Mediadores de inflamación en neurodesarrollo de recién nacidos prematuros. Revisión sistemática

Universidad de Valladolid Grado en Enfermería Facultad de Enfermería de Valladolid Curso 2023-2024 Trabajo de Fin de Grado MEDIADORES DE INFLAMACIÓN EN NEURODESARROLLO DE RECIÉN NACIDOS PREMATUROS. REVISIÓN SISTEMÁTICA. Eva Gómez Mesonero Tutor/a: Carlos Durántez Fernández RESUMEN Introducción: Aproximadamente 1 de cada 10 nacimientos en el mundo ocurren de manera prematura. Consecuencia de ello, existen una serie de secuelas entre las cuales se encuentran las neurológicas. Para poder prevenirlas y detectarlas, se encuentran las mediciones de los mediadores inflamatorios implicados en dichas secuelas neurológicas y su interpretación a través de escalas de valoración neurológica. Objetivos: Determinar la implicación de los mediadores inflamatorios en el neurodesarrollo de recién nacidos prematuros. Método: Se llevó a cabo una revisión sistemática de artículos científicos publicados en: Pubmed, Scopus y Web Of Science. Los artículos incluidos se han limitado a los últimos 10 años. La estrategia de búsqueda se realizó con los siguientes descriptores: ‘inflammation’, ‘premature’, ‘neurodevelopment’, ‘inflammatory’, ‘cytokines’, ‘chemokines’. Todos los artículos incluidos se evaluaron según el nivel de evidencia del Joanna Briggs Insitute (JBI). Resultados: Se incluyeron 10 artículos en los que se llevaron a cabo estudios observacionales en los que se recogían muestras para analizar los niveles de mediadores inflamatorios implicados en el desarrollo neurológico. Los estudios analizados revelan la importancia de la detección de estos mediadores como método de tratamiento temprano. Conclusiones: Existe evidencia para indicar la importancia de detectar la presencia de estas sustancias en recién nacidos prematuros por su relación con el neurodesarrollo. Palabras clave: neurodesarrollo, inflamación, prematuridad, mediadores inflamatorios, escalas de valoración. ABSTRACT Introduction: Approximately 1 in 10 births in the world occur prematurely. Therefore, there is a series of sequelae, among which are neurological ones. To prevent and detect them, there are measurements of the inflammatory mediators involved in neurological sequelae and their interpretation through neurological assessment scales. Objectives: To determine the involvement of inflammatory mediators in the neurodevelopment of preterm newborns. Methodology: A systematic review was undertaken of scientific articles published in: Pubmed, Scopus and Web of Science was carried out. The articles included were limited to the last 10 years. The search strategy was established with the following descriptors: 'inflammation', 'premature', 'neurodevelopment', 'inflammatory', 'cytokines', 'chemokines'. All included articles were assessed according to the Joanna Briggs Institute (JBI) level of evidence. Results: Ten articles were included in which observational studies were carried out in which samples were collected to analyze the levels of inflammatory mediators involved in neurological development. The studies analyzed reveal the importance of detecting these mediators as an early treatment method. Conclusions: There is evidence to indicate the importance of detecting the presence of these substances in premature newborns due to their relationship with neurodevelopment. Key words: neurodevelopment, inflammation, prematurity, inflammatory mediators, assessment scales. I ÍNDICE DE CONTENIDOS 1. INTRODUCCIÓN ......................................................................................... 1 2. JUSTIFICACIÓN ......................................................................................... 4 3. HIPÓTESIS .................................................................................................. 5 4. PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN .............................................................. 5 5. OBJETIVOS ................................................................................................ 6 6. MATERIAL Y MÉTODOS ............................................................................ 6 6.1 Diseño ....................................................................................................... 6 6.2 Estrategia de búsqueda de información ................................................ 7 6.3 Estrategia de selección ........................................................................... 8 6.4 Herramientas de evaluación de evidencia ............................................. 