 150 < 150 < 100 < 50 < 20 Hígado Bilirrubina (mg/dL) < 1,2 1,2-1,9 2,0-5,9 6,0-11,9 > 12 Cardiovascular Tensión arterial (TAM) (mcg/kg/min) 70 < 70 Dopamina < 5 o Dobutamina a cualquier dosis Dopamina 5,1-15 o AD o NAD ≤ 0,1 Dopamina a > 15 o AD o NAD> 0,1 SNC Escala de Glasgow 15 13-14 10-12 6-9 < 6 Renal Creatinina (mg/dL) o flujo urinario (mL/d) < 1,2 1,2-1,9 2,0-3,4 3,5-4,9 < 500 > 5,0 < 200 Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 68 PaO2, Presión arterial de oxígeno; FiO2, fracción inspiratoria de oxígeno; mmHg, milímetros de mercurio; mg, miligramos; dL, decilitro; TAM, tensión arterial media; mcg/kg/min, microgramos por kilogramo de peso por minuto; AD, adrenalina; NAD, noradrenalina; SNC, sistema nervioso central; mL/d, mililitros por día. Tabla 8: Escala qSOFA Alteración del nivel de conciencia, definido como Glasgow ≤ 13 1 TAS ≥ 100 mmHg 1 Frecuencia respiratoria ≥ 22 rpm 1 mmHg, milímetros de mercurio; rpm, respiraciones por minuto. Aún así, con el deseo de diagnosticar y tratar a todos los pacientes infectados con una respuesta orgánica a la infección, se sigue utilizando la definición de la segunda conferencia de consenso, basada en signos clínicos y analíticos junto con sospecha o confirmación de infección. Desde el punto de vista analítico existen unos marcadores de inflamación-infección clásicos y otros más modernos, que llamamos biomarcadores y que usamos para realizar el diagnóstico de sepsis. 2.4.1. Biomarcadores de inflamación-infección Son parámetros objetivos que se emplean como indicadores de un proceso biológico (o respuesta farmacológica) normal o patológico, que en el caso de la sepsis son completamente inespecíficos, elevándose en casos de SRIS secundario a diferentes causas. Los investigadores siguen buscando el biomarcador ideal de la sepsis, altamente sensible y específico, con un comportamiento similar en distintas poblaciones, que no se modifique por patología acompañante, que nos oriente sobre su severidad, etiología (bacteriana, vírica, fúngica), pronóstico, riesgo de complicaciones y respuesta al tratamiento antibiótico (76), sin fenómeno de fatiga si la situación patológica se prolonga, barato y accesible (77). Los biomarcadores de inflamación-infección son clínicamente útiles si proporcionan información adicional al espectro clínico, acortando el tiempo hasta el diagnóstico y la toma de decisiones (como el inicio o suspensión del tratamiento antibiótico), sin embargo, debido a su inespecificidad entre otras cosas, a veces nos confunden, mostrando gran amplitud de variación de unos pacientes a otros. (78). Los biomarcadores de inflamación-infección son células y proteínas producidas por las células inflamatorias y de otras estirpes en respuesta a un estímulo infeccioso, traumático, u otro tipo de agresión para el organismo. Pierrakos y Vincent (recogen 178 biomarcadores de sepsis tras la revisión de más de 3000 estudios, sin embargo, ninguno de ellos ha demostrado tener la suficiente sensibilidad y especificidad para que le hagan ser, de forma asilada, un buen biomarcador para diagnóstico precoz de sepsis, es por esto, que los autores recomiendan el uso de varios biomarcadores para alcanzar un diagnóstico fiable (79). Los leucocitos, proteína C reactiva y Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 69 procalcitonina son tres de los biomarcadores más utilizados para el diagnóstico y valoración de la efectividad del tratamiento de los pacientes sépticos (73). 2.4.1.1 Leucocitos Los leucocitos constituyen una de las barreras de defensa de nuestro organismo, pero a su vez su activación secundaria a una agresión, puede provocar el fallo de distintos órganos por lesión de éstos. Son producidos por la médula ósea y posteriormente migran a la sangre periférica para madurar en los ganglios linfáticos, timo o bazo, convirtiéndose, en uno de los tipos celulares más abundantes en la sangre periférica de individuos sanos. Su producción puede aumentar en respuesta a infección, cáncer, hemorragia, exposición a ciertos medicamentos o productos químicos, etc. Un aumento del recuento total o de las formas inmaduras, o un descenso del número de leucocitos, es recogido en las guías de 2012 como criterio de SRIS (80). La disminución de leucocitos o leucopenia en pacientes infectados se asocia a peor pronóstico siendo esto frecuente en pacientes ancianos (81). El mejor conocimiento de la fisiopatología de la sepsis nos permite encontrar nuevas posibilidades diagnósticas, es lo que ocurre con los marcadores de superficie de los leucocitos, que han demostrado ser buenos biomarcadores de sepsis (82, 83, 84, 85, 86). Moléculas como CD 64, CD 11b o TREM-1, se expresan en la superficie de monocitos y macrófagos de forma habitual pero cuando se expresan en la superficie de los neutrófilos polimorfonucleares (PMN), reflejan su activación (87). El CD 64 es un receptor que se une a la porción Fc de las inmunoglobulinas y cuyos niveles son indetectables en individuos sanos pero aumentan de forma considerable en caso de infección bacteriana .La molécula CD 11b está implicada en la adhesión de los neutrófilos al endotelio de las zonas donde exista una amenaza (84). TREM-1 es un receptor de activación expresado en las células mieloides que, al igual que CD64, aumenta con la activación de PMN ante infecciones bacterianas. Un estudio reciente en un pequeño grupo de pacientes pone de manifiesto su utilidad como marcador diagnóstico y pronóstico en pacientes con sepsis (85). La presepsina fue identificada hace unos diez años como nuevo biomarcador diagnóstico de sepsis. Es un subtipo de molécula CD 14. El CD 14 es una glicoproteína que se encuentra en la superficie de monocitos y macrófagos, implicada en el reconocimiento del lipopolisacárido de la pared bacteriana. Varias investigaciones sobre la presepsina aún no han establecido cuál es el papel que puede desempeñar en la práctica clínica, pero un estudio reciente realizado en más de 200 pacientes comparó la utilidad de la presepsina, PCT e IL 6 en el diagnóstico de sepsis de origen bacteriano. La presepsina es un marcador altamente específico de infección bacteriana, su punto de corte de 600pg/ml es equivalenteal punto de corte de 0,5 ng/ml de PCT para diferenciar infectados de no infectados y demostró Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 70 ser superior a PCT y al cultivo microbiológico en el diagnóstico de infecciones bacterianas (86). 2.4.1.2 Proteína C reactiva (PCR) Es una proteína de fase aguda sintetizada por el hígado, en respuesta a un aumento plasmático de la IL-6. En personas sanas, la concentración plasmática normal suele ser inferior a 10 mg/l y se eleva secundariamente a infección, intervenciones quirúrgicas, traumatismos, ciertas enfermedades autoinmunes, enfermedades oncológicas, infarto agudo de miocardio (88) y otros tipos de daño tisular; sin embargo, puede no hacerlo cuando el paciente consume corticoides de forma crónica. Es detectable en plasma a las 4 horas, alcanza la concentración máxima a las 24-36 horas del estímulo inflamatorio y tiene una vida media larga. El incremento sérico de PCR durante un proceso inflamatorio es mucho más marcado que el de otros biomarcadores, es por ello que se venía empleando durante las últimas décadas para el diagnóstico de procesos inflamatorios severos o infecciosos (89) y esté presente en los laboratorios de la mayoría de hospitales españoles. Se utiliza, junto con otros biomarcadores, para el diagnóstico precoz de sepsis, con una sensibilidad y especificidad de 86% y 70% respectivamente (90), pero no es buen biomarcador para el seguimiento de respuesta al tratamiento debido a su larga vida media, pudiendo tardar los cambios 36 horas en aparecer (91). Durante la fase aguda infecciosa, el papel de la PCR parece que es unirse a componentes fosfolipídicos de los microorganismos y así favorecer su eliminación por los macrófagos. 