Síndrome metabólico post-trasplante hepático en Castilla y León

1 Universidad de Valladolid FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE MEDICINA, DERMATOLOGÍA Y TOXICOLOGÍA TESIS DOCTORAL SÍNDROME METABÓLICO POSTRASPLANTE HEPÁTICO EN CASTILLA Y LEÓN Presentada por FÉLIX GARCÍA PAJARES para optar al grado de Doctor por la Universidad de Valladolid Dirigida por: Agustín Caro-Patón Gómez Manuel González Sagrado Enrique González Sarmiento Valladolid, Septiembre de 2015 2 3 ÍNDICE DE CONTENIDOS: AGRADECIMIENTOS 11 1. INTRODUCCIÓN 13 1.1. Concepto de síndrome metabólico (SM) 18 1.2. Síndrome metabólico postrasplante hepático 21 1.2.1. Factores de riesgo pretrasplante 23 1.2.2. Factores de riesgo postrasplante 24 1.2.3. Prevención del SM postrasplante (SMPT) 25 1.3. Componentes del SMPT: 27 1.3.1. Obesidad 27 1.3.2. Diabetes Mellitus 31 1.3.3. Dislipemia 35 1.3.4. Hipertensión arterial 37 1.4. Consecuencias del SMPT: 38 1.4.1. Enfermedad Cardiovascular 38 1.4.2. Disfunción renal 40 1.4.3. EHGNA en el injerto 40 1.5. Otros factores que influyen en el SMPT: 45 1.5.1. Genética en la EHGNA 45 1.5.2. La recidiva del virus de la Hepatitis C postrasplante 48 1.5.3. Importancia de la inmunosupresión postrasplante 49 4 2. HIPOTESIS Y OBJETIVOS 51 3. MATERIAL Y MÉTODOS 55 3.1. Diseño del estudio 57 3.2. Población 57 3.2.1. Población diana y población de estudio 57 3.2.2. Criterios de inclusión 57 3.2.3. Criterios de exclusión 58 3.3. Protocolo del estudio 58 3.4. Variables utilizadas 59 3.4.1. Edad y sexo 60 3.4.2. Variables antropométricas 60 3.4.3. Tensión Arterial 61 3.4.4. Parámetros de laboratorio 62 3.4.5. Criterios utilizados 63 3.5. Análisis estadístico 63 3.5.1. Recogida y tratamiento de datos 64 3.5.2. Análisis estadístico 64 3.5.3. Estadística descriptiva 64 3.5.4. Estadística inferencial 64 3.6. Aspectos éticos 65 3.7. Búsqueda bibliográfica 66 5 4. RESULTADOS 67 4.1. Estadística descriptiva 69 4.1.1. Por trasplantes realizados 69 4.1.1.1. Variables epidemiológicas: edad y sexo 69 4.1.1.2. Variables clínicas 69 4.1.1.2.1. Etiología 69 4.1.1.2.2. Indicación de trasplante 71 4.1.1.2.3. MELD 72 4.1.1.2.4. Hábito tabáquico 72 4.1.2. Por SM 73 4.1.2.1. Basal (pretrasplante) 73 4.1.2.1.1. Introducción 73 4.1.2.1.2. Parámetros antropométricos 74 4.1.2.1.2.1. Peso y talla 74 4.1.2.1.2.2. IMC 74 4.1.2.1.2.3. Tensión arterial 75 4.1.2.1.3. Parámetros analíticos 76 4.1.2.1.3.1. Glucemia 76 4.1.2.1.3.2. Triglicéridos 76 4.1.2.1.3.3. HDL-colesterol 77 4.1.2.1.4. SM 77 4.1.2.2. Un año postrasplante 78 4.1.2.2.1. Introducción 78 4.1.2.2.2. Parámetros antropométricos 79 4.1.2.2.2.1. Peso y talla 79 4.1.2.2.2.2. IMC 79 4.1.2.2.2.3. Tensión arterial 80 4.1.2.2.3. Parámetros analíticos 81 4.1.2.2.3.1. Glucemia 81 4.1.2.2.3.2. Triglicéridos 82 4.1.2.2.3.3. HDL-colesterol 83 6 4.1.2.2.4. SM 83 4.1.2.2.5. Inmunosupresión 83 4.1.2.3. Cinco años postrasplante 84 4.1.2.3.1. Introducción 84 4.1.2.3.2. Parámetros antropométricos 85 4.1.2.3.2.1. Peso y talla 85 4.1.2.3.2.2. IMC 85 4.1.2.3.2.3. Tensión arterial 86 4.1.2.3.3. Parámetros analíticos 87 4.1.2.3.3.1. Glucemia 87 4.1.2.3.3.2. Triglicéridos 88 4.1.2.3.3.3. HDL-colesterol 89 4.1.2.3.4. SM 89 4.1.2.3.5. Inmunosupresión 90 4.1.2.4. Diez años postrasplante 90 4.1.2.4.1. Introducción 90 4.1.2.4.2. Parámetros antropométricos 91 4.1.2.4.2.1. Peso y talla 91 4.1.2.4.2.2. IMC 91 4.1.2.4.2.3. Tensión arterial 92 4.1.2.4.3. Parámetros analíticos 93 4.1.2.4.3.1. Glucemia 93 4.1.2.4.3.2. Triglicéridos 94 4.1.2.4.3.3. HDL-colesterol 95 4.1.2.4.4. SM 95 4.1.2.4.5. Inmunosupresión 96 4.2. Estadística inferencial 97 4.2.1. Por edad 97 4.2.1.1. Por trasplantes realizados 97 4.2.1.2. Basal (pretrasplante) 99 4.2.1.3. Al año postrasplante 103 4.2.1.4. Al quinto año postrasplante 107 4.2.1.5. Al décimo año postrasplante 111 7 4.2.2. Por sexo 115 4.2.2.1. Por trasplantes realizados 115 4.2.2.2. Basal (pretrasplante) 116 4.2.2.3. Al año postrasplante 120 4.2.2.4. Al quinto año postrasplante 124 4.2.2.5. Al décimo año postrasplante 128 4.2.3. Por etiología 132 4.2.3.1. Por trasplantes realizados 132 4.2.3.2. Basal (pretrasplante) 134 4.2.3.3. Al año postrasplante 137 4.2.3.4. Al quinto año postrasplante 140 4.2.3.5. Al décimo año postrasplante 143 4.2.4. Por SM 146 4.2.4.1. Por trasplantes realizados 146 4.2.4.2. Basal (pretrasplante) 148 4.2.4.3. Al año postrasplante 151 4.2.4.4. Al quinto año postrasplante 155 4.2.4.5. Al décimo año postrasplante 159 4.2.5. Por mortalidad 162 4.2.5.1. Por trasplantes realizados 162 4.2.5.2. Basal (pretrasplante) 163 4.2.5.3. Al año postrasplante 165 4.2.5.4. Al quinto año postrasplante 167 4.2.5.5. Al décimo año postrasplante 169 4.3. Evolución del SM 172 8 4.4. Análisis de la supervivencia 174 4.4.1. Descriptivo 174 4.3.1.1. Supervivencia global 174 4.3.1.2. Causas de mortalidad 175 4.4.2. Curvas de supervivencia 176 4.4.2.1. Global 176 4.4.2.2. Por periodos de tiempo 176 4.4.2.3. Por edad 178 4.4.2.4. Por sexo 179 4.4.2.5. Por etiología 180 4.4.2.6. Por indicación 182 4.4.2.7. Por SM 183 4.4.2.7.1. Por SM basal 183 4.4.2.7.2. Por SM al año postrasplante 184 4.4.2.7.3. Por SM a los 5 años postrasplante 185 4.5. Regresión logística 186 5. DISCUSIÓN 187 5.1. Análisis evolutivo 189 5.1.1. Datos generales 189 5.1.2. SM basal (pretrasplante) 193 5.1.3. SM al año postrasplante 196 5.1.4. SM al quinto año postrasplante 199 5.1.5. SM al décimo año postrasplante 202 5.2. Análisis por supervivencia 204 9 6. CONCLUSIONES 211 7. INDICE DE ABREVIATURAS 215 8. BIBLIOGRAFÍA 223 16 publicados en un estudio prospectivo multicéntrico por el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales de Estados Unidos (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, NIDDK). Las causas de muerte más allá del primer año postoperatorio fueron hepática 24%, neoplasias 22%, cardiovascular 11%, infecciones 9% e insuficiencia renal 6%. Ver figura 1 (1). 12,8% 23,9% 63,3% Gráfico A Desconocida Hepática No hepática Neoplasia 29,5% Infección 25,1% Cardiovasc 19,3% Renal 6,80% Otras 19,3% Gráfico B Figura 1. Causas globales de muerte en 327 pacientes (Gráfico A). Causas de muertes no hepáticas (n=207) en el gráfico B. Modificado de Watt KD. Am J Transplant 2010 (1). En los trasplantados hepáticos, al igual que en la población general, el síndrome metabólico es una importante causa de morbimortalidad. Se define el Síndrome metabólico (SM) como la presencia de obesidad, la hipertensión arterial (HTA), la hiperglucemia y la dislipemia, según lo definido por los criterios del National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP-ATPIII) (2). El SM, aunque es posible entre los receptores de un trasplante hepático, sobre todo es muy frecuente después del trasplante. Los componentes del síndrome metabólico son a menudo exacerbados en el período postrasplante por factores específicos tales como inmunosupresión y son importantes predictores de mortalidad y morbilidad. Muchos aspectos del síndrome metabólico son modificables. El reconocimiento precoz, prevención y tratamiento de la hipertensión arterial, obesidad, dislipemia y diabetes pueden mejorar la supervivencia postrasplante a largo plazo. Por otra parte, la actual “epidemia” de obesidad y síndrome metabólico afecta a casi todos los aspectos del trasplante hepático (TH), incluyendo el tipo y la incidencia de complicaciones postoperatorias. 17 Aunque la frecuencia de enfermedad hepática terminal en pacientes con hígado graso no alcohólico (HGNA) no es bien conocida, la frecuencia del HGNA como indicación de trasplante hepático (por cirrosis descompensada y/o hepatocarcinoma) se ha incrementado cada año desde 2001 y actualmente es la cuarta más común (3). De hecho, es la única indicación cuya frecuencia sigue creciendo año tras año (figura 2). Por el contrario, la frecuencia del Virus de la Hepatitis C (VHC) como indicación de trasplante hepático alcanzó en 2002 el 28% en Estados Unidos y ha disminuido cada año desde entonces (http:// www.ustransplant.org/). Se ha estimado que el HGNA será la indicación más frecuente de trasplante hepático en los próximos 10 a 20 años (4) (figura 3). Gráfico A Desconocida Figura 2. Frecuencia de las indicaciones de TH en USA en la última década. ALD: cirrosis alcohólica. HBV: cirrosis por hepatitis B. NASH: HGNA. PSC: colangitis esclerosante primaria. PBC: cirrosis biliar primaria. AIH: hepatitis autoinmune. Fuente: Charlton M. Opin Organ Transplant 2013 (4) Gráfico A Desconocida Figura 3. Cambios con el tiempo en la frecuencia de hepatitis C (HCV) e HGNA como indicación de TH en USA. El HGNA está previsto que sea la indicación más frecuente antes de 2020. TH: trasplante hepático. CHC: hepatocarcinoma. Fuente: Angulo M. Liver Transpl 2006 (3) TH por HGNA TH por cirrosis criptogénica TH por VHC (sin CHC) 18 1.1. EL SINDROME METABOLICO: CONCEPTO Aunque desde 1921 existen observaciones sobre la asociación de alteraciones metabólicas y riesgo cardiovascular aumentado (5), el Síndrome Metabólico (SM) fue descrito por primera vez (como síndrome X) por Reaven en 1988 (6) y su primera definición formal fue planteada en 1998 por un grupo de trabajo sobre la diabetes (7). El SM constituye un espectro clínico de factores de riesgo para enfermedad cardiovascular y diabetes mellitus, con una base de susceptibilidad genética, relacionados, al menos en parte, con la resistencia a la insulina como proceso fisiopatológico subyacente común. Sus principales constituyentes (todos ellos necesarios para la definición formal del síndrome) son la hipertensión arterial, la dislipemia (aumento de triglicéridos y bajos niveles de colesterol-HDL), la obesidad (sobre todo la de localización central) y las alteraciones del metabolismo de la glucosa (resistencia a la insulina, diabetes mellitus). Además de los mencionados, pueden asociarse los siguientes: acantosis nigricans, lipodistrofia, esteatohepatitis no alcohólica, hiperuricemia, síndrome de ovario poliquístico y síndrome de apnea del sueño, además del aumento de diferentes parámetros de laboratorio como apolipoproteínas B y C-III, ácido úrico, fibrinógeno, PAI-1 (inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1), viscosidad sanguínea, dimetilarginina asimétrica, homocisteína, leucocitos, ferritina, citoquinas proinflamatorias, proteína C reactiva (PCR) y microalbuminuria (8). La fisiopatología del SM es controvertida, dado que ni siquiera el papel central de la resistencia a la insulina consecutiva a la obesidad abdominal es aceptado por todos los autores. En la Figura 4 se recoge de manera esquemática un posible modelo explicativo de los fenómenos desencadenados por el aumento de la grasa visceral, tejido capaz de liberar una gran cantidad de ácidos grasos libres a la circulación, por ser metabólicamente más activa que la grasa subcutánea. En este esquema cabe destacar la función del adipocito, responsable de un estado proinflamatorio y protrombótico, así como de la disminución de adiponectina (circunstancia ésta que podría facilitar tanto la resistencia a la insulina como la formación de la placa de ateroma) (9). Además, en la patogenia del SM se han implicado la activación inmunitaria o el estrés crónicos, alteraciones hormonales (glucocorticoides, adipocitoquinas), bajo peso al nacer, programación fetal (fenotipo ahorrador), bajos niveles de vitamina D y 19 aumento de la hormona paratiroidea (PTH), deprivación del sueño, exposición prolongada a luz artificial intensa durante las horas nocturnas, etc. En la actualidad, existen seis definiciones de SM, propuestas por diferentes organizaciones, aunque en realidad se fundamentan en dos: la definición de la OMS, de la que deriva la del European Group for study of Insulin Resistance (EGIR); y la del National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel-III (NCEP-ATP-III), que dio lugar a las de la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE), la Internacional Diabetes Federation (IDF) y la American Heart Association-National Heart, Lung, and Blood Institute (AHA-NHLBI). Recientemente (2009), se ha desarrollado un documento de armonización entre distintas sociedades, consensuándose la definición (2). Sin embargo, esta definición ha introducido una nueva complejidad al dejar los valores de referencia para el perímetro de la cintura según especificaciones para distintas poblaciones y países. Como ya se ha comentado, el Síndrome metabólico (SM) se define por la presencia de obesidad, hipertensión arterial (HTA), hiperglucemia y dislipemia, según lo definido por los criterios del National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP-ATPIII) (10,11). Son necesarios 3 de los 5 componentes para su diagnóstico, referidos en la tabla 1:  AGL  AGL  Tejido adiposo visceral  PAI-I, Fibrinógeno  IL-6, TNFa  ADIPONECTINA  INSULINA  GLUCOSA  TRIGLICÉRIDOS  APOLP B  Resistencia a la Insulina Arteriosclerosis HTA Figura 4. AGL, ácidos grasos libres; APOLP B, apolipoproteína B; HTA, hipertensión arterial; IL-6, interleuquina 6; PAI-1, inhibidor del activador del plasminógeno-1; TNFa, factor de necrosis tumoral alfa (9). 20 Tabla 1. Criterios de diagnóstico clínico de Síndrome Metabólico Medida Punto de corte Alternativa Obesidad PC en H ≥ 94 cm IMC ≥ 30 PC en M ≥ 80 cm Triglicéridos ≥ 150 mg/dl Tratamiento farmacológico HDL-colesterol H < 40 mg/dl M < 50 mg/dl Tratamiento farmacológico Tensión arterial ≥ 130/85 mmHg Tratamiento antihipertensivo Glucemia en ayunas ≥ 100 mg/dl Tratamiento hipoglucemiante Tabla 1. Criterios de diagnóstico clínico del Síndrome Metabólico. PC: perímetro de cintura. H: hombres. M: mujeres. IMC: índice de masa corporal La obesidad se define por el índice de masa corporal (IMC ≥ 30 kg/m2). Aunque el perímetro de cintura es superior (en comparación con el IMC) en la predicción del riesgo cardiovascular en la población general, parece que no muestra ventajas para el diagnóstico del síndrome metabólico con respecto al IMC (12). Además, en nuestro trabajo (al igual que han publicado otros autores) el perímetro de cintura no se utilizó como variable para el análisis de la obesidad, debido a su escasa disponibilidad para el análisis retrospectivo y a las variaciones por la presencia de ascitis (13). De hecho, el IMC basal se consideró el que presentaba el paciente antes de las descompensaciones hepáticas, con el objeto de reducir el sesgo por ascitis al inicio del estudio. La prevalencia del SM en países occidentales es del 34%, con un aumento dependiente de la edad, presentándolo más del 40% de las personas mayores de 60 años con un aumento lineal de la prevalencia según aumenta el índice de masa corporal (IMC) (14). La estrecha relación de SM con la sobrealimentación y la obesidad está demostrada por la casi ausencia de SM en los pacientes con IMC < 25 kg/m2. Se ha observado alguna variación en la prevalencia del SM en relación con el grupo étnico, con prevalencias más altas entre las poblaciones indígenas, hispanos y afroamericanos, especialmente las mujeres (15). Aunque la presencia de cualquiera de las cuatro características cardinales del síndrome metabólico en un individuo es un 21 factor de riesgo de morbilidad cardiaca, la presencia de tres o más se asocia con riesgo hasta 50% mayor de eventos coronarios mayores (15-17). Lakka et al demostraron un riesgo relativo 4.26 veces mayor de mortalidad debido a enfermedades coronarias y un riesgo relativo 1.77 para todas las causas de mortalidad en hombres con síndrome metabólico (18). La prevalencia del SM en pacientes con cirrosis no está bien establecida y puede variar con la etiología de la enfermedad hepática, con una prevalencia mayor entre los pacientes con cirrosis criptogénica (29% de prevalencia de SM en 134 pacientes con cirrosis criptogénica en comparación con el 6% en 81 pacientes cirróticos de otras etiologías) (19). La frecuencia de SM en pacientes con cirrosis es baja debido a las bajas resistencias vasculares periféricas típicas de la hipertensión portal y los bajos niveles de lípidos. A pesar de esto, un estudio de casos y controles se observó que 24-47% de los pacientes con cirrosis eran obesos y 20-47% tenían diabetes, con cierta variabilidad dependiendo de la etiología de la enfermedad subyacente (20). Todo ello supone que un número importante de cirrosis criptogénicas sean secundarias a una enfermedad por hígado graso no alcohólico (EHGNA). 