Tratamiento médico con agentes biológicos para la enfermedad inflamatoria orbitaria idiopática: revisión bibliográfica

0 TRATAMIENTO MÉDICO CON AGENTES BIOLÓGICOS PARA LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA ORBITARIA IDIOPÁTICA REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA TRABAJO FIN DE MÁSTER MÁSTER EN SUBESPECIALIDADES OFTALMOLÓGICAS: ESPECIALIDAD OCULOPLÁSTICA UNIVERSIDAD DE VALLADOLID INSTITUTO UNIVERSITARIO DE OFTALMOBIOLOGÍA APLICADA Autor: Gladys Lorena Mora Botia Director: Dr. Ángel Romo López Prof. Miguel Maldonado López Julio 2020 1 RESUMEN CURRICULAR Médico - oftalmólogo con formación MIR en el Complejo Hospitalario Universitario de Vigo (2013 - 2017); desde mi formación me he interesado por la subespecialidad de cirugía oculoplástica, realizando continuamente cursos, asistiendo a congresos y realizando rotaciones externas para aprender nuevas técnicas y manejo clínico - quirúrgico de pacientes que lo ameritan. Desde la finalización de mi residencia (2017) trabajo para el Institut Catalá de Salut (ICS) en Hospital de Tortosa Virgen de la Cinta, como médico adjunto del servicio de oftalmología, a cargo de la unidad de cirugía oculoplástica, así como también, para Clínica Baviera en Tarragona. Desde el año 2019 curso el Máster en Subespecialidad Oftalmológica - Oculoplástica en el Instituto de Oftalmobiología Aplicada (IOBA) - Universidad de Valladolid. Miembro de la Sociedad Española de Cirugía Plástica Ocular y Orbitaria (SECPOO). 2018-actualidad FORMACIÓN ACADÉMICA Máster Universitario en Cirugía Oculoplástica (2019 - actualidad) Instituto Universitario de Oftalmobiología Aplicada (IOBA). Universidad de Valladolid Máster propio en Oftalmología. (2018 - 2019) Universidad Cárdenal Herrera (CEU) Residencia en Oftalmología (MIR) (/2013-2017) Complexo Hospitalario Universitario de Vigo. Rotación formativa externa en Cornea, Cirugía Refractiva y de Segmento Anterior (05/2016) Dr. José Luis Güell Instituto de Microcirugía Ocular (IMO), Barcelona (España). Rotación formativa externa en Oculoplástia y Órbita (02/2015) Dr. Nicolas Toledano - Dr. Angel Arteaga Hospital Universitario de Fuenlabrada, Madrid (España). Hospital Universitario de Móstoles, Madrid (España). Grado en Medicina, Mención Cum Laude (2002-2009) Diploma de Cuarto (4to) mejor promedio académico. Universidad Centroccidental ¨Lisandro Alvarado¨ Barquisimeto (Venezuela). Homologado a Título de Licenciado en Medicina. Septiembre 2010. (España). EXPERIENCIA LABORAL Médico Adjunto. Servicio de Oftalmología (2017 - actualidad) Institut Catalá de la SalutHospital de Tortosa Virgen de La Cinta. Médico Cirujano Oftalmólogo (2017 - actualidad) Clínica Baviera - Centre Medic Rambla Nova. Tarragona. PONENCIAS Cicatricial and tarsal ectropion: Repair by myocunatenus flap and canthopexy. Septiembre 2019. Oral Poster. 38th European Society of Ophthalmic Plastic and Reconstructive Surgey. (ESOPRS). Manejo de la Epifora Funcional. Enero 2019 Cursos de formación Continuada Interhospitalaria de Oftalmología. Patología Palpebral y Orbitaria. ICS - Hospital JXXIII, Tarragona. Repair Palpebral Medial Canthus after tumor excision: Lasseiz faire versus rhomboid flap. Eposter. Septiembre 2018. 37th European Society of Ophthalmic Plastic and Reconstructive Surgey. (ESOPRS). Ptosis Palpebral. Octubre 2017 Cursos de formación Continuada Inter-hospitalaria de Oftalmología. Patología Palpebral y Orbitaria. Hospital Santa Tecla, Tarragona. 2 3 INDICE 1.- Resumen.............................................................................................. 5 2.- Introducción........................................................................................ 6 2.1Enfermedad inflamatoria orbitaria idiopática.............................. 7 2.2 Etiología........................................................................................ 8 2.3 Diagnóstico....................................................................................9 2.4 Consenso diagnóstico...................................................................15 2.5 Tratamiento...................................................................................16 3.- Hipotésis y Objetivos.........................................................................19 4.- Materiales y Métodos.........................................................................20 5.- Resultados.......................................................................................... 21 5.1 Resultados Bibliométricos............................................................21 5.2 Resultados de Contenido..............................................................22 6.- Discusión............................................................................................31 7.- Conclusiones......................................................................................33 8.