2.4.1.3. Procalcitonina (PCT) La PCT es un polipéptido formado por 116 aminoácidos, precursor de la calcitonina humana, identificado en 1989 por Ghillani y colaboradores (81). En individuos sanos es secretada por las células C del tiroides, presentándose valores en plasma muy bajos y en ocasiones prácticamente indetectables (0,5-2 ng/ml), sin embargo, en pacientes sépticos también la sintetizan los macrófagos y células monocíticas de varios órganos, especialmente el hígado, elevándose su concentración sanguínea y pudiendo llegar a ser incluso mayor de 100 ng/ml. En caso de infección, la PCT actúa como quimiocina y modula la producción de citocinas antiinflamatorias y del enzima óxido nítrico sintetasa (78). Estudios en voluntarios sanos muestran que, tras la administración de una endotoxina es posible detectar la PCT en plasma a las 2-3 horas y que se alcanza el nivel máximo entre 8-24 horas (más rápido que la PCR). Aunque en las infecciones víricas se suele observar simplemente una discreta elevación de los valores de PCT y no se ha documentado su aumento en infecciones fúngicas. La eliminación de PCT es poco Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 71 conocida, probablemente es degradada por otras proteínas plasmáticas por procesos de proteólisis (92). En 1993 se propuso, por primera vez, como marcador de infección por Assicot y colaboradores, que describieron altos niveles plasmáticos de PCT en pacientes pediátricos con infecciones bacterianas graves y su rápido descenso cuando se comenzaba con una terapia antibiótica adecuada. En los pacientes con infecciones no invasivas, observaron aumentos leves 0.1-0.5 ng/ml, y niveles inferiores a 0,1 ng/ml en pacientes sin infección (93). Desde entonces, ha crecido el interés en la PCT como marcador de infección más sensible y específico que la PCR, que cumple la mayoría de los requisitos exigidos a un biomarcador eficaz. Se han realizado muchos estudios tratando de comparar la eficacia de PCT y PCR como marcadores de infección con resultados contradictorios (94, 95 ,96 ,97); un metaanálisis avala la superioridad de la PCT sobre la PCR en el diagnóstico de la sepsis y llega a la conclusión de que la "PCT es un buen marcador biológico en el diagnóstico de la sepsis y shock séptico y debe incluirse en las guías de diagnóstico de la sepsis y en la práctica clínica en unidades de cuidados intensivos" (98). No existe consenso sobre cuáles son los valores de corte de este biomarcador: hay trabajos que describen que valores inferiores a 0.25 ng/ml se han relacionado con una baja probabilidad de padecer una infección bacteriana y superiores a 0.5 ng/ml se relacionan con alta probabilidad de padecerla, con una especificidad de la PCT del 96% (99). Müller y colaboradores han propuesto un algoritmo diagnóstico guiado por PCT basado en su alto valor predictivo negativo, 99% (Fig. 15). Se ha demostrado que en aquellos pacientes con buena respuesta al tratamiento antibiótico se produce un descenso significativo de los niveles de PCT y que un aumento o no descenso de ésta en el paciente con infección requiere la revisión de la terapia antibiótica o el control quirúrgico del foco infeccioso (100). Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 72 Figura 15: Algoritmo diagnóstico guiado por PCT. Modificado de Müller B, Schuetz P, Trampuz A. Para aplicar estos algoritmos se deben tener en cuenta las limitaciones de la utilidad de la PCT (tabla 9) y considerar el valor de PCT junto con la situación clínica del paciente. Por su capacidad para descartar la infección, la PCT se ha comparado con la troponina T porque en ambos casos un valor inferior al punto de corte excluye con alta probabilidad la enfermedad. Tabla 9: Limitaciones de la PCT Infecciones víricas o fúngicas Microorganismos intracelulares, como Mycoplasma Infecciones locales o sin repercusión sistémica La PCT presenta buena correlación con la gravedad del paciente y el desarrollo de complicaciones demostrando ser un marcador pronóstico más sensible que la PCR (101,102) 2.4.1.4 Otros biomarcadores. Además de los anteriores, otros marcadores han demostrado ser útiles para el diagnóstico de la sepsis (Tabla 10). Los marcadores IL 12, IP 10, PLA2-II, CD64 y Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 73 CD 11b han sido evaluados en el diagnóstico precoz de sepsis y han demostrado tener una sensibilidad y especificidad superior al 90% (79). Tabla 10: Otros biomarcadores diagnósticos TTPa Il 12 CD 64 IL18 CD 11b IP 10 C3, C4, C5a Complemento Laminina Complejo EA LBP ELAM-1 MCP-1 Endocan NO, nitrato, nitrito E-selectina Osteopontin Dímero D PAI-1 Gas6 Pentraxin 3 G-CSF Peptidoglicano Gelsolin Fibronectina plasmática Antagonista del receptor IL 1 PLA2-II IL 8 Lisozima sérica IL 10 ST2 TTPa, tiempo de tromboplastinaparcialactivado; CD, cluster of differentiation; EA, elastase alpha 1 proteinase inhibitor; ELAM-1, endothelial leukocyte adhesion molecule; G-CSF, granulocyte colony-stimulating factor; IL, interleucinas; IP, interferon-induced protein; LBP, lipopollysaccharide-binding protein; MCP, monocyte response síndrome; NO, nitric oxide;PAI, plaminogen activator inhibitor; PLA2, phospholipase A2; TREM, triggering receptor expressed on myeloid cells. También otros de estos biomarcarcadores se han utilizado con fines pronósticos, así valores elevados de IL6 e IL 10 se han relacionado con una mayor mortalidad en los pacientes sépticos (103), de IL 8 y MCP-1 con disfunción multiorgánica (104). La proteína de unión al lipopolisacárido bacteriano (LBP) igualmente ha demostrado ser buen marcador pronóstico, superior a PCR y PCT, sin embargo, inadecuado para el diagnóstico. LBP es una proteína de fase aguda encargada de facilitar el reconocimiento del lípido A o lipopolisacárido bacteriano por el CD 14 presente en la superficie de monocitos y macrófagos, cuando esto ocurre, se liberan citocinas proinflamatorias, IL 1 y TNF-α. Los estudios experimentales demuestran que esta proteína ejerce una doble función en la sepsis: a bajas concentraciones potencia la acción del LPB pero a altas concentraciones lo inhibe (105). 2.4.2. Diagnóstico de infección en el postoperatorio de cirugía cardiaca Es frecuente que la cirugía cardiaca provoque una reacción inflamatoria generalizada y el desarrollo de un SRIS de causa multifactorial (cirugía, CEC…) que puede dificultar la sospecha de infección postoperatoria. También la cirugía cardiaca sin CEC es capaz de desencadenar esta reacción (106). Tanto el recuento de leucocitos como PCR y PCT se pueden elevar simplemente como reflejo a la respuesta inflamatoria desencadenada por la cirugía y la DCP y sin evidenciar la presencia de infección. Cuando sucede la elevación de leucocitos, Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 80 definido. Esta respuesta inflamatoria también contribuye al daño isquémico.  El trauma mecánico de la sangre; cuando la sangre entra en contacto con los distintos elementos que componen el circuito de CEC se producen fenómenos de hemólisis y liberación del grupo hem de la hemoglobina y hierro libre al torrente sanguíneo, los cuales contribuyen al estrés oxidativo y al daño renal. Además, la hemoglobinuria y mioglobinuria favorecen este daño, alterando aún más la función de los túbulos renales. El estrés oxidativo que sucede durante el periodo de isquemia y reperfusión de la DCP es, a nivel experimental, uno de los principales mecanismos iniciadores de la lesión miocárdica de este tipo de cirugías y se cree que también es un importante mecanismo de lesión renal. Cuando se combinan la hemoglobina con los radicales libres de oxígeno se produce liberación de hierro libre en la sangre.  El hierro libre induce múltiples cambios en los túbulos renales y la función epitelial, incluyendo una proliferación celular exagerada.  Alteraciones hemodinámicas. Con la DCP se observa una disminución de la presión de perfusión renal por encima del 30% por alteración del tono vasomotor del riñón que conduce a una menor tensión de oxígeno en el parénquima renal que favorece el daño por isquemia-reperfusión. La DCP crea un estado hemodinámico de pérdida de flujo continuo que favorece los microembolismos que, unido a émbolos de origen ateroscleróticos que pueden liberarse durante la manipulación aórtica para realizar el clampaje, pueden comprometer el aporte de sangre a los riñones. También durante la transición del soporte hemodinámico completo con CEC al restablecimiento de la circulación a través del sistema cardiovascular del paciente puede producirse una situación de inestabilidad hemodinámica, y un estado de bajo gasto cardíaco, que puede causar igualmente hipoperfusión e isquemia renal. Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 81 Figura 17: Lesión renal inducida por el bypass cardiopulmonar 3.4. Diagnóstico Tradicionalmente, el diagnóstico de LRA se ha realizado por el aumento de la creatinina sérica y la disminución de la diuresis, parámetros que han sido ampliamente utilizados e investigados pero con muchas deficiencias, como se ha expuesto anteriormente (apartado 3.1. Definición). La creatinina sérica es un reflejo tardío e indirecto de un daño renal y la diuresis sólo nos permite clasificar el fracaso renal en oligúrico o no oligúrico (FRAO o FRANO). Otro problema para el diagnóstico de LRA es la ausencia de un “gold stándard” con el que comparar la eficacia de otros parámetros; es posible que la respuesta a estos problemas la encontremos en los biomarcadores de daño renal. Se cree que son prometedores parámetros de diagnóstico precoz que permitirán determinar la etiología del daño renal, el pronóstico del paciente y mejorarán la supervivencia. 