1.2. SINDROME METABOLICO POSTRASPLANTE HEPATICO (SMPT) La prevalencia del síndrome metabólico antes del TH está entorno al 5,4% (con cifras de HTA pre-TH del 9-19%, DM del 10-22%, dislipemia del 3-43% y obesidad entre 11-38%). Sin embargo, el SM después del TH ha sido descrito en el 44-58% de los pacientes seguidos más de 6 meses (21) (tabla 2). La prevalencia absoluta de diabetes se eleva hasta 30-40% después del trasplante; sucediendo de manera similar con la HTA, con una prevalencia post-TH del 60-70% (22-24). Aunque es poco frecuente antes del trasplante, la dislipemia se observa en aproximadamente el 50-70% de los pacientes después del TH (23). El SMPT se asocia con un aumento de los eventos cardiovasculares y cerebrovasculares (24). La enfermedad cardiovascular es la causa de 19 a 42% de la mortalidad pos-TH no relacionada con el injerto hepático (22,128). La diabetes, la HTA y la insuficiencia renal confieren individualmente un aumento del riesgo 2 veces mayor de mortalidad después del trasplante y, más concretamente, para la muerte cardiovascular (22). Esta alta incidencia de SMPT se ha observado también en unidades de trasplante hepático pediátrico (25-27). 22 En un estudio preliminar que realizamos en nuestro centro sobre 148 pacientes trasplantados, solamente un 19.6% desarrollaron SMPT al año (28). Estos datos iniciales contrastan con la mayoría de los publicados (resumidos en la tabla 3 y que pertenecen a centros anglosajones fundamentalmente) y pudieran ser debidos a muchos factores, entre ellos la ingesta de una dieta variada pobre en grasas saturadas (la dieta mediterránea) y el escaso seguimiento (1 año). Tabla 3. Principales estudios sobre el síndrome metabólico (SM) después del trasplante (ECV: eventos cardiovasculares). Modificado de Kallwitz, World J Gastroenterol 2012 (152). Factor de riesgo Pretrasplante (%) Postrasplante (%) Diabetes 15 30-40 HTA 15 60-70 Dislipemia 10 50-70 Obesidad 10-30 20-40 Síndrome Metabólico 5 50 Tabla 2. Factores de riesgo pre y postTH del SM. Modificado de Laish. Liver Transpl 2011 (30). Estudio N SM (%) Hiperglucemia (%) Aumento perímetro abdominal (%) Dislipemia (%) Complicaciones del SM Bianchi Liver Transpl 2008 296 45 60 32 37 aumento TG 50 descenso HDL No datos Laryea Liver Transpl 2007 118 58 61 (Diabetes) 36 (IMC>30) 45 aumento TG 48 descenso HDL Más ECV Hanouneh Liver Transpl 2008 82 50 52 (Diabetes) 45 (IMC>28) No datos Más fibrosis en VHC Kallwitz Hepatology 2011 172 65 68 53 42 aumento TG Más ECV Laish Liver Transpl 2011 252 52 40 (Diabetes) 31 47 aumento TG 49 aumento HDL Más ECV 23 La prevalencia del SMPT puede estar infraestimada en algunos trabajos ya que la diabetes se sustituye por alteración de la glucemia basal en ayunas, la HTA por presión arterial elevada y el índice de masa corporal (IMC) se sustituye por el perímetro de cintura elevado. Dado el hecho de que el SMPT se asocia con un aumento de las complicaciones vasculares graves (23), parece razonable que este síndrome (aunque hay pocos datos prospectivos) pueda contribuir a la pérdida del injerto y la mortalidad tardía pos-TH. 1.2.1. FACTORES DE RIESGO PRETRASPLANTE DE SM La población de pacientes trasplantados ha ido cambiando debido a las características de las indicaciones y de los receptores. La hepatitis C está descendiendo como indicación para el trasplante, mientras que el HGNA y la edad media de los candidatos a trasplante está en aumento. Con estos cambios, los factores de riesgo para el SMPT son cada vez más comunes en los candidatos a trasplante de hígado y son importantes predictores del desarrollo de SMPT. Aunque los estudios que evalúan los factores de riesgo para predecir el SMPT son relativamente pequeños, ciertos factores de riesgo se repiten en las diferentes series. Un resumen de los factores de riesgo es presentan en la Tabla 4. Factores asociados con el Síndrome Metabólico postrasplante Factores pretrasplante Factores postrasplante Obesidad Cirrosis criptogénica Cirrosis alcohólica Cirrosis por VHC Diabetes Edad avanzada Triglicéridos HDL-colesterol Cambios en el IMC Tabla 4. Factores asociados con el Síndrome Metabólico postrasplante. Modificada de Kallwitz, World J Gastroenterol 2012 (152) La obesidad antes del trasplante es un factor clave en la predicción del SMPT. Tanto el peso (23) como el IMC pre-TH (28-30) se han correlacionado con el SMPT. 24 Además, las personas que son obesas antes del trasplante a menudo son obesas después del trasplante (29). La tasa de obesidad en los pacientes en lista de espera varía según la indicación de trasplante. Las personas en espera de trasplante por cirrosis criptogénica, que con frecuencia es debida a HGNA, se vio que eran más obesos que los controles. Como ya se ha comentado, el HGNA se ha incrementado anualmente como una indicación de TH y se estima que se convierta en la indicación más común en los próximos 10-20 años (3,4). La proporción de pacientes obesos en lista de espera de trasplante presumiblemente aumentará al cambiar las indicaciones para el TH y aumentar la proporción de los pacientes con HGNA. Por otra parte, se ha visto que la cirrosis criptogénica es un factor de riesgo para el SMPT cuando se compara con otros factores, independientemente del IMC (17,18). Estos hallazgos empeoran en la población juvenil. Ai-Xuan et al observaron como a igual IMC, los pacientes adolescentes con obesidad mórbida (IMC≥40) tenían mayor actividad inflamatoria sistémica de citoquinas y más daño hepático que los adultos (31). Se han identificado otros factores de riesgo para el SMPT. La DM pretrasplante se relaciona con el SMPT en múltiples series (28-30). De hecho, en un estudio los pacientes con diabetes pretrasplante tenían casi 6 veces más probabilidades de tener SMPT (30). La edad también se ha relacionado con el SMPT (23). Esto es particularmente importante dado que la población en los Estados Unidos y Europa está envejeciendo. En el año 2009 casi el 75% de los receptores de un TH estaban por encima de 50 años de edad, en comparación con 1993 cuando sólo el 42% tenían 50 años o más. Otros factores pretrasplante que se asociaron con el desarrollo de SMPT son la hipertrigliceridemia (30), bajos niveles de HDL (30) y la etiología VHC (además se ha visto una progresión más rápida de la recidiva del VHC en los pacientes trasplantados por esta etiología) (32) o la etiología enólica (23). 1.2.2. FACTORES DE RIESGO POST-TRASPLANTE DE SM Como la obesidad antes del trasplante es un factor de riesgo para el SMPT, parece lógico que el aumento de peso después del trasplante podría predecir el síndrome metabólico. Sin embargo, los datos son variables. El aumento del IMC después del trasplante se asoció con el síndrome metabólico en una serie (29), pero no en otra (23). Es posible que la ascitis pretrasplante pueda dar lugar a la subestimación de la ganancia de peso post-trasplante. El aumento de peso después del trasplante es muy frecuente. En un estudio se observó que la proporción de 25 pacientes con sobrepeso y obesidad post-TH era del 57%, frente al 38% antes del trasplante (29). En una amplia serie de casi 600 trasplantados hepáticos, la mediana del aumento de peso al año y 3 años fue de 5,1 kg y 9,5 kg, respectivamente; además en la mayoría de los pacientes, la mayor ganancia de peso se produce en el primer año post-TH (33). Los datos de tres estudios demostraron que el 36,9% de los pacientes tenían un aumento del perímetro abdominal (29,30). Aunque las poblaciones no se corresponden, el número absoluto es similar a la tasa de 38.6% descrito en la población general de los Estados Unidos (19). En un estudio que compara las tasas de obesidad, la prevalencia no fue significativamente mayor en las personas después de un TH en comparación a la de la población general de Estados Unidos (34). Sin embargo no existe una relación lineal entre el tiempo desde el trasplante y la aparición de SMPT (23,29,30), debido en parte a que algunas de sus causas inciden especialmente en primeros meses (máximas dosis de inmunosupesión y corticoides, ganancia ponderal, …). Por todo ello, se cree que los factores del SMPT se desarrollan pronto después del TH. Por ello, además de la obesidad, se deben estudiar otros factores. La inmunosupresión es uno de ellos, aunque su contribución al desarrollo de SMPT es difícil de medir, ya que su uso es inevitable. Aunque la elección de inhibidor de la calcineurina (ICN) no se asoció con el desarrollo del síndrome metabólico (29), los inmunosupresores han demostrado aumentar el riesgo para varios componentes del SM. Con respecto al aumento de peso después del trasplante, una serie demostró más aumento de peso con la ciclosporina que con tacrolimus en el primer año (33). Sin embargo, el efecto no se observó a los 2 años. Otro trabajo encontró un mayor IMC en los pacientes tratados con ciclosporina respecto a los tratados con tacrolimus (34). La pérdida de peso se produjo en una mayoría de los pacientes TH después de cambiar de ciclosporina a tacrolimus (35). Aunque los corticoides se asocian a menudo con un aumento de peso, este efecto después del trasplante se observó en algunas (11,36), pero no en todas las series (33,34). 1.2.3. PREVENCIÓN DEL SM DESPUES DEL TRASPLANTE Después del trasplante, los pacientes mejoran su capacidad funcional y pueden realizar actividades de manera independiente (37). El uso de un programa estructurado de ejercicio físico aumentó la capacidad de ejercicio y adecuación para los primeros seis meses después del trasplante, pero seguidos por una meseta (38). Múltiples estudios han demostrado que, aunque el rendimiento del ejercicio mejoró 32 La presencia de diabetes previa al trasplante, el IMC basal (29), la etiología por VHC y los bolos de corticoides son factores de riesgo independientes para el desarrollo de DMPT (81). El propio hígado trasplantado puede contribuir al aumento de la resistencia a la insulina por la denervación/vagotomía del injerto durante la extracción, que se ha asociado con un aumento de resistencia a la insulina (82). Después de un TH, los pacientes están tomando fármacos que pueden disminuir la sensibilidad a la insulina. Los corticoides inducen resistencia a la insulina de una manera dependiente de la dosis por la disminución de la producción de insulina de las células B, aumento de la gluconeogénesis y la disminución de la utilización de glucosa periférica (83), mientras que inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) puede disminuir la síntesis y secreción de insulina (toxicidad de células B pancreáticas) y/o inducir resistencia a la insulina e hiperinsulinemia (Tabla 5) Factor Consecuencias metabólicas Referencia Cirugía Denervación Aumento de la resistencia a la insulina 82 Corticoides Obesidad Aumento gluconeogénesis Menor utilización periférica de glucosa Menor síntesis de insulina en células beta Efecto mineralcorticoide Mayores resistencias vasculares periféricas 83, 106 Anticalcineurínicos Toxicidad sobre células beta Resistencia la insulina Reducción del transporte de colesterol en bilis Unión a receptores de LDL Vasoconstricción renal 84, 104, 116 Inhibidores de mTOR Bloqueo de proliferación de células beta Aumento actividad lipasa Descenso actividad lipoproteinlipasa 85, 102 Tabla 5. Factores que contribuyen a la DMPT. Una revisión Cochrane de ensayos que comparaban la ciclosporina y el tacrolimus en TH confirmó la mayor asociación de tacrolimus con DMPT insulinodependiente (RR 1,38) que ya se había descrito en los pacientes con trasplante renal (84). El sirolimus, un inhibidor de mTOR, puede bloquear la proliferación de células beta, aumentando el riesgo para la diabetes; pero, por otra 33 parte, se ha demostrado que inhibe la regulación de la señalización en las células sensibles a la insulina (85). Por lo tanto, el efecto de sirolimus (y el everolimus) en la diabetes post-trasplante no está claro. La diabetes puede tener un impacto significativo sobre la supervivencia del injerto. La diabetes y la resistencia periférica a la insulina después del trasplante aumentan el daño hepático y produce peores resultados en el subgrupo de pacientes trasplantados por VHC (81,86). En estos pacientes, la incidencia a los 5 años de fibrosis avanzada se incrementó en aquellos con DMPT (49%) en comparación con los pacientes con sensibilidad a la insulina normal (20%) (p = 0,01). Además, DMPT se asoció significativamente con la trombosis tardía de la arteria hepática, así como el rechazo agudo y crónico (80,87). La morbilidad y mortalidad global del TH (58) son mayores en los pacientes con DM pre y postrasplante (22, 80, 88, 89) aun cuando la diabetes post-TH sea transitoria (80). Los objetivos del tratamiento de la diabetes post-TH son similares a los de la población general, ya que no existen estudios específicos para la población de pacientes con TH. Es decir, niveles de hemoglobina glicosilada <7%, glucemia en ayunas entre 70-130 mg/dl, y el pico de glucosa postprandial <180 mg/dl (90). Aunque no hay estudios específicos en trasplantados hepáticos, se sabe por estudios en la población general que las modificaciones del estilo de vida (ejercicio físico, dieta equilibrada,…) son superiores al tratamiento farmacológico y estos a su vez al placebo en el control glucémico, control del SM, control de la HTA y menos claramente en el control de la dislipemia (91). El tratamiento de la diabetes post-TH se realiza en gran medida con insulina en el entorno perioperatorio y postoperatorio precoz. A medida que se reducen los esteroides, se debe hacer todo lo posible para iniciar las modificaciones de estilo de vida (dieta y ejercicio físico) y, posiblemente, pasar a un fármaco antidiabético oral (ADO). La mayoría de los ADO se han estudiado poco en el contexto del TH. Las potenciales ventajas y desventajas de ellos se describen en la Tabla 6. 