8 7. RESULTADOS ............................................................................................. 9 7.1 Según el sustrato de la muestra .......................................................... 10 7.2. Según la escala de valoración ............................................................. 10 8. DISCUSIÓN ............................................................................................... 19 8.1 Principales limitaciones ........................................................................ 22 8.2 Principales fortalezas ............................................................................ 23 8.3 Aplicación a la práctica clínica ............................................................. 24 8.4 Futuras líneas de investigación ........................................................... 25 9. CONCLUSIONES ...................................................................................... 26 10. BIBLIOGRAFÍA ..................................................................................... 27 11. ANEXOS ................................................................................................ 30 II ÍNDICE DE TABLAS TABLA 1. ESQUEMA PICOT ............................................................................. 5 TABLA 2. CADENAS DE BÚSQUEDA. ............................................................. 7 TABLA 3. CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN. ................................... 8 TABLA 4. PRINCIPALES RESULTADOS DE LOS ARTÍCULOS SELECCIONADOS. ........................................................................................... 11 TABLA 5. LIMITACIONES Y FORTALEZAS SEGÚN EL ESQUEMA DAFO. . 24 III ABREVIATURAS • RNPT: recién nacido pre-término. • SNC: sistema nervioso central. • UCIN: unidad cuidados intensivos neonatales. • LCR: líquido cefalorraquídeo. • IL-1B: interleucina 1-beta. • IL-6: interleucina-6. • IL-8: interleucina-8. • IL-1RA: antagonista del receptor IL-1. • FNTα: factor de necrosis tumoral-alfa. • PCM-1: proteína 1 quimioatrayente de monocitos. • ICAM-1: molécula de adhesión intercelular-1. • GCSF: factor estimulante de colonias de granulocitos. • GMCSF: factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos. • EPM: edad post-menstrual. • JBI: Joanna Briggs Institute (Instituto Joanna Briggs). • PRISMA: Preferred Reporting Items for Systematic reviews and MetaAnalyses. (Elementos de informes preferidos para revisiones sistemáticas y metanálisis). • BSID: Bayley Scales of Infant Development (Escalas de desarrollo infantil de Bayley). • NAPI: Neurobehavioral Assesment of the Preterm Infant. (Evaluación neuroconductual del niño prematuro). • NAPIMDV: Neurobehavioral Assesment of the Preterm Infant MDV (Evaluación neuroconductual del niño prematuroMotor, desarrollo y vigor). • NAPIAO: Neurobehavioral Assesment of the Preterm Infant. (Evaluación neuroconductual del niño prematuro - alerta y orientación). • ASQ-3: Ages and Stages Questionnaire. (Cuestionario de edades y etapas). IV • NIDCAP: Newborn Individualized Developmental Care and Assessment Program. (Programa de Evaluación y Cuidado Individualizado del Desarrollo del Recién Nacido). • CI: coeficiente intelectual. • IDN: índice de desarrollo neurológico. 1 1. INTRODUCCIÓN Se considera recién nacido prematuro a todo aquel nacido vivo previo a que se alcance la semana 37 de gestación, o con menos de 259 días desde la fecha de última regla de la gestante. Dependiendo de la edad gestacional al nacimiento se identifica prematuro extremo si el nacimiento se produce previo a las 28 semanas 1. Cuanto más prematuro es, mayor es su vulnerabilidad y la posibilidad de sufrir diversas complicaciones a corto y largo plazo 2. Si bien, el nacimiento pretérmino es una situación que se desencadena a consecuencia de diferentes causas pudiendo distinguir dos grandes clases: nacimiento prematuro espontáneo o inducido. Cuando tiene lugar de manera espontánea, es un proceso multifactorial como resultado de diversos factores que generan contracciones en el útero y por lo tanto que se desencadene el parto 1. Se estima que cada año nacen en el mundo 15 millones de prematuros, lo que supone más de 1 de cada 10 nacimientos 1. En España, la tasa de prematuridad oscila entorno al 7%, es decir, 1 de cada 13 nacimientos, si bien estas tasas continúan aumentando año tras año 2. A nivel internacional, esta tasa gira entorno al 4% y el 16% de los nacimientos totales, siendo los países con mayores tasas los ubicados en Asia meridional y África subsahariana 1. Anualmente, más de 1 millón de recién nacidos pretérmino