Niveles de estrés crónico en pacientes con retinitis pigmentosa

Facultad de Enfermería de Valladolid Grado en Enfermería Curso 2018/19 NIVELES DE ESTRÉS CRÓNICO EN PACIENTES CON RETINITIS PIGMENTOSA Alumna: Isabel Tartilán Buey Tutora: Eva M Sobas Abad Cotutor: Salvador Pastor Idoate I RESUMEN Introducción: La Retinitis Pigmentosa (RP) es una distrofia retiniana que deteriora la función visual y progresa hasta ceguera. Es por ello que provoca estados psicológicos negativos, como ansiedad y depresión. Objetivo: Estudiar la correlación entre el grado de RP con el grado de estrés crónico y el nivel de cortisol en saliva y pelo. Material y métodos: Estudio observacional y transversal. Se tomaron muestras de saliva y cabello de 78 pacientes con RP para analizar el nivel de cortisol. Para las comparaciones se utilizó un grupo control sano. Se realizó un examen oftalmológico, los pacientes fueron evaluados con el cuestionario de ansiedad STAI y se clasificó la gravedad de la enfermedad. Resultados: Un total de 78 pacientes con RP fueron evaluados. Hubo correlación significativa entre la gravedad de la enfermedad y Agudeza visual (r=-0.54, p<0.05), Campo visual (r=-0.63, p<0.05) y Tomografía de coherencia óptica (r=-0.70, p<0.05). Hubo diferencias significativas en los niveles de cortisol salival en comparación con los controles. Sin embargo, no entre los grupos de RP. Se encontraron puntuaciones altas en el cuestionario STAI. La edad y el rasgo-leve fueron un factor de riesgo en la gravedad de RP (odds ratio (OR): 1.04; intervalo de confianza (IC) del 95%: 1.001.08; OR: 22.48; IC 95%: 2.41-209.28 respectivamente) Conclusión: Los pacientes con RP tienen niveles altos de cortisol salival y puntajes altos en el cuestionario STAI, lo que podría estar relacionado con su estrés crónico y la progresión de la enfermedad. Palabras clave: retinitis pigmentosa, estrés crónico, cortisol salivar, STAI. II ABSTRACT Introduction: Retinitis Pigmentosa (RP) is a retinal disorder characterized by progressive deterioration in visual capacity and to legal blindness. In addition, due to its disabling progression, creates negative psychological states such as anxiety and depression. Objective: To evaluate the association between the grade of severity of RP, and levels of salivary and hair cortisol. Material and methods: Observational and cross-sectional study. Salivary and hair samples were taken from 78 RP patients to analyse cortisol levels. A healthy control group was used for the comparisons. Patients underwent a complete ophthalmic examination. In addition, all patients were assessed with the STAI Anxiety Questionnaire. To develop a grading system, disease severity was assessed. Preliminary Results: A total of 78 RP patients were evaluated. There was a significant correlation between the severity of the disease and Best Corrected Visual Acuity (r=-0.54, p<0.05), Mean Deviation (r=-0.63, p<0.05), and Optical Tomography Coherence (r=-0.70, p<0.05). Significant differences were seen in Salivary cortisol levels when compared to controls. However, there was no difference between RP groups. High scores were found in STAI questionnaire. The age and trait-low were a risk factor in the severity of RP (odds ratio (OR): 1.04; 95% confidence interval (CI): 1.001.08; OR: 22.48; 95% CI: 2.41-209.28 respectively). Conclusion: RP patients have high salivary cortisol levels and high scores in the STAI questionnaire. Both findings could be related to their chronic stress and the progression of the disease. Key words: retinitis pigmentosa, chronic stress, salivary cortisol, STAI. III ÍNDICE ABREVIATURAS ............................................................................................ IV INTRODUCCIÓN ............................................................................................ 1 JUSTIFICACIÓN ............................................................................................. 3 PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN ................................................................. 