34 ADO Metabolismo Ventajas/desventajas Sulfonilureas de segunda generación glipizida glicazida glibirida glimepirida Hepático, con alta unión a proteínas CYP2C2 ? CYP2C2 Aumento de peso, hipoglucemia Sube niveles de ICN Inhibidor de CYP2C8, 3A4 Biguanidas Metformina No unión a proteínas No metabolizada Acidosis láctica (en IR o IC) Efectos GI, sabor metálico Meglitinidas repaglinida nateglinida Hepático CYP2C8, 3A4 CYP2C9, 3A4 Aumento de peso Hipoglucemia si IR Interacción con ICN Tiazolidinedionas rosiglitazona pioglitazona Hepático, con alta unión a proteínas CYP2C8 CYP2C8, 3A4 Aumento de peso, retención hídrica, riesgo CV, precio, hepatotoxicidad, interacción con ICN Inhibidores alfa-glucosidasa acarbosa Bacterias gastrointestinales Efectos GI, poco efectiva Precio Tabla 6. Ventajas y desventajas de los ADO (ICN: inhibidores de la calcineurina. IR: insuficiencia renal. IC: insuficiencia cardíaca. CV: cardiovascular). La ganancia de peso y la hipoglucemia son menos comunes con biguanidas (metformina) que con las sulfonilureas o las tiazolidinedionas. La metformina sin embargo, no se debe utilizar cuando existe insuficiencia renal debido a los riesgos de acidosis láctica. Las tiazolidinedionas son generalmente bien toleradas, y pueden mejorar temporalmente las funciones del HGNA pos-TH (92,93), pero también son adipogénicas y pueden asociarse con hepato (94) y cardiotoxicidad (95). Hay que recordar que la diabetes en esta población de pacientes tiene los mismos riesgos a largo plazo que en la población general y por lo tanto se debe insistir en los exámenes de retina (fondo de ojo) anual, presencia de proteínas en orina y prevención del pie diabético. Se ha sugerido que la metformina podría ser el ADO de elección en ausencia de contraindicaciones, debido a los potenciales beneficios sistémicos que tiene (control de los niveles de glucemia, de los lípidos y del peso, efecto protector cardiovascular, efecto antitumoral, atenuación del SMPT y coste-efectividad). La figura 6 resume los posibles beneficios de la metformina en los trasplantados de órgano sólido (96). 35 Figura 6. Potenciales beneficios de la metformina en los trasplantados de órgano sólido. Modificado de Sharif. Am J Transplant 2011 (96). 1.3.3. DISLIPEMIA: La dislipemia es poco frecuente en pacientes con cirrosis, pero es común entre los receptores de un TH, en los cuales puede llegar a afectar hasta un 45-69% (24, 29, 97, 98). La dislipemia es un factor de riesgo importante para la morbilidad y mortalidad cardiovascular en el post-trasplante (79). Aunque el tacrolimus parece estar asociado con incidencias más bajas y menos severas de dislipemia que la ciclosporina (99), ambos agentes están involucrados en la dislipemia (35). El sirolimus es un agente hiperlipémico potente (100), posiblemente afectando a la vía de señalización de la insulina, el aumento de actividad de la lipasa del tejido adiposo, y por disminuir la actividad de la lipoproteína lipasa, particularmente cuando se usa en combinación con ciclosporina (101-103). La base de los mecanismos hiperlipémicos de la ciclosporina no se conocen, pero pueden estar en relación con la inhibición de la 26-hidroxilasa hepática, disminuyendo de ese modo la síntesis de ácidos biliares a partir del colesterol y la reducción del posterior transporte de colesterol en la bilis e intestino (104). Además, la ciclosporina se une a los receptores de la lipoproteína de baja densidad (LDL)-colesterol, aumentando de este modo los niveles circulantes de LDLcolesterol (79,105). La observación de que parece menos probable que el tacrolimus cause hipercolesterolemia que la ciclosporina, ha llevado a varios grupos a proponer la conversión de la terapia inmunosupresora con tacrolimus a partir de la terapia con ciclosporina en el ajuste de la hipercolesterolemia persistente, con alguna evidencia de eficacia (99). Ventajas de la metformina Modulación del SM Costeefectividad Control glucémico Control lípidos Control del peso Protección cardiovascular Efecto antineoplásico Disfunción endotelial Efecto antiinflamatorio Sensibilización a insulina Modula HGNA 36 La dislipemia postrasplante es generalmente resistente a las intervenciones dietéticas. Se sabe que los corticoides producen resistencia a la insulina, aumento de los depósitos de grasa, HTA y dislipemia. No obstante, la inmunosupresión libre de corticoides después del TH no reduce las tasas de dislipemia (106). Además de la dosificación baja y tipo de inhibidor de la calcineurina (tacrolimus vs ciclosporina) y la disminución/supresión de los corticoides, los hipolipemiantes deben ser considerados en pacientes con dislipemia persistente. Si los niveles de colesterol y triglicéridos están ambos elevados, los inhibidores de la HMGCoA reductasa (como las estatinas) son un agente de primera línea apropiada. Las estatinas se han utilizado comúnmente en los receptores de trasplante de órgano sólido durante décadas y son bien tolerados (107). La pravastatina es la más estudiada y usada en pacientes trasplantados debido a que su metabolismo no requieren el sistema enzimático P450, pero muchas de las otras estatinas (atorvastatina, simvastatina, lovastatina, cerivastatina y fluvastatina) se utilizan con frecuencia en los pacientes trasplantados. Una revisión realizada por Asberg et al. (108), sugirió una pequeña (pero no clínicamente relevante) reducción de los niveles de ciclosporina durante la terapia con estatinas. Efectos similares se observan con tacrolimus y las estatinas (109). Aunque no existe una clara base científica para la reducción de las dosis de las estatinas en el post-TH, las dosis iniciales deben ser bajas y se ajustarán con un seguimiento estrecho. La simvastatina (40 mg/día), atorvastatina (40 mg/día) o pravastatina (20 mg/día) son razonables para el tratamiento inicial de la hipercolesterolemia post-TH. Es importante recordar que los efectos del tratamiento con estatinas son aditivos a los de una dieta adecuada; por ejemplo una dieta mediterránea rica en ácidos grasos omega 3, frutas, verduras y fibra dietética. La hipertrigliceridemia con niveles normales de colesterol es también común post-TH. La hipertrigliceridemia responde al aceite de pescado (omega 3) y puede ser el agente de primera elección, ya que tiene muy pocos efectos secundarios e interacciones medicamentosas (110). El aceite de pescado también se ha demostrado que tienen propiedades anti-inflamatorias y anti-proliferativas, además de mejorar la esteatosis hepática (111). Se puede comenzar con una dosis inicial de 1000 mg dos veces al día, aumentando a un total de 4.000 mg al día en dosis divididas. El aceite de pescado no se ha demostrado que afecte a los niveles de ciclosporina (un agente altamente lipófilo) de forma significativa (108), y ni al metabolismo de tacrolimus. Las dosis superiores a 4.000 mg pueden tener efectos antiagregantes (como 37 antiplaquetario) y aumentar el riesgo de sangrado (112). Algunos pacientes pueden experimentar un aumento en los niveles de LDL con el aceite de pescado, por lo que se debe realizar un seguimiento del perfil lipídico. Otros tratamientos alternativos incluyen los derivados del ácido fíbrico (gemfibrocilo, clofibrato, fenofibrato), que son generalmente bien tolerados, pero en ocasiones se han asociado con daño muscular, sobre todo si se utiliza con estatinas. Los fibratos pueden tener un efecto leve de aumentar los niveles de inhibidor de la calcineurina (108). La ezetimiba (un agente que inhibe la recirculación enterohepática de los lípidos y tiene mínimo metabolismo del citocromo P450), se ha mostrado bien tolerado y eficaz cuando se utiliza en combinación con estatinas en un pequeño estudio retrospectivo de pacientes con TH; sin embargo existe riego de hepatotoxicidad, sobre todo cuando se utiliza con estatinas, por lo tanto se debe usar con precaución en pacientes con TH (113). 1.3.4. HIPERTENSIÓN ARTERIAL (HTA): La HTA afecta a una minoría de pacientes antes del trasplante (debido sobre todo a la hipertensión portal), pero se ha descrito hasta en un 70% de los pacientes después de un trasplante hepático (22, 23, 98). El criterio habitual es una presión arterial mayor de 140/90, que por lo general ocurre temprano postrasplante y tiende a ser sostenida en el tiempo. La hipertensión inducida por esteroides es generalmente secundaria a su efecto mineralocorticoideo, pero también aumentan las resistencias vasculares, así como la contractilidad cardíaca (83). La HTA puede producirse con una frecuencia algo menor con el tacrolimus que con ciclosporina y se asocia con un aumento de peso corporal y con insuficiencia renal (114). Sirolimus aumenta el riesgo de HTA cuando se añade a otros inhibidores de la calcineurina (115). El mecanismo para la HTA después del trasplante se cree que es, en gran parte, debido a la vasoconstricción renal (y sistémica), así como al deterioro de la Tasa de Filtrado Glomerular (TFG) y la excreción de sodio (116). Debido a la gran importancia de la vasoconstricción arteriolar renal en la etiopatogenia de la HTA pos-TH, los bloqueadores de los canales de calcio (amlodipino, isradipino y felodipino) se utilizan a menudo como agentes de primera línea. El nifedipino es un inhibidor del citocromo P450 intestinal, y puede provocar aumento de los niveles de la ICN (con riesgo de toxicidad por ICN), y además puede 38 causar edemas en las extremidades inferiores. Las terapias de segunda línea incluyen bloqueadores específicos beta (bloqueadores no específicos puede reducir el flujo sanguíneo portal), inhibidores de la Enzima Conversora de Angiotensina (IECA), bloqueadores de los receptores de angiotensina y los diuréticos de asa (117). Los IECA y bloqueadores del receptor de angiotensina pueden exacerbar la hiperpotasemia inducida por los ICN, pero también pueden proporcionar propiedades anti-fibrogénicas para pacientes con alto riesgo de fibrosis hepática (por ejemplo, la hepatitis C recurrente, o esteatohepatitis), y, posiblemente, proteger contra la lesión renal inducida por los ICN (118). Las tiazidas y otros diuréticos son problemáticos en los receptores de un TH debido a la potenciación de las alteraciones electrolíticas. No se establecen objetivos específicos para el control de la presión arterial en los pacientes con TH, pero se sugiere un objetivo de mantener cifras de TA menores de 130/80 en los pacientes con diabetes, enfermedad renal crónica o enfermedad cardiovascular (conocida o en riesgo), que abarcaría la mayoría de los pacientes posTH (119). Hasta un 30% de los pacientes puede requerir dos o más antihipertensivos para lograr estos objetivos (98). En un reciente trabajo español multicéntrico y prospectivo sobre 921 pacientes trasplantados hepáticos, 490 de ellos (53%) habían sido previamente diagnosticados de HTA y estaban con tratamiento antihipertensivo, mientras que 431 (47%) no eran hipertensos. De los 490 hipertensos, el 68% tenía mal control de las TAS y/o TAD. Además, de los teóricamente pacientes normotensos, el 25% tenían HTA. Todo ello sugiere que la HTA post-TH está infradiagnosticada y no bien tratada en las consultas de trasplante hepático (120). 1.4 . CONSECUENCIAS DEL SMPT: 1.4.1. LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR: Se estima que el 27% de los pacientes candidatos para TH tiene enfermedad subyacente de las arterias coronarias no conocida (121,122). La mayoría de los pacientes con enfermedad cardiovascular significativa no son candidatos para el TH. Incluso en aquellos con leve a moderada enfermedad de las arterias coronarias asintomática, la frecuencia de complicaciones cardiovasculares post-TH es alta 39 (121,123). El HGNA es altamente predictivo de vasculopatía (arterias coronarias, carótidas y enfermedad vascular periférica), incluso en la ausencia de diabetes subyacente (124). Así pues, se debe considerar la detección específica de enfermedad vascular central y periférica en los potenciales receptores de un TH por HGNA. La enfermedad cardiovascular post-TH es la principal causa de morbilidad y mortalidad en pacientes pos-TH. La probabilidad a 10 años para la enfermedad cardíaca coronaria (utilizando la puntuación de riesgo de Framingham) (125) es mayor en los receptores de un TH (11%) que la población general (7%) (98). Se ha publicado un aumento del riesgo relativo de episodios isquémicos cardíacos y muerte cardiovascular en los receptores de un TH en comparación con población en general, con igual edad y el sexo (126). Un gran estudio multicéntrico prospectivo post-TH mostró que las principales causas de muerte no hepáticas son el cáncer (29,5%), infección/sepsis (25,1%), y la enfermedad cardiovascular (19,3%) (22). Este estudio también demostró que la diabetes, la hipertensión y la insuficiencia renal son factores significativos de riesgo para la mortalidad a largo plazo y, más concretamente, para la muerte cardiovascular relacionadas con el pos-TH. La dislipemia no se evaluó en este estudio. Laryea et al (23) en un análisis retrospectivo de 118 pacientes, observaron una incidencia de SMPT de 58% (69 pacientes). La incidencia de sufrir un evento cardiovascular (ECV) fue de 30% en el grupo de SMPT frente al 8% en el grupo sin SMPT. En otro trabajo retrospectivo posterior sobre 252 pacientes, el riesgo de un ECV fue de 15.2% en el grupo con SMPT frente al 4.9% en el grupo sin SMPT. Sin embargo, en ambos trabajos las diferencia entre la mortalidad en los grupos con y sin ECV no alcanzaron diferencias estadísticamente significativas (30). Albeldawi et al analizaron en 775 pacientes con TH el riesgo y los factores asociados de sufrir un ECV, tras un seguimiento medio de 40 meses postrasplante: de ellos, 83 pacientes (13.5%) presentaron uno o más ECV. Los factores de riesgo fueron: edad alta en el momento del trasplante, sexo varón, DM e HTA. El SMPT fue más prevalente en los pacientes que tuvieron un ECV (61.4%) frente a los que no lo tuvieron (34.1%) (126). Por otra parte parece que el riesgo de sufrir un ECV depende de la etiología del TH. VanWagner el al (127) compararon 115 pacientes trasplantados por HGNA frente a 127 pacientes por cirrosis etílica. Los pacientes trasplantados por HGNA tenían 40 mayor edad, mayor IMC, más dislipemia, más HTA y mayor riesgo de ECV: 30 pacientes de los 115 por HGNA (26%); frente a 10 pacientes de los 127 por alcohol (8%). Recientemente se ha publicado un metaanálisis de 12 estudios que incluye 4792 trasplantados. El riesgo de un ECV a los 10 años fue de 13.6%, teniendo los pacientes con SMPT un riesgo 4 veces mayor que aquellos sin SMPT; y siendo globalmente el riesgo un 64% mayor que en la población general (128). 