3.4.1. Marcadores de daño tubular Una revisión reciente identificó 26 marcadores de lesión renal sometidos a estudio, (tabla 16) (131) de los cuales, tres parecen presentar mayor fiabilidad para realizar un diagnóstico precoz. Son la cistatina C sérica, NGAL (lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos) y KIM-1 (kidney injury molecule-1). Estrés oxidativo y oxidación de biomoléculas Isquemiareperfusión renal SRIS Hierro libre Alteraciones hemodinámicas Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 82 Tabla 16: Biomarcadores de LRA AP (Alcaline phosphatase) α1MG (Alpha 1 microglobulin) α1acidGP (Alpha 1 acid glycoprotein) Β2MG (Beta 2 microglobulin All nucleated cells) Cystatin C FENA (Fractional excretion of sodium) GGTP Gamma glutamyltranspeptidase) αGST (Alpha glutathione S transferase) πGST (Pi glutathione S transferase) HGF (Hepatocyte Growth Factor) IL-6 (Interleukin 6) IL-8 (Interleukin 8) IL-10 (Interleukin 10) IL-18 (Interleukin 18) KIM-1 (Kidney injury molecule 1) LFABP (Liver-type fatty acid-binding protein) NGAL (Neutrophil gelatinase-associated lipocalin) NAG (N-Acetyl beta glucosaminidase) PAI-1 (Plasminogen activator inhibitor 1) PCX (Podocalyxin Podocytes) RBP (Retinol-binding protein) sTNFR-I (Soluble tumour necrosis factor receptor I) sTNFRII (Soluble tumour necrosis factor receptor II) TNFα (Tumour necrosis factor alpha) 11k-TXB2 (11-keto-Thromboxane B2) vWF (Von Willebrand factor) La cistatina C es una proteína no glicosilada que es libremente filtrada por el glomérulo y absorbida y degradada en el túbulo proximal. No se secreta en condiciones normales, por lo que su detección en orina es reflejo de un daño renal. La concentración sérica es dependiente de la TFG, es más precoz y sensible que la creatinina para detectar pequeñas alteraciones del filtrado glomerular. Estudios clínicos han demostrado un rendimiento adecuado para el diagnóstico precoz de LRA, incluso en niños (con un área bajo la curva COR en torno a 0.85) y la existencia de correlación entre ésta y la severidad y duración de la LRA. Zhang y cols. han observado que la determinación de cistatina C sérica durante el empleo de TRR es capaz de predecir la recuperación de la función renal (132). Sin embargo, la cistatina C urinaria es poco útil, ya que presenta una baja sensibilidad y especificidad. NGAL es una proteína unida de forma covalente a la gelatinasa de los neutrófilos. Tras la agresión renal es secretada por las células epiteliales del túbulo renal y puede detectarse en sangre y orina. Después de una cirugía cardiaca se puede detectar en la orina al cabo de dos horas. Tiene propiedades bacteriostáticas, antioxidantes y actúa como factor de crecimiento. (133). Inicialmente despertó grandes expectativas como marcador precoz de lesión renal en cirugía cardiaca, especialmente la forma urinaria, pero los estudios más recientes ponen de Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 83 manifiesto que su capacidad diagnóstica es únicamente moderada y no presenta correlación con los resultados a corto o largo plazo (134) KIM-1, es una glucoproteína que se expresa tras una agresión renal isquémica que afecta a las células del túbulo proximal y permite diferenciar la LRA de causa isquémica de enfermedades renales crónicas o de causa prerrenal (aquella que se produce por hipotensión, hipovolemia o disminución del flujo sanguíneo renal). No está claro si puede tener un papel protector en fases iniciales, pero lo que se sabe es que posteriormente induce una excesiva proliferación celular que induce el daño renal. Es necesario esperar entre 12 y 24 horas para que sea detectable en orina, lo cual limita su rendimiento diagnóstico (135). Figura 18: Detección de biomarcadores de LRA tras cirugía cardiaca. 3.5. Prevención de la LRA-ACC. El mejor tratamiento continúa siendo la prevención (pre-, intray postoperatoria) y la medida preventiva más importante es el mantenimiento de una adecuada presión de perfusión renal (135) pero a pesar de conocerlo y poner medidas adecuadas se sigue produciendo con frecuencia el deterioro de la función renal en el postoperatorio de cirugía cardiaca. Los expertos del Working Group for Nephrology realizan una serie de recomendaciones en el manejo de los pacientes sometidos a cirugía cardiaca, para prevenir el desarrollo de LRA, entre las que están incluidas: Cistatina C sérica (2-4 h) NGAL urinaria (2-4 h) NGAL serico (12-24 h) KIM 1 urinaria (12-24 h) LRA-ACC Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 84  identificación de pacientes de mayor riesgo de desarrollar una lesión renal postoperatoria  evitar el daño isquémico o tóxico  administrar bicarbonato sódico en aquellos procedimientos de emergencia en los que se han empleado medios de contraste  mantener un adecuado aporte de fluidos evitando las soluciones con almidón  optimizar el control glucémico, evitar o minimizar las trasfusiones de productos sanguíneos  considerar el uso del balón de contrapulsación intraaórtico  uso de fármacos considerados renoprotectores en pacientes seleccionados Sin embargo, es importante comentar que ninguna de estas medidas alcanzan el nivel de evidencia 1A (136). 3.5.1. Fase preoperatoria. 3.5.1.1. Identificación de pacientes de alto riesgo. Es recomendable realizar una estratificación del riesgo renal en todos los pacientes que vayan a ser sometidos a una intervención cardiaca en base a los factores de riesgo previamente mencionados (apartado 3.3. Fisiopatología). Esta evaluación nos da información sobre la función renal basal y permite poner en marcha medidas específicas para minimizar el daño renal. Sin embargo, no hay datos de que este manejo mejore los resultados. 3.5.1.2. Minimizar la exposición a agentes nefrotóxicos. Los AINES forman parte del tratamiento analgésico habitual de los pacientes sometidos a una intervención quirúrgica, sin embargo, debido a sus efectos nefrotóxicos se recomienda no administrar en pacientes sépticos o hipovolémicos aunque presenten una creatinina dentro de la normalidad. Es conveniente interrumpir los tratamientos con IECAS o ARA II el día de la intervención tanto para proteger el riñón como para reducir al mínimo los episodios de hipotensión durante la cirugía. Es frecuente que los pacientes sean sometidos a cateterismos cardiacos en los que se emplean medios de contrastes radiológicos, previos a la cirugía. Existe una relación directa entre el tiempo transcurrido desde la exposición a estos agentes hasta el momento de la intervención quirúrgica, siendo el período más crítico si se administran en las 24 horas anteriores a la cirugía cardiaca. Cuando se emplean altas dosis de contraste, superiores a 1,4 ml/kg, se debe demorar la cirugía, siempre que sea posible, al menos 5 días, especialmente si la función renal preoperatoria se Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 85 encuentra disminuida (137). En caso de ser necesarios se pueden emplear como alternativa contrastes radiológicos isoosmolares no iónicos, menos nefrotóxicos, pero igualmente tratando de usar la menor dosis posible y demorando la intervención en lo posible para permitir que el riñón se recupere de la agresión. 3.5.1.3. Medidas preventivas generales Evitar la deshidratación y mantener una buena presión de perfusión y gasto cardiaco en las plantas de hospitalización de los pacientes que vayan a ser sometidos a cirugía cardiaca parece disminuye también el riesgo de LRA postoperatoria. 3.5.1.4. Estatinas El efecto preventivo de las estatinas sobre la LRA en cirugía cardíaca es desconocido, la evidencia actual no sugiere que el uso preoperatorio de estatinas se asocie con una disminución de la incidencia de LRA (138) 3.5.1.5. Agentes estimulantes de la eritropoyetina (EPO) La eritropoyetina es una hormona sintetizada en el riñón, encargada de regular la hematopoyesis. La EPO recombinante humana ha sido utilizada para tratar la anemia de pacientes con enfermedad renal terminal o enfermedades hematológicas. Existe evidencia científica considerable que indica que la eritropoyetina es un agente renoprotector frente al daño isquémico, tóxico y séptico; en modelos animales se ha observado una disminución de la apoptosis, estimulación de la proliferación celular, efectos antiinflamatorios y antioxidantes de la EPO. En pacientes de cirugía cardiaca el efecto preventivo de la EPO sobre el daño renal es controvertido, dos metaanálisis concluyen que no se ha observado menor incidencia de LRA con la administración de EPO pero tras realizar un análisis de subgrupos, se ha observado que ésta es beneficiosa cuando se administra a pacientes sin factores de alto riesgo de desarrollar lesión renal (139, 140) 3.5.2. Fase intraoperatoria El objetivo primordial durante el intraoperatorio es mantener una buena perfusión renal, esto se consigue optimizando el gasto cardiaco o el gasto por la CEC, mediante modificación del volumen de líquido intravascular, tono del lecho vascular, y mejorando cronoe inotropismo o las revoluciones por minuto. 