mueren en el periodo neonatal, siendo la causa principal la prematuridad y sus complicaciones asociadas, además de constituir la segunda causa de muerte en menores de cinco años 2. La inmadurez del sistema nervioso central (SNC), es la constante del recién nacido pretérmino puesto que el nacimiento se produce cuando aún el crecimiento y desarrollo del cerebro no han finalizado, por lo que debe afrontarse en un ambiente completamente diferente al intrauterino, suponiendo esto una sobrecarga sensorial que influye negativamente en un sistema neurológico con escasa capacidad de adaptación postnatal 3. El desarrollo del SNC está compuesto por diferentes etapas, las cuales se regulan por interacciones entre el genoma y el ambiente, relacionados en espacio y tiempo. Este desarrollo se divide en proliferación neuronal cerebral y cerebelar, migración neuronal cerebral y cerebelar, y diferenciación neuronal: desarrollo axonal, desarrollo dendrítico y formación de sinapsis, reordenamiento sináptico y mielinización, siendo iniciados 2 en la fase prenatal, y algunos de ellos finalizando en la fase postnatal 4. Debido a que el nacimiento pretérmino ocurre antes de que este desarrollo termine, se pueden producir diferentes problemas según el estadio en el que se encuentre el SNC, suponiendo cualquiera de ellas una etapa crítica y vulnerable 3. Como diferencia fundamental con respecto a los recién nacidos a término se encuentra la falta de desarrollo del SNC, lo que supone un mayor riesgo de sufrir complicaciones del desarrollo neurológico, déficits cognitivos o conductuales, sufriendo el 50% de ellos discapacidad en la infancia 5. Por ello, se aprecia un 10% de bebés con deficiencias a nivel neurológico y sensorial mayor, y entre un 5060% con alteraciones cognitivas, conductuales y problemas de aprendizaje, siendo el grupo que experimenta mayores problemas a corto y largo plazo el de prematuridad extrema (menores de 28 semanas de gestación), de modo que el 80% de ellos precisan intervenciones tempranas y entorno al 40-75% requieren educación especial para minimizar las consecuencias negativas de su nacimiento pretérmino 6. Existe una estrecha relación entre la gravedad de las consecuencias relacionadas con las complicaciones del parto prematuro y la esfera en la que se desarrolla el recién nacido con numerosos factores estresantes ausentes en el útero (luz excesiva, ruido, procedimientos dolorosos o separación de la madre), para los cuales aún no existen mecanismo de adaptación adecuados 7,8. Se entiende por estrés todo estímulo que se percibe como amenaza de naturaleza interna o externa y afecta la estabilidad fisiológica ya que, a diferencia de los prematuros, en los recién nacidos a término el desarrollo y crecimiento cerebral se encuentra finalizado y ha tenido lugar en un contexto de protección gracias al ambiente intrauterino en el cual la temperatura, nutrición y sistemas de regulación permanecen constantes 7. Resultado de la ausencia de protección, el recién nacido pretérmino (RNPT) se defenderá del estímulo si es inadecuado (por la naturaleza o intensidad de este), pero si dicho estímulo continúa, el RNPT no será capaz de mantener una estabilidad, se desorganizarán los subsistemas de defensa y eso puede impactar de manera permanente en su cerebro generando un daño 7. Añadido a la exposición al estrés, se encuentran numerosos factores clínicos que repercuten de manera negativa en el neurodesarrollo de un sistema nervioso indefenso, como pueden ser: hipoxemia, 9 7. RESULTADOS Tras realizar el proceso de búsqueda utilizando las palabras clave descritas y la aplicación de los filtros y criterios de inclusión, se procedió a la selección y lectura de los artículos seleccionados por la relación presente con el tema de investigación. A pesar de que el número total de artículos en las primeras fases de búsqueda fue amplio (403 artículos), se fue acotando dicho número mediante la aplicación de los criterios de inclusión y exclusión, así como tras su lectura detenida. Tras este proceso, los artículos que finalmente se incluyeron en la revisión sistemática fueron 10. A continuación (Figura 1), se presenta un diagrama de flujo de la selección de artículos. Figura 1. Diagrama de flujo. 10 En la tabla 4 se encuentran los 10 artículos incluidos en la Revisión Sistemática, los cuales son estudios observacionales con distintos diseños de investigación (estudios de casos-controles, estudios de cohorte, estudios prospectivos, estudios retrospectivos, análisis de datos de ensayos clínicos). 