- Bibliografía........................................................................................34 4 INDICE DE ABREVIATURAS EIOI: Enfermedad Inflamatoria Orbitaria Idiopática. IL: Interlucina. IFNγ: Interferón gamma TNF-α: factor de necrosis tumoral. TC: Tomografía Computarizada. RMN: Resonancia Magnética. RTX: Rituximab. MM: Milímetros. MG: Miligramos. IV: Intravenoso. FDA: Food and Drug Administration. AEM: Agencia Europea de Medicamentos. APC: Células presentadoras de antígeno. 5 1. RESUMEN Introducción El diagnóstico clínico de la Enfermedad Inflamatoria Orbitaria Idiopática (EIOI) representa un reto para el oftalmólogo oculoplástico y, más aún, la conducta terapéutica a seguir. Los corticosteroides son la principal opción de tratamiento con una respuesta rápida, sin embargo hay una tendencia creciente hacia el uso de agentes inmunosupresores en pacientes que no responden a la corticoterapia ó que tienen un curso crónico, progresivo y requieren tratamiento a largo plazo; siendo opciones válidas a tener en cuenta al momento de tratar a estos pacientes. Métodos Se realizó una revisión sistemática de artículos científicos consultando las bases de datos Medline, Pubmed y Cochrane Library Plus de los últimos 15 años en los idiomas español e inglés. Los términos de búsqueda fuerón "Orbital Pseudotumor/drug therapy"[Mesh] OR (("treatment"[ti] OR "management"[ti] OR "therapy"[ti] OR therapeutic*[ti]) AND "Idiopathic orbital"[ti] AND ("pseudo-tumoral"[ti] OR "pseudotumor"[ti] OR inflammat*[ti])) Resultados De los artículos encontrados, se seleccionaron un total de 15, la mayoría de éstos fueron reportes de casos clínicos y series de casos, basados en la de opinión y experiencia personal de cada autor en sus centros de referencia. Un (1) estudio con evidencia científica Ib y grado de recomendación A y otro IIIb-B. El medicamento más reportado en los estudios encontrados, empleado como terapia biológica en la enfermedad inflamatoria orbitaria idiopática fue el Rituximab. Conclusión Las terapias biológicas para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria idiopática orbitaria, basada en los hallazgos de biología molecular, siguen siendo un tratamiento empleado en casos de pacientes refractarios a la corticoterapia y enfermedad fribrosante; sin embargo no existe la suficiente literatura con evidencia científica que soporte esto; con lo cual esta enfermedad sigue representado un reto diagnóstico y terapéutico. 6 2. INTRODUCCIÓN 2.1 Enfermedad Inflamatoria Orbitaria Idiopática La enfermedad inflamatoria orbitaria idiopática (EIOI), es un trastorno poco frecuente que se caracteriza por la presencia de lesiones orbitarias inflamatorias ocupantes de espacio que no son de carácter neoplásico ni infeccioso. Este tipo de lesiones ya fue descrito en 1895 por Panas, quien empleó el término “pseudoplasma” para referirse a aquellas lesiones con patrón de comportamiento clínico tumoral, que regresaron sin tratamiento o que en la biopsia/piezas de exenteración se demostró un componente exclusivamente inflamatorio1. En 1905, Arthur Birch-Hirschfeld12 (1871-1945), oftalmólogo alemán, fue el primero en emplear el término “pseudotumor orbitario” en el texto publicado en la revista German Ophthalmological Society con el título “Diagnosis and Pathology of Orbital Tumors”. Allí el autor publicó una serie de 30 casos en los que, además de los dos supuestos contemplados por Panas, incluyó un tercero que recogía los casos de ausencia de masa, pero con demostración histopatológica de infiltrado inflamatorio difuso benigno. A los 3 grupos los incluyó dentro de un nuevo término: “pseudotumor”2. En 1923, Benedict y Knight publicaron “Inflammatory pseudotumor” en una revista AngloAmericana, donde describieron 6 casos con sospecha de neoplasma, pero durante la cirugía solo detectaron infiltración de tejidos blandos por linfocitos y leucocitos. El término pseudotumor orbitario se reservó para designar una inflamación orbitaria difusa que excluía neoplasia, infección, inflamación sistémica o etiología inmune (Char y Miller 1993). La definición más precisa de Enfermedad Inflamatoria Orbitaria Idiopática sería la de todo proceso orbitario inflamatorio inespecífico idiopático benigno que se caracterice por presentar un infiltrado linfoide pleomorfo con fibrosis en grado variable. Quedan excluidos de este grupo aquellas entidades locales/sistémicas de inflamación que cursen con compromiso conocido/tipificado orbitario y los tumores1-2. 