3.5.2.1. Cirugía sin bomba de CEC. Los esfuerzos por minimizar las complicaciones derivadas de la DCP llevaron a investigar el impacto de la cirugía sin bomba. En general, la mayor parte de los estudios no han encontrado diferencias significativas a corto y medio plazo, en Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 86 cuanto a complicaciones mayores (mortalidad, reintervención, infarto de miocardio, ictus, síndrome de bajo gasto cardiaco o necesidad de diálisis) entre cirugía cardiaca con/sin DCP, pero sí han observado una disminución de la incidencia de LRA (141). 3.5.2.2. Balón de contrapulsación intraaórtico (BCIA) Es un tipo de asistencia ventricular empleado para mantener el equilibrio entre el aporte y la demanda de oxígeno miocárdico. Se coloca, en casos de angina inestable, insuficiencia cardiaca refractaria o de forma preoperatoria en pacientes de alto riesgo. Muchos estudios han evaluado sus efectos sobre la hemodinámica renal llegando a la conclusión de que la colocación del BCIA en el período intra o postoperatorio incrementa el riesgo de LRA perioperatoria. Sin embargo, un metaanálisis que evaluó los efectos de la colocación del BCIA profiláctico, en el período preoperatorio concluyó que disminuye la incidencia de LRA, la mortalidad a corto plazo y la necesidad de terapias de reemplazo renal (142). 3.5.2.3. N-acetilcisteína Este fármaco se vincula con diversos efectos antiinflamatorios, relacionados en su mayor parte con la inhibición de las especies reactivas del oxígeno y administrado previo al contraste es eficaz para prevenir la nefropatía por contraste. Durante años ha sido utilizado para prevenir las complicaciones renales en cirugía cardiovascular, sin embargo, diferentes estudios demuestran que la N-acetilcisteína no disminuye la incidencia de LRA en cirugía cardiaca, tampoco las complicaciones postoperatorias, la estancia en UCI o la mortalidad (143). 3.5.3. Fase postoperatoria (137) 3.5.3.1. Hidratación En la cirugía cardiotorácica, la terapia de fluidos continúa siendo motivo de debate. La controversia sobre una terapia restrictiva que evite la sobrecarga de volumen y la terapia liberal que minimice la hipotensión e hipoperfusión se ha solucionado con la aplicación de terapias guiadas por objetivos, en la cual la administración de volumen y vasopresores se basa en parámetros hemodinámicos obtenidos de un catéter de arteria pulmonar y de la ecocardiografía transesofágica, a parte de los clínicos como diuresis, presión arterial media, presión venosa central, etc. La aplicación de estos modelos ha conseguido reducir la mortalidad y las complicaciones cardiacas y no cardiacas en este tipo de cirugías. No existen guías clínicas para la elección de un fluido o fármaco vasoactivo ideal que mejore la función renal. Se han realizado muchas investigaciones comparando diferentes cristaloides y coloides, además de soluciones hipertónicas. Ninguna solución ha demostrado ser superior a otras, tampoco el bicarbonato ha demostrado Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 87 superioridad respecto a las soluciones salinas en la prevención de la nefropatía (144). Los coloides presentan efectos hemodinámicos más duraderos respecto a las soluciones isotónicas e hipertónicas pero se han asociado a un incremento de la incidencia de LRA en el postoperatorio inmediato y de reintervenciones por sangrado (145). Tampoco la albúmina ha demostrado ser superior respecto a otros fluidos en los pacientes sépticos y un reciente estudio indica que la albúmina incrementa el riesgo de LRA de manera dosis dependiente en estos pacientes (146). La hidratación ofrece muchas ventajas: reduce la actividad del sistema reninaangiotensina y la concentración de hormonas vasoconstrictoras, favorece la natriuresis, previene la obstrucción tubular, protege al riñón frente a radicales libres de oxígeno, diluye los medios de contrastes en los túbulos renales y evita el daño directo de los agentes nefrotóxicos sobre el epitelio tubular. Se ha observado que la administración de suero salino isotónico durante las 12 horas previas a una intervención reduce un 53% el riesgo de LRA (147). Pero esta hidratación debe hacerse siempre evitando la sobrecarga de volumen que conduzca a una alteración de la contractilidad cardiaca con disminución del gasto cardiaco, y por ello a un aumento del riesgo de LRA, de estancia en UCI y en el hospital (148). 3.5.3.2. Diuréticos Los diuréticos de asa, especialmente la furosemida, han sido ampliamente utilizados en las unidades de cuidados críticos y muchos estudios han evaluado su papel en la prevención y manejo del fallo renal. Su uso continúa siendo controvertido, varios estudios demuestran que resultan ineficaces, incluso pueden ser perjudiciales, para prevenir o tratar la LRA o para facilitar la retirada de TRR y no se recomienda su uso, pero por otro lado, disminuyen el consumo de oxígeno, evitan la obstrucción tubular y permite tratar la sobrecarga de líquidos (149). La infusión continúa tiene mejores resultados que la administración intermitente (150). 3.5.3.3. Otros fármacos estimulantes de la diuresis El fenoldopam es un agonista selectivo de los receptores de dopamina-1 que ha demostrado ser capaz de disminuir la LRA-ACC en estudios con un pequeño número de pacientes. Es necesario realizar ensayos clínicos con muestras poblacionales amplias que apoyen estos resultados prometedores (151). No ha sido útil en reducir la necesidad de terapias de sustitución renal o en la mortalidad y se ha visto que su utilización conlleva mayor riesgo de episodios de hipotensión (152). La dopamina actúa sobre los receptores dopaminérgicos 1 y 2 disminuyendo las resistencias vasculares renales, estimulando la diuresis y natriuresis. Ha sido utilizada para prevenir la LRA postoperatoria, sin embargo, se ha visto que no sólo no es efectivo para prevenir la LRA, sino que puede exacerbar el daño tubular renal y debido a sus peligrosos efectos adversos (arritmias, taquicardia, isquemia Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 88 miocárdica o intestinal) no se recomienda como agente renoprotector y debe ser evitado. El nitroprusiato sódico se ha asociado con una reducción de los valores de creatinina postoperatorios y el óxido nítrico inhalado actúa como modulador del estrés oxidativo, ambos deben ser evaluados en amplios ensayos clínicos antes de hacer una recomendación en cuanto a su uso como fármacos renoprotectores. Los péptidos natriuréticos son antagonistas naturales del sistema reninaangiotensiona-aldosterona implicados en la regulación del balance del sodio, el agua y la presión arterial. Incrementan la tasa de filtración glomerular mediante vasodilatación de la arteriola aferente y vasoconstricción de la arteriola eferente sin afectar el flujo sanguíneo renal. Existen datos que sugieren que atenúan la disfunción renal en el postoperatorio de cirugía cardiaca (153). 3.5.3.4. Control glucémico perioperatorio La cirugía cardiaca acelera el catabolismo y altera la homeostasis de la glucosa, especialmente cuando se realiza con DCP. La hiperglucemia perioperatoria se ha asociado con mayor mortalidad, aumento de las complicaciones quirúrgicas, mayor incidencia de LRA y es uno de los mecanismos implicados en el estrés oxidativo. La Sociedad de Cirujanos Torácicos recomienda mantener un nivel de glucosa en sangre por debajo de 180 mg/dl en los pacientes intervenidos de cirugía cardiaca (154). 