7.1 SEGÚN EL SUSTRATO DE LA MUESTRA A pesar de que la intervención del estudio se realiza fundamentalmente mediante extracción sanguínea en ocho estudios (vía venosa, punción en el talón, extracción de vía central y sangre de cordón umbilical) 21,23,24,25,26,27,29,30, también se recogen otro tipo de muestras en un estudio como son líquido amniótico mediante amniocentesis 22, en otro estudio se recogió plasma sanguíneo y además muestra de LCR en aquellos recién nacidos que fueron sometidos a una punción lumbar por otro motivo clínico 28. 7.2. SEGÚN LA ESCALA DE VALORACIÓN Se han empleado diferentes escalas en los estudios que componen la revisión. En algunos casos, para el mismo estudio se han empleado varias escalas para la valoración de los resultados. La escala de valoración NAPI fue empleada en dos de los estudios 23,25. La escala BSID-III se empleó en un único estudio 23. Por otra parte, se empelaron otras formas de valoración de los resultados como son las que siguen: - En el estudio de Belfort et al 26 se midió la relación existente entre el peso del RNPT al alta de UCIN con el neurodesarrollo mediante las elevaciones producidas de ciertas sustancias durante el ingreso. - Además, en el estudio de Kuban et al 29 se aplicó el índice de desarrollo neurológico (IDN) para la interpretación de los resultados obtenidos. - Por último, se manejó la comparativa entre dos grupos en el estudio de Benincasa et al 27. 11 Tabla 4. Principales resultados de los artículos seleccionados. Ref. bib. Diseño estudio Nivel de evidencia JBI Muestra Mediadores inflamatorios analizados. Intervención Resultados principales 1.Dion Nist et al. (2023) 21 Estudio observacional. Nivel de evidencia 3.e 67 recién nacidos entre la semana 28-31 de edad postmenstrual. IL-6 IL-8 IL-1RA FNT-α. PCM-1 Se extrajeron 256 muestras de 300 µl de sangre completa desde la semana uno a la siete postnatal, entre octubre 2017 y febrero 2019. Las muestras se recogieron de manera semanal, en un microtainer EDTA (etilendiaminotetraacético). La mayoría de las muestras se obtuvieron por punción venosa, aunque algunas fueron obtenidas de muestras arteriales. Se evaluó el impacto que las variaciones en los niveles de los distintos mediadores tenían a lo largo del tiempo en el neurodesarrollo y sus deficiencias de los recién nacidos IL-6 e IL-8 presentan una tasa de disminución rápida a medida que pasan los días de vida. Para IL-6 y FNT-α, los modelos de análisis no fueron estables. IL-6, IL-8, FNTα y PCM-1 están relacionadas de manera inversa con la edad post-menstrual al nacimiento, es decir, cuanto más prematuros sean, mayores serán los niveles de estas. En relación con el sexo, no se observan diferencias en las tasas de cambio. Para las medidas longitudinales, no se observan cambios en ninguna de las mediciones, NO ajustada y ajustada por sexo, respectivamente: IL-1RA: -0,010 (-0,015/-0,0056), p <0,0005 // IL1RA: -0,012 (-0,017/-0,0076); p <0,0005. Para mediciones transversales, se encontró diferencia en IL-8, únicamente: IL-8 - 0,0041(-0,074, -0,0084); p= 0,014 (no ajustado). Si la medición se ajusta por sexo: IL-8 -0,0051 (-0,0086, -0,0016); p= 0,005. Como única diferencia en relación con el sexo, se encontró que los niveles de FNTα fue más elevado en RNPT por su relación inversa con el efecto antiinflamatorio de la testosterona. 2. Rodríguez Trujillo et al (2019)22 Estudio de cohorte retrospectivo. 13 recién nacidos pretérmino alrededor de las 24 semanas de IL-6. Muestras de líquido amniótico mediante amniocentesis, para Se puso de manifiesto que lo más predictivo para obtener una mala puntuación en la escala ASQ-3 es la prematuridad por debajo de 26 semanas de gestación. 12 Nivel de evidencia 3.e gestación, de madres con parto o rotura prematuros de membranas, sin infección. determinar los niveles de IL-6. Procesamiento de muestras mediante test ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay, ensayo inmunoabsorbente ligado a una enzima). Se evaluó el desarrollo neurológico mediante ASQ3 que se centra en cinco áreas: comunicación, motricidad gruesa, motricidad fina, resolución de problemas y área personal-social. Se encontró que IL-6 constituía un factor independiente (no precisaba de otro factor) para una mala puntuación ASQ-3. Los datos obtenidos en el análisis apoyan las conclusiones anteriormente descritas: las muestras que se tomaron de líquido amniótico estaban estériles puesto que los cultivos de bacterias eran negativos, pero los niveles IL-6 estaban elevados: 1,80 (1,01-2,09); p0,048. 