1.4.2. DIFUNCIÓN RENAL: En cuanto a la lesión renal post-TH a menudo se atribuye solamente a la toxicidad de los inhibidores de la calcineurina. Pero existen otras causas y debe ser evaluadas. Los parámetros del SM están estrechamente vinculados en muchos niveles con la función renal. La HTA puede ser una causa de (o causada por) insuficiencia renal, la diabetes causa lesión renal en la población general de diabéticos, y se ha demostrado que es un factor de riesgo para el desarrollo de insuficiencia renal crónica después del TH (129). 1.4.3. ENFERMEDAD POR HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO (EHGNA) EN EL INJERTO La enfermedad por hígado graso no alcohólico (EHGNA) es actualmente una de las causas más comunes de hepatopatía en los países industrializados, donde los principales factores de riesgo para la EHGNA, la obesidad, la diabetes tipo 2, la dislipemia y el SM son muy comunes. Parece haber diferencias étnicas en el predominio de EHGNA, con un predominio mayor en hispanos comparado con caucásicos o afroamericanos. La EHGNA se caracteriza por la acumulación de grasa dentro de los hepatocitos cuando se descartan otras etiologías (por ejemplo, consumo de alcohol). La EHGNA puede progresar a cirrosis y es una causa importante de cirrosis criptogénica (3,4). La EHGNA es un espectro de trastornos estrechamente relacionados que incluyen el hígado graso no alcohólico (HGNA) y la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). En el HGNA, la esteatosis hepática está presente sin evidencia de inflamación significativa, mientras que en la EHNA la esteatosis hepática se asocia con 41 inflamación hepática y balonización de hepatocitos, que puede ser histológicamente indistinguible de la esteatohepatitis alcohólica (130). La diferencia entre la esteatosis simple y EHNA en el manejo y pronóstico de la EHGNA es importante, ya que la progresión de EHNA a cirrosis es una indicación cada vez más frecuente de TH. El desarrollo de la esteatosis en el injerto es un problema significativo durante la evolución post-trasplante. La recurrencia de esteatosis es común en pacientes que se someten a un TH por EHGNA. Además, una proporción razonable de los receptores de un TH sin esteatosis antes al trasplante pueden desarrollar la enfermedad de novo después del trasplante (131). Alrededor del 40% de los receptores de un trasplante puede desarrollar esteatosis a los 3-4 años del trasplante, lo que indica que la esteatosis postrasplante es común. Se necesitan seguimientos más largos; pero como el hígado graso no alcohólico es típicamente una enfermedad lentamente progresiva, es probable que más pacientes puedan desarrollar esteatohepatitis y fibrosis si se realizan seguimientos más largos. Aunque la patogénesis exacta y el mecanismo subyacente de la esteatosis en el injerto no se conocen con exactitud, hay una creciente evidencia de que la genética en combinación con otros factores puede contribuir al desarrollo del síndrome metabólico o sus componentes (132). Como ya hemos comentado, en los Estados Unidos la prevalencia de EHGNA está aumento con el tiempo, por lo que es una indicación cada vez más frecuente de TH (20). Aproximadamente el 10% de los TH realizados en los Estados Unidos son debidos a cirrosis secundaria a EHGNA (4). Entre 1988 y 1994, la prevalencia de hígado graso no alcohólico como etiología de cirrosis fue de 47% (3), siendo el 5,5% de los pacientes sometidos a TH. Dichos números aumentaron entre 1999 y 2004 hasta el 63% y 9,8%, respectivamente. Sorprendentemente, entre 2005 y 2008 la EHGNA representó el 75% de las enfermedades hepáticas y el 11% de los pacientes sometidos a TH, convirtiéndose en la tercera indicación más común para TH en los Estados Unidos después de virus de la hepatitis C (VHC) y el alcohol (3). Con esta tendencia al aumento en la prevalencia de hígado graso no alcohólico, junto con mejoras esperadas en la terapia del VHC, el hígado graso no alcohólico puede superar el VHC y el alcohol como la indicación más frecuente para TH en un futuro próximo. La supervivencia a los 1 y 3 años para los TH por EHGNA fueron comparables a los de otras indicaciones (84% y 78%, vs 87% y 78% respectivamente). 48 La supervivencia del injerto puede estar amenazada por la cirrosis asociada con la progresión del HGNA, y por lo tanto es importante reconocer los factores de riesgo y realizar un seguimiento estrecho. El IMC pre-TH ha sido identificado como un factor de riesgo asociado con el desarrollo de esteatosis del injerto, haciendo hincapié en la necesidad del control de peso en el receptor del trasplante, tanto antes como después de la cirugía. Hay algunos indicios de que la esteatosis del injerto puede ser más agresiva en su progresión a EHNA que previamente al trasplante. Sin embargo, las implicaciones a largo plazo del hígado graso no alcohólico post-TH son poco claras. Patil et al (145) analizaron los datos de supervivencia de siete estudios con recurrencia del HGNA post-TH, observando que la cirrosis es poco frecuente en estos pacientes. Los estudios de Contos et al (134) y de Malik et al (138) no han documentado ningún caso de cirrosis a 4 años de seguimiento. Estos estudios sugieren que la cirrosis es relativamente poco común en personas que desarrollan HGNA post-TH, al menos en dicho plazo de seguimiento. 1.5.2. LA HEPATITIS C RECURRENTE Y EL SÍNDROME METABÓLICO El síndrome metabólico es un factor de riesgo para la progresión histológica de la hepatitis C recurrente post-TH (32). La resistencia a la insulina y la diabetes están estrechamente vinculados con la hepatitis C, y se establecen como factores de riesgo para la progresión de la fibrosis en pacientes con hepatitis C, con o sin un TH (32,86). La resistencia a la insulina se asocia con una menor respuesta viral sostenida con los tratamientos antivirales (146). La recurrencia de la hepatitis C en el aloinjerto es también un factor de riesgo para el desarrollo de DMPT (147), que también sabemos que es un factor de riesgo para la progresión de la fibrosis como se indicó anteriormente. La infección por hepatitis C tiene múltiples efectos sobre el metabolismo de los lípidos con reducción de los niveles de lípidos en suero (potencialmente reduciendo el riesgo de enfermedad cardiovascular), pero creando un desequilibrio en el metabolismo lipídico intracelular, aumentando así la esteatosis hepática (148). La erradicación viral en estos pacientes revierte estos efectos y se ha traducido en un aumento de los niveles de lípidos en suero (149), que deben ser monitorizados. 49 1.5.3. LA INMUNOSUPRESIÓN Y SÍNDROME METABÓLICO La inmunosupresión puede aumentar la frecuencia de dislipemia, DM e HTA, y por lo tanto aumentar el riesgo y prevalencia del SMPT. Además, los pacientes con SMPT tienen más riesgo de desarrollar un evento cardio y/o cerebrovascular mayor. Se sabe que los corticoides producen resistencia a la insulina, acúmulo de grasa en tronco, HTA y dislipemia. La retirada de esteroides y la minimización de los ICN se deben considerar en los receptores con riesgo de SMPT. Además, cada vez hay más evidencia de que la retirada y/o minimización de los inhibidores de la calcineurina y esteroides son seguros y, por otra parte, reducen la frecuencia de las complicaciones metabólicas pos-TH (106). Los corticoides provocan mayores tasas de dislipemia, DM e HTA a corto plazo. Los corticoides producen resistencia a la insulina, acúmulo de grasa en tronco, HTA y dislipemia. Rike et al observaron en una serie de pacientes trasplantados renales que el SMPT y los eventos CV fueron mayores en aquellos que recibieron corticoides crónicos con respecto a los que se retiraron precozmente (45 vs 22%) y se asoció con más eventos CV (150). Además, en un meta-análisis de 19 ensayos aleatorizados que compararon pacientes TH que recibían inmunosupresión con y sin corticoides se demostró que los receptores sin esteroides tenían niveles significativamente más bajos de colesterol total y de diabetes (151). La disminución de la dosis de prednisona de 10 a 5 mg disminuyó la incidencia de DMPT (43). Sobre la base de estas observaciones, se puede concluir que el uso de esteroides durante la inmunosupresión postoperatoria se asocia con un mayor riesgo de desarrollar DMPT de manera dosis-dependiente. Además de aumentar el estrés oxidativo y la peroxidación de lípidos, los inhibidores de la calcineurina son la principal causa de la dislipemia, la HTA y daño renal. De hecho, la ciclosporina se asocia principalmente con la HTA de novo y dislipemia, y el tacrolimus con la DMPT, mientras que el sirolimus y el everolimus (inhibidores de mTOR) son potentes inductores de dislipemia. El tacrolimus puede ser tóxico sobre las células beta y el sirolimus es un potente inductor de dislipemia. El micofenolato mofetil, otro fármaco inmunosupresor utilizado, tiene un mejor perfil de seguridad con respecto al riesgo metabólico. Por todo ello, se deben evitar en lo posible los esteroides y minimizar los inhibidores de la calcineurina y/o mTOR en los pacientes TH con riesgo de presentar SMPT. 50 En resumen, podemos concluir que el síndrome metabólico y sus componentes son complicaciones muy comunes en el post-trasplante y pueden influir en la morbimortalidad de estos pacientes. El reconocimiento precoz, la prevención y el tratamiento de estas condiciones pueden afectar la supervivencia a largo plazo después de un trasplante de hígado. Es fundamental el estudio adicional en el manejo de estas patologías en el paciente trasplantado. 51 2. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS 52 53 2. HIPOTESIS Y OBJETIVOS HIPOTESIS DE TRABAJO El Síndrome Metabólico postrasplante hepático (SMPT) es una importante causa de morbimortalidad a medio y largo plazo. Además, dicha incidencia es alta y está aumentando en los últimos años, constituyendo actualmente un reto terapéutico en las Unidades de Trasplante Hepático para la mejora de los resultados de supervivencia a largo plazo. Nos planteamos evaluar su evolución a largo plazo en nuestro medio y comparar nuestros resultados con las series publicadas por diferentes autores. OBJETIVOS 1.- Estudiar la frecuencia, evolución y repercusión del SM en la supervivencia de los pacientes trasplantados hepáticos. 2.- Evaluar los factores de riesgo más importantes en la aparición del SMPT. 3.- Evaluar la contribución de los diversos componentes del SM (tanto pretrasplante como postrasplante hepático) en la evolución y supervivencia de los pacientes trasplantados en nuestro centro. 54 55 3. MATERIAL Y MÉTODOS 56 57 3. MATERIAL Y METODOS: 3.1. Diseño del estudio: Considerando la hipótesis y los objetivos previamente marcados, se ha diseñado un estudio observacional, descriptivo, longitudinal, retrospectivo y de incidencia. Para ello se revisaron las historias clínicas de los pacientes trasplantados en el Hospital Universitario Río Hortega (con un seguimiento mínimo de un año), perteneciente al Área de Salud Oeste de Valladolid, desde el inicio de la actividad de la Unidad de Trasplante Hepático (noviembre de 2001) hasta Diciembre de 2013. En todos los pacientes se evaluó la incidencia y evolución de los parámetros que definen el SM (obesidad, HTA, dislipemia, diabetes) tras el trasplante hepático. 3.2. Población: 3.2.1. Población diana y población de estudio. La población diana está constituida por los pacientes trasplantados hepáticos en España. La población de estudio está formada por los 386 pacientes a los que se les realizaron 415 trasplantes hepáticos en el Hospital Universitario Río Hortega (HURH) de Valladolid desde el 20 de noviembre de 2001 hasta el 31 de diciembre de 2013; y que acuden a revisión en consulta externa especializada de seguimiento postrasplante desde cualquier punto de la Comunidad Autónoma de Castilla y León. 3.2.2. Criterios de inclusión: Se incluyeron todos los pacientes, independientemente de la edad y el sexo, que fueron sometidos a un primer trasplante hepático y que tuvieron un seguimiento postrasplante mínimo de 1 año. 64 3.5.1. Recogida y tratamiento de datos Para la recogida de los datos se confeccionó una base de datos en el programa Excel. Los datos fueron introducidos por una sola persona y revisados por un experto. Tras su depuración fueron analizados utilizando el programa estadístico SPSS v. 15.0 (SPSS Inc. 1989-2006). La pérdida de valores superior al 10% en una determinada variable se consideró como un posible sesgo del estudio (y se informará de ello). 3.5.2. Estadística descriptiva La normalidad de las variables cuantitativas será establecida con la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Las variables de distribución normal serán descritas como media ± desviación estándar (DE) y las de distribución no normal y/o discretas como mediana y rango intercuartílico. Por su parte, las variables cualitativas serán descritas mediante la tabla de frecuencias absolutas y relativas (porcentajes) de sus categorías. Se calcularán los Intervalos de Confianza al 95% (IC95%) de los parámetros obtenidos y será informado el porcentaje de valores perdidos cuando éste sea >15%. Finalmente, se utilizarán histogramas de frecuencia, barras de error (variables normales) o diagramas de cajas (variables no normales) para representar las variables cuantitativas y gráficos de barras o de sectores para las cualitativas. 3.5.3. Estadística inferencial Para estudiar la asociación entre variables cualitativas se utilizará la prueba de Chi cuadrado con test exacto de Fisher (tablas 2x2) o razón de verosimilitud (más de 2 categorías), dependiendo de sus condiciones de aplicación (frecuencia esperada <5 en más del 20% de las casillas). Para estudiar las diferencias entre medias independientes se utilizará la prueba de la t de Student o la U de Mann-Whitney, dependiendo de las condiciones de aplicación (normalidad), para 2 grupos, y el ANOVA o la H de Kruskal-Wallis, dependiendo asimismo de las condiciones de aplicación (normalidad), para más de 2 grupos. 