5 ESQUEMA PICOT .......................................................................................... 5 HIPÓTESIS ..................................................................................................... 6 OBJETIVOS .................................................................................................... 6 MATERIAL Y MÉTODOS ................................................................................ 7 RESULTADOS .............................................................................................. 17 DISCUSIÓN .................................................................................................. 22 CONCLUSIONES .......................................................................................... 26 BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................. 27 ANEXOS ....................................................................................................... 30 IV ABREVIATURAS - ACLARP: Asociación Castellano Leonesa de Afectados por Retinosis Pigmentaria. - AV: Agudeza Visual. - BCVA: Best Corrected Visual Acuity. - CI: Consentimiento Informado. - CMV: Central Macular Volume. - CV: Campo Visual. - DB: Decibelios. - DM: Desviación Media. - DT: Desviación Típica. - ELISA: Enzyme-Linked Inmuno-Sorbent Assay. - HPA: Hipotálamo Pituitaria Adrenal. - HFA: Humphrey Visual Field Analyser. - IC 95%: Intervalo de Confianza para el 95%. - IOBA: Instituto Universitario de Oftalmobiología Aplicada. - MD: Mean Deviation. - OCT: Tomografía de Coherencia Óptica. - RP: Retinitis Pigmentosa. - SITA: Swedish Tnteractive Threshold Algorithm. - STAI: State-Trait Anxiety Inventory. - VFt: Visual Field test. 1 INTRODUCCIÓN La Retinosis Pigmentosa (RP) engloba un conjunto de distrofias de la retina, que se caracterizan por la disminución gradual de la visión, principalmente de la visión nocturna y periférica debido a la muerte de los conos y bastones, entre otras células implicadas en la visión1. Este grupo de enfermedades presenta un componente hereditario y se caracteriza por una elevada heterogeneidad genética, lo que ha ocasionado dificultades en cuanto a su conocimiento2. Existen algunos casos no asociados a componentes genéticos ni antecedentes familiares y sin una etiología concisa3. En la actualidad la mayor parte de los estudios de investigación referentes a las distrofias retinianas se enfocan en la determinación de su etiología y el desarrollo de tratamientos, principalmente en la terapia génica4. En oftalmología se considera una enfermedad rara, aunque es relativamente frecuente ya que afecta a 1 de cada 5000 en todo el mundo y aumenta su prevalencia en Estados Unidos3. En España se calcula que son 20.000 personas las afectadas por esta distrofia5. Respecto a su sintomatología, es característica la disminución progresiva de la visión nocturna y periférica. Además, a medida que se afectan los fotorreceptores de los conos, se produce una pérdida de la discriminación del color, de la agudeza visual y de la visión central3. Es extremadamente variable su progresión y avance, lo que añade complejidad al estudio de esta enfermedad. En este momento existe gran interés en la investigación de una terapia curativa y aunque existen ensayos clínicos aún no se ha hallado un tratamiento curativo. Únicamente se emplean métodos que mejoran la visión o retrasan el avance de la enfermedad, como es la terapia génica con células madre pluripotentes6,7, vitaminas (principalmente vitamina A)8, soportes y prótesis como los ojos biónicos9. Algunos estudios recientes han asociado la disminución progresiva de visión con problemas psicológicos y depresión10,11,12,13. Específicamente en RP, se ha encontrado relación significativa entre la presencia de ansiedad y depresión 2 con disminución de la función visual14. Otro estudio de RP considera el aumento de estrés percibido un factor de riesgo para el aumento de la sintomatología15. Sin embargo, otro trabajo previo a los citados anteriormente, realizado con 37 sujetos diagnosticados de RP no encontró evidencia entre fluctuaciones en factores psicosociales y reducción de la función visual16. Esto indica