3. Dion Nist et al (2020) 23 Análisis de datos secundario a un ensayo controlado aleatorio. Nivel de evidencia 1.c 66 recién nacidos prematuros menores de 33 o 34 semanas de gestación. IL-6 IL-10 IL-1RA FNT-α IL-8 PCM-1 GCSF (Factor estimulante de colonias de monocitos) GMCSF (Factor estimulante de Se recogieron muestras de 500 µl de sangre completa con un tipo de extracción sanguínea específica para medir citoquinas plasmáticas. El plasma se preparó mediante centrifugación y se almacenó y conservó a -80º hasta su análisis. Cada medición se realizó por duplicado, expresando los resultados en pg/ml. Se relacionaron los resultados con dos escalas para medir el neurodesarrollo: NAPI y BSID-III. Para la interpretación de resultados se emplearon coeficientes de regresión estándar lo cual representa el cambio medio en el resultado, por cada aumento de una desviación estándar de la citoquina en análisis. Por cada aumento en la desviación estándar para IL-8 aumentó la puntuación NAPI 2,97 (0,5 – 5,19), p=-0,019. Para IL-1RA, un aumento promedio de 4,91 (-7,69, -1,89); p=-0,002, disminuyó la puntuación NAPI y BSID-III. En conclusión: si IL-8 aumenta, ofrece mejores puntuaciones para NAPI, si IL-1RA aumenta, la puntuación NAPI y BSID-III disminuye. También se estudió la moderación según el sexo: en sexo masculino, únicamente se encontraron asociaciones para IL-8 y unas mejores puntuaciones en NAPI. Sin embargo, las asociaciones encontradas para el sexo femenino fueron mayores: IL-8 e IL-1RA presentaron relaciones negativas con la puntuación NAPI: p= -0,033 y p= <0,0005 respectivamente. 13 colonias de granulocitos y macrófagos) Tomando la escala BSID-III: - Niveles elevados de FNTα, sugieren puntuaciones negativas para el dominio cognitivo, de motricidad fina y cognitivo (respectivamente): p= 0,049, p= 0,011, p= 0,014. - Para IL-6 se obtuvieron peores puntuaciones cognitivas, de lenguaje y motricidad, respectivamente: p= 0,014, p= 0,007, p= 0,002. - PCM-1 se asoció a peores puntuaciones en lenguaje y motricidad: p= 0,049, p= 0,002 (respectivamente). - De todas las citoquinas, la que peores puntuaciones ofreció y peor efecto a largo plazo presentó fue GSCF: la puntuación del lenguaje disminuía -13,21 puntos para cada aumento en la desviación estándar de esta sustancia (p= 0,002). Por último, se estudió la influencia del color de piel, siendo aquellos ‘no blancos’ los resultados más relevantes. - Para aumentos de IL-8, IL-1RA e IL-10, se obtuvieron peores puntuaciones NAPI en cuanto a alerta y orientación (NAPIAO): p= 0,016, p= <0,005, p= 0,001. - Para NAPImotor, desarrollo y vigor (MDV), se obtuvieron puntuaciones más bajas si los niveles de IL-8 e IL-1RA aumentaban: p= 0,001, p= <0,0005. Únicamente FNT-α se asoció a mejores puntuaciones, con p=0,045. - Para BSID-III, aumentos en IL-10 suponían puntuaciones bajas en todos sus dominios, por lo que se consideró el valor más predictivo en esta escala según el color de piel: IC 95% - 18,92 (-28,55 -9,3); p=<0,0005. 4. Francis et al (2017)24 Estudio analítico prospectivo. Nivel de evidencia 3.e 120 recién nacidos prematuros entre la semana 26 y la semana 34 de gestación. IL-6 Al nacimiento, se recogieron 2ml de sangre del cordón umbilical en un tubo EDTA. Para conocer los niveles de IL-6 se empleó el kit ELISA. Para medir el neurodesarrollo, se empleó De toda la muestra, 48 RNPT presentaron niveles de IL-6 en sangre de cordón umbilical elevados (40%). La media de IL-6 en aquellos recién nacidos con inflamación sistémica era de 54’6pg/ml; mientras que en los que no presentaron inflamación sistémica dicho valor descendía hasta 2’15pg/ml. Al año de edad corregida, se realizó la escala BSID-III a 30 RNPT que presentaron inflamación sistémica y a 57 RNPT que no la presentaron; 14 la escala BSID a la edad corregida de un año, y se calculó el coeficiente intelectual teniendo en cuenta que un resultado de coeficiente motor y mental por debajo de 70 se considera anomalía, y un resultado entre 70 y 85 se consideró como retraso límite en el desarrollo. Se empleó la escala BSID para evaluar su neurodesarrollo. tras esto se observó diferencia en el coeficiente de desarrollo motor entre el primer grupo (87,6) y el segundo (93.07). Además, también se observaron RNPT con resultados de anomalía (Coeficiente <70); presentando el primer grupo un porcentaje del 10%, mientras que el segundo fue de 1’8%. En relación con el coeficiente de desarrollo mental, no se observaron diferencias entre ambos grupos; p= 0,17 5. Dion Nist et al (2022)25 Estudio de cohorte, no experimental de mediciones repetidas. Nivel de evidencia 3.e 68 recién nacidos prematuros sin exposición previa