7 2.2 Etiología La causa de la EIOI, tal y como queda expresado en su nombre, es desconocida. Muchos estudios y series de casos han puesto de manifiesto posibles factores etiológicos, incluyendo enfermedades autoinmunes y fármacos, como los bifosfonatos, Litio y quimioterápicos. Los derivados ergotamínicos, el asbesto y la predisposición genética han sido factores que se han barajado como factores de riesgo para la fibrosis peritoneal, enfermedad sistémica con muchas similitudes con la EIOI2. El mimetismo molecular, donde un antígeno extraño comparte similitudes estructurales con auto-antígenos se ha sugerido como una explicación para el EIOI, después de una infección aguda. El proceso infeccioso, como las infecciones del tracto respiratorio superior y la enfermedad viral, puede estar temporalmente relacionado con la aparición de miositis orbitaria. La infección estreptocócica, la enfermedad de Lyme y la enfermedad de varicelazoster también se han implicado en el desarrollo de miositis orbitaria3. Se encontraron tres (3) casos descritos en la literatura de miositis orbitaria después de una faringitis estreptocócica probada por serología o cultivo. La primera fue una mujer de 36 años que desarrolló miositis periorbitaria dos semanas después de una faringitis estreptocócica diagnosticada por cultivo, presentando una resolución rápida de los síntomas en 5 días después del tratamiento con prednisolona oral. El segundo caso fue un niño de 13 años que desarrolló miositis orbitaria en los músculos rectos lateral y medial después de faringitis estreptocócica, resolviéndose el cuadro clínico aproximadamente 7 semanas después del tratamiento con antiinflamatorio no esteroideo4. Se ha demostrado que enfermedades autoinmunes recurrentes, como la enfermedad de Crohn, la espondilitis anquilosante y la psoriasis, están presente en el 10% de los pacientes con EIOI, lo que sugiere que la desregulación inmunológica es al menos un componente subyacente en la enfermedad; también se ha sugerido un proceso autoinmune basado en la presencia de auto-anticuerpos circulantes contra antígenos en pacientes con miositis orbitaria3. La inflamación orbitaria aguda, también ha sido descrita posterior a procedimientos dentales. Los casos descritos involucran una mujer de 36 años, otra de 61 años y una última de 44 años, que desarrollaron dacrio-adenitis aguda después de la extracción de un diente 8 en el primer caso y después de una rutina limpieza dental en el segundo. Todos los casos fueron tratados inicialmente con pauta descendente de corticoesteroides orales durante 6 a 8 semanas; en uno de los tres casos se presentaron síntomas recurrentes y la biopsia de glándula lagrimal demostró inflamación crónica no granulomatosa sin monoclonalidad. Los autores que reportaron estos casos proponen que un subconjunto de inflamación orbitaria aguda puede representar una respuesta autoinmune desencadenada por la manipulación dental, sugiriendo una variante atípica de microorganismos no infecciosos que pueden inducir dicha inflamación orbitaria5. Mombaerts y colaboradores, propusieron la producción de citocinas fibrogénicas mediadas por el sistema inmune, que conduce a la cicatrización aberrante de heridas como el mecanismo ocular subyacente al proceso de fibrosis en la inflamación orbitaria esclerosante. A la luz de esta teoría, el desarrollo de EIOI puede considerarse como una ¨curación de herida¨ aberrante, con proliferación de fibroblastos impulsada por citocinas y síntesis de colágeno como una vía común final, provocada por infección o enfermedad autoinmune3. El desequilibrio de las citocinas inflamatorias también se ha documentado en la EIOI. Estudios han reportado altos niveles de interleucina (IL)-2, IL-8, IL-10, IL-12, interferón (IFN) -γ y citocinas del factor de necrosis tumoral (TNF)-α en muestras histopatológicas con EIOI; se ha inferido un importante papel de un trastorno relacionado con T-helper1 en la patogénesis de la EIOI6. Otro estudio inmunohistoquímico ha documentado que CD20 y CD25 se expresan fuertemente en la EIOI, lo que sugiere que rituximab (RTX) que se dirige a CD20 y denileukin diftitox (ONTAK) que se dirige a CD25 puede ser beneficioso en EIOI7. Recientemente, los métodos de perfil de expresión génica se han utilizado para investigar la variabilidad fenotípica en EIOI. La regulación positiva genómica que involucra inmunoglobulina, CXCR4, YKL-40, CXCL9, Familia SLAM 7, receptor de IL-7 y regulación negativa genómica que involucra alcohol deshidrogenasa 1B, perilipina 1, adiponectina, receptor de leptina y C1Q, se han documentado en pacientes con EIOI por métodos de expresión génica8. El análisis genotípico definitivamente arrojará más luz sobre la variabilidad fenotípica observada entre los casos de EIOI y en consecuencia, el tratamiento dirigido a los casos, puede ser posible en el futuro. 15 2.3d. Diagnóstico molecular El término EIOI es impreciso, y, comprende muchas entidades clínicas. En un intento de perfilar la etiología y ayudar al diagnóstico, se ha estudiado la expresión génica de las muestras obtenidas como EIOI. En una serie de publicaciones de Rosenbaum y colaboradores, los autores observaron que la expresión de RNA de las muestras obtenidas, agrupadas en un análisis de coordenadas principales, presentaban una gran heterogenicidad, aunque estaban más cerca espacialmente de la granulomatosis con poliangeítis. Aplicando la obtención de expresión de RNA a un algoritmo, los autores observaron que la precisión diagnóstica llegaba hasta un 76%, frente al 49% y 58% de acierto que mostraban 2 patólogos expertos mediante el análisis histopatológico de la muestra. Estos autores han llegado a plantear que algunos de los casos de EIOI podrían ser formas frustradas de la conocida como enfermedad de Wegener1442. 