que la discapacidad visual progresiva da lugar a la pérdida de independencia, lo que ocasiona ansiedad y estrés a aquellos que la padecen. El propósito del presente estudio consiste en medir el nivel de estrés crónico de estos pacientes, de manera subjetiva a través de la escala State-Trait Anxiety Inventory (STAI) y de manera objetiva a través de los niveles de cortisol en saliva y en pelo con el fin de comprobar la presencia de estos estados psicológicos en sujetos con RP. 3 JUSTIFICACIÓN La mayor parte de los estudios que relacionan la RP con ansiedad emplean métodos de evaluación subjetiva, como escalas validadas (Epworth Sleepiness Scale, Stanford Sleepiness Scale, Perceived Stress Scale). Aunque estas han demostrado eficacia, suponen un problema ya que los resultados se obtienen de la percepción personal de cada sujeto17. Por el mismo motivo, los resultados son poco reproducibles, ya que dependen de diversos factores personales, sociales y culturales. Como se ha demostrado, la disminución de la función visual influye en las repercusiones psicológicas que presentan los individuos12,13. Se considera un sesgo de la enfermedad ya que probablemente estos sujetos presenten niveles elevados de ansiedad y estrés crónicos derivados de su enfermedad. Partiendo de la necesidad de desarrollar métodos objetivos de evaluación de estrés crónico, este estudio ha planteado la medición estrés crónico a través de biomarcadores en saliva y pelo. Se emplea el cortisol como biomarcador de estrés18. Se obtiene en saliva y pelo ya que son métodos no invasivos y no dolorosos que han demostrado relación con el cortisol basal plasmático 19,20,21,22. Se eligieron también estas determinaciones porque dicho biomarcador en cabello refleja la actividad a largo plazo del eje Hipotálamo Pituitario Adrenal (HPA) y en saliva refleja la actividad aguda del eje HPA23. Se destaca la ausencia de biomarcadores para el estrés crónico, ya que los utilizados aportan información de un determinado periodo de tiempo, breve y cercano en el tiempo. Tras la búsqueda bibliográfica de artículos en PubMed referentes a distrofias retinianas se observa la escasez de estudios que relacionen estrés crónico con RP, por lo que la realización de este estudio supone avance y originalidad. Este estudio, a través de la escala STAI y la medición de cortisol en saliva y pelo en relación con la disminución de función visual, obtendrá unos resultados más completos en cuanto a la determinación de nivel de estrés crónico en estos pacientes, ya que los estudios publicados no han relacionado ambos métodos conjuntamente. Además, si se observa que aquellos pacientes con más baja 4 función visual presentan niveles más elevados de estrés, se podrá continuar en el desarrollo de esta línea de investigación, con el diseño y puesta en marcha de programas de prevención de estrés o terapia psicológica. De esta manera los pacientes pueden conocer mejor su enfermedad y así disminuir los factores de estrés. 11 al paciente y se completó, respetando siempre su privacidad y evitando influir en la respuesta. Las opciones de respuesta son las siguientes, cada una de ellas se asocia a una puntuación: tabla 2. Tabla 2. Puntuación asignada a cada respuesta del cuestionario STAI. Puntuación 0 1 2 3 A/E Nada Algo Bastante Mucho A/R Casi nunca A veces A menudo Casi siempre A/E: Ansiedad/Estado; A/R: Ansiedad/Rasgo; 0,1,2,3: puntuación asignada a cada respuesta. Para el análisis del cuestionario se tuvieron en cuenta las preguntas positivas y las negativas: tabla 3. Tabla 3. Ítems positivos y negativos del cuestionario STAI. + A/E 3, 4, 6, 7, 9, 12, 13, 14, 17, 18 - A/E 1, 2, 5, 8, 10, 11, 15, 16, 19, 20 + A/R 22, 23, 24, 25, 28, 29, 31, 32, 34, 35, 37, 38, 40 - A/R 21, 26, 27, 30, 33, 36, 39 A/E: Ansiedad/Estado; A/R: Ansiedad/Rasgo; +: preguntas puntuadas en positivo; - preguntas puntuadas en negativo El resultado se obtiene a partir de la siguiente fórmula: A/E = 30 + (suma de ítems positivos) – (suma de ítems negativos) A/R = 21 + (suma de ítems positivos) – (suma de ítems negativos) Según la puntuación obtenida, los niveles de ansiedad oscilan entre 0 y 60, se dividieron en: - 0-19: normal. - 20-28: leve. - 29-39: alta. - > 40: severa. 