a infección prenatal. IL-6 IL-8 IL-1RA IL-1B FNTα PCM-1 IL-10 Se recogieron 263 muestras de sangre de 300 µl en RNPT, entre los meses de octubre 2017 y diciembre 2018, desde las dos primeras semanas de vida hasta la semana 35 post-menstrual. Las muestras se obtuvieron mediante punción en el talón, punción venosa o arterial, o de una vía permanente en microtainer EDTA para cuantificar citoquinas plasmáticas mediante centrifugación, observando el efecto inflamatorio según la EPM y el sexo del RNPT. Para una fácil interpretación de los Es importante resaltar que como las muestras se recogieron en la semana 35, los recién nacidos más prematuros ofrecieron un mayor número de muestras sanguíneas. Para la obtención de los resultados, se midió el comportamiento en dos grupos según la escala NAPI: motor, desarrollo y vigor (MDV) y alerta-orientación (AO), en la semana 35 de edad corregida. En más del 95% de las muestras, los resultados obtenidos para IL-6, FNTα, PCM-1, IL-8 e IL-1RA fueron insuficientes. En más del 80% de las muestras, los niveles de IL-1B, IL-10, IL-4 fueron indetectables. Controlando los niveles de citoquinas según la duración de la estancia hospitalaria se obtuvieron los siguientes resultados: Niveles altos de FNTα e IL-1RA ofrecen puntuaciones más bajas para NAPI-MDV p=0,018 y p=0,008, respectivamente. Los niveles de IL-6, PCM-1 e IL-8 no se relacionan con NAPI-MDV. No se observaron interacciones con la EPM ni con el sexo. 15 resultados, se estandarizaron los coeficientes de regresión, ya que así se posibilita la comparación entres citoquinas: cada aumento en de una desviación estándar en los niveles de una citoquina, suponía un cambio en la escala NAPI (MDV o AO). En cuanto a NAPI-AO ofrece resultados más elevados con valores de IL-6 y FNTα aumentados; p=0,049 y p= 0,042 respectivamente. Las tendencias de citoquinas a lo largo del tiempo muestran que IL1RA se asocia con NAPI-MDV, sin moderación por el sexo, pero controlado por EPM (p=0,002). La tendencia FNTα está moderado por el sexo (p=0,032). La escala NAPI-AO muestra asociación con IL-6 sin regulación por EPM, pero ajustado según la duración del ingreso (p=0,002). Sólo el efecto de IL-8 en la tendencia NAPI-AO se moderó por el sexo (p=0,006). 6. Belfort et al (2021) 26 Estudio de cohorte observacional prospectivo. Nivel de evidencia: 3.e 850 recién nacidos prematuros entre marzo 2002 y agosto 2004, incluidos en el estudio ELGAN. PCR IL-6 FNTα IL-8 Se recogieron gotas de sangre restantes de una muestra indicada en papel de filtro los días de hospitalización 1, 7, 14 y 28. Las muestras se almacenaron en bolsas selladas a -80ºC hasta su procesamiento. Para relacionar los niveles evaluados y el neurodesarrollo se emplearon los pesos establecidos a conseguir cuando los recién nacidos prematuros abandonen la UCIN. Las elevaciones mantenidas de PCR se relacionan con daño de la sustancia blanca del cerebro y resultados adversos en el desarrollo neurológico en este estudio. IL-6, FNTα se relacionan con el retraso en el crecimiento y neurodesarrollo pobre. IL-8 se relacionó en este estudio con neurodesarrollo más pobre. El propósito fundamental fue relacionar las elevaciones de todas estas proteínas con el peso con el que los recién nacidos prematuros abandonaban la UCIN, puesto que el crecimiento en las primeras etapas de la vida influye de manera significativa en los resultados de neurodesarrollo a largo plazo en prematuros. Se examinaron estos marcadores de inflamación sistémica en relación con el retraso del crecimiento, obteniendo los resultados que siguen: PCR: elevación día 7 (p<0,001) y 14 (p<0,001) obtuvieron puntuaciones de peso más bajas en su alta de UCI. IL-6: resultados similares a PCR. La elevación el día 14 (p: -0,13) y la elevación mantenida (p: -0,15) continuaron siendo estadísticamente significativos (peso más bajo al alta en UCIN). La elevación de FNTα (p= -0,14) e IL-8 (p <0,001) el día 14 se asociaron con puntuaciones de peso más bajas al alta. 16 7. Benincasa et al (2023)27 Estudio de cohorte prospectivo. Nivel evidencia 3.c 110 recién nacidos, de los cuales 33 eran RNPT. Il-6 IL-8 IL-10 IL-1B FNTα Se recogieron muestras de sangre en las primeras 72h de vida en un vial adecuado para posteriormente ser centrifugadas y separar el plasma y congelarlo. Posteriormente se analizaron mediante inmunoensayos, y sus resultados se interpretaron mediante múltiples análisis de regresión lineal. Los niveles de las citoquinas se presentan más elevados en RNPT que en los recién nacidos a término. Para demostrar ello, las citoquinas se expresaron en pg/ml y sus valores se representaron como mediana (rango intercuartil 25-75), como sigue. RNPT: IL-6: 25 (8-113); IL-8: 82 (42-187); IL-10: 53 (20-128). RN a término: IL-6: 7 (2-13); IL-8: 37 (25-52); IL-10: 20 (14-25). Excepto los niveles de FNTα, que se presentaron más bajos en RNPT: 27 (19-34) que en RN a término: 45 (37-57). Además, los valores obtenidos se ajustaron por posibles factores potenciales de confusión, y los resultados continuaron siendo estadísticamente significativos, con el mismo significado (p<0,05) para todos ellos. 