2.4 Consenso diagnóstico En la práctica clínica no se sigue un esquema clásico ni un algoritmo diagnóstico establecido que ordene por relevancia o rentabilidad las pruebas para realizar el diagnóstico de EIOI. Podría ser, incluso, que algunas, como la anatomía patológica, pasaran a ser una opción diagnóstica de segunda línea, considerando que algunos autores defienden el uso de corticoides como método para llegar a un diagnóstico “ex juvantibus”, argumentando que: • Cuando se descartan clínicamente otras entidades, los pacientes que reciben tratamiento oral con corticoides muestran una muy buena respuesta. • En comparación con la biopsia, la morbilidad generada es mucho menor. • Es un proceso más barato y rentable que la realización de la biopsia. • Aunque se llegue a un diagnóstico de precisión, muchas de las entidades inflamatorias, como la IgG4-RD o la orbitopatía tiroidea, responden al mismo tratamiento y con esquemas similares. En un intento de lograr un algoritmo diagnóstico, en 2017 se ha publicado un consenso de criterios diagnósticos, elaborado por un panel de expertos en EIOI, empleando el método Delphi con un cuestionario, que fue respondido de manera anónima y en tres rondas por un 16 grupo de expertos en EIOI a nivel mundial. De esta manera, las recomendaciones de la publicación del grupo de Mombaerts y colaboradores consensuaron que: • La valoración más precisa de la EIOI no miosítica se logra con indicadores clínicos, RMN o en su defecto TC, hallazgos de laboratorio normales y biopsia incisional. • Para la EIOI miosítica, se debe basar el diagnóstico en los criterios clínicos, RMN o TC, pruebas de laboratorio normales y respuestas a corticoesteroides (definido como mejoría de los signos y síntomas en las primeras 48 horas de la administración de prednisolona sistémica a dosis de 1 mg/kg de peso/día)16-37. 2.5. Tratamiento 2.5a. Cortico-esteroides Los cortico-esteroides tienen efectos antiinflamatorios e inmunosupresores. Los efectos antiinflamatorios se producen a través de la inhibición de las vías de fosfolipasa A2 y la ciclooxigenasa. Los efectos inmunosupresores se deben a la inhibición de la síntesis de IL e IFN, la inhibición de la expresión del antígeno de histocompatibilidad principal y el efecto citotóxico sobre los linfocitos T. inicialmente. Habitualmente se emplea una dosis inicial de 1 mg / kg / día de prednisona con una disminución lenta durante 6–8 semanas17-40. Los cortico-esteroides sistémicos se siguen considerando la terapia de primera línea para EIOI; más del 75% de los pacientes muestran una mejoría importante en todos los síntomas. Los hallazgos indeseables de los cortico-esteroides sistémicos a largo plazo son muy conocidos e incluyen hiperglucemia, hipertensión, características cushingoides, osteoporosis, supresión suprarrenal, aumento de peso, necrosis ósea avascular y retraso del crecimiento en niños. Los efectos secundarios oculares incluyen glaucoma, cataratas e infección corneal herpética. En un estudio de Mombaerts y colaboradores, revisaron el tratamiento de 32 pacientes con EIOI, 27 pacientes recibieron inicialmente cortico-esteroides sistémicos, de estos 27 pacientes, 21 (78%) mostraron una respuesta inicial y 10 (37%) obtuvieron una cura definitiva. Después de la respuesta inicial, 11 (52%) de los 21 pacientes recurrieron. Los autores concluyeron que los cortico-esteroides sistémicos ofrecían poca ayuda en el tratamiento de EIOI aparte de la neuropatía óptica relacionada con la enfermedad. 17 Yuen y Rubin informaron resolución completa sin recurrencia en 63% de los pacientes con EIOI, 20% de los cuales requirieron agentes inmunosupresores adicionales. Por lo tanto, parece que los cortico-esteroides sistémicos pueden ser efectivos como tratamiento único en al menos el 40% de los pacientes con EIOI y cuando se combinan con otros inmunosupresores pueden mostrar efecto en aproximadamente el 60% de los pacientes3-40. El uso de terapia intravenosa con pulsos de metilprednisolona (IVMP), además de prednisona oral (OP), en el tratamiento de la inflamación orbitaria idiopática grave, ha sido probado en un estudio de cohortes retrospectivo multicéntrico. Doce (12) pacientes con EIOI severa fueron tratados IVMP y terapia OP (IVMP + OP), se compararon con quince (15) pacientes, con EIOI que fueron tratados solo con OP. Las principales medidas de resultado fueron la duración de tratamiento con prednisona, resolución de la patología sin síntomas y complicaciones. La mediana de la duración del tratamiento fue de 160 (rango 34-680) días en el grupo IVMP + OP y 110 (rango 27-730) días en el grupo de solo OP. En pacientes con EIOI grave, 73% en el grupo IVMP + OP y, el 87% en el grupo de solo OP no presentó síntomas después del tratamiento. Este estudio no encontró ventajas de tratar pacientes con EIOI severa con IVMP + OP en términos de duración del tratamiento, dosis acumulativa más baja o disminución de los síntomas persistentes; aunque sugieren, que la indicación de IVMP en el tratamiento de la inflamación orbitaria severa, se limita a acelerar el alivio de los síntomas y en la recuperación de disfunción del nervio óptico18. La inyección local de cortico-esteroides también ha sido propuesta para el manejo de diferentes tipos de inflamación orbitaria idiopática aguda; Wong JK y colaboradores, en un estudio prospectivo de 8 años, que incluyó 47 pacientes con inflamación orbitaria idiopática aguda. 