3.6. Tratamiento de la LRA-ACC Una vez que aparece la lesión renal el tratamiento se basa en aplicar medidas de soporte general, encaminadas a minimizar la progresión del daño renal en curso, favorecer su recuperación y la supervivencia del paciente. Es preciso determinar la causa y tratarla si es posible, descartando activamente la obstrucción renal mediante ecografía en las primeras 24 horas tras el inicio del cuadro, confirmar si el aporte de líquidos en los períodos pre e intraoperatorio ha sido el correcto, hidratación para optimizar función cardiaca evitando coloides y posteriormente administrar diuréticos para mantener una diuresis/hora adecuada y un balance hídrico neutro o negativo, ya que en este contexto el balance positivo de líquidos se ha visto incrementa la mortalidad (155). Se deben vigilar y corregir las posibles complicaciones como trastornos del equilibrio ácido-base, alteraciones electrolíticas, etc. Sin embargo, cuando la LRA es grave el tratamiento se basa en el uso de las técnicas de reemplazo renal (TRR). Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 89 3.6.1. Técnicas de reemplazo renal Se ha estimado que más de 2 millones de personas en todo el mundo están sometidas a TRR, de ellas, casi el 90%, requieren hemodiálisis y el 11% diálisis peritoneal (156). El reemplazo renal consiste en la purificación de la sangre mediante el uso de membranas semipermeables. Estas técnicas están indicadas en pacientes con un fallo renal en estadío final o estadío 5 o en pacientes con una acidosis grave, hiperpotasemia u otras alteraciones electrolíticas y en aquellos con una sobrecarga de fluidos superior a un 10% (157). El momento en que se debe iniciar este tipo de tratamientos se basa, en la actualidad, en la experiencia de los clínicos, aunque se recomienda iniciarlas de forma precoz (en este contexto pueden ser útiles los biomarcadores de daño renal) Las TRR pueden ser continúas o intermitentes. Existen diferentes modalidades dentro de cada grupo, la elección de una u otra dependerá principalmente de la situación hemodinámica del paciente y de la presencia de fallo de otros órganos, pero también pueden influir otros factores como la edad, los recursos, costes, comorbilidad, causa del fracaso renal, etc. En las UCIs se prefieren emplear técnicas continuas ya que son mejor toleradas por los pacientes y proporcionan mayor estabilidad hemodinámica respecto a las técnicas intermitentes, sin embargo, los estudios no han demostrado mayores beneficios de las técnicas continuas respecto a las intermitentes en términos de mortalidad (158). Existen modalidades híbridas, también llamadas terapias intermitentes prolongadas, que son formas intermedias entre las técnicas continuas e intermitentes. Estas modalidades híbridas tampoco han demostrado reducir la mortalidad pero su ventaja es que permiten una movilización más precoz del paciente y se han asociado con menores tiempos de ventilación mecánica y de estancia en la UCI (159). Otros de los puntos controvertidos al emplear TRR es cuándo retirarlas. Las guías indican que deben ser retiradas cuando se produce una mejoría de la función renal determinada a través de la diuresis y la creatinina sérica del paciente. Estudios observacionales han llegado a la conclusión de que el mejor predictor para decidir el momento de suspensión de la TRR es una diuresis superior a 400 ml/24 horas o un aclaramiento de creatinina de, al menos, 20 ml/min (160). Si el aclaramiento es de 12-20 ml/min el clínico debe determinar si continuar o no (161). Las principales complicaciones derivadas de su uso son las alteraciones metabólicas y trastornos de la coagulación. Las TRR no sólo eliminan sustancias nocivas de la sangre del paciente sino también aminoácidos, vitaminas, iones, etc. Entre los pacientes sometidos a técnicas continuas son frecuentes la hipofosfatemia e hipomagnesemia que conducen a una depresión cardíaca y respiratoria. Es Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 96 Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 97 III. HIPÓTESIS DE TRABAJO Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 98 Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 99 La LRA influirá en las concentraciones plasmáticas de leucocitos, PCR y PCT. Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 100 Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 101 IV. OBJETIVOS Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 102 Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 103 1. Objetivo principal Determinar la influencia de la lesión renal aguda asociada a cirugía cardiaca sobre los valores séricos de los biomarcadores de infección: leucocitos, PCR y PCT 2. Objetivos secundarios Determinar la evolución de los valores séricos de la procalcitonina en el postoperatorio de cirugía cardiaca, en pacientes con lesión renal aguda con y sin infección. Determinar la evolución de los valores séricos de los leucocitos en el postoperatorio de cirugía cardiaca, en pacientes con lesión renal aguda con y sin infección. Determinar la evolución de los valores séricos de la PCR en el postoperatorio de cirugía cardiaca, en pacientes con lesión renal aguda con y sin infección. Determinar los factores que influyen en los valores de PCT, leucocitos y PCR en el postoperatorio de cirugía cardiaca. Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 104 Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 105 V. MATERIAL Y MÉTODOS Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 112 Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 113 VI. RESULTADOS Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 114 Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 115 1. Características de la muestra Se incluyeron en el estudio 440 pacientes; 92 presentaron una función renal alterada en el postoperatorio inmediato (LRA) y de ellos el 20,6% ya la tenían disminuida previamente. Aquellos con alteración postoperatoria de la función renal eran de más edad (p≤0,0001), con más frecuencia hipertensos (p≤0,039) y con una peor función miocárdica (p≤0,0001) antes de la cirugía comparados con aquellos en los que no se alteró su función renal (NLR) (Tabla 17). Tabla 177: Características sociodemográficas y clínicas de la población de estudio Variable NLR n= 348 (79,1%) LRA n= 92 (20,9%) Valor p Edad (años) 66,4 ±11,1 71,3 ±9,6 ≤0,0001 Sexo (varón) 228 (65,5) 65 (70,7) 0,353 Hipertensión 193 (55,5) 62 (67,4) 0,039 Diabetes mellitus 77 (22,1) 19 (20,7) 0,761 Obesidad 55 (15,8) 15 (16,3) 0,907 Consumidores de alcohol 16 (4,6) 3 (3,3) 0,575 Enfermedad hepatica 9 (2,6) 3 (3,3) 0,724 Enfermedadrespiratoria 42 (12,1) 15 (16,3) 0,282 Enfermedad renal crónica 0 19 (20,6) - FEVI 57,0 ±11,4 50,8 ±12,2 ≤0,0001 Los datos se han expresado como media± desviación estándar (DS) y como número absoluto y porcentaje de lamuestra. Se consideran significativas las diferencias con una p ≤0,05. FEVI, fracción de eyección del ventrículo izquierdo; NLR, no lesión renal; LRA, lesión renal aguda. En el grupo LRA, se llevaron a cabo más intervenciones urgentes (p≤0,0001) y de revascularización miocárdica que en el otro grupo, bien de forma aislada (p≤0,037) o combinada con una cirugía valvular (p≤0,0001) y la duración de la circulación extracorpórea fue más prolongada (p≤0,0001) (Tabla 18). En el postoperatorio, al grupo LRA se le transfundieron más unidades de sangre (p ≤0,003), tuvieron un peor estado general (APACHE II, p≤0,0001, SOFA, p≤0,0001), su estancia en reanimación (p≤ 0,048) y hospitalaria postoperatoria (p ≤0,034) fue mayor, y también la mortalidad hospitalaria (p≤0,0001) y a los 30 días (p≤0,0001) (Tabla 19) Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 116 Tabla 18: Variables intraoperatorias Variable NLR n= 348 (79,1%) LRA n= 92 (20,9%) Valor p Cirugía urgente 32 (9,2) 30 (32,6) ≤0,0001 Tipo de cirugía Valvular 180 (52,0) 40 (44,4) 0,2 Revascularización miocárdica 108 (31,2) 18 (20,0) 0,037 Mixta 58 (16,8) 32 (35,6) ≤0,0001 Tiempo DCP (min) 116,6 ±46,7 153,6 ±58,2 ≤0,0001 Los datos se han expresado como media±DS y como número absoluto y porcentaje de lamuestra. Se consideran significativas las diferencias con una p ≤0,05.NLR, no lesión renal; LRA, lesión renal aguda; SOFA,Sequential Organ Failure Assessment; DCP, derivación cardiopulmonar; APACHE II, Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II. Tabla 19: Variables postoperatorias Variable NLR n= 348 (79,1%) LRA n= 92 (20,9 %) Valor p Politransfundidos 6 (1,7) 7 (7,6) 0,003 SOFA (puntos) 5,7 ±1,3 7,8 ±1,9 ≤0,0001 APACHE II (puntos) 10,8 ±3,0 16,4 ±3,9 ≤0,0001 Hospitalización preoperatoria (días) 9,0 ±9,5 10,2 ±10,4 0,317 Hospitalización total (días) 25,1 ±20,8 43,8 ±81,4 0,034 Estancia en Reanimación tras cirugía (días) 7,5 ±14,6 29,4 ±104,4 0,048 Mortalidad a los 30 días 11 (3,2) 25 (27,2) ≤0,0001 Mortalidad hospitalaria 30 (8,6) 45 (48,9) ≤0,0001 Los datos se han expresado como media±DS y como número absoluto y porcentaje de lamuestra. Se consideran significativas las diferencias con una p ≤0,05. NLR, no lesión renal; LRA, lesión renal aguda. 