65 Para estudiar las diferencias entre medias relacionadas (basales frente a evolución) se utilizará la prueba t de Student para muestras relacionadas o la prueba de Wilcoxon, dependiendo de sus condiciones de aplicación (normalidad). Se realizará un análisis de supervivencia de la variable mortalidad, incluyendo tablas de mortalidad (a 1, 5 y 10 años), curvas de supervivencia y el test de KaplanMeyer para comparar por los factores asociados a la mortalidad (y por los factores de interés) en el análisis bivariante. Se realizará un análisis de regresión logística para explicar la variable SM a los 5 años, incluyendo en el mismo la edad, el sexo, las variables que resulten asociadas a la variable en estudio en el análisis bivariante y las que se consideren de interés para mejorar la información clínica del modelo. El nivel de significación para todas las pruebas se considerará para una p ≤ 0,05. 3.6. Aspectos éticos Este trabajo se realizará siguiendo las recomendaciones de la Declaración de Helsinki de 1964 (última enmienda, 2013). Se cuenta con la aprobación de la Comisión de Investigación y el Comité de Ética Asistencial y Ensayos Clínicos (CEIC) del Hospital Universitario Río Hortega-Área Oeste de Valladolid. No es necesaria la obtención de un Consentimiento Informado para la participación en el estudio, dado que se trata de un estudio retrospectivo con recogida de datos de los archivos. No existe conflicto de intereses ni se dispone de financiación por organismos públicos o privados. Este trabajo de investigación fue financiado parcialmente a través del Proyecto de Investigación “Incidencia del Sindrome Metabólico Postrasplante Hepático en Castilla y León, y su papel como factor de morbimortalidad”, GRS666/B/11 de la Gerencia Regional de Salud de Castillay León. 66 3.7. Búsqueda bibliográfica La búsqueda bibliográfica principal ha sido realizada en la base de datos MEDLINE a través de PubMed, recurso de acceso libre mantenido y desarrollado por el Centro Nacional de Información Biotecnológica (National Center for Biotechnology Information, NCBI), de la Biblioteca Nacional de Medicina (National Library of Medicine, NLM) de los Estados Unidos, localizada en los Institutos Nacionales de Salud (National Institutes of Health, NIH). La búsqueda inicial se planteó utilizando términos libres y la definitiva a través de términos controlados tomados del tesauro de MEDLINE, la base de datos MeSH. De los artículos recuperados fueron seleccionados los que aportaban la información más pertinente y relevante según criterio personal. Los límites de búsqueda no fueron considerados para trabajos históricos de referencia. Además, se han realizado búsquedas secundarias en las bases de datos COCHRANE y EMBASE, utilizando las mismas estrategias, adaptadas a las características específicas de dichas bases. La revisión bibliográfica ha sido realizada en dos tiempos, el primero antes del diseño del estudio, para lograr una idea del estado actual del tema, y el segundo con posterioridad al mismo, con el fin de priorizar los datos obtenidos y establecer modelos comparativos. La revisión ha sido completada con trabajos localizados en las fuentes anteriores, la consulta de libros de texto actualizados de referencia en el tema tratado y la comunicación personal con expertos. Todas las referencias fueron incluidas en una base de datos del programa de gestión de referencias bibliográficas Reference Manager / End Note. Para su redacción, se utilizó el denominado estilo Vancouver, recomendado por el Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (International Committee of Medical Journal Editors, ICMJE), cuyos Requerimientos de uniformidad para manuscritos, revisados en diciembre de 2014, pueden encontrarse en http://www.icmje.org/icmjerecommendations.pdf (acceso 07/07/2015), con ejemplos de las referencias más típicamente utilizadas en artículos científicos disponibles en http://www.nlm.nih.gov/bsd/uniform_requirements.html (ac-ceso 07/07/2015). 67 4. RESULTADOS 68 69 4. RESULTADOS 4.1. ESTADÍSTICA DESCRIPTIVA 4.1.1. Por trasplantes realizados La muestra estuvo constituida por 386 pacientes a los que se les realizó un total de 415 trasplantes hepáticos, que acuden a revisión a la consulta de Hepatología del Hospital Río Hortega de Valladolid. 4.1.1.1. VARIABLES EPIDEMIOLÓGICAS: EDAD Y SEXO La edad media de la población estudiada fue de 54,2 ± 9,3 años, con una mediana de 55 años y un rango de 20 a 69 años. La edad presentó una distribución no normal. En cuanto a la distribución por sexos, 301 pacientes fueron varones (78%) y 85 mujeres (22%). 4.1.1.2. VARIABLES CLINICAS 4.1.1.2.1. Etiología La mayoría de los trasplantes se realizaron por una cirrosis alcohólica (172 pacientes, 41,1%), en segundo lugar cirrosis hepática por VHC (122 pacientes, 29,1%), VHB (27 pacientes, 6,4%), cirrosis biliar primaria (20 pacientes, 4,8%), una miscelánea de indicaciones que incluyen un total de 45 pacientes (y supone el 10,7% de la muestra) y retrasplante hepático en 29 pacientes (6,9%). Esta distribución de etiologías se representa en la figura 8 y tabla 9. 70 Etiología RETOHMISCELÁNEACBPVHBVHCOH Porcentaje 50,0% 40,0% 30,0% 20,0% 10,0% 0,0% Barras de error: 95% IC Figura 8. Etiología de los trasplantes realizados. ETIOLOGÍA N % Alcohol 172 41,1% VHC 122 29,1% VHB 27 6,4% CBP 20 4,8% ReTOH: 29 6,9% - TAH 18 4,3% - Incompatibilidad ABO 1 0,2% - FPI 7 1,7% - Recidiva enfermedad de base 3 0,7% Miscelánea: 45 10,7% - Budd-Chiari 3 0,7% - Caroli 2 0,5% - HAI 6 1,4% - CEP 5 1,2% - Criptogénica 8 1,9% - Hemocromatosis 4 1% - IHAG 8 1,9% - Otras: 9 2,2% VIH¹ PAF CES Adenomas HEG Déficit de A1AT 4 1 1 1 1 1 TOTAL 415 100% Tabla 9. Etiología de los trasplantes realizados. Indicaciones de retrasplante hepático (reTOH). TAH: trombosis de arteria hepática. FPI: fallo primario del injerto. Indicaciones de TOH del grupo miscelánea. PAF: Polineuropatía Amiloidótica Familiar. CES: colangitis esclerosante secundaria. HEG: hemangioendotelioma epitelioide gigante. A1AT: alfa-1-antitripsina. ¹Indicacion de TOH en pacientes VIH: 3 por VHC, 1 por HTP prehepática. 71 4.1.1.2.2. Indicación de trasplante De los 415 trasplantes, fueron trasplantados por cirrosis descompensada (Child B-C) 215 pacientes (51,8%), 141 pacientes se trasplantaron por hepatocarcinoma (33,9%), 23 pacientes por fallo hepático fulminante (5,5%) y 36 pacientes fueron trasplantados por otras indicaciones (8,7%). Ver figura 9 y tabla 10. Indicación MisceláneaIHAGCHCChild B-C Porcentaje 60,0% 50,0% 40,0% 30,0% 20,0% 10,0% 0,0% Barras de error: 95% IC Figura 9. Indicaciones de trasplante hepático N % Child B-C 215 51,8% CHC 141 34% IHAG 23 5,5% Otras indicaciones* 36 8,7% 415 100% Tabla 10. Indicaciones de trasplante hepático. * Se incluyen los retrasplante y las etiologías poco frecuentes 72 4.1.1.2.3. MELD La puntuación media de MELD en el momento del trasplante fue de 13.8, con una mediana de 13 ± 4.9; presentando una distribución no normal. El valor mínimo fue de 5 y el valor máximo de 29. 4.1.1.2.4. HÁBITO TABAQUICO En el momento de realizar el trasplante, 73 pacientes eran fumadores activos (18,9%), 134 exfumadores (34,7%) y 179 no habían fumado nunca (46,4%). 73 4.1.2. Por SM 4.1.2.1. Del SM basal (pretrasplante) 4.1.2.1.1. INTRODUCCIÓN Para valorar la evolución del SMPT se han analizado 359 pacientes, que son aquellos a los que se les ha realizado un primer y único trasplante en nuestro centro. Por ello de los 415 trasplantes, hemos excluido los pacientes que precisaron un retrasplante: 27 pacientes trasplantados y retrasplantados en nuestro centro y 2 pacientes trasplantados en otros centros de España y retrasplantados en nuestro hospital. En la tabla 11 se representan resumidos los resultados del peso (en kg), talla (en cm), índice de masa corporal (en Kg/m2), tensión arterial sistólica (en mm de Hg), tensión arterial diastólica (mm de Hg), glucosa (mg/dl), triglicéridos (mg/dl) y HDLcolesterol (mg/dl) basales de los pacientes previos al trasplante hepático. Los valores de talla e índice de masa corporal presentaron una distribución normal. En cambio las variables peso, tensión arterial sistólica, tensión arterial diastólica, triglicéridos, HDL-colesterol y glucemia presentaron distribución no normal. Media ± DE Mediana Rango Peso (kg) 74 ± 13,6 72 44 - 123 Talla (cm) 166,4 ± 8,3 167 139 - 187 IMC (kg/m²) 26,7 ± 4,5 26,2 16,2 - 45,6 TAS (mm Hg) 119,5 ± 19,5 115 78 - 222 TAD (mm Hg) 72,8 ± 11,2 74 40 - 120 Glucemia (mg/dl) 107 ± 38,3 98 53 - 348 Triglicéridos (mg/dl) 104 ± 46 97 30 - 237 HDL-Colesterol (mg/dl) 64 ± 17 64 13 - 155 Tabla 11. Variables clínicas y analíticas pretrasplante 80 SEEDO_1a Obesidad IIIObesidad IIObesidad ISobrepeso IISobrepeso INormopesoPeso insuficiente Porcentaje 50,0% 40,0% 30,0% 20,0% 10,0% 0,0% Barras de error: 95% IC 4.1.2.2.2.3. Tensión arterial La tensión arterial sistólica media fue de 123 ± 10,7 (mediana de 120 y rango de 98-166); mientras que la tensión arterial diastólica media fue de 76,4 ± 7,9 (mediana de 80 y rango de 50-100). Las cifras de tensión arterial fueron divididas según la clasificación de la ESHESC en óptima (el 19,4%), normal (46,8%), normal alto (19,4%), HTA1 (13,5%), HTA2 (0,9%). No hubo pacientes con HTA3. Su distribución se representa en la figura 14 y tabla 19. Se analizaron las cifras de tensión arterial sistólica basal, así como en la presencia de tratamiento antihipertensivo (diuréticos, antagonistas de los canales del calcio, IECA, ARA-II, betabloqueantes y un grupo de miscelánea de antihipertensivos). Cumplieron criterio de TA para el SM el 63,1% de la muestra (200 pacientes). N % Peso insuficiente 9 3,0% Normopeso 117 38,9% Sobrepeso I 44 14,6% Sobrepeso II 68 22,6% Obesidad I 49 16,3% Obesidad II 11 3,7% Obesidad III 3 0,9% TOTAL 302 100% TOTAL OBESIDAD (CRITERIO SM) 63 20,9% Figura 13 y Tabla 18. Rangos IMC (Clasificación SEEDO), frecuencia de obesidad e IMC como factor de SM al año postrasplante 81 TAGrados_1a HTA2HTA 1Normal AltoNormalÓptima Porcentaje 60,0% 50,0% 40,0% 30,0% 20,0% 10,0% 0,0% Barras de error: 95% IC 4.1.2.2.3. PARÁMETROS ANALITICOS 4.1.2.2.3.1. Glucemia La cifra media de glucemia al año post-TH fue de 112,2 mg/dl ± 38,6 mg/dl. Entre ellos, 116 pacientes (36,4%), presentaron cifras de glucemia mayores a 100 mg/dl, criterio para el diagnóstico de síndrome metabólico. En la tabla 20 se representan las cifras de glucemia con desviación estándar, el porcentaje de glucemias mayores de 100 mg/dl, así como los pacientes en tratamiento antidiabético. Finalmente el número de pacientes que cumplen el factor de diabetes para el síndrome metabólico (glucemia basal > 100 mg/dl y/o tratamiento hipoglucemiante). N % Optima 62 19,4% Normal 149 46,8% Normal alto 62 19,4% HTA I 43 13,5% HTA II 3 0,9% HTA III 0 0% Total 319 100% TA (≥130/85 mmHg, según criterio SM) 108 34,2% Criterio SM (TA) 200 63,1% Figura 14 y Tabla 19. Grados de TA según ESH-ESC y TA como factor de SM al año postrasplante 82 Tabla 20. Glucemia al año postrasplante como factor de SM 4.1.2.2.3.2. Triglicéridos La cifra media de triglicéridos al año post-TH fue de 141,2 ± 83,4 mg/dl. En la tabla 21 se representan las cifras de triglicéridos, nivel de triglicéridos > 150 mg/dl (criterio para SM), el número de pacientes en tratamiento farmacológico y por último el número total de pacientes que cumple criterio de Hipertrigliceridemia para síndrome metabólico. Glucemia basal 112,2 ± 38,6 mg/dl Glucemia > 100 mg/dl 116 (36,4%) Antidiabéticos: - Orales - Insulina 28 (8,8%) 61 (19,1%) Criterio Síndrome Metabólico (glucemia) 151 (47,3%) TRIGLICERIDOS 141,2 ± 83,4 mg/dl Triglicéridos > 150 mg/dl 107 (33,5%) Tratamiento farmacológico 2 (0,6%) Criterio Síndrome Metabólico (TG) 107 (33,5%) HDL-COLESTEROL 58,6 ± 22,5 mg/dl HDL-colesterol 51/215 (23,7%)* Tratamiento farmacológico 20 (6,3%)* Criterio SM (HDL-colesterol) 67/215 (30,7%)* Tabla 21. Triglicéridos y HDL-colesterol como factores de SM postrasplante. * Los cálculos se han realizado sobre un total de 215 pacientes de los que se dispone de niveles de HDL-colesterol (de los 319 posibles), lo que supone una pérdida de 32,6% de datos. 83 4.1.2.2.3.3. Colesterol-HDL La cifra media de colesterol-HDL fue de 58,6 ± 22,5 mg/dl de desviación estándar. Asimismo en la tabla 21 se incluyen los pacientes en tratamiento con estatinas y finalmente el total de pacientes que cumple criterios para SM por niveles bajos de HDL-colesterol. 4.1.2.2.4. SÍNDROME METABÓLICO Si utilizamos los criterios de la ATP (al menos 3 de los siguientes: obesidad, triglicéridos >150, HDL <40 en varones o <50 en mujeres, TA ≥ 130/85 y glucemia basal >100), cumplieron criterios de SM 63 pacientes (30,4% de la muestra). Figura 15 y Tabla 22. Factores_1a 5,004,003,002,001,00,00 Porcentaje 40,0% 30,0% 20,0% 10,0% 0,0% Barras de error: 95% IC 4.1.2.2.5. INMUNOSUPRESIÓN AL AÑO POSTRASPLANTE En la tabla 23 se representa la inmunosupresión de los pacientes al año postrasplante. Factores n % 0 20 9,7% 1 64 30,9% 2 60 29,0% 3 41 19,8% 4 19 9,2% 5 3 1,4% Total 207* 100% ≥ 3 factores 63 30,4% Figura 15 y Tabla 22. Número de criterios de SM al año postrasplante. * Los cálculos se han realizado sobre un total de 207 pacientes de los que se dispone de todos los factores de SM (de los 319 posibles), lo que supone una pérdida de 35,1% de datos. 84 4.1.2.3. Del SM al quinto año postrasplante 4.1.2.3.1. INTRODUCCIÓN La muestra estuvo formada por 204 pacientes de los que tenemos resultados al quinto año postrasplante. En la tabla 24 se representan resumidos los resultados del peso, IMC, tensión arterial sistólica, tensión arterial diastólica, glucosa, triglicéridos y HDL basales de los pacientes al quinto año postrasplante. De ellos, los valores de peso e IMC presentaron una distribución normal. En cambio las variables tensión arterial sistólica, tensión arterial diastólica, triglicéridos, HDL-colesterol y glucemia presentaron distribución no normal. Inmunosupresión N % FK 105 33% FK+MMF 102 32% CyA 22 6,8% CyA+MMF 38 11,9% mTOR 21 6,6% mTOR+ICN 23 7,2% mTOR+MMF 8 2,5% Total 319 100% Inmunosupresión N % FK 207 65% CyA 60 18,7% mTOR 52 16,3% Total 319 100% Tabla 23. Inmunosupresión al año postrasplante 85 4.1.2.3.2. PARÁMETROS ANTROPOMÉTRICOS 4.1.2.3.2.1. Peso El peso medio de los pacientes al quinto año postrasplante fue de 76,3 ± 14,6 Kg, con una distribución normal. 