12 Toma de Agudeza Visual La AV de los sujetos se tomó en ambos ojos, utilizando la distancia de 4 metros y 1 metro. En aquellos casos en los que el sujeto no leyó ninguna letra, la AV se valoró anotando si era capaz de contar dedos, de detectar el movimiento de las manos y de percibir o no luz. Además, se tuvo en cuenta el uso de corrección visual, tanto de gafas como de lentes de contacto. Campo visual Se realizó una campimetría de cada ojo para valorar las alteraciones en el campo visual de estos pacientes. Se utilizó un campímetro Humphrey Visual Field Analyser (HFA), Carl Zeiss Meditec, Dublin, CA, EE.UU. y la estrategia SITA estándar 24-2. OCT Para la realización de esta prueba se utilizó el aparato Cirrus HD-OCT 5000 (Carl Zeiss Meditec, Dublin, EE.UU.). Los scans realizados fueron el cubo macular 200x200, cubo de disco óptico 200x200, agio-OCT 3x3 y 6x6. Exploración oftalmológica Se realizó una exploración del fondo de ojo. CLASIFICACIÓN DEL GRADO DE SEVERIDAD DE LA ENFERMEDAD La clasificación del grado de severidad de RP se evalúo según la escala propuesta por Smith et al,. en 2012, que utiliza los siguientes criterios para determinar la gravedad de la enfermedad27: Las pruebas clínicas se valoraron de 0 a 4: - AV (≥75=0; 66-74=1; 56-65=2; 46-55=3; ≤45=4), la desviación media del campo visual (≤15DM =0; -15.1 a -20=1; -20.1 a -25=2; -25.1 a -30=3; y ≥ 30=4). 13 - Desviación Media (DM) del CV medida en decibelios (db): (≤15DM =0; - 15.1 a -20=1; -20.1 a -25=2; -25.1 a -30=3; and ≥ 30=4). - Volumen macular medio (mm3) del OCT: ≥ 9.7=0; 9.0 a 9.6=1; 8.3 a 8.9=2; 7.6 a 8.2=3; and ≤ 7.5=4). Además, se utilizaron 4 criterios de la exploración oftalmológica graduados de 0 a 2. - Grado de catarata siguiendo la escala LOCS-III28. - Apariencia del nervio óptico. - Atrofia de la retina. - Patología macular. La clasificación global consistió en el conjunto de los valores obtenidos en exploración (AV, CV y OCT) junto con las obtenidas en la exploración oftalmológica. La graduación final presenta tres niveles según gravedad: - Medio: 0 – 3. - Moderado: 4 – 7. - Severo: ≥ 8. VARIABLES - Primarias: • Nivel de cortisol en saliva y pelo. Variable cuantitativa continua. • Grado de RP. Variable cualitativa ordinal. • Nivel de estrés crónico a través del cuestionario. Variable cualitativa ordinal. - Secundarias: • Agudeza visual. Variable cuantitativa discreta. • Campo visual. Variable cuantitativa discreta. • OCT: Variable cuantitativa discreta. • Variables sociodemográficas: o Edad. Variable cuantitativa discreta. o Sexo: Variable cualitativa nominal. 14 GRUPO CONTROL Las concentraciones normales de cortisol en saliva del estudio “Reliability of Potential Pain Biomarkers in the Saliva of Healthy Subjects: Inter-Individual Differences and Intersession Variability” se utilizaron como grupo control para el análisis comparativo de la concentración de cortisol en saliva en el grupo de RP. El grupo control es una muestra de sujetos sanos, libres de dolor, de edad comprendida entre 30 y 40 años. Las concentraciones de cortisol fueron de 1.20ng/ml en la primera recogida y de 1.15ng/ml en la segunda recogida24. El estudio “Hair cortisol concentrations in a Spanish sample of healthy adult” cuyos resultados se han utilizado como grupo control para la concentración de cortisol en pelo establece que la concentración media de cortisol en cabello para la muestra de individuos sanos de un rango de edad entre 18 y 93 años es de 127.91pg/mg25. MANEJO DE LOS DATOS Cada sujeto tiene asignado un número de identificación, el cual ha sido empleado para el etiquetado de las muestras recogidas. De esta forma se cumple en todo momento con lo dispuesto en la Ley Orgánica 3/2018, del 5 de diciembre de Protección de Datos Personales y garantía de los derechos digitales. Tanto los datos de los pacientes como el resultado individual de las pruebas permanecen en el anonimato y únicamente acceden a ellos los componentes del grupo investigador. El etiquetado de las