2. Evolución de los biomarcadores durante los primeros 6 días del postoperatorio en pacientes con / sin lesión renal 2.1. Leucocitos En ambos grupos (NLR y LRA) la concentración sérica de leucocitos se elevó de forma progresiva desde el ingreso hasta alcanzar el valor máximo al 3º día del postoperatorio para luego descender. Observamos valores de leucocitos significativamente mayores en el grupo de pacientes con lesión renal respecto de los pacientes NLR durante todo el período postoperatorio estudiado (p≤0,05) (fig. 20). Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 117 Figura 20: Recuento medio de leucocitos en los grupos LRA (línea oscura) y NLR (línea clara) independientemente de la presencia de infección durante los primeros 6 días del período postoperatorio. * valor p ≤0.05. 2.2. PCR La concentración sérica de PCR se elevó en ambos grupos hasta obtener el pico máximo el 4º día del postoperatorio inmediato, posteriormente fue disminuyendo progresivamente a lo largo del resto de días de estudio. En el grupo LRA se obtuvieron concentraciones plasmáticas de PCR significativamente mayores que en el de NLR, en los días 3º, 4º y 5º (p≤0,05) (Fig. 21) Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 118 Figura 21: Niveles medios de PCR en los grupos LRA (línea oscura) y NLR (línea clara) independientemente de la presencia de infección durantelos primeros 6 días del período postoperatorio. * valor p≤0.05. 2.3. PCT La PCT mostró un comportamiento completamente diferente en ambos grupos: i) en el grupo NLR, la concentración sérica de PCT se mantuvo muy estable durante todo el periodo postoperatorio estudiado, con valores ≤ 1 ng/ml ii) ii) en el grupo LRA, la concentración sérica de PCT se elevó de forma progresiva durante los primeros días del postoperatorio, hasta alcanzar la concentración máxima el 3º día, para descender progresivamente hasta el final del período postoperatorio estudiado a valores cercanos a los del primer día. Durante los 6 días del postoperatorio las concentraciones séricas de PCT se mantuvieron significativamente mayores en el grupo LRA (p≤0.05) (Fig. 22) Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 119 Figura 22: Niveles medios de PCT en los grupos LRA (línea oscura) y NLR (línea clara) independientemente de la presencia de infección durante los primeros 6 días del período postoperatorio. * valor p≤0.05. 2.4. Creatinina La concentración de creatinina sérica no sufrió un cambio importante durante los primeros 6 días del postoperatorio en el grupo NLR, sin embargo en el grupo LRA, sí que lo hizo, aumentando de forma progresiva hasta alcanzar valores máximos al 3º día y descendiendo después progresivamente hasta el final del estudio sin llegar a alcanzar los valores iniciales. Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 120 También observamos que las concentraciones séricas de creatinina fueron significativamente mayores en los pacientes con lesión renal ya desde el primer día del postoperatorio (p ≤0.05) (Fig. 23). Figura 23: Niveles medios de Creatinina en los grupos LRA (línea oscura) y NLR (línea clara) durante los primeros 6 días del período postoperatorio. * valor p≤0.05. 3. Evolución de los biomarcadores en pacientes con/ sin lesión renal postoperatoria atendiendo a la presencia /ausencia de infección 3.1. Leucocitos En el grupo de pacientes con infección postoperatoria observamos que el recuento de leucocitos se incrementó durante los 3 primeros días del postoperatorio y fue máximo el día 3 en los grupos LRA y NLR. Las diferencias entre ambos grupos no fueron estadísticamente significativas (Fig. 24). Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 121 Figura 24: Recuento medio de leucocitos en pacientes infectados en los grupos LRA (línea oscura) y NLR (línea clara) durante los primeros 6 días del período postoperatorio. * valor p≤0.05. En los pacientes sin infección y en el grupo LRA, se observó un comportamiento ondulante de los valores de leucocitos durante los 6 primeros días del postoperatorio inmediato, con valores máximos entre los días 2-4. En el grupo NLR, los valores de leucocitos se mantuvieron muy estables durante todo el tiempo de estudio. Las concentraciones séricas de leucocitos fueron mayores en el grupo LRA siendo esas diferencias signficativas únicamente el primer día (p≤0,05) (Fig. 25). Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 128 Tabla 181: Regresión lineal multivariante para PCR en los 5 primeros días del postoperatorio. Día 1 B P IC (95%) Constante -0,156 0,914 -2,748 – 2,429 Ln Cr 1,083 0,006 0,342 – 1,754 Ln Lactato -0,144 0,502 -0,597 – 0,259 Infección 1,046 0,001 0,517 – 1,585 Ln Tiempo DCP 0,504 0,068 -0,073 – 1,035 SOFA -0,144 0,502 -0,597 – 0,063 Día 2 Constante 5,685 0,001 4,387 – 6,831 Ln Cr 0,030 0,843 -0,285 – 0,297 Ln Lactato -0,469 0,001 -0,713 - -0,249 Infección 0,033 0,861 -0,269 – 0,311 Ln Tiempo DCP 0,065 0,636 -0,207 – 0,335 SOFA -0,021 0,667 -0,114 – 0,065 Día 3 Constante 6,319 0,001 4,954 – 7,708 Ln Cr -0,009 0,953 -0,385 – 0,232 Ln Lactato -0,005 0,959 -0,257 – 0,239 Infección -0,015 0,900 -0,264 – 0,221 Ln Tiempo DCP -0,223 0,203 -0,585 – 0,070 SOFA 0,018 0,619 -0,040 – 0,106 Día 4 Constante 4,135 0,014 0,402 – 6,419 Ln Cr 0,036 0,773 -0,265 – 0,223 Ln Lactato 0,008 0,955 -0,296 – 0,310 Infección 0,060 0,757 -0,292 – 0,457 Ln Tiempo DCP 0,232 0,470 -0,184 – 0,923 SOFA 0,006 0,869 -0,062 – 0,093 Día 5 Constante 6,221 0,001 4,432 – 7,657 Ln Cr 0,145 0,288 -0,085 – 0,431 Ln Lactato 0,016 0,867 -0,200 – 0,219 Infección -0,031 0,848 -0,343 – 0,264 Ln Tiempo DCP -0,209 0,207 -0,493 – 0,139 SOFA -0,006 0,891 -0,093 – 0,077 Día 6 Constante 6,177 0,001 4,236 – 8,142 Ln Cr 0,252 0,070 -0,048 – 0,512 Ln Lactato -0,086 0,587 -0,418 – 0,240 Infección 0,086 0,592 -0,239 – 0,396 Ln Tiempo DCP -0,185 0,319 -0,512 – 0,160 SOFA -0,028 0,549 -0,120 – 0,055 B, constante; IC, intervalo de confianza; Día 0, ingreso en Reanimación; ln, logaritmo neperiano; Cr, creatinina; DCP, derivación cardiopulmonar; SOFA, sequential organ failure assessment. Valor p≤0,05. Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 129 Tabla 22: Regresión lineal multivariante para PCT en los 5 primeros días del postoperatorio. Día 1 B p IC (95%) Constante -5,634 0,001 -8,017 – 3,204 Ln Cr 1,105 0,001 0,612 - 1,722 Ln Lactato 0,122 0,417 -0,148 – 0,423 Infección 0,420 0,024 0,074 – 0,785 Ln Tiempo DCP 0,672 0,003 0,187 – 1,143 SOFA 0,037 0,526 -0,082 – 0,154 Día 2 Constante -7,203 0,001 -9,758 - -4,866 Ln Cr 0,918 0,001 0,443 – 1,379 Ln Lactato 0,325 0,151 -0,144 – 0,774 Infección 0,396 0,107 -0,075 – 0,881 Ln Tiempo DCP 1,172 0,001 0,624 – 1,782 SOFA 0,068 0,387 -0,077 – 0,216 Día 3 Constante -5,977 0,001 -9,142 – 3,104 Ln Cr 0,907 0,001 0,412 – 1,339 Ln Lactato 0,409 0,080 -0,089 – 0,852 Infección 0,303 0,247 -0,178 – 0,799 Ln Tiempo DCP 0,965 0,008 0,334 – 1,672 SOFA 0,053 0,493 -0,095 – 0,222 Día 4 Constante -5,146 0,008 -8,332 – 1,735 Ln Cr 1,020 0,003 0,413 – 1,711 Ln Lactato 0,418 0,277 -0,341 – 1,152 Infección -0,142 0,657 -0,736 – 0,471 Ln Tiempo DCP 0,876 0,014 0,142 – 1,527 SOFA 0,042 0,653 -0,144 – 0,219 Día 5 Constante -5,325 0,004 -8,783 – 1,939 Ln Cr 0,586 0,033 0,097 – 1,192 Ln Lactato 0,297 0,261 -0,156 – 0,904 Infección -0,327 0,321 -0,960 – 0,278 Ln Tiempo DCP 0,789 0,025 0,096 – 1,431 SOFA 0,191 0,035 0,008 – 0,357 Día 6 Constante -6,520 0,001 -10,005 – 3,184 Ln Cr 0,874 0,008 0,326 – 1,460 Ln Lactato 0,576 0,058 0,005 – 1,163 Infección -0,025 0,943 -0,752 – 0,672 Ln Tiempo DCP 0,911 0,011 0,238 – 1,610 SOFA 0,087 0,316 -0,073 – 0,258 B, constante; IC, intervalo de confianza; Día 0, ingreso en Reanimación; ln, logaritmo neperiano; Cr, creatinina; DCP, derivación cardiopulmonar; SOFA, sequential organ failure assessment. Valor p≤0,05. Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 130 5. Valoración de la PCT atendiendo a la presencia/ausencia de infección y a los valores de creatinina sérica. Cuando reunimos los valores de PCT atendiendo a la presencia/ ausencia de infección y a los valores de creatinina sérica coincidentes, observamos que: i) la concentración sérica de PCT se elevaba a medida que lo hacía la de la creatinina sérica tanto en pacientes con infección como sin ella ii) cuando la creatinina era ≤2 mg/dl, la PCT de los pacientes que tuvieron una infección fue significativamente superior a la de los pacientes sin ella (p<0,001) iii) cuando la creatinina era >2 mg/dl no existía diferencia significativa entre infectados y no infectados (Fig.30) Figura 30: Niveles de PCT en pacientes con y sin infección con diferentes valores de creatinina sérica (LRA: creatinina ≥2). Los datos se representan como un diagrama de caja (escala logarítmica), se representan los rangos de valores desde el percentil 10 (barra inferior) hasta el percentil 90 (barra superior). La línea horizontal dentro de las cajas representa la mediana y la linea vertical representa los valores mínimos y máximos. Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 131 Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 132 VII. DISCUSIÓN Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 133 Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 134 1. Los hallazgos más relevantes observados en pacientes operados de cirugía cardiaca con circulación extracorpórea son los siguientes: 1. La LRA en cirugía cardiaca se asocia con pacientes en peor estado funcional preoperatorio, politrasfundidos más frecuentemente, con cirugía urgente, de revascularización miocárdica o mixta, con una estancia hospitalaria y mortalidad más elevadas. 2. El pico máximo de leucocitos se produce el tercer día del postoperatorio y alcanza un valor de 14.120 cel/mm3 existiendo diferencias significativas entre los enfermos con LRA y NLR. Al comparar los valores de los leucocitos en los enfermos con infección y sin infección no se observan diferencias entre los grupos LRA vs NLR. 3. El pico máximo de PCR se produce al 4º día del postoperatorio con un valor de 278 ng/ml, momento en el que se observan diferencias significativas entre los enfermos con LRA y sin ella. Los valores de PCR en los enfermos con infección y sin infección no presentan diferencias cuando se comparan LRA vs NLR. 4. El pico máximo de PCT se produce al 3º día del postoperatorio y alcanza un valor de 4,04 ng/ml, existiendo diferencias significativas entre los enfermos con LRA y sin ella. En enfermos con infección y sin infección los valores de PCT son mayores en los enfermos con LRA. 5. Tras realizar un análisis de regresión, se observa que los valores séricos de leucocitos no se ven influenciados por los valores de la creatinina durante los 6 primeros días, y tampoco identificamos otros factores que influyan. 6. Los valores séricos de la PCR no se ven influenciados por los valores de la creatinina durante los 6 primeros días y tampoco identificamos otros factores que influyan. 7. Los valores de la PCT se ven influenciados por los valores de creatinina y también por el tiempo de derivación cardiopulmonar. 8. Cuando los enfermos presentan un valor de creatinina en sangre ≥ 2 mg/L el valor de la PCT no se debe usar como marcador de infección. 2. Tasa de LRA La tasa de LRA sigue siendo muy variable a pesar de la estandarización de criterios de clasificación en las conferencias de consenso realizadas y la publicación de diferentes sistemas de clasificación de la disfunción renal (112, 116). Karim y cols realizaron un estudio prospectivo sobre 100 pacientes intervenidos de cirugía cardiaca y observaron que la LRA afectó al 49% de los pacientes (175). Emplearon los criterios AKIN para realizar el diagnóstico de lesión renal y observaron que la mayoría de los casos correspondían a la clase I (81,63 %). Los criterios AKIN tienen una tasa de diagnostico de LRA superior respecto a los criterios KDIGO, en Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 135 el estudio de Karim un 49% vs 42% del estudio de Machado y cols. Machado llevó a cabo un estudio sobre 2804 pacientes de cirugía cardiaca con el objetivo de evaluar la presencia de LRA a través de los criterios KDIGO, la morbilidad, mortalidad y su predicción de mortalidad hospitalaria. (123) Billing y cols realizaron un ensayo clínico doble ciego sobre 615 pacientes intervenidos de cirugía cardiaca para evaluar si las estatinas pueden disminuir la incidencia de LRA-ACC (138). Describieron una incidencia de LRA-ACC del 20,1% empleando los criterios AKIN. En nuestra serie hemos observado una incidencia de LRA del 20,9% y hemos definido la LRA como un nivel de creatinina sérica de 2 mg/dl o superior en cualquier momento de los 6 primeros días del postoperatorio acompañado por una elevación de, al menos, 0,7 md/dl de creatinina respecto al nivel basal preoperatorio. El grupo ADQI definió la LRA en la segunda conferencia de consenso internacional como un incremento absoluto en la creatinina sérica igual o mayor a 0,3 mg/dL o un incremento igual o mayor al 50% o una reducción en el volumen urinario menor a 0,5 mL/kg/h durante más de 6 h (112). Se ha adoptado un incremento de creatinina de 0,7 mg/dl porque la definición del grupo ADQI no tiene en cuenta el contexto en el que se realiza el estudio, el postoperatorio de cirugía cardíaca, donde la disfunción renal es una situación frecuente debido a los cambios producidos durante la CEC. Aquellos estudios, como el de Karim, que consideran los criterios AKIN para definir la LRA-ACC encuentran incidencias más elevadas a las habituales, cercanas al 50% de los pacientes, que es atribuido a que los criterios AKIN diagnostican más pacientes con lesión renal aguda que los criterios RIFLE, que, al igual que los criterios KDIGO, consideran como estadío I una elevación del valor absoluto de creatinina de tan solo 0,3. 3. Características de la muestra El avance tecnológico, la mejora de las técnicas quirúrgicas y de los cuidados postoperatorios han posibilitado que se realicen intervenciones en pacientes, cada vez, de mayor riesgo. En la actualidad, la edad ha dejado de ser un criterio de exclusión de la cirugía cardiaca y los pacientes son cada vez de edades más avanzadas y presentan más patologías asociadas. Un metaanálisis que incluyó a más de 50000 pacientes concluyó que los principales factores de riesgo para el desarrollo de lesión renal asociada a cirugía cardiaca son (176):  edad avanzada  hipertensión  nivel basal de creatinina  enfermedad vascular periférica  enfermedad pulmonar obstructiva Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 136  diabetes mellitus  patología cerebrovascular  insuficiencia cardíaca, clase III y IV de la NYHA  duración de la DCP  tiempo de clampaje aórtico  uso del BCIA  infección  cirugía urgente  reintervenciones Los pacientes de nuestro estudio que desarrollaron una lesión renal postoperatoria cumplieron varios de estos factores de riesgo (edad, hipertensión arterial, función cardiaca previa disminuida, duración de la DCP y cirugía urgente). Además, el 20,6% de pacientes del grupo LRA ya tenían un deterioro renal previo, reconocido como el factor de riesgo más importante de desarrollar una LRA-ACC (124). Duque-Sosa y cols realizaron un estudio multicéntrico, observacional en una cohorte de 966 pacientes y publicaron que la LRA se asoció con la edad, índice de masa corporal, deterioro cardíaco y funcional previo (FEVI disminuida), lesión renal preoperatoria, duración de la DCP y trasfusión sanguínea. Los pacientes que desarrollaron lesión renal en este estudío tuvieron mayores puntuaciones en las escalas SOFA y APACHE, estancias hospitalaria y en UCI más prolongadas y mortalidad más elevada (177). De Loor y cols realizaron un estudio de cohortes, prospectivo con 203 pacientes y observaron que los pacientes que desarrollan LRA son de edad más avanzada, presentan mayores puntuaciones de la escala SOFA, mayor número de unidades de plasma trasfundidas, el riesgo de mortalidad era mayor, así como la estancia hospitalaria y en UCI. La cirugía mixta también se asoció a un mayor riesgo de desarrollar LRA-ACC (178). Respecto al tipo de cirugía, observamos que los pacientes del grupo LRA fueron sometidos con más frecuencia a cirugía urgente, cirugía de revascularización miocárdica y cirugía mixta. Algunos autores relacionan la cirugía valvular con una mayor incidencia de LRA postoperatoria (179), en nuestro estudio observamos el resultado contrario debido a que la cirugía mixta y de revascularización coronaria fueron intervenciones más prolongadas, con mayores tiempo de CEC, siendo el tiempo de CEC otro factor asociado a la LRA-ACC. Xie y cols realizan un análisis retrospectivo con datos de 2575 pacientes sometidos a cirugía con DCP para identificar los principales factores de riesgo de LRA tras cirugía cardiaca y demuestran que un tiempo de DCP superior a 110 minutos es un factor de riesgo independiente para desarrollar una lesión renal. Karim y cols establecen que el riesgo de LRA-ACC se incrementa a medida que aumenta el tiempo de DCP cuando se sobrepasan los 70 minutos (175). Nuestros resultados son concordantes Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 137 con los obtenidos por Xie y Karim, hemos observado que el tiempo medio de DCP de los pacientes del grupo LRA fue superior a 110 minutos (153,6 ±58,2). En relación con las patologías asociadas, en nuestro estudio sólo hemos encontrado asociación entre el deterioro cardíaco previo (FEVI más baja) con el riesgo de LRAACC. Los pacientes del grupo LRA presentaron mayores puntuaciones en la escalas SOFA y APACHE, tasas de mortalidad y estancias hospitalarias y en Reanimación más prolongadas. Estos datos ponen de manifiesto como la LRA es una complicación seria que expone al paciente a otras complicaciones postoperatorias y mayor riesgo de mortalidad. 