4.1.2.3.2.2. Índice de masa corporal (IMC) Los pacientes presentaron un IMC medio de 27,6 ± 4,9. Esta variable presentó una distribución no normal, con una mediana (rango) de 27 (16,9-42,9). IMC según clasificación de la SEEDO: Según la clasificación de la SEEDO, aplicada a 199 pacientes, el 18,6% (37 pacientes) de la población estudiada mostró sobrepeso grado I, el 20,6% (41 pacientes) sobrepeso grado II, el 22,6% (45 pacientes) obesidad grado I, el 5,5% (11 pacientes) obesidad grado II y el 1,5% (2 pacientes) obesidad grado III (Figura 16 y Tabla 25). Media ± DE Mediana Rango Peso (kg) 76,3 ± 14,6 75 45 - 123 IMC (kg/m²) 27,6 ± 4,9 27 16,9 - 42,9 TAS (mm Hg) 121,9 ± 9,4 120 90 - 160 TAD (mm Hg) 77,8 ± 6,9 80 50 - 100 Glucemia (mg/dl) 117,4 ± 43,5 104 64 - 385 Triglicéridos (mg/dl) 136,2 ± 76,7 118 34 - 509 HDL-Colesterol (mg/dl) 61,5 ± 28,8 53 11 - 186 Tabla 24. Variables clínicas y analíticas al quinto año postrasplante 86 SEEDO_5a Obesidad IIIObesidad IIObesidad ISobrepeso IISobrepeso INormopesoPeso insuficiente Porcentaje 40,0% 30,0% 20,0% 10,0% 0,0% Barras de error: 95% IC 4.1.2.3.2.3. Tensión arterial La tensión arterial sistólica media fue de 121,9 ± 9,4 (mediana de 120 y rango de 90-160); mientras que la tensión arterial diastólica media fue de 77,8 ± 6,9 (mediana de 80 y rango de 50-100). Las cifras de tensión arterial fueron divididas según la dosificación de la ESHESC en óptima (el 19,1% de la muestra), normal (50,5%), normal alto (18,6%), HTA1 (10,3%), HTA2 (1,5%). No hubo pacientes con HTA3. Se analizaron las cifras de tensión arterial sistólica basal, así como en la presencia de tratamiento antihipertensivo (diuréticos, antagonistas de los canales del calcio, IECA, ARA-II, betabloqueantes y un grupo de miscelánea de antihipertensivos). En la figura 17 y tabla 26 se representan los pacientes con criterios de síndrome metabólico para el factor hipertensión arterial (≥130/85). Presentaron HTA como criterio de SM 123 pacientes (60,6% de la muestra). N % Peso insuficiente 4 2% Normopeso 58 29,1% Sobrepeso I 37 18,6% Sobrepeso II 41 20,6% Obesidad I 45 22,6% Obesidad II 11 5,5% Obesidad III 3 1,4% TOTAL 199 100% TOTAL OBESIDAD (CRITERIO SM) 59 29,5% Figura 16 y Tabla 25. Distribución del peso al quinto año postrasplante (clasificación SEEDO), frecuencia de obesidad e IMC como factor de SM al quinto año postrasplante. 87 TAGrados_5a HTA2HTA 1Normal AltoNormalÓptima Porcentaje 60,0% 50,0% 40,0% 30,0% 20,0% 10,0% 0,0% Barras de error: 95% IC 4.1.2.3.3. PARÁMETROS ANALITICOS 4.1.2.3.3.1. Glucemia La cifra media de glucemia fue de 117,4 ± 43,5 mg/dl. El 39,4% de los pacientes (80 pacientes), presentaron cifras de glucemia mayores a 100 mg/dl, criterio para el diagnóstico de síndrome metabólico. En la tabla 27 se representan las cifras de glucemia basal con desviación estándar, el porcentaje de glucemias mayores de 100 mg/dl, así como los pacientes en tratamiento antidiabético. Finalmente el número de pacientes que cumplen el factor de diabetes para el SM (glucemia basal > de 100 mg/dl y/o tratamiento hipoglucemiante). N % Optima 39 19,1% Normal 103 50,5% Normal alto 38 18,6% HTA I 21 10,3% HTA II 3 1,5% HTA III 0 0% Total 204 100% TA (≥130/85 mmHg, según criterio SM) 64 30,4% CRITERIO SM (TA) 123 60,6% Figura 17 y Tabla 26. Grados de TA según ESH-ESC y TA como factor de SM al quinto año postrasplante 88 Glucemia 117,4 ± 43,5 mg/dl Glucemia > 100 mg/dl 80 (39,4%) Antidiabéticos: - Orales - Insulina 24 11,8%) 32 (15,8%) Criterio Síndrome Metabólico (glucemia) 89 (44,1%) Tabla 27. Glucemia al quinto año postrasplante como factor de SM 4.1.2.3.3.2. Triglicéridos La cifra media de triglicéridos fue de 136,2 ± 76,7 mg/dl (figura 43). En la tabla 28 se representan las cifras de triglicéridos basales, nivel de triglicéridos > 150 mg/dl (criterio para síndrome metabólico), el número de pacientes en tratamiento específico farmacológico y por último el número total de pacientes que cumple criterio de hipertrigliceridemia para síndrome metabólico. TRIGLICERIDOS 136,2 ± 76,7 mg/dl Triglicéridos > 150 mg/dl 68 (33,5%) Tratamiento farmacológico 6 (3%) Criterio Síndrome Metabólico (TG) 70 (34,7%) HDL-COLESTEROL 61,5 ± 28,8 mg/dl HDL-colesterol 39 (21,7%)* Tratamiento farmacológico 27 (13,3%)* Criterio SM (HDL-colest) 60 (33,3%)* Tabla 28. Triglicéridos y HDL-colesterol al quinto año postrasplante como factor de SM. *Los cálculos se han realizado sobre un total de 180 pacientes de los que se dispone de niveles de HDL-colesterol (de los 204 posibles), lo que supone una pérdida de 11,8% de datos. 89 4.1.2.3.3.3. Colesterol-HDL La cifra media de colesterol-HDL fue de 61,5 ± 28,8 mg/dl. Asimismo en la tabla 28 se se incluyen los pacientes en tratamiento con estatinas y finalmente el total de pacientes que cumple criterios por síndrome metabólico por niveles bajos de HDLcolesterol. 4.1.2.3.4. SÍNDROME METABÓLICO Si utilizamos los criterios de la ATP (al menos 3 de los siguientes: obesidad, triglicéridos >150, HDL-colesterol <40 en varones o <50 en mujeres, TA ≥ 130/85 y glucemia basal >100), cumplieron criterios de SM 67 pacientes (38,1% de la muestra). Figura 18 y Tabla 29. Factores_5a 5,004,003,002,001,00,00 Porcentaje 40,0% 30,0% 20,0% 10,0% 0,0% Barras de error: 95% IC Factores n % 0 25 14,4% 1 41 23,3% 2 43 24,4% 3 42 23,9% 4 21 11,9% 5 4 2,3% Total 176* 100% ≥ 3 factores 67 38,1% Figura 18 y Tabla 29. Número de criterios de SM al quinto año postrasplante. . * Los cálculos se han realizado sobre un total de 176 pacientes de los que se dispone de todos los factores de SM (de los 204 posibles), lo que supone una pérdida de 13,7% de datos. 96 4.1.2.4.5. INMUNOSUPRESION AL DECIMO AÑO POSTRASPLANTE En la tabla 37 se representan las pautas de inmunosupresión de los pacientes al décimo año post-TH. Inmunosupresión N % FK 22 31% FK+MMF 18 25,4% CyA 11 15,5% CyA+MMF 7 9,9% mTOR 9 12,7% mTOR+ICN 3 4,2% mTOR+MMF 1 1,4% Total 71 100% Inmunosupresión N % FK 40 56,3% CyA 18 25,4% mTOR 13 18,3% Total 71 100% Tabla 37. Inmunosupresión al décimo año postrasplante. 97 4.2. ESTADÍSTICA INFERENCIAL 4.2.1. Estadística inferencial por edad 4.2.1.1. Por edad: trasplantes realizados Al considerar la edad en los grupos según la etiología de la hepatopatía, motivo del trasplante, la diferencia de medias de edad presentó significación estadística (p<0,005). El grupo de mayor edad fue el de etiología etílica seguida del VHC (Tabla 38). Según la indicación de los trasplantes realizado, la diferencia de medias de edad presentó asimismo significación estadística (p<0,005). La indicación de TOH con mayor edad fue el CHC, siendo el de menor edad la indicación de IHAG (tabla 39). N Media de edad Desv. típica Mínimo Máximo OH 172 56,8 6,6 37 69 VHC 122 54,4 8,0 35 69 VHB 27 50,1 13,1 21 64 CBP 20 53,1 9,6 31 67 MISCELÁNEA 45 47,1 13,6 20 69 RETOH 29 53,7 11,8 20 67 Total 415 54,2 9,5 20 69 Tabla 38. Diferencias de edad según la etiología (p<0,005) 98 INDICACIÓN N Media DE Child B-C 215 53,6 8,5 CHC 141 57,3 7,6 IHAG 23 43,2 13,9 Miscelánea 36 52,6 12,1 Total 415 54,2 9,5 Tabla 39. Diferencias de edad según la indicación (p<0,005) En cambio, las medias de la edad según el sexo, no mostraron diferencias estadísticamente significativas, siendo de 53,2 ± 10,5 en las mujeres y de 54,5 ± 8,9 en los hombres (p=0,271). Teniendo en cuenta la mediana de la muestra (54 años), se han creado dos grupos de edad para la valoración de los datos de la puntuación MELD, datos de laboratorio, antropométricos, clínicos y biológicos del SM: menores de 55 e igual o mayor de 55 años. Las diferencias en la puntuación MELD entre ambos grupos de edad presentó significación estadística (tabla 40). Edad (años) N (%) Media DE Mínimo Máximo <55 años 104 (50,98%) 14,7 4,9 6 28 ≥55 años 100 (49,02%) 12,9 4,7 5 29 Tabla 40. Diferencias en el MELD según los grupos de edad (p<0,005) 99 4.2.1.2. Por edad: SM basal (pretrasplante) En la tabla 41 se muestran las diferencias en el peso, talla, IMC, TAS, TAD, glucemia, triglicéridos y HDL-colesterol según grupos de edad. En los grupos de mayor edad se observaron de forma significativa valores mayores para talla, IMC, TAS, TAD y glucemia. De los 359 pacientes analizados, 167 (46,5%) eran menores de 55 años y 195 (53,5%) eran mayores de 55 años. Se muestran en la tabla 42 las diferencias en los factores del SM según grupos de edad, apareciendo frecuencias significativamente más altas en la HTA, DM, hipertrigliceridemia y presencia de SM en los grupos de mayor edad: <55 años ≥55 años p Peso (kg) 73,6 ± 13,9 74,3 ± 13,3 0,644 IMC (kg/m²) 25,8 ± 4,5 27,5 ± 4,4 0,001 TAS (mm Hg) 168,9 ± 7,1 164,3 ± 8,6 0,001 TAD (mm Hg) 115,8 ± 15,4 122,7 ± 22,0 0,001 Glucemia (mg/dl) 71,4 ± 10,8 74,0 ± 11,4 0,024 Triglicéridos (mg/dl) 101,0 ± 30,2 112,2 ± 43,6 0,003 HDL-Colesterol (mg/dl) 101,6 ± 43,3 107,1 ± 48,3 0,244 Peso (kg) 62,5 ± 16,1 64,5 ± 18,5 0,274 Tabla 41. Diferencias en los parámetros más importantes según los grupos de edad <55 años ≥55 años p Obesidad 28 (17%) 47 (24,7%) 0,074 HTA 34 (20,7%) 74 (38,9%) 0,001 Diabetes 40 (26,8%) 81 (44%) 0,001 Hipertrigliceridemia 20 (13,8%) 25 (14,8%) 0,801 Niveles bajos HDL-Colesterol 20 (12,9%) 19 (10,1%) 0,417 Síndrome metabólico 11 (7%) 25 (13,4%) 0,050 Tabla 42. Diferencias en los factores de SM según los grupos de edad 100 En la tabla 43 se representan las diferencias en la distribución de los grupos SEEDO en los dos grupos de edad, predominando el normopeso en el grupo de menor edad y el sobrepeso en el de mayor edad, en ambos casos con significación estadística. En la tabla 44 se muestran las diferencias en la distribución de los grupos de TA según los dos grupos de edad, observando un predominio de normotensos en el grupo de edad inferior y de HTA en los de edad superior, con significación estadística. Considerando los criterios de HTA en el contexto de SM, se representan los resultados, observando diferencias significativas a favor de los pacientes con mayor edad. <55 años ≥55 años Insuficiente 2 (1,2%) 1 (0,5%) Normopeso 80 (48,5%) 54 (28,4%) Sobrepeso I 31 (18,8%) 39 (20,5%) Sobrepeso II 24 (14,5%) 49 (25,8%) Obesidad I 22 (13,3%) 35 (18,4%) Obesidad II 5 (3%) 12 (6,3%) Obesidad III 1 (0,6%) 0 (0%) Tabla 43. Distribución de peso (SEEDO) en los dos grupos de edad (p=0,003) <55 años ≥55 años P Óptima 88 (54%) 79 (41,6%) 0,003 Normal 47 (28,8%) 47 (24,7%) Normal-alto 8 (4,9%) 24 (12,6%) HTA I 17 (10,4%) 22 (11,6%) HTA II 2 (1,2%) 14 (7,4%) HTA III 1 (0,6%) 4 (2,1%) TA ≥130/85 (según SM) 28 (17,2%) 64 (33,7%) 0,001 HTA - criterio SM 34 (20,7%) 74 (38,9%) 0,001 Tabla 44. Distribución de los grupos y criterios de TA en los dos grupos de edad 101 Igualmente, el número y porcentaje de pacientes con glucemia elevada fue significativamente superior en los grupos de mayor edad; que además precisaron más frecuentemente tratamiento antidiabético (tabla 46). El número y porcentaje de pacientes con hipertrigliceridemia no mostró diferencias significativas entre los dos grupos de edad; ni en cuanto a los que presentaban bajos niveles de HDL-colesterol. Un paciente recibía tratamiento con fibratos en el grupo de menor edad y ninguno en el de mayor edad; mientras que respecto a los niveles de HDL-colesterol, había 2 pacientes en el grupo de menores de 55 años y 1 en el de mayores de 55 años que estaban con estatinas (tabla 45). <55 años ≥55 años p GLUCEMIA > 100 mg/dl 32 (21,5%) 58 (31,5%) 0,040 Tratamiento anti-DM - Ninguno - Uno - Dos 143 (87,2%) 21 (12,8%) 0 (0%) 136 (72%) 51 (27%) 2 (1,1%) 0,002 Glucemia - criterio SM 40 (26,8%) 81 (44%) 0,001 TRIGLICERIDOS > 150 mg/dl 19 (13%) 25 (14,5%) 0,695 TG-criterio SM 20 (13,8%) 25 (14,8%) 0,801 Niveles bajos HDL-COLESTEROL 18 (11,6%) 18 (9,6%) 0,540 HDL - criterio SM 20 (12,9%) 19 (10,1%) 0,417 Tabla 45. DM, Triglicéridos y HDL-colesterol en los dos grupos de edad 102 El número de factores de SM basal fue mayor en los grupos de mayor edad, con diferencias significativas sobre todo para los que cumplían 2 o 3 criterios (Tabla 46). Las diferencias en el consumo de tabaco según los grupos de edad no fueron significativas, predominando los no fumadores en el grupo de menor edad (tabla 47). Criterios SM <55 años ≥55 años 0 69 (41,6%) 45 (23,4%) 1 64 (38,6%) 74 (38,5%) 2 22 (13,3%) 48 (25%) 3 10 (6%) 23 (12%) 4 1 (0,6%) 2 (1%) Tabla 46. Criterios de SM en los dos grupos de edad (p=0,001) <55 años ≥55 años No fumador 80 (47,9%) 86 (44,8%) Fumador 36 (21,6%) 30 (15,6%) Exfumador 51 (30,5%) 76 (39,6%) Tabla 47. Consumo de tabaco en los dos grupos de edad (p=0,138) 103 4.2.1.3. Por edad: SM al año postrasplante Al analizar diferencias del peso, IMC, TAS, TAD, glucemia, triglicéridos y HDLcolesterol según grupos de edad, solo la TAS estuvo significativamente más elevada en el grupo de mayor edad (tabla 48). La HTA, la DM y el SM en general fueron más frecuentes de forma significativa en los pacientes con edades superiores (Tabla 49). <55 años ≥55 años p Peso (kg) 74,9 ± 14,9 73,1 ± 13,4 0,270 IMC (kg/m²) 26,0 ± 4,7 26,9 ± 4,3 0,073 TAS (mm Hg) 121,2 ± 10,3 124,6 ± 10,9 0,005 TAD (mm Hg) 76,6 ± 8,3 76,3 ± 7,6 0,748 Glucemia (mg/dl) 108,4 ± 43,3 115,5 ± 33,9 0,102 Triglicéridos (mg/dl) 143,5 ± 92,3 139,1 ± 74,9 0,642 HDL-Colesterol (mg/dl) 59,1 ± 23,5 58,2 ± 21,6 0,783 Tabla 48. Diferencias en los parámetros más importantes al primer año postrasplante según los grupos de edad <55 años ≥55 años p Obesidad 27 (19,4%) 36 (22,1%) 0,570 HTA 83 (56,5%) 117 (68,8%) 0,023 Diabetes 52 (35,4%) 99 (57,6%) 0,001 Hipertrigliceridemia 54 (36,7%) 53 (31,2%) 0,297 Niveles bajos HDL-Colesterol 28 (28,0%) 39 (33,1%) 0,421 Síndrome metabólico 22 (23,2%) 41 (36,6%) 0,036 Tabla 49. Diferencias en los criterios de SM al año postrasplante según los grupos de edad 104 En cuanto a la distribución de los grupos SEEDO, aunque hubo tendencia al sobrepeso y/o obesidad en el grupo de mayor edad, no hubo diferencias significativas (tabla 50). Además, la HTA1 fue más frecuente también en el grupo de mayor edad sin alcanzar tampoco significación estadística. En cambio cuando se consideran los valores de HTA como criterio de SM, este grupo mostro mayor frecuencia de HTA de forma significativa (tabla 51). <55 años ≥55 años Insuficiente 5 (3,6%) 4 (2,5%) Normopeso 64 (46,0%) 53 (32,7%) Sobrepeso I 17 (12,2%) 27 (16,7%) Sobrepeso II 26 (18,7%) 42 (25,9%) Obesidad I 20 (14,4%) 29 (17,9%) Obesidad II 6 (4,3%) 5 (3,1%) Obesidad III 1 (0,7%) 2 (1,2%) Tabla 50. Distribución de peso (SEEDO) en los dos grupos de edad al año postrasplante (p=0,271) <55 años ≥55 años P Óptima 34 (23,3%) 28 (16,5%) 0,074 Normal 68 (46,6%) 78 (45,9%) Normal-alto 30 (20,5%) 32 (18,8%) HTA I 12 (8,2%) 31 (18,2%) HTA II 2 (1,4%) 1 (0,6%) HTA III 0 (0%) 0 (0%) TA ≥ 130/85 (según SM) 44 (30,1%) 64 (37,6%) 0,161 HTA - criterio SM 83 (56,5%) 117 (68,8%) 0,023 Tabla 51. Distribución de los grupos de TA y criterios de HTA en los dos grupos de edad al año postrasplante (p=0,074) 105 Los niveles elevados de glucemia, tanto en general como considerados según criterio de SM, fueron significativamente más frecuentes en el grupo de mayor edad, que además precisaron con mayor frecuencia tratamiento antidiabético (tabla 52). No se detectaron diferencias significativas en cuanto a la frecuencia de hipertrigliceridemia ni de niveles bajos de HDL-colesterol. Ninguno recibía tratamiento con fibratos mientras que respecto a los niveles de HDL-colesterol, había 5 pacientes en el grupo de menores de 55 años y 11 en el de mayores de 55 años que estaban con estatinas (tabla 52). <55 años ≥55 años p GLUCEMIA > 100 mg/dl 41 (27,7%) 75 (43,9%) 0,003 Tratamiento anti-DM - Ninguno - Uno - Dos 122 (83,0%) 23 (15,6%) 2 (1,4%) 114(66,3%) 54 (31,4%) 4 (2,3%) 0,003 Glucemia-criterio SM 52 (35,4%) 99 (57,6%) 0,001 