8. Sun Lee, et al (2021)28 Estudio de cohorte prospectivo. Nivel de evidencia 3.b 100 RNPT menores de 30 semanas o menores de 1250 gr. Se dividen en dos grupos: grupo control 49 RNPT (sin signos de inflamación) y grupo intervención 45 RNPT (con inflamación sistémica) IL-1B IL-6 IL-8 FNTα PCR Muestras de plasma desde el comienzo de la sintomatología inflamación sistémica (grupo I), así como LCR en aquellos que se realizaron punciones. Se empleó el kit ELISA y el kit Quantikine para determinar las citoquinas y los marcadores de lesión cerebral. Para los problemas neurológicos y del neurodesarrollo se utilizó escala Bayley-III. (BSID-III) Cuanto mayor es la ratio de relación entre los biomarcadores y los problemas analizados, mayor es el daño en la sustancia blanca del cerebro (p= 0.031). A mayor relación, peor puntuación se obtiene a nivel motor (F -0,530; p=0,016) y a nivel socioemocional (F -0,467; p=0,038) según la escala BSID-III. El valor de la PCR en el día de inicio de la sintomatología ofrece una relación negativa con el lenguaje (F -0,330; p=0,033) y el dominio motor (F-0,330; p=0,033). En cuanto al FNTα en plasma, supone una correlación importante con dominios como el cognitivo (F= -0,662; p=0,007), el motor (F0,783; p=0,013) y el dominio del comportamiento adaptativo (F-0,749; p=0,007). IL-1B obtenido de LCR presenta correlación negativa con el dominio socioemocional (F-0.764; p=0.016). IL-6 no presentó asociaciones significativas. 17 9. Kuban et al (2015)29! Estudio de cohorte observacional prospectivo. Nivel de evidencia: 3.e 88 RNPT menores de 28 semanas de gestación 25 proteínas relacionadas con la inflamación: citoquinas, chemoquinas, factores de crecimiento, moléculas de adhesión, metaloproteína s, (incluyendo 10 proteínas relacionadas con resultados neurológicos estructurales y funcionales) PCR IL-1B IL-6 FNTα IL-8 Gotas de sangre en papel de filtro el día 1, 7 y 14 postnatal, midiendo 25 proteínas reguladoras de inflamación mediante test ELISA. Para relacionar los niveles de citoquinas con el neurodesarrollo en RNPT se emplearon relaciones con la escala BSID y el IDM (índice de desarrollo mental). Al considerar 25 proteínas, el riesgo de problemas de atención y microcefalia se vieron aumentados cuando la concentración de 4-5 proteínas aumentaba en múltiples ocasiones: Si 4 o 5 proteínas: OR 4,6 (2,1 – 10) Si los análisis se restringen a 10 proteínas que previamente se ha demostrado su relación con el neurodesarrollo, se observa una asociación dosis-respuesta en la cantidad de proteínas cuyas concentraciones se elevaban de manera repetida y la microcefalia (a los 2 años): OR 2,4 (1,3 – 4,3) y con problemas de atención, además de puntuaciones por debajo de 3 puntos de lo esperado en el índice de desarrollo neurológico (IDN), si aumentan > 5 proteínas. El riesgo de una puntuación IDN <55 aumenta de manera notable si una chemoquina, citoquina o sustancia producida por el hígado (proteína amiloide A) tiene una concentración perteneciente al cuartil superior en 2 ocasiones diferentes: Citoquina: 1,5 (1,04 – 2,3), Chemoquina: 1,9 (1,3 – 2,8), Sust. producida por el hígado: 2,1(1,4 – 3,1) El riesgo de IDN<55 aumenta si 3 grupos o más de proteínas aumentaban: 2,6 (1,4 – 4,9). 10. Kuban et al (2016)30 Estudio observacional. Nivel evidencia: 3.c 873 RNPT menores de 28 semanas de gestación nacidos durante los años 20022004. 