4. Variaciones de leucocitos en el postoperatorio de cirugía cardiaca con circulación extracorpórea La DCP se utiliza de forma rutinaria en la mayoría de las intervenciones realizadas sobre el corazón, posibilitando la corrección de una gran cantidad de patologías pero que no está exenta de riesgos. Desencadena un fenómeno de isquemiareperfusión especialmente sobre el corazón y pulmones y estimula el sistema inmunológico desencadenando una respuesta inflamatoria sistémica. Los leucocitos, constituyen el grupo celular sanguíneo más implicado en el desarrollo de esta respuesta, especialmente los polimorfonucleares neutrófilos (PMN), activados por el contacto con las superficies sintéticas del circuito, siendo predominantes en las primeras 24 horas de la fase aguda (181). Los estudios realizados ponen de manifiesto esta situación; Jebali y cols observaron que los leucocitos se incrementan durante los 3 primeros días con un pico máximo en el día 3 y con un recuento más elevado entre los pacientes infectados pero sin diferencias significativas respecto al grupo control (106). Tampoco hubo diferencias significativas al comparar pacientes con o sin complicaciones postoperatorias tras cirugía cardiaca como mostraron Macrina y cols en un pequeño estudio sobre 32 pacientes sometidos a cirugía de revascularización coronaria (96). Amin y cols estudiaron el comportamiento de diversos biomarcadores en 105 pacientes de cirugía cardiaca y observaron que los leucocitos alcanzan el valor máximo en el segundo día del postoperatorio y no hubo diferencias entre ambos grupos de pacientes (con/sin complicaciones postoperatorias). Los leucocitos se mantuvieron elevados durante los primeros cinco días del postoperatorio (107). En nuestro estudio, los leucocitos muestran un comportamiento similar al observado en estos estudios, alcanzan el pico máximo al 3º día del postoperatorio y se mantienen elevados durante los 6 días del postoperatorio, siendo superiores en pacientes con LRA pero sin diferencias entre pacientes con o sin infección. La Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 144 Cuarto, el tipo de estudio. Al tratarse de un estudio observacional y prospectivo no fue posible realizar una selección de pacientes en base a sus características demográficas y clínicas, corriendo por tanto el riesgo de perder un número considerable de ellos. Quinto, el estudio se realizó considerando los antiguos criterios de sepsis, anteriores a la tercera conferencia de consenso, Sepsis 3, esto permitió incluir infecciones de menor relevancia, como la infección de la herida quirúrgica que con los nuevos criterios no hubieran sido incluidas. Por otro lado, algunas infecciones respiratorias consideradas nosocomiales pudieron haber sido realmente neumonías adquiridas en la comunidad que fueron mal clasificadas si los síntomas comenzaron antes de las 48h. 10. Aplicación clínica de nuestros resultados Las infecciones son las complicaciones no cardiacas más frecuentes en el postoperatorio de cirugía cardiaca y su tratamiento sigue siendo un reto para los especialistas que tratan pacientes críticos. El pronóstico del paciente depende de un diagnóstico precoz y un tratamiento adecuado, cada hora de retraso en el inicio del tratamiento se reduce la supervivencia un 7,6% (74) pero esta circunstancia está provocando el uso excesivo de antibióticos en las UCIs de todo el mundo y la aparición de bacterias resistentes a los antimicrobianos. De ahí la importancia de diferenciar el SRIS de causa infecciosa de las causas no infecciosas en el postoperatorio de cirugía cardiaca y reducir el uso de estos antibióticos. Con nuestro estudio observamos que el tratamiento antibiótico guiado por biomarcadores y, especialmente por PCT, puede llevarnos a tratar un porcentaje importante de casos de LRA en lugar de infecciones. En aquellos pacientes que presentan niveles elevados de leucocitos, PCR y PCT deberemos descartar primero la presencia de un deterioro renal y cuando éste se presenta nos encontramos con un paciente con mayor riesgo de desarrollar una infección y necesitaremos otros parámetros que nos permitan realizar un diagnóstico precoz. Este es uno de los pocos estudios realizados sobre una amplia muestra de pacientes, que trata de establecer la eficacia diagnóstica de los biomarcadores comúnmente empleados en la práctica clínica en pacientes intervenidos de cirugía cardiaca considerando la presencia de disfunción renal. Una aportación importante de nuestro estudio es el establecimiento de un umbral de creatinina que ayudará a los profesionales a interpretar correctamente el valor de procalcitonina y a la toma de decisiones de aquellos pacientes en los que se sospeche una infección. Recientemente, se ha propuesto la aplicación de la escala quick SOFA para el diagnóstico de sepsis y no se realiza ninguna recomendación en cuanto al empleo de biomarcadores pero será necesario evaluar cuál es su validez en escenarios clínicos concretos, como es el postoperatorio de cirugía cardiaca. Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 145 11. Futuros estudios El siguiente paso de nuestra investigación sería la realización de un estudio prospectivo, multicéntrico que evitara los sesgos detectados en el presente estudio y que nos permitiera corroborar nuestros resultados y extrapolarlos a otras poblaciones. Nuestro grupo de trabajo siempre ha estado interesado en la sepsis y buscamos disponer de mejores marcadores diagnósticos y mejorar las posibilidades diagnósticas de los que ya disponemos. Hemos tratado con este trabajo de mejorar la interpretación de los biomarcadores de infección y ayudar a la toma de decisiones de los médicos clínicos que atienden a estos pacientes. En nuestra búsqueda de nuevos biomarcadores de infección estamos investigando la utilidad de la proadrenomedulina y tratando de determinar si estos mismos marcadores son predictores de complicaciones o de mortalidad. Otra de las líneas de investigación se ha centrado en el estudio de polimorfismos genéticos, conocidos como SNP o snip (single nucleotide polymorphism) relacionados con la sepsis. Un polimorfismo genético es una variación de la secuencia de ADN en una localización particular de un cromosoma que puede ocasionar una variación en los mecanismos que forman parte de la inmunidad del paciente. Estos polimorfismos nos abren nuevos caminos, nos pueden ayudar a identificar pacientes más susceptibles de padecer un cuadro séptico o diferenciar entre los pacientes respondedores o no respondedores a determinadas terapias, e incluso pueden ser dianas terapéuticas que nos ofrezcan nuevas posiblidades de tratamiento. Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 146 Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 147 VIII. CONCLUSIONES Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 148 Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 149 Sólo los valores séricos de PCT se ven influenciados por la lesión renal aguda (LRA). Los valores de PCT no son fiables para el diagnóstico de infección cuando los niveles séricos de creatinina son ≥ 2 mg/L. Los valores séricos de PCT son significativamente mayores en pacientes con LRA tanto en presencia de infección como sin ella. Los valores séricos de PCR no se modifican al considerar la presencia/ausencia de infección o lesión renal. Los valores séricos de leucocitos no se modifican al considerar la presencia/ausencia de infección o lesión renal. Además de los niveles séricos de creatinina, también la duración de la derivación cardiopulmonar influye sobre los valores séricos de la PCT Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 150 Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 151 IX. BIBLIOGRAFÍA Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 152 Influencia de la lesión renal aguda sobre los valores séricos de leucocitos, proteína C reactiva y procalcitonina en enfermos operados de cirugía cardiaca 153 1. G.Tellez de Peralta. Tratado de cirugía cardiovascular. Ed. Díaz de Santos. 1a edición. Madrid 1998 2. Head SJ, Howell NJ, Osnabrugge RL et al. 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