1) dacrioadenitis en 31 pacientes, 2) miositis en 12 pacientes y 3) inflamación orbitaria difusa anterior en 4 pacientes. Se inyectó suspensión de betametasona de 2 a 4 ml (1 ml contiene 2 mg de fosfato de sodio betametasona y 5 mg de dipropionato de betametasona) dentro de la glándula inflamada, alrededor del músculo inflamado y periocular en forma difusa. Se aplicó compresión fría posterior a la inyección durante 6 horas y se administraron fármacos antiinflamatorios no esteroideos sistémicos durante 2 semanas; logrando una respuesta importante dentro de los 7 días posteriores a la inyección en todos los casos. Durante el período de seguimiento de hasta 8 años, 2 pacientes, (1 con 18 miositis y 1 con inflamación orbitaria difusa) tuvieron recurrencia, que mejoró con la segunda inyección19. McElnea EM y colaboradores, reportaron la resolución completa de inflamación orbitaria idiopática con biopsia diagnóstica de inflamación granulomatosa en una mujer de 77 años de edad mediante inyección peri-lesional de 40mg de acetato de triamcinolona, en 3 sitios diferentes; sugiriendo ser una alternativa de tratamiento a la corticoterapia oral20. 2.5b. Radioterapia La Radioterapia es usada como tratamiento de segunda línea terapéutica para los pacientes con pseudotumor inflamatorio orbitario que responden de forma incompleta a los corticoides. Puede ser usada como primera línea terapéutica en pacientes en los que los corticoides estén contraindicados. Suele utilizarse una radioterapia a bajas dosis, de 1.500 a 2.000 unidades de centigray (Gy), administradas a lo largo de 10 días. El éxito terapéutico de la radioterapia se encuentra entre un 50-75%, dependiendo de los autores. Hay que tener en cuenta también los efectos adversos de la radioterapia, como la formación de catarata en pacientes jóvenes, ojo seco y la neuropatía o retinopatía secundaria a la radioterapia21. Un estudio retrospectivo de 22 pacientes con EIOI, confirmado histopatológicamente en pacientes refractarios y/o intolerantes a terapia con cortico-esteroides, fueron tratados con radioterapia con o sin cirugía. La dosis de radiación varió de 20 a 40 Gy (mediana, 20 Gy). La proptosis fue el signo más común en 19 individuos (86.3%), seguido de la restricción de movimientos extraoculares en 10 pacientes (45,4%). La respuesta a la radioterapia fue completa en 15 (68,1%) pacientes, parcial en 3 (13,6%), y ninguna respuesta en 4 (18,2%) pacientes. Se realizó seguimiento durante 34 meses; 14 (63,6%) pacientes se mantuvieron sin progresión de la enfermedad, de los cuales, seis (6) se sometieron a tratamiento bimodal, de cirugía de reducción de volumen de la enfermedad ocular y radioterapia; mientras que 8 (36,4%) pacientes tenían enfermedad recurrente o persistente, aunque habían recibido radioterapia. Estos autores concluyen que, para pacientes con EIOI refractaria o intolerantes a terapia con cortico-esteroides, 20 Gy de radioterapia parece ser 19 eficaz para el control de la enfermedad con complicaciones aceptables, especialmente cuando es combinado con cirugía22. La eficacia de la radioterapia también ha sido descrita por Mattiehsen y colaboradores, en una revisión de 20 órbitas en 16 pacientes diagnosticados con pseudotumor orbitario, que recibieron radioterapia externa, a dosis media de 20 Gy (rango, 14-30 Gy); con una mediana de seguimiento de 16,5 meses. 15 pacientes (93.7%) fueron tratados inicialmente con cortico-esteroides, 8 presentaron recurrencia después del cese de esteroides, 6 no pudieron disminuir cortico-esteroides total o parcialmente, y 1 experimentó progresión de síntomas a pesar de la terapia con cortico-esteroides. 14 pacientes (87.5%) inicialmente respondieron con mejoría clínica de los síntomas y/o disminución de la dosis de corticoesteroides. 