muestras recogidas es el siguiente: - Muestra de saliva de la primera visita: número de historia clínica-S1. - Muestra de saliva de la segunda visita: número de historia clínica-S2. - Muestra de pelo: número de historia clínica-P. 15 ANÁLISIS DE LAS MUESTRAS Para determinar las concentraciones de cortisol en las muestras de saliva y pelo, estas se analizaron en el laboratorio del IOBA mediante la técnica ELISA. Para ello se empleó el kit Human Cortisol ELISA. Las muestras se congelan a – 20°C. Para su análisis, se descongelaron, se mezclaron con un conjugado de enzima y tras un periodo de incubación de 2 horas a temperatura ambiente se centrifugaron entre 5 y 10 minutos a 2000-3000rpm. Respecto al análisis en pelo, aún queda pendiente determinar el método. ANÁLISIS ESTADÍSTICO Los resultados se recogieron en una hoja de cálculo de Microsoft Excel y se realizó un análisis descriptivo comparativo utilizando el programa estadístico R versión 3.5.3 (R Core Team 2019). Para determinar la existencia de relación entre las distintas variables comparadas se han tomado valores de p <0.05 como estadísticamente significativos. Método de estimación de los Límites de Referencia: asumiendo que la distribución de cada uno de estos marcadores es normal, el intervalo de referencia se estimará utilizando el intervalo inter-fractílico, cuya expresión es: X ±kS_X donde X  representa la media muestral, S_X la desviación estándar y k es el valor de la distribución normal para el nivel de probabilidad fijado, generalmente α=0.05.Los límites así estimados, se corresponden con los fractiles 0.025 y 0.975.Para cada fractil, es necesario calcular un intervalo de confianza (90%). Fijando un nivel del 90%, se calcula este IC utilizando la expresión, fractil±2.81 S_X/√n, donde n es el tamaño de la muestra. Estimación del tamaño muestral Los α fractiles y (1−α ) fractiles no son estimables al menos que α sea como mínimo del orden de 1/n. De este modo, la determinación paramétrica de los fractiles 0.025 y 0.975 requiere de al menos 40 individuos. 16 CONSIDERACIONES ÉTICO LEGALES El protocolo del estudio “Validación de biomarcadores de estrés crónico en saliva, lágrima y pelo, en pacientes con distrofias de la retina, fundamentalmente retinitis pigmentosa” dentro del cual se encuentra este trabajo, fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica del Área de Salud Valladolid Este (HCUV). Los pacientes fueron informados en la visita 0 sobre los objetivos y condiciones de la investigación. También sobre la utilización y el destino de las muestras biológicas recogidas, que cumple con el Real Decreto 1716/2011, del 18 de Noviembre, que establece las normas para la autorización y el funcionamiento de biobancos y tratamiento de muestras biológicas de origen humano. Previamente a su inclusión en el estudio firmaron el Consentimiento Informado y aceptaron participar en la investigación. Además, dio a los pacientes la posibilidad de revocar el consentimiento en cualquier momento. La confidencialidad de los datos de todos los participantes se ha protegido según la Ley Orgánica 3/2018, del 5 de diciembre de Protección de Datos Personales y garantía de los derechos digitales. 17 RESULTADOS La muestra fue formada por un total de 78 sujetos, de los cuales 30 fueron mujeres (38.5%) y 48 varones (61.5%). La media de edad fue 51.59, rango (18 – 79), con una desviación típica (DS) ±13.4. El grupo control utilizado para comparar el cortisol salival se compone de 34 pacientes, entre ellos 23 mujeres (67.7%) y 11 varones (32.4%). La media de edad fue de 34.26, rango (30 – 40), con una desviación típica (DS) de ±2.27. Respecto a la severidad de la RP, 2 sujetos presentaron grado ligero (2.6%), 24 moderado (30.8%) y 52 severo (66.7%). Debido a que únicamente 2 sujetos presentan grado ligero, por motivos estadísticos se les ha incluido dentro de severidad moderada, lo que supone que 26 sujetos presentan RP “ligeramoderada” (33.3%) y 52 RP “severa” (66.7%). Los valores de ansiedad se recogieron con la escala STAI. La A/R solo muestra el nivel de ansiedad en la primera visita. La puntuación