TRIGICERIDOS > 150 mg/dl 54 (36,5%) 53 (31,0%) 0,300 TG - criterio SM 54 (36,7%) 53 (31,2%) 0,297 Niveles bajos HDL-COLESTEROL 23 (23,2%) 28 (24,1%) 0,876 HDL - criterio SM 28 (28,0%) 39 (33,1%) 0,421 Tabla 52. DM, Triglicéridos y HDL-colesterol en los dos grupos de edad al año postrasplante 112 <55 años ≥55 años Insuficiente 0 (0%) 0 (0%) Normopeso 9 (23,7%) 8 (24,2%) Sobrepeso I 6 (15,8%) 5 (15,2%) Sobrepeso II 7 (18,4%) 8 (24,2%) Obesidad I 9 (23,7%) 7 (21,2%) Obesidad II 5 (13,2%) 3 (9,1%) Obesidad III 2 (5,3%) 2 (6,1%) Tabla 64. Distribución de peso (SEEDO) en los dos grupos de edad al décimo año postrasplante (p=0,987) <55 años ≥55 años P Óptima 5 (13,2%) 8 (23,5%) 0,487 Normal 19 (50,0%) 18 (52,9%) Normal-alto 7 (18,4%) 3 (8,8%) HTA I 7 (18,4%) 5 (14,7%) HTA II 0 (0%) 0 (0%) HTA III 0 (0%) 0 (0%) TA ≥ 130/85 (según SM) 14 (36,8%) 8 (23,5%) 0,221 HTA - criterio SM 24 (63,2%) 25 (73,5%) 0,346 Tabla 65. Distribución de los grupos de TA y criterios de HTA en los dos grupos de edad al décimo año postrasplante 113 Tampoco hubo diferencias significativas al considerar el número de factores de SM (tabla 67) ni el tipo de inmunosupresión utilizada (tabla 68). <55 años ≥55 años p GLUCEMIA > 100 mg/dl 17 (44,7%) 12 (35,3%) 0,415 Tratamiento anti-DM - Ninguno - Uno - Dos 27 (71,1%) 10 (26,3%) 1 (2,6%) 25 (73,5%) 8 (23,5%) 1 (2,9%) 0,962 Factor glucemia-SM 20 (52,6%) 14 (41,2%) 0,331 TRIGLICERIDOS > 150 mg/dl 11 (28,9%) 12 (35,3%) 0,564 TG – criterio SM 11 (28,9%) 13 (38,2%) 0,103 Niveles bajos HDL-COLESTEROL 8 (22,2%) 7 (21,2%) 0,919 HDL - criterio SM 15 (41,7%) 14 (42,4%) 0,949 Tabla 66. DM, triglicéridos y HDL-colesterol en los dos grupos de edad al décimo año postrasplante Criterios SM <55 años ≥55 años 0 4 (11,1%) 3 (9,4%) 1 9 (25,0%) 8 (25,0%) 2 10 (27,8%) 7 (21,9%) 3 5 (13,9%) 5 (15,6%) 4 4 (11,1%) 7 (21,9%) 5 4 (11,1%) 2 (6,3%) Tabla 67. Criterios de SM en los dos grupos de edad al décimo año postrasplante (p=0,851) 114 <55 años ≥55 años FK 13 (34,2%) 9 (27,3%) FK+MMF 11 (28,9%) 7 (21,2%) CyA 6 (15,8%) 5 (15,2%) CyA+MMF 3 (7,9%) 4 (12,1%) mTOR 3 (7,9%) 6 (18,2%) mTOR+ICN 1 (2,6%) 2 (6,1%) mTOR+MMF 1 (2,6%) 0 (0%) Tabla 68. Diferencias en la inmunosupresión en los dos grupos de edad (p=0,642) 115 4.2.2. Estadística inferencial por sexo 4.2.2.1 Por sexo: trasplantes realizados Teniendo en cuenta la distribución por sexos en las diferentes etiologías de los trasplantes realizados, las diferencias fueron estadísticamente significativas, con claro predominio de la etiología alcohólica en los varones y de la CBP-miscelánea en las mujeres (tabla 69). Respecto a la distribución por sexos según la indicación de los trasplantes realizados, las diferencias fueron estadísticamente significativas con predominio del CHC en los varones (tabla 70). N MUJER HOMBRE OH 172 17 (18,3%) 155 (48,1%) VHC 122 25 (26,9%) 97 (30,1%) VHB 27 5 (5,4%) 22 (6,8%) CBP 20 17 (18,3%) 3 (0,9%) MISCELÁNEA 45 21 (22,6%) 24 (7,5%) RETOH 29 8 (8,6%) 21 (6,5%) Total 415 93 (100%) 322 (100%) Tabla 69. Diferencias por sexos según la etiología (p<0,001) INDICACIÓN N MUJER HOMBRE Child B-C 215 50 (53,8%) 165 (51,2%) CHC 141 20 (21,5%) 121 (37,6%) IHAG 23 13 (14,0%) 10 (3,1%) Miscelánea 36 10 (10,8%) 26 (8,1%) Total 415 93 (22,41%) 322 (77,59%) Tabla 70. Diferencias por sexos según la indicación (p<0,001) 116 No se observaron diferencias significativas entre ambos sexos en cuanto a la edad (53,2 ± 1,5 en mujeres y 54,5 ± 8,9 en hombres, p=0,271) ni tampoco en el MELD (14,4 ± 5,4 en mujeres y 13,6 ± 4,7 en hombres, p=0,193). 4.2.2.2 Por sexo: SM basal (pretrasplante) En relación con los parámetros relacionados con el SM, hubo diferencias significativas en el peso y talla a favor de los varones; y de los valores de triglicéridos a favor de las mujeres. No hubo diferencias en cuanto a IMC, TAS, TAD, glucemia y HDL-colesterol entre ambos sexos (tabla 71). De los 359 pacientes, el 21,4% fueron mujeres (77) y el 78,6% varones (282). Las diferencias en los factores del SM entre ambos sexos fueron significativas en cuanto a la hipertrigliceridemia y niveles bajos de HDL-colesterol a favor de las mujeres (tablas 72). MUJER HOMBRE p Peso (kg) 64,5 ± 12,5 76,7 ± 12,7 0,001 IMC (kg/m²) 158,0 ± 7,2 168,8 ± 6,9 0,001 TAS (mm Hg) 26,0 ± 5,7 26,9 ± 4,1 0,183 TAD (mm Hg) 120,8 ± 23,2 119,1 ± 18,4 0,484 Glucemia (mg/dl) 72,1 ± 11,8 72,9 ± 11,1 0,534 Triglicéridos (mg/dl) 101,9 ± 35,6 108,4 ± 38,9 0,177 HDL-Colesterol (mg/dl) 116,5 ± 58,3 101,2 ± 41,6 0,028 Peso (kg) 61,3 ± 16,8 64,2 ± 17,6 0,204 Tabla 71. Diferencias en los parámetros más importantes pretrasplante según el sexo 117 La distribución de grupos SEEDO en ambos sexos mostró diferencias significativas con predominio en el sexo masculino del sobrepeso, sin claras diferencias respecto a la obesidad (tabla 73). No se apreciaron diferencias significativas al considerar los grupos de TA ni cuando se considera la HTA como factor del SM (tabla 74). Lo mismo sucedió la analizar la hiperglucemia (tabla 75). La hipertrigliceridemia y los niveles bajos de HDL-colesterol (tabla 75), como criterios de SM fueron significativamente más frecuentes en el sexo femenino. MUJER HOMBRE p Obesidad 13 (17,1%) 62 (22,2%) 0,333 HTA 17 (23%) 91 (32,5%) 0,113 Diabetes 22 (32,4%) 99 (37,4%) 0,444 Hipertrigliceridemia 16 (25%) 29 (11,6%) 0,006 Niveles bajos HDL-Colesterol 18 (25,7%) 21 (7,7%) 0,001 Síndrome metabólico 8 (11%) 28 (10,3%) 0,869 Tabla 72. Diferencias en los factores de SM pretrasplante según el sexo MUJER HOMBRE Insuficiente 3 (3,9%) 0 (0%) Normopeso 37 (48,7%) 97 (34,8%) Sobrepeso I 10 (13,2%) 60 (21,5%) Sobrepeso II 13 (17,1%) 60 (21,5%) Obesidad I 6 (7,9%) 51 (18,3%) Obesidad II 6 (7,9%) 11 (3,9%) Obesidad III 1 (1,3%) 0 (0%) Tabla 73. Distribución de peso (SEEDO) pretrasplante según el sexo (p<0,001) 118 MUJER HOMBRE P Óptima 35 (46,7%) 132 (47,5%) 0,200 Normal 23 (30,7%) 71 (25,5%) Normal-alto 4 (5,3%) 28 (10,1%) HTA I 8 (10,7%) 31 (11,2%) HTA II 2 (2,7%) 14 (5%) HTA III 3 (4%) 2 (0,7%) TA ≥ 130/85 (según criterio SM) 17 (22,7%) 75 (27,0%) 0,450 HTA - criterio SM 17 (23%) 91 (32,5%) 0,113 Tabla 74. Distribución de los grupos de TA y criterios de HTA pretrasplante según el sexo MUJER HOMBRE p GLUCEMIA > 100 mg/dl 13 (19,1%) 77 (29,1%) 0,100 Tratamiento anti-DM - Ninguno - Uno - Dos 62 (82,8%) 11 (14,9%) 1 (1,4%) 217 (77,8%) 61 (21,9%) 1 (0,4%) 0,261 Glucemia-criterio SM 22 (32,4%) 99 (37,4%) 0,444 TRIGLICERIDOS > 150 mg/dl 16 (24,6%) 28 (11,1%) 0,005 TG-criterio SM 16 (25%) 29 (11,6%) 0,006 Niveles bajos HDL-COLESTEROL 18 (25,7%) 18 (6,6%) 0,001 HDL - criterio SM 18 (25,7%) 21 (7,7%) 0,001 Tabla 75. DM, Triglicéridos y HDL-colesterol pretrasplante según el sexo 119 Respecto al número de factores de SM basal entre ambos sexos, no hubo diferencias significativas (tabla 76). El consumo de tabaco en general (tanto fumadores como exfumadores) fue significativamente mayor en los varones (tabla 77). Criterios SM MUJER HOMBRE 0 25 (32,9%) 89 (31,6%) 1 25 (32,9%) 113 (40,1%) 2 18 (23,7%) 52 (18,4%) 3 7 (9,2%) 26 (9,2%) 4 1 (1,3%) 2 (0,7%) Tabla 76. Criterios de SM pretrasplante según el sexo (p=0,747) MUJER HOMBRE No fumador 60 (77,9%) 106 (37,6%) Fumador 7 (9,1%) 59 (20,9%) Exfumador 10 (13%) 117 (41,5%) Tabla 77. Consumo de tabaco según el sexo (p<0,001) 120 4.2.2.3 Por sexo: DM al año postrasplante Las diferencias en el peso, IMC, TAS, TAD, glucemia, triglicéridos y HDLcolesterol entre ambos sexos solo fueron significativas en cuanto a menor peso y mayores niveles de HDL-colesterol en el sexo femenino (tabla 78). En cuanto a diferencias en los factores del SM entre ambos sexos, la obesidad y DM fueron significativamente más frecuentes en el sexo masculino. En el resto de factores no hubo diferencias significativas (tabla 79). Tabla 79. Diferencias en los criterios de SM al año postrasplante según el sexo. MUJER HOMBRE p Peso (kg) 62,0 ± 12,4 76,9 ± 12,9 0,001 IMC (kg/m²) 24,5 ± 4,9 27,0 ± 4,3 0,183 TAS (mm Hg) 122,7 ± 12,5 123,1 ± 10,2 0,800 TAD (mm Hg) 76,5 ± 8,9 76,4 ± 7,7 0,959 Glucemia (mg/dl) 104,9 ± 42,1 114,2 ± 37,5 0,082 Triglicéridos (mg/dl) 135,7 ± 98,5 142,6 ± 79,0 0,551 HDL-Colesterol (mg/dl) 65,2 ± 20,4 56,7 ± 22,7 0,020 Tabla 78. Diferencias en los parámetros más importantes al año postrasplante según el sexo. MUJER HOMBRE p Obesidad 5 (8,3%) 58 (24%) 0,008 HTA 44 (59,7%) 160 (64,0%) 0,517 Diabetes 21 (30,9%) 130 (51,8%) 0,002 Hipertrigliceridemia 18 (27,3%) 89 (35,5%) 0,211 Niveles bajos HDL-Colesterol 13 (27,1%) 54 (31,8%) 0,535 Síndrome metabólico 9 (20,5%) 54 (33,1%) 0,105 121 Hubo diferencias significativas en la distribución de los grupos SEEDO entre ambos sexos, con predominio de sobrepeso y obesidad en hombres (tabla 80). No se observaron diferencias significativas en los grupos de TA entre ambos sexos ni considerando la HTA como componente de SM (tabla 81). MUJER HOMBRE Insuficiente 7 (11,9%) 2 (0,8%) Normopeso 28 (47,5%) 89 (36,8%) Sobrepeso I 7 (11,9%) 37 (15,3%) Sobrepeso II 12 (20,3%) 56 (23,1%) Obesidad I 4 (6,8%) 45 (18,6%) Obesidad II 0 (0%) 11 (4,5%) Obesidad III 1 (1,7%) 2 (0,8%) Tabla 80. Distribución de peso (SEEDO) según el sexo al año postrasplante (p<0,001) MUJER HOMBRE P Óptima 12 (17,9%) 50 (20,1%) 0,369 Normal 33 (49,3%) 113 (45,4%) Normal-alto 10 (14,9%) 52 (20,9%) HTA I 10 (14,9%) 33 (13,3%) HTA II 2 (3,0%) 1 (0,4%) HTA III 0 (0%) 0 (0%) TA ≥ 130/85 (según criterio SM) 22 (32,8%) 86 (34,5%) 0,794 HTA - criterio SM 44 (59,7%) 160 (64,0%) 0,517 Tabla 81. Distribución de los grupos de TA y los criterios de HTA según el sexo al año postrasplante 128 4.2.2.5 Por sexo: SM al décimo año postrasplante El peso sigue siendo significativamente mayor en varones; y en este periodo también alcanzo significación la TAS más elevada en varones (tabla 92). De los 71 pacientes, el 28,2% fueron mujeres (20) y el 71,8% varones (51). En cambio, no se detectaron diferencias significativas en los factores del SM entre ambos sexos (tabla 93) ni en la distribución de los grupos SEEDO (tabla 94). MUJER HOMBRE p Peso (kg) 72,4 ± 17,2 84,2 ± 16,8 0,010 IMC (kg/m²) 28,4 ± 6,7 29,9 ± 5,8 0,344 TAS (mm Hg) 119,0 ± 6,2 122,8 ± 9,5 0,050 TAD (mm Hg) 78,7 ± 7,0 78,1 ± 6,2 0,725 Glucemia (mg/dl) 111,7 ± 35,6 122,7 ± 48,0 0,348 Triglicéridos (mg/dl) 113,0 ± 43,8 168,5 ± 156,5 0,116 HDL-Colesterol (mg/dl) 63,9 ± 21,3 56,2 ± 20,8 0,160 Tabla 92. Diferencias en los parámetros más importantes al décimo año postrasplante según el sexo MUJER HOMBRE p Obesidad 7 (35,0%) 21 (41,2%) 0,632 HTA 13 (61,9%) 36 (70,6%) 0,473 Diabetes 9 (42,9%) 25 (49,0%) 0,634 Hipertrigliceridemia 4 (19,0%) 19 (38,8%) 0,079 Niveles bajos HDL-colesterol 10 (47,6%) 19 (39,6%) 0,534 Síndrome metabólico 6 (30,0%) 21 (43,8%) 0,291 Tabla 93. Diferencias en los criterios de SM al décimo año postrasplante según el sexo 129 Tampoco hubo diferencias estadísticamente significativas en la distribución de los grupos de TA entre ambos sexos, ni al considerar la HTA como factor de SM (tabla 95) ni en el análisis de la hiperglucemia ni de la hipertrigliceridemia ni de los niveles bajos de HDL-colesterol (tabla 96). MUJER HOMBRE Insuficiente 0 (0%) 0 (0%) Normopeso 9 (45,0%) 8 (15,7%) Sobrepeso I 2 (10,0%) 9 (17,6%) Sobrepeso II 2 (10,0%) 13 (25,5%) Obesidad I 4 (20,0%) 12 (23,5%) Obesidad II 2 (10,0%) 6 (11,8%) Obesidad III 1 (5,0%) 3 (5,9%) Tabla 94. Distribución de peso (SEEDO) según el sexo al décimo año postrasplante (p=0,188) MUJER HOMBRE P Óptima 2 (9,5%) 11 (21,6%) 0,110 Normal 15 (71,4%) 22 (43,1%) Normal-alto 3 (14,3%) 7 (13,7%) HTA I 1 (4,8%) 11 (21,6%) HTA II 0 (0%) 0 (0%) HTA III 0 (0%) 0 (0%) TA ≥ 130/85 (según criterio SM) 4 (19,0%) 18 (35,3%) 0,174 HTA - criterio SM 13 (61,9%) 36 (70,6%) 0,473 Tabla 95. Distribución de los grupos de TA y criterios de HTA según el sexo al décimo año postrasplante 130 En cuanto al número de factores de SM y al tipo de inmunosupresión, tampoco hubo diferencias estadísticamente significativas (tabla 97 y 98). MUJER HOMBRE p GLUCEMIA > 100 mg/dl 7 (33,3%) 22 (43,1%) 0,441 Tratamiento anti-DM - Ninguno - Uno - Dos 15 (71,4%) 5 (23,8%) 1 (4,8%) 37 (72,5%) 13 (25,5%) 3 (2,0%) 0,818 Factor glucemia-SM 9 (42,9%) 25 (49,0%) 0,634 TRIGLICERIDOS > 150 mg/dl 4 (19,0%) 19 (37,3%) 0,132 TG-criterio SM 4 (19,0%) 19 (38,8%) 0,079 Niveles bajos HDL-COLESTEROL 6 (28,6%) 9 (18,8%) 0,363 HDL - criterio SM 10 (47,6%) 19 (39,6%) 0,534 Tabla 96. DM, Triglicéridos y HDL-colesterol según el sexo al décimo año postrasplante Criterios SM MUJER HOMBRE 0 2 (10,0%) 5 (10,4%) 1 7 (35,0%) 10 (20,8%) 2 5 (25,0%) 12 (25,0%) 3 1 (18,2%) 9 (20,2%) 4 4 (20,0%) 7 (14,6%) 5 1 (5,0%) 5 (10,4%) Tabla 97. Criterios de SM según el sexo al décimo año postrasplante (p=0,542) 131 MUJER HOMBRE FK 7 (33,3%) 15 (30,0%) FK+MMF 6 (28,6%) 12 (24,0%) CyA 5 (23,8%) 6 (12,0%) CyA+MMF 0 (0,0%) 7 (14,0%) mTOR 3 (14,3%) 6 (12,0%) mTOR+ICN 0 (0,0%) 3 (6,0%) mTOR+MMF 0 (0%) 1 (2,0%) Tabla 98. Diferencias en la inmunosupresión en los dos grupos de edad (p=0,164) 132 4.2.3. Estadística inferencial por etiología 4.2.3.1 Por etiología: por trasplantes realizados La distribución de etiologías según la indicación de los trasplantes realizados mostró un predominio de la indicación por estadio Child B-C en la CBP, cirrosis alcohólica y VHC (por este orden); mientras que la indicación por CHC fue más frecuente en la etiología VHC, seguida de VHB y luego del alcohol (tabla 99). Tabla 99. Diferencias en la indicación del trasplante según la etiología (p<0,001) Las diferencias en las medias de la puntuación MELD según la etiología fueron estadísticamente significativas (tabla 100): fueron mayores en CBP, miscelánea y alcohol. INDICACIÓN OH VHC VHB CBP MISCELÁNEA RETOH Child B-C 107 (62,2%) 64 (52,5%) 9 (33,3%) 19 (95,0%) 16 (35,6%) 0 (0%) CHC 65 (37,8%) 58 (47,5%) 12 (44,4%) 1 (5,0%) 5 (11,1%) 0 (0%) IHAG 0 (0%) 0 (0%) 5 (18,5%) 0 (0%) 14 (31,1%) 4 (13,8%) Otras indicaciones 0 (0%) 0 (0%) 1 (3,7%) 0 (0%) 10 (22,2%) 25 (86,2%) Total 172 (100%) 122 (100%) 27 (100%) 20 (100%) 45 (100%) 29 (100%) 133 En cuanto a la distribución de sexos en las diferentes etiologías de los pacientes trasplantados (tabla 101), las diferencias fueron estadísticamente significativas; con predominio de alcohol, VHC y VHB en hombres, y CBP en mujeres, como ya se describió en el análisis inferencial por sexo. ETIOLOGÍA Media DE Mínimo Máximo OH 14,4 5,0 5 29 VHC 12,9 4,3 5 27 VHB 11,4 3,9 5 17 CBP 15,3 4,4 9 25 MISCELÁNEA 14,6 5,9 6 26 RETOH 13,2 5,3 7 21 Tabla 100. Diferencias en el MELD según la etiología (p=0,008) N MUJER HOMBRE OH 172 17 (9,9%) 155 (90,1%) VHC 122 25 (20,5%) 97 (79,5%) VHB 27 5 (18,5%) 22 (81,5%) CBP 20 17 (85,0%) 3 (15,0%) MISCELÁNEA 45 21 (46,7%) 24 (53,3%) Total 386 85 (22,0%) 301 (78,0%) Tabla 101. Diferencias por sexos según la etiología (p<0,001) 134 4.2.3.2. Por etiología: SM basal (pretrasplante) Se detectaron diferencias