13 pacientes (81,2%) continuaron mejorando después de la radioterapia. Presentaron como resultados el cese completo de la terapia con cortico-esteroides en 9 pacientes (56.3%) y dosis reducidas de cortico-esteroides en 4 pacientes (25%). La radioterapia no logró el control a largo plazo para 3 pacientes (18,7%). Estos autores concluyen que la radioterapia es un tratamiento eficaz para los síntomas agudos, mejora y controla a largo plazo del pseudotumor orbitario. En el retratamiento puede ser de beneficio clínico, sin aumento aparente en la morbilidad, cuando con la radioterapia inicial no se obtiene respuesta completa23. En enfermedad ocular anexial relacionada con IgG4, refractaria o intolerante a la terapia con corticosteroides, también puede ser tratada con radioterapia orbitaria complementaria (2000 Gy; 10 fracciones). Lin YH y colaboradores, reportaron 3 pacientes con una respuesta favorable a la radioterapia complementaria con mejora de los síntomas clínicos y anormalidades radiológicas. El cortico-esteroide se redujo y se suspendió en todos los pacientes con éxito; sin efectos adversos del tratamiento o recurrencia después de un seguimiento medio de 19 meses24. 3. HIPOTÉSIS Y OBJETIVOS La principal hipótesis planteada en esta revisión bibliográfica consiste en que existen estudios con suficiente evidencia en donde se planteen los agentes biológicos como terapia de primera línea en la enfermedad inflamatoria idiopática orbitaria. 20 El principal objetivo de este trabajo es describir y analizar toda la información actual referente a las opciones terapéuticas con agentes biológicos para tratar la enfermedad inflamatoria idiopática orbitaria, mediante una búsqueda bibliográfica exhaustiva de acuerdo a recomendaciones basadas en la evidencia científica. 4.- MATERIALES Y MÉTODOS Se realizó una revisión sistemática de artículos científicos consultando las bases de datos Medline, Pubmed y the Cochrane Library Plus de los últimos 15 años en los idiomas español e inglés. Para localizar las referencias bibliográficas se ha realizado una búsqueda en las bases de información empleando los Descriptores en Ciencias de la Salud (DECS) a partir de los Medical Subject Heading (MESH) desarrollados por la United State National Library of Medicine y términos independientes. Los términos de búsqueda fuerón "Orbital Pseudotumor/drug therapy"[Mesh] OR (("treatment"[ti] OR "management"[ti] OR "therapy"[ti] OR therapeutic*[ti]) AND "Idiopathic orbital"[ti] AND ("pseudo-tumoral"[ti] OR "pseudotumor"[ti] OR inflammat*[ti])). Este trabajo de revisión fue aprobado por la Comisión de Investigación del IOBA. Se revisaron los artículos completos, incluyéndose la información relevante en todos los artículos que se ajustaban a la búsqueda establecida como objetivo de ésta revisión. Las definiciones de los niveles de evidencia científica utilizadas en esta revisión son las de US Agency for Health Care Policy and Research (ahora, US Agency for Healthcare Research and Quality) (Tabla 1), y la clasificación de la recomendaciones es la que la Scotish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) propuso a partir de los anteriores niveles (Tabla 2). 21 Tabla 1. Niveles de evidencia científica Tabla 2. Grado de recomendaciones 5.- RESULTADOS 5.1 Resultados Bibliométricos Siguiendo los criterios de búsqueda arriba señalados se encontraron un total de 15 artículos. La mayoría de las recomendaciones terapéuticas con agentes biológicos como tratamiento de la enfermedad inflamatoria orbitaria idiopática reportadas en la literatura se trata de reportes de casos clínicos y series de casos, basados en la experiencia personal de cada autor y de grupos de trabajo. Un (1) articulo con evidencia científica Ib del año 2015, siendo un ensayo clínico aleatorizado, y un (1) artículo con evidencia científica III-b. Según los datos bibliométricos, se obtuvieron las siguientes publicaciones catalogadas por años: (Tabla 3) 22 Tabla 3. Clasificación según el tipo de evidencia científica y el año de los estudios encontrados AÑO DE PUBLICACIÓN NIVEL DE EVIDENCIA CIENTIFÍCA 2004 IV-C 2005 2006 2007 IV-C 2008 IV-C 2009 2010 IV-C 2011 2012 IV-C (4) 2013 IV-C (3) 2014 Ib-A, IV-C 2015 III-B, IV-C (3) 2016 IV-C 2017 IV-C 2018 IV-C (2) 5.2 Resultados de Contenido Tratamiento con agentes biológicos Las técnicas de análisis molecular biológico, han permitido grandes avances en evaluar los mecanismos patológicos de una variedad de enfermedades, mediante la tipificación específica de aberraciones moleculares en las enfermedades, con lo cual, han surgido nuevos agentes terapéuticos que actúan selectivamente en las citocinas, las cuales cumplen un rol fundamental en diversos eventos inflamatorios. Esta clase de drogas actúa de manera específica, eficaz y con pocos efectos secundarios, por lo tanto, prometen una supresión precisa de las irregularidades de citoquinas inherentes a un trastorno patológico específico, con menos interferencia de los procesos inmunológicos. Los detalles del proceso de la EIOI no han sido completamente aclarados; Wladis y coautores intentaron recientemente caracterizar el entorno biológico molecular de la enfermedad, en ese estudio, las concentraciones de citoquinas en las muestras de biopsias con trastorno inflamatorio, se compararon con las de grasa orbitaria de pacientes sin inflamación orbitaria, documentando múltiples citocinas, probablemente lo que explica la 23 naturaleza de la EIOI. Los autores informaron niveles significativamente elevados de interleucina 12 (IL-12), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) e