28 proteínas, considerando para análisis las 16 proteínas que se miden en 5 momentos temporales distintos Gotas de sangre en papel de filtro el día 1, 7 y 14 postnatal, midiendo 28 proteínas reguladoras de inflamación y validando los resultados mediante test ELISA. En las primeras dos semanas, aumentos de PCR 2 (1,2 – 3,2); FNTα 2 (1,2 - 3,2); IL-8: 2,3 (1,4 – 3,8); hacen que la puntuación del coeficiente intelectual presente deterioro. El deterioro severo se observó cuando dichos niveles aumentaron mucho más: PCR 2,1 (1,05 – 4,2), FNTα: 2,2 (1,1 – 4,3) IL-8: 2,8 (1,4 – 5,5). La presencia de 4 o más elevaciones de proteínas inflamatorias se asoció a un coeficiente intelectual deteriorado 2,4 (1,4 - 4,0). Si la 18 durante el primer mes de vida, incluyendo: citoquinas, chemoquinas, moléculas de adhesión, factores de crecimiento, metaloproteína s, sustancias producidas por el hígado, etc. Para entender una elevación mantenida de una proteína se definió como una concentración de la proteína en el quartil más elevado, al menos en 2 o 3 medidas que se obtuvieron en las primeras dos semanas de vida, y en el cuartil más elevado en ambas mediciones de la tercera y cuarta semana de vida. Para relacionar los resultados obtenidos en los análisis con el neurodesarrollo, se empleó el valor del coeficiente intelectual. elevación era de más de 4 proteínas, se observó un deterioro general de la función cognitiva 2,8 (1,5 – 5,0) Lo más relacionado fue IL-8 5,0 (1,9 – 1,3) e ICAM-1 (una molécula de adhesión intercelular) 6,5 (2,6 - 1,6), suponiendo un deterioro cognitivo severo. IL-6 (interleuquina-6), IL-8 (interleuquina-8), IL-1RA (antagonista del receptor de interleuquina 1B), IL-1B (interleuquina-1B), IL10 (interleuquina-10), FNT-α (factor necrosis tumoral alfa), PCM-1 (proteína 1 quimotrayente de monocitos), GCSF (factor estimulante de colonias de granulocitos), GMCSF (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos), PCR (proteína C reactiva), IC: intervalo de confianza. 25 Así, podemos demostrar la necesidad de crear programas de prevención o detección de este tipo de problemas dirigidos al personal que está en contacto diario con el recién nacido, evitando posteriores enfermedades; puesto que la incidencia de partos prematuros aumenta año tras año. 8.4 FUTURAS LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN Tras analizar los resultados obtenidos, se deberían desarrollar nuevos estudios en los que se evidencie más la eficacia que una detección precoz de las sustancias estudiadas tendría en la mejora de la calidad de vida y el tratamiento temprano de las enfermedades consecuentes de la prematuridad, puesto que a pesar de la variedad de resultados se demuestra que estos mediadores son predictores importantes del neurodesarrollo. Así, sería necesario determinar los niveles con mayor exactitud que predicen resultados con una elevada especificidad y sensibilidad, además de poder aplicarse en estudios sistemáticos para seguir analizando sus resultados. Por otro lado, es necesario la realización de medidas longitudinales para poder distinguir entre una inflamación transitoria o sostenida en el tiempo. Además, en algunos estudios se ha puesto de manifiesto que en ciertos mediadores existe diferencia según el sexo, de modo que sería interesante crear modelos en los que no sólo se controle el sexo como en los estudios analizados, sino que se examine su interacción. También, se ha puesto de manifiesto la necesidad de un elemento de evaluación o valoración neurológica común; puesto que la homogeneidad de los resultados y su adecuada interpretación sería mucho mayor. Por otro lado, la evidencia de que la figura de la enfermera es esencial en este tipo de situaciones, puesto que tanto las escalas de valoración como las herramientas de intervención se desarrollan por parte del personal de enfermería. 26 9. CONCLUSIONES • Existe evidencia que demuestra que la medición de los valores de mediadores inflamatorios en los primeros días de vida de los RNPT y su análisis en base a las escalas de valoración permite detectar tempranamente problemas de neurodesarrollo y prevenir posibles secuelas. • Los mediadores inflamatorios más relacionados con el neurodesarrollo, y que por lo tanto más asociaciones presentaron sus valores analizados con los deterioros a nivel neurológico son IL-8, IL-6 (como factor absolutamente independiente para un mal pronóstico de neurodesarrollo), y FNT-α. • En la mayoría de los estudios no se ha tomado como variable la diferencia de sexo, sin embargo, aquellos estudios que lo han tenido en cuenta encontraron diferencias, especialmente en IL-8 y FNT-α por su relación inversa con el efecto antiinflamatorio de la testosterona. • Las escalas más adecuadas para la valoración del neurodesarrollo del prematuro son: BSID-III, ASQ-3 y NAPI, puesto que todas ellas ofrecen resultados positivos y permiten entender cómo afectan los valores obtenidos en los análisis con los efectos en los RNPT. • A pesar de que existen otros sustratos de muestra (LCR), en la gran mayoría de estudios se ha empleado la sangre o alguno de sus componentes (plasma) como sustrato de la muestra a analizar. 27 10. 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