significativas en el peso, talla e IMC. El resto (TAS, TAD, glucemia, triglicéridos y HDL-colesterol) no mostraron significación estadística en relación con la etiología de la enfermedad hepática (tabla 102). De los 359 pacientes, 161 (44,8%) eran alcohólicos, 114 (31,7%) por VHC, 27 (7,5%) por VHB, 18 (5,1%) CBP y 39 (10,9%) miscelánea. Hubo diferencias significativas en los factores del SM según la etiología del trasplante: en la presencia de diabetes (más en alcohol) y bajos niveles de HDLcolesterol (más en CBP). En cuanto al SM, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre las diferentes etiologías (tabla 103). OH VHC VHB CBP Miscelánea p Peso (kg) 76,9 ± 13,2 74,4 ± 12,8 72,0 ± 11,9 61,3 ± 13,3 68,4 ± 13,7 0,001 Talla (cm) 166,8 ± 7,9 167,2 ± 8,6 168,5 ± 6,6 158,4 ± 6,3 165,1 ± 8,5 0,001 IMC (kg/m²) 27,6 ± 4,5 26,6 ± 4,2 25,4 ± 3,7 24,5 ± 5,4 25,1 ± 4,6 0,001 TAS (mm Hg) 118,2 ± 18,9 121,6 ± 20,6 118,9 ± 18,4 114,4 ± 12,2 121,3 ± 21,9 0,419 TAD (mm Hg) 72,1 ± 10,3 74,0 ± 11,6 74,0 ± 12,4 70,0 ± 11,1 72,3 ± 12,9 0,460 Glucemia (mg/dl) 111,7 ± 39,9 106,0 ± 39,2 92,9 ± 12,2 94,6 ± 19,2 105,6 ± 43,6 0,076 Triglicéridos (mg/dl) 97,5 ± 42,3 107,9 ± 46,2 107,7 ± 38,6 116,8 ± 52,4 115,0 ± 57,7 0,075 HDL-Colesterol (mg/dl) 64,9 ± 17,4 63,6 ± 18,7 63,1 ± 14,8 56,1 ± 13,3 61,9 ± 16,9 0,279 Tabla 102. Diferencias en los parámetros más importantes según la etiología 135 No hubo diferencias significativas en la HTA, ni en la distribución del factor TA como criterio de SM según la etiología del trasplante (tabla 104). OH VHC VHB CBP Miscelánea p Obesidad 45 (28,1%) 20 (17,5%) 5 (20,0%) 2 (11,1%) 3 (7,9%) 0,030 HTA 50 (31,4%) 38 (33,6%) 8 (29,6%) 3 (16,7%) 9 (24,3%) 0,577 Diabetes 68 (45,6%) 36 (33,3%) 4 (16,7%) 4 (22,2%) 9 (26,5%) 0,011 Hipertrigliceridemia 13 (9,5%) 17 (16,5%) 4 (17,4%) 5 (27,8%) 6 (18,2%) 0,182 Niveles bajos HDLColesterol 9 (5,8%) 11 (11%) 3 (11,5%) 6 (33,3%) 9 (25,7%) 0,001 Síndrome metabólico 19 (12,3%) 10 (9%) 3 (11,5%) 0 (0%) 4 (11,1%) 0,560 Tabla 103. Diferencias en los factores de SM según la etiología OH VHC VHB CBP Miscelánea p TA ≥ 130/85 (según criterio SM) 40 (25,3%) 35 (30,7%) 6 (23,1%) 3 (16,7%) 8 (21,6%) 0,619 HTA - criterio SM 50 (31,4%) 38 (33,6%) 8 (29,6%) 3 (16,7%) 9 (24,3%) 0,577 Glucemia-criterio SM 68 (45,6%) 36 (33,3%) 4 (16,7%) 4 (22,2%) 9 (26,5%) 0,011 TG-criterio SM 13 (9,5%) 17 (16,5%) 4 (17,4%) 5 (27,8%) 6 (18,2%) 0,182 HDL-criterio SM 9 (5,8%) 11 (11%) 3 (11,5%) 6 (33,3%) 9 (25,7%) 0,001 Tabla 104. HTA, Glucemia, Triglicéridos y HDL-colesterol según la etiología 136 El número y porcentaje de pacientes con glucemia elevada fue significativamente superior en la etiología alcohólica y VHC; mientras que el número y porcentaje de pacientes con hipertrigliceridemia no mostró diferencias significativas entre las etiologías. Con respecto a los niveles de HDL-colesterol, fueron significativamente más bajos en la CPB (tablas 104). El número de factores de SM según la etiología del trasplante no mostró diferencias significativas (tabla 105). El análisis del consumo de tabaco aporta datos significativos, predominando en la etiología alcohólica (tabla 106). Criterios SM OH VHC VHB CBP Miscelánea 0 45 (28,1%) 36 (31,6%) 11 (40,7%) 4 (22,2%) 18 (46,2%) 1 65 (40,6%) 43 (37,7%) 11 (40,7%) 8 (44,4%) 11 (28,2%) 2 31 (19,4%) 25 (21,9%) 2 (7,4%) 6 (33,3%) 6 (15,4%) 3 17 (10,6%) 10 (8,8%) 3 (11,1%) 0 (0%) 3 (7,7%) 4 2 (1,3%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (2,6%) 5 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) Tabla 105. Criterios de SM según la etiología (p=0,480) OH VHC VHB CBP Miscelánea No fumador 46 (28,8%) 57 (50%) 18 (66,7%) 18 (100%) 27 (67,5%) Fumador 36 (22,5%) 22 (19,3%) 3 (11,1%) 0 (0%) 5 (12,5%) Exfumador 78 (48,8%) 35 (30,7%) 6 (22,2%) 0 (0%) 8 (20%) Tabla 106. Consumo de tabaco según la etiología (p<0,001) 137 4.2.3.2. Por etiología: SM al año postrasplante Se observaron diferencias significativas en el peso, IMC, TAS y glucemia según la etiología del trasplante, con valores más altos en la etiología alcohólica; pero no en la TAD, triglicéridos y HDL-colesterol (tabla 107). De los 319 pacientes, 142 (44,5%) eran de etiología alcohólica, 99 (31,1%) VHC, 26 (8,1%) VHB, 17 (5,3%) CBP y 35 (16,9%) miscelánea. La obesidad, la HTA, la DM y el SM presentaron diferencias significativas, siendo el alcohol la etiología más relacionada con este hecho, seguida de VHC (tabla 108). Tabla 107. Diferencias en los parámetros más importantes al primer año postrasplante según la etiología OH VHC VHB CBP Miscelánea p Peso (kg) 78,2 ± 13,9 72,7 ± 13,6 71,4 ± 11,1 59,9 ± 10,1 68,4 ± 13,4 0,001 IMC (kg/m²) 28,1 ± 4,5 25,7 ± 4,3 25,0 ± 4,4 23,6 ± 3,7 24,8 ± 3,9 0,001 TAS (mmHg) 125,2 ± 11,2 122,1 ± 10,3 118,5 ± 8,9 119,1 ± 8,1 122,0 ± 10,8 0,007 TAD (mmHg) 76,9 ± 7,9 76,4 ± 8,2 74,88 ± 7,92 76,0 ± 9,5 75,9 ± 7,1 0,771 Glucemia (mg/dl) 121,5 ± 45,5 104,6 ± 27,3 105,4 ± 19,6 98,1 ± 12,8 108,0 ± 46,9 0,003 Triglicéridos (mg/dl) 141,0 ± 82,2 143,2 ± 71,8 127,9 ± 54,8 103,9 ± 45,2 163,6 ± 132,6 0,155 HDL-Colesterol (mg/dl) 58,7 ± 21,0 54,9 ± 24,1 60,9 ± 20,2 64,5 ± 23,0 65,1 ± 25,0 0,345 144 No hubo diferencias significativas en cuanto a la HTA, hiperglucemia ni HDLcolesterol (tablas 170 y 171). Sí las hubo respecto a la hipertrigliceridemia, más relacionado con la etiología alcohólica (tabla 119). Respecto al número de factores de SM y la inmunosupresión al décimo año según la etiología del trasplante, no hubo diferencias significativas (tablas 120 y 121). OH VHC VHB CBP Miscelánea p HTAcriterio SM 24 (77,4%) 14 (77,8%) 5 (50,0%) 3 (60,0%) 3 (37,5%) 0,144 Glucemia-criterio SM 20 (64,5%) 6 (33,3%) 3 (30,0%) 1 (20,0%) 4 (50,0%) 0,090 TG-criterio SM 13 (44,8%) 5 (27,8%) 3 (30,0%) 1 (20,0%) 2 (25,0%) 0,625 HDL-criterio SM 16 (53,3%) 6 (37,5%) 2 (20,0%) 2 (40,0%) 3 (37,5%) 0,414 Tabla 119. HTA, Glucemia, Triglicéridos y HDL-colesterol al décimo año postrasplante según la etiología Criterios SM OH VHC VHB CBP Misceláne a 0 2 (6,7%) 1 (6,3%) 2 (20,0%) 1 (25,0%) 1 (12,5%) 1 2 (6,7%) 6 (37,5%) 4 (40,0%) 2 (50,0%) 3 (37,5%) 2 8 (26,7%) 4 (25,0%) 3 (30,0%) 0 (0%) 2 (25,0%) 3 7 (23,3%) 1 (6,3%) 1 (10,0%) 0 (0%) 1 (12,5%) 4 6 (20,0%) 4 (25,0%) 0 (0%) 1 (25,0%) 0 (0%) 5 5 (16,7%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (12,5%) Tabla 120. Diferencias en la inmunosupresión al décimo año postrasplante según la etiología (p=0,064) 145 OH VHC VHB CBP Miscelánea FK 8 (25,8%) 7 (38,9%) 3 (33,3%) 2 (40,0%) 2 (25,0%) FK+MMF 11 (35,5%) 2 (11,1%) 2 (22,2%) 0 (0%) 3 (37,5%) CyA 2 (6,5%) 5 (27,8%) 2 (22,2%) 1 (20,0%) 1 (12,5%) CyA+MMF 2 (6,5%) 1 (5,6%) 2 (22,2%) 1 (20,0%) 1 (12,5%) mTOR 5 (16,1%) 2 (11,1%) 0 (0%) 1 (20,0%) 1 (12,5%) mTOR+ICN 2 (6,5%) 1 (5,6%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) mTOR+MMF 1 (3,2%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) Tabla 121. Diferencias en la inmunosupresión al décimo año postrasplante según la etiología (p=0,884) 146 4.2.4. Estadística inferencial por SM 4.2.4.1. Por SM: por trasplantes realizados Al considerar la presencia o no de SM en función de la etiología de la hepatopatía motivo del trasplante, no se observaron diferencias estadísticamente significativas (Tabla 122). Respecto a la distribución entre ambos sexos no se observaron diferencias estadísticamente significativas, observándose que el 79% de los pacientes sin SM eran hombres, mientras que de los pacientes con SM lo eran el 77,8%. Respecto a las mujeres, fueron el 21% de los pacientes sin SM y el 22,2% de los que sí tuvieron SM (p=0,869) Al analizar la puntuación MELD tampoco se observaron diferencias significativas (13,9 ± 4,9 en los pacientes sin SM, y 12,8 ± 5,4 en los pacientes con SM, p=208). N Sin SM Con SM OH 154 135 (43,8%) 19 (51,3%) VHC 111 101 (32,7%) 10 (27,8%) VHB 26 23 (7,4%) 3 (8,3%) CBP 18 18 (5,8%) 0 (0%) MISCELÁNEA 36 32 (10,4%) 4 (11,1%) Total 345 309 (100%) 36 (100%) Tabla 122. Diferencias en la presencia de SM según la etiología (p=0,304) 147 Tampoco se observaron diferencias significativas al analizar la presencia de SM en función de la indicación de trasplante (Tabla 123). Tabla 123. Diferencias en la presencia de SM según la indicación del TH (p=0,346) INDICACIÓN N Sin SM Con SM Child B-C 196 180 (58,3%) 16 (44,4%) CHC 125 107 (34,6%) 18 (50,0%) IHAG 13 12 (3,9%) 1 (2,8%) Miscelánea 11 10 (3,2%) 1 (2,8%) Total 345 309 (100%) 36 (100%) 148 4.2.4.2. Por SM: basal (pretrasplante) Como era de esperar, hubo diferencias significativas en el peso, IMC, TAS, TAD, glucemia, triglicéridos y HDL-colesterol entre los pacientes con y sin SM (tabla 124); así como en todos los factores del SM (tabla 125). Sin SM Con SM p Obesidad 16 (14,9%) 24 (68,6%) 0,001 HTA 75 (24,3%) 32 (88,9%) 0,001 Diabetes 93 (31,6%) 26 (72,2%) 0,001 Hipertrigliceridemia 29 (10,5%) 15 (42,9%) 0,001 Niveles bajos HDL-colesterol 23 (7,7%) 14 (38,9%) 0,001 Tabla 125. Diferencias en los factores de SM según la presencia de SM. Sin SM Con SM p Peso (kg) 72,5 ± 12,7 85,1 ± 17,1 0,001 Talla (cm) 166,8 ± 8,0 165,2 ± 10,1 0,265 IMC (kg/m²) 26,1 ± 4,2 31,1 ± 4,6 0,001 TAS (mmHg) 117,5 ± 16,7 142,3 ± 29,3 0,001 TAD (mmHg) 72,3 ± 10,5 81,6 ± 14,4 0,001 Glucemia (mg/dl) 104,8 ± 37,1 124,9 ± 47,9 0,003 Triglicéridos (mg/dl) 100,3 ± 43,0 136,9 ± 64,1 0,001 HDL-Colesterol (mg/dl) 64,8 ± 17,3 54,6 ± 17,1 0,001 Tabla 124. Diferencias en los parámetros más importantes según la presencia de SM 149 En la tabla 126 se representan las diferencias en la distribución de los grupos SEEDO en los pacientes con y sin SM, predominando la obesidad en el grupo de SM. También hubo cifras mayores de TA y más HTA en el grupo con SM (tabla 127). Sin SM Con SM Insuficiente 3 (1,0%) 0 (0%) Normopeso 131 (42,5%) 2 (5,7%) Sobrepeso I 61 (19,8%) 6 (17,1%) Sobrepeso II 67 (21,8%) 3 (8,6%) Obesidad I 35 (11,4%) 17 (48,6%) Obesidad II 11 (3,6%) 6 (17,1%) Obesidad III 0 (0%) 1 (2,9%) Tabla 126. Diferencias en los factores de SM según la presencia de SM (p=0,029) Sin SM Con SM P Óptima 152 (49,4%) 6 (17,1%) 0,001 Normal 93 (30,2%) 1 (2,9%) Normal-alto 24 (7,8%) 7 (20,0%) HTA I 27 (8,8%) 12 (34,3%) HTA II 9 (2,9%) 7 (20,0%) HTA III 3 (1,0%) 2 (5,7%) TA ≥ 130/85 (según SM) 63 (20,5%) 28 (80,0%) 0,001 HTAcriterio SM 75 (24,3%) 32 (88,9%) 0,001 Tabla 127. Distribución de los grupos de TA criterios de HTA según la presencia de SM 150 Igualmente, el número y porcentaje de pacientes con glucemia elevada fue significativamente superior en el grupo de SM; que además precisaron más frecuentemente tratamiento antidiabético. Los pacientes con hipertrigliceridemia y con bajos niveles de HDL-colesterol también fueron significativamente superiores en el grupo de SM (tablas 128). Sin embargo, respecto al consumo de tabaco no hubo diferencias significativas (tabla 129). Sin SM Con SM p Glucemia > 100 mg/dl 67 (22,8%) 21 (58,3%) 0,001 Tratamiento anti-DM - Ninguno - Uno - Dos 249 (80,8%) 58 (18,8%) 1 (0,3%) 22 (61,1%) 13 (36,1%) 1 (2,8%) 0,008 Glucemia-criterio SM 93 (31,6%) 26 (72,2%) 0,001 Triglicéridos > 150 mg/dl 29 (10,4%) 14 (40,0%) 0,001 TG-criterio SM 29 (10,5%) 15 (42,9%) 0,001 Niveles bajos HDL-colesterol 21 (7,0%) 13 (36,1%) 0,001 HDL-criterio SM 23 (7,7%) 14 (38,9%) 0,001 Tabla 128. DM, Triglicéridos y HDL-colesterol según la presencia de SM Sin SM Con SM No fumador 142 (46,0%) 18 (50,0%) Fumador 58 (18,8%) 6 (16,7%) Exfumador 109 (35,3%) 12 (33,3%) Tabla 129. Consumo de tabaco según la presencia de SM (p=0,893) 151 4.2.4.3. Por SM: al año postrasplante Al analizar las diferencias en el peso, IMC, TAS, TAD, glucemia, triglicéridos y HDL-colesterol entre los pacientes con y sin SM, solamente el peso, IMC, TAS y triglicéridos estuvieron significativamente más elevados en el grupo con SM (tabla 130). Con respecto a los criterios de SM, solamente la obesidad y la HTA fueron significativamente más elevados en el grupo con SM (tabla 131). Sin SM Con SM p Peso (kg) 72,7 ± 13,24 82,6 ± 17,2 0,001 IMC (kg/m²) 26,0 ± 4,3 29,5 ± 4,2 0,001 TAS (mmHg) 122,5 ± 10,4 128,4 ± 11,7 0,004 TAD (mmHg) 76,5 ± 8,2 75,9 ± 7,2 0,690 Glucemia (mg/dl) 112,0 ± 39,5 114,4 ± 33,9 0,752 Triglicéridos (mg/dl) 133,5 ± 70,6 162,3 ± 89,1 0,038 HDL-Colesterol (mg/dl) 58,7 ± 23,1 52,3 ± 14,6 0,182 Tabla 130. Diferencias en los parámetros más importantes al primer año postrasplante según la presencia de SM Sin SM Con SM p Obesidad 42 (16,9%) 13 (43,3%) 0,001 HTA 161 (61,9%) 25 (80,6%) 0,040 Diabetes 123 (47,1%) 17 (54,8%) 0,416 Hipertrigliceridemia 82 (31,4%) 13 (43,3%) 0,187 Niveles bajos HDL-Colesterol 56 (31,8%) 8 (32,0%) 0,985 Tabla 131. Diferencias en los criterios de SM al año postrasplante según la presencia de SM 152 En cuanto a la distribución de los grupos SEEDO, hubo diferencias significativas con más frecuencia de sobrepeso y obesidad en el grupo con SM (tabla 132). Además, la HTA fue más frecuente también en el grupo con SM alcanzando significación estadística (tabla 133). Sin SM Con SM Insuficiente 7 (2,8%) 1 (3,3%) Normopeso 106 (42,7%) 4 (13,3%) Sobrepeso I 40 (16,1%) 2 (6,7%) Sobrepeso II 53 (21,4%) 10 (33,3%) Obesidad I 33 (13,3%) 10 (33,3%) Obesidad II 8 (3,2%) 3 (10,0%) Obesidad III 1 (0,4%) 0 (0%) Tabla 132. Distribución de peso (SEEDO) al año postrasplante según la presencia de SM (p=0,004) Sin SM Con SM P Óptima 54 (20,8%) 2 (6,5%) 0,029 Normal 120 (46,3%) 12 (38,7%) Normal-alto 47 (18,1%) 11 (35,5%) HTA I 37 (14,3%) 5 (16,1%) HTA II 1 (0,4%) 1 (3,2%) HTA III 0 (0%) 0 (0%) TA ≥ 130/85 (según SM) 85 (32,8%) 17 (54,8%) 0,015 HTA - criterio SM 161 (61,9%) 25 (80,6%) 0,040 Tabla 133. Distribución de los grupos de TA y criterios de HTA al año postrasplante según la presencia de SM 153 Los niveles elevados de glucemia, tanto en general como considerados según criterio de SM, no mostraron diferencias significativas entre ambos grupos, ni la necesidad de tratamiento antidiabético. Tampoco en cuanto a la frecuencia de hipertrigliceridemia ni de niveles bajos de HDL-colesterol (tabla 134). Aunque hubo claras diferencias en el número de factores de SM al año según la presencia o no de SM, éstas no llegaron a ser significativas (tabla 135). Sin SM Con SM p GLUCEMIA > 100 mg/dl 97 (37,0%) 12 (38,7%) 0,854 Tratamiento anti-DM - Ninguno - Uno - Dos 194 (74,0%) 64 (24,4%) 4 (1,5%) 22 (71,0%) 8 (25,8%) 1 (3,2%) 0,769 Glucemia-criterio SM 123 (47,1%) 17 (54,8%) 0,416 TRIGLICERIDOS > 150 mg/dl 82 (31,3%) 13 (41,9%) 0,231 TG-criterio SM 82 (31,4%) 13 (43,3%) 0,187 Niveles bajos HDL-COLESTEROL 43 (24,9%) 6 (24,0%) 0,926 HDL - criterio SM 56 (31,8%) 8 (32,0%) 0,985 Tabla 134. DM, Triglicéridos y HDL-colesterol al año postrasplante según la presencia de SM Criterios SM Sin SM Con SM 0 18 (10,7%) 1 (4,3%) 1 55 (32,5%) 3 (13,0%) 2 48 (28,4%) 8 (34,8%) 3 35 (20,7%) 5 (21,7%) 4 11 (6,5%) 5 (21,7%) 5 2 (1,2%) 1 (4,3%) Tabla 135. Criterios de SM al año postrasplante según la presencia de SM (p=0,060)