interferón gamma (INFγ), lo que sugiere la novedosa terapéutica en el manejo de los pacientes con EIOI25-26. Rituximab. Rituximab (MabThera (®); Roche, Basilea, Suiza, 100 mg / 10 ml), es un anticuerpo monoclonal que reconoce CD20, un antígeno expresado en la superficie de linfocitos B maduros. Rituximab (RTX) fue inicialmente aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos para tratamiento de linfomas de células B, leucemia linfocítica crónica, y artritis reumatoide (AR) moderada a severa, pero los investigadores han reportado éxito en el tratamiento de múltiples afecciones autoinmunes, como el pénfigo vulgar, lupus eritematoso sistémico y la anemia hemolítica autoinmune26-17. Se ha demostrado que RTX no es inferior a ciclofosfamida en el tratamiento de Granulomatosis de Wegener 27 y ha sido aprobado por los Estados Unidos y Administración de Medicamentos para esta indicación. En la EIOI el RTX parece ser prometedor y parcialmente dependiente de IL-2, debido a que CD20 es un componente de dicha IL35. Eric B. Suhler y colaboradores, realizaron un ensayo clínico aleatorizado, doble enmascarado, en diez pacientes con inflamación orbitaria refractaria a cortico-esteroides sistémicos y, al menos otro tratamiento inmunosupresor; rituximab fue administrado en infusión los días 1 y 15 del estudio a dosis de 500 mg o 1000 mg. Los resultados primarios fueron la reducción de la inflamación medido con una escala de clasificación de enfermedad orbitaria validada y reducción de dosis de cortico-esteroides en al menos un 50%; los resultados secundarios fueron agudeza visual, reducción del dolor, y evaluación de salud global informada por los participantes y los médicos. 7 de 10 pacientes, demostraron una mejoría de la enfermedad orbitaria según la escala de clasificación a la semana 24 de tratamiento con rituximab; 4 de estos 7 pacientes estaban recibiendo corticoesteroides al inicio del estudio y todos lograron una reducción exitosa de la dosis. En cuanto a la autoevaluación de salud global, 7 de 8 pacientes mejoraron en la evaluación de salud global, y 7 pacientes tuvieron una reducción del dolor en un 25% o más a las 24 semanas. 4 pacientes presentaron inflamación después de la semana 24 de tratamiento, por 24 lo que recibieron re-infusión de RTX entre las semanas 24 y 48. La visión se mantuvo estable en todos los participantes. 3 de cada 10 pacientes tuvieron un empeoramiento objetivo o subjetivo a corto plazo, entre 2 a 8 semanas después de recibir infusiones de rituximab, las cuales se previnieron en posteriores pacientes con corticosteroides orales administrados durante la perfusión para no afectar el eventual resultado positivo del tratamiento. No se reporta en el estudio, el hallazgo de diferencias significativas en cuanto a la eficacia, la toxicidad o la probabilidad de retratamiento entre los dos grupos de dosis. Los autores concluyen que RTX mejoró la inflamación orbitaria en 7 de 10 pacientes, durante al menos las 48 semanas de tratamiento, lo que, sugiere una efectividad potencial en pacientes similares a los descritos en dicho ensayo26. La naturaleza recalcitrante y fabricante de la EIOI y su difícil tratamiento, fue reportada por Robin G Abell y colaboradores, en una paciente mujer, con buena respuesta clínica y radiológica después de un total de 11 infusiones con RTX, sin aparentes efectos secundarios; siendo previamente tratada durante 6 años de dolor intratable y fracasos a múltiples tratamientos, como Azatioprina, Ciclosporina, Metotrexate e incluso Radioterapia. La mejora radiológica fue significativa y sostenida, así como la resolución completa del dolor; la lesión se resolvió por completo, 4 años después de la institución de la terapia con rituximab28. Rituximab mediante inyección orbitaria intralesional a bajas dosis, también ha sido descrito para el tratamiento EIOI en 3 pacientes, los cuales recibieron un ciclo completo de inyecciones intraorbitarias de 10mg de RTX, una vez a la semana durante 1 mes (cuatro inyecciones/mes). Los seguimientos clínicos y de imagen tuvieron un promedio de 17,6 meses (rango 14-24 meses); todos los pacientes mostraron una reducción significativa de la lesión orbitaria mediante RM y, una clínica estable en el tiempo de seguimiento, así como, desaparición de las células inflamatorias en la biopsia29. En diferentes estudios se ha revisado la eficacia clínica y seguridad de rituximab para el tratamiento de Enfermedad orbitaria relacionada con IgG4 (IgG4-ROD). Wu y colaboradores, realizaron un estudio retrospectivo multicéntrico, en una serie de cinco casos, tanto cortico-esteroides dependientes y/o resistentes. Las dosis de rituximab para la 31 6.