de las escalas de ansiedad se muestra en la tabla 4. Tabla 4. Valores en las escalas de Ansiedad/Estado y Ansiedad/Rasgo en función del grado de RP. N % IC 95% Grado RP Ligera Moderada Severa 2 24 52 2.6 30.8 66.7 0.45 – 9.8 21.08 – 42.38 54.98 – 76.69 A/E visita 1 Normal Leve Alta Severa 22 11 14 31 28.2 14.1 17.9 39.7 18.88 – 39.7 7.59 – 24.26 10.5 – 28.62 29.03 – 51.48 A/R visita 1 Normal Leve Alta Severa 8 20 29 21 10.3 25.6 37.2 26.9 4.85 – 19.73 16.72 – 37 26.72 – 48.91 17.79 – 38.36 18 N: número de individuos, %: porcentaje de la muestra, IC 95%: intervalo de confianza para el 95%, A/E: Ansiedad/Estado; A/R: Ansiedad/Rasgo. Resultados de la escala STAI No se encuentran diferencias estadísticamente significativas entre grupos y la escala Ansiedad/Estado ni en V1 ni en V2. (p-valor: 0.6002 para A/E1 y p-valor: 1 para A/E2). Se han podido considerar factores de riesgo para padecer grado severo de RP el nivel A/R Leve (p-valor: 0,0063; OR: 22.47; IC 95%: 2.41-209.28) y la edad p-valor. 0.0418; OR: 1.04; IC 95%: 1.00-1.08). Relación entre grado de RP y las variables sociodemográficas edad y sexo Respecto al sexo, el resultado no ha sido estadísticamente significativo (p-valor 0,3251). Sin embargo, la edad si se ha considerado factor de riesgo para la RP severa (p-valor 0,0418) y calculando la Odds Ratio se determina que el riesgo de padecer RP severa aumenta 1.04 veces por cada año de edad del paciente, IC 95%:1.00 –1.08. Se muestra en las figuras 1 y 2. Figura 1: Diagrama de barras apiladas. Relación entre grado de RP y sexo. N % IC 95% A/E visita 2 Normal Leve Alta Severa 2 0 18 48 2.6 0 23.1 74.4 0.45 – 9.8 14.6 – 34.25 63 – 83.28 19 Figura 2: Diagrama de cajas. Relación entre grado de RP y edad. Relación entre el grado de RP y las variables AV, CV y OCT Se ha encontrado relación entre la severidad de la enfermedad y AV (r= -0.54. p-valor <0.001), así como con el CV (r = -0.63, p-valor 0.001). Respecto al OCT, se considera significativa la relación con la severidad de la RP, aunque se encuentra en el límite (r= -0.7, p-valor 0.048). Los valores de los diferentes grupos de AV, OCT y CV se presentan en la tabla 5. Tabla 5: Análisis descriptivo de las variables cuantitativas AV, OCT y CV para cada grupo de pacientes RP total RP leve-moderada RP severa AV Media 53.8 68.08 43.67 DT 23.09 68.08 19.62 IC 95% 47.22 – 58.95 60.14 – 76.01 37.22 – 50.12 OCT Media 8.272 8.946 8.272 DT 1.390 1.013 1.390 IC 95% 7.84 – 8.70 8.528 – 9.364 7.844 – 8.700 CV Media -26.51 -23.64 -28.22 DT 8.782 9.026 1.143 IC 95% -28.56 – -24.46 -27.28 – -19.99 -30.51 – -25.92 20 AV: agudeza visual; OCT; tomografía de coherencia óptica; CV: campo visual; DT: desviación típica; IC 95%: intervalo de confianza para el 95%. Existen diferencias en AV y CV, siendo los afectados de RP severa los que obtienen una media más baja respecto a la RP leve-moderada (p-valor: <0.0001 para AV y p-valor:0.0273 para CV). En cuanto al OCT, la diferencia se considera significativa, aunque se encuentra en el límite de no serlo (p-valor: 0.0380). Estos resultados se representan en la figura 3. Figura 3: Diagrama de barras. Medias e intervalos de confianza de AV, CV y OCT entre nivel de RP, AV, OCT y CV. **** <0.0001; *** <0.1; * <0.05; ns: no significativo. RP y cortisol salival Se tomaron 78 muestras de saliva de los sujetos, una en cada visita. Por cada individuo se tomo el valor medio de las dos visitas. La media de cortisol salival en estos sujetos fue de 4.02ng/ml (DS ±4.26). Los datos del cortisol en la totalidad de la muestra, en el grupo de leve -moderado y en el grupo de severo se presentan en la tabla 5. Tabla 5. Cortisol en saliva en la totalidad de la muestra, en los grupos de RP y en el grupo control. N Media DT IC 95% p-valor* Cortisol saliva RP 78 4.02 4.26 3.04 - 5 0.7276 Cortisol en RP levemoderado 26 3.45 0.83 3.12 – 3.79 Cortisol en RP severo 52 4.33 5.23 2.82 – 5.83 27 BIBLIOGRAFÍA 1. Wood-Gush H. Retinitis pigmentosa research: a review. Journal of the Royal Society of Medicine. 1989;82:355-8. 2. Palop Larrea V, Martinez-Mir I. Headaches, pigmentary retinosis, and vitamin A. 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Scientific Reports. 2018;8(1). 30 ANEXOS ANEXO I: APROBACIÓN DEL COMITÉ ÉTICO DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA. 31 ANEXO II: COMPROMISO DE CONFIDENCIALIDAD 32 ANEXO III: INFORME DEL COMITÉ ÉTICO DE LA FACULTAD DE ENFERMERÍA 33 ANEXO IV: HOJA DE INFORMACIÓN AL PACIENTE TÍTULO DEL ESTUDIO: Evaluación de repetitividad de biomarcadores de estrés en pacientes con Distrofias Hereditarias de Retina, principalmente Retinosis Pigmentaria CÓDIGO DEL PROMOTOR: PI 17-732 PROMOTOR: Instituto de Oftalmobiología Aplicada (IOBA) de la Universidad de Valladolid INVESTIGADOR PRINCIPAL: Salvador Pastor Idoate CENTRO: Instituto de Oftalmobiología Aplicada (IOBA) de la Universidad de Valladolid INTRODUCCION Nos dirigimos a usted para informarle sobre un estudio de investigación en el que se le invita a participar. El estudio ha sido aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica del Área de Salud Este-Hospital Clínico Universitario, de acuerdo a la legislación vigente. Nuestra intención es tan solo que usted reciba la información correcta y suficiente para que pueda evaluar y juzgar si quiere o no participar en este estudio. Para ello lea esta hoja informativa con atención y nosotros le aclararemos las dudas que le puedan surgir después de la lectura. Además, puede consultar con las personas que considere oportuno. PARTICIPACIÓN VOLUNTARIA Debe saber que su participación en este estudio es voluntaria y que puede decidir no participar o cambiar su decisión y retirar el consentimiento en cualquier momento. DESCRIPCIÓN GENERAL DEL ESTUDIO: El objetivo de este estudio es analizar la repetitividad interindividual de biomarcadores de estrés crónico e inflamación, a través de muestras de saliva, lágrima y cabello. 34 Para ello, se formarán dos grupos, uno de pacientes de Retinosis Pigmentaria y, en general Distrofias Hereditarias de Retina (DHR), y otro de individuos sanos, en rangos de edad comparables en ambos casos. A cada sujeto se le tomará dos muestras de saliva y lágrima en un intervalo mínimo de un día entre toma y toma, y siempre a primera hora de la mañana. Se tomarán además muestras de cabello en la primera sesión. La obtención de estas muestras no supondrá ningún riesgo para el sujeto. Consiste en recoger la saliva durante cinco minutos en unos tubos específicos mediante la técnica pasiva denominada de babeo. En cada toma de saliva y de acuerdo con esta técnica, el paciente debe depositar en el tubo de forma intermitente toda la saliva que fuese acumulando durante un período de 5 minutos. Al menos una hora antes de la toma, el voluntario no debe comer, beber (excepto agua), fumar o realizar ejercicio físico intenso, ya que esto podría afectar al resultado de los análisis. BENEFICIOS Y RIESGOS DERIVADOS DE SU PARTICIPACIÓN EN EL ESTUDIO Se ha demostrado que el estado anímico es un factor que afecta a la evolución de patologías orgánicas, una categoría que se aplica también a la Retinosis Pigmentaria y a otras distrofias de retina. Desde hace unos años, diversos estudios han intentado determinar la influencia del estrés en enfermos de Retinosis Pigmentaria y han tratado de establecer qué tipo de medidas de estrés pueden ser más apropiadas para este fin. Hay varios métodos que dependen de la propia percepción del sujeto para evaluar su grado de estrés, lo que puede introducir sesgos o inexactitudes. Se han propuesto biomarcadores objetivos de estrés en saliva, cuya medida es sencilla y no invasiva. Las medidas en cabello son complementarias a las de saliva ya que permiten evaluar la acumulación de biomarcadores de estrés, como el cortisol, durante periodos extensos de tiempo, para así poder estudiar el estrés crónico, que puede ser perjudicial para la salud. Algunos de los biomarcadores de estrés más usados son el cortisol, la Inmunoglobulina A secretora y el factor soluble del Receptor II del TNFα. También se usa la melatonina para analizar el ciclo diurno, denominado ciclo circadiano, que afecta a estas substancias en la saliva. La melatonina también permite estudiar el ciclo de sueño y la vigilia del paciente y otros ciclos que controlan el funcionamiento de la retina a nivel celular. Ninguno de estos biomarcadores está completamente libre de limitaciones. Para poder usarlos e interpretar las medidas de forma fiable, existe la necesidad de caracterizarlos en pacientes con distrofias de retina. Al hacerlo se estará más cerca de desarrollar medidas objetivas para investigar la posible 35 influencia del estrés en las variaciones de la capacidad visual de dichos pacientes. En resumen, con este estudio se pretende comprobar las diferencias entre individuos y la repetitividad de las medidas en sesiones distintas de los marcadores citados anteriormente. Esto permitiría probar la validez de estos biomarcadores en la evaluación del estrés en los enfermos de distrofias hereditarias de retina. En cumplimiento del Real Decreto 1716/2011 del 18 de noviembre, por el que se establecen los requisitos básicos de autorización y funcionamiento de muestras biológicas de origen humano, le informamos de que está previsto que al finalizar el estudio se conserven las muestras biológicas en la colección de muestras del IOBA, adscrita al Instituto de Salud Carlos III (isciii.es). Al conservarse las muestras de saliva en la colección de muestras del IOBA, dada de alta en el Instituto de Salud Carlos III, permitirá continuar la investigación y aplicar nuevas técnicas de medida, más allá del tiempo limitado que dure el presente estudio. Cada nuevo estudio que se realice con esas muestras será remitido para su evaluación por parte del Comité Ético de Investigación Clínica del Área de Salud Valladolid-Este (CEIC-VA-ESTEHCUV). CONFIDENCIALIDAD El tratamiento, la comunicación y la cesión de los datos de carácter personal de todos los sujetos participantes se ajustará a lo dispuesto en la Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre de protección de datos de carácter personal. De acuerdo a lo que establece la legislación mencionada, usted puede ejercer los derechos de acceso, modificación, oposición y cancelación de datos, para lo cual deberá dirigirse a su médico del estudio. Los datos recogidos para el estudio estarán identificados mediante un código y solo su médico del estudio/colaboradores podrán relacionar dichos datos con usted. Por lo tanto, su identidad no será revelada a persona alguna. El paciente firmará dos copias del consentimiento de las cuales, una copia será para el participante y otra copia será para el investigador Firma del paciente: Firma del investigador: 36 ANEXO V: CONSENTIMIENTO INFORMADO DEL PACIENTE POR ESCRITO. Estudio BIOMARCADORES DE ESTRÉS CRONICO EN SALIVA, LAGRIMA Y PELO, EN PACIENTES CON DISTROFIAS DE LA RETINA, FUNDAMENTALMENTE RETINITIS PIGMENTOSA Yo, _______________________________________________________________ ____ (nombre y apellidos del paciente ó representante legal) He leído la información que me ha sido entregada. He recibido la hoja de información que me ha sido entregada. He podido hacer preguntas sobre el estudio. He recibido suficiente información sobre el estudio. He hablado del estudio con ________________________________________________ (nombre y apellidos del investigador) Comprendo que mi participación es voluntaria. Comprendo que puedo retirarme del estudio: 1.- Cuando quiera. 2.- Sin tener que dar explicaciones. 3.- Sin que esto repercuta en mis cuidados médicos. Por la presente, otorgo mi consentimiento informado y libre para: - El fin para el que se utilizarán mis muestras y datos personales según lo recogido en la hoja de información al paciente que me ha sido entregada. - Accedo a que los médicos del HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALLADOLID contacten conmigo en el futuro en caso de que se necesite obtener nuevos datos. …SI …..NO (marcar con una X lo que proceda) - Accedo a que los médicos del HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALLADOLID contacten conmigo en caso de que los estudios realizados sobre mis muestras / datos aporten información relevante para mi salud o la de mis familiares …SI ….. NO (marcar con una X lo que proceda)