- DISCUSIÓN 6.1 De los resultados bibliométricos Al realizar la búsqueda bibliográfica de la presente revisión en 3 bases de información médica, sólo se han seleccionado 15 artículos, siendo Pubmed la que ha proporcionado la mayor cantidad de ellos. La literatura científica encontrada en la presente revisión es escasa y presenta un bajo grado de evidencia científica, sólo un artículo es un estudio aleatorizado y no se ha encontrado ningún meta-análisis. La mayoría de las publicaciones son entre los años 2012 y 2015, probablemente esté relacionado con el auge de los tratamientos con agentes biológicos para otras patologías no orbitarias, pero sí de carácter inmunológico, sobre todo en el área de reumatología; así como mejor conocimiento de los mecanismos moleculares que definen los tratamientos con terapias biológicas. 6.2 De los resultados de contenido Los escasos estudios enfocados en dilucidar el mecanismo inmunológico implicado en la compleja fisiopatología de la EIOI, se han orientado en el estudio molecular de pacientes biopsiados; documentando en los mismos múltiples citocinas, especialmente niveles significativamente elevados de interleucina 2 (IL-12), factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) e interferón gamma (INFγ), lo que sugiere en los últimos años la novedosa terapéutica en el manejo de los pacientes con EIOI. Rituximab en la EIOI parece ser prometedor y parcialmente dependiente de IL-2, debido a que CD20 es un componente de dicha IL. Ha sido utilizado en pacientes con inflamación orbitaria refractaria a cortico-esteroides sistémicos y al menos otro tratamiento inmunosupresor, así como, en pacientes con enfermedad de naturaleza fibrosante; es administrado en infusiones IV de 500 a 1000mg. Las series tratadas muestran una mejoría clínica y radiológica en los pacientes con control de la enfermedad durante al menos 48 semanas de tratamiento. Ha sido probado en tratamiento de inyección intralesional con buena respuesta clínica y radiológica, aunque ha sido una serie de pacientes muy pequeña. 32 Infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico y es el primero de los agentes específicos dirigidos contra TNF-a. Dos series de casos reportados en la literatura coinciden en una respuesta favorable con infliximab en pacientes con pseudotumor orbitario, tanto para el dolor como para la disminución de terapia con corticoides. Aunque son bien conocidos los efectos adversos con infliximab, los autores no reportan éstos en pacientes con seguimiento de hasta 20 meses. El adalimumab es otro un anticuerpo monoclonal contra TNF-a, pero completamente humano; hasta la fecha no hay en la literatura series de adalimumab para el tratamiento de pacientes con EIOI; solo se han descritos dos casos de miositis orbitaria, que, mejoraron clínicamente con adalimumab, sin brote de la enfermedad y logrando suspender otros tratamientos inmunosupresores, con seguimiento en los pacientes máximo de 1 año. Daclizumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado de origen recombinante que actúa como antagonista de los receptores de la interleucina 2 (IL-2); un solo estudio ha sido reportado en la literatura en paciente con miositis orbitaria crónica, en el que la quemosis, el exoftalmos, el dolor y la diplopía mejoraron y se indujo la remisión en combinación con corticosteroides y ciclosporina. No se han encontrado en la literatura series de casos de EIOI tratados Tocilizumab, Etanercept y Abatacept, aunque, sí hay artículos publicados de tocilizumab y etanercept, para el tratamiento de orbitopatia tiroidea; por lo que es probable que en próximos años algunos grupos de trabajo consideren éstas terapias para los pacientes con pseudotumor orbitario. 6.3 Limitaciones del estudio Las limitaciones de esta revisión bibliográfica sobre el tratamiento con agentes biológicos para la enfermedad inflamatoria orbitaria idiopáticas han sido:  La escasez de los artículos científicos publicados en las distintas bases de información médicas consultadas, que se puede explicar porque la EIOI de por sí representa un reto diagnóstico debido a las patologías con las que se debe hacer 33 diagnóstico diferencial y, a la respuesta en general buena que obtienen los pacientes con la corticoterapia, a pesar de los efectos adversos.  En esta revisión bibliográfica se ha producido el sesgo del idioma. Sólo se ha incluido artículos publicados en inglés y castellano. 7.- CONCLUSIONES  La literatura científica publicada es escasa y presenta un bajo grado de evidencia científica, puesto que no existen meta-análisis ni suficientes ensayos clínicos aleatorizados que soporten el tratamiento de primera línea con terapias biológicas para la enfermedad inflamatoria orbitaria idiopática.  Sigue sin existir un algoritmo diagnóstico para la enfermedad inflamatoria orbitaria idiopática, sin embargo en 2017 se publicó un consenso, cuyas recomendaciones se enfocan hacia la valoración de EIOI no miosítica, con indicadores clínicos, RMN o en su defecto TC, hallazgos de laboratorio normales y biopsia incisional y; para la EIOI miosítica, se debe basar el diagnóstico en los criterios clínicos, RMN o TC, pruebas de laboratorio normales y respuestas a cortico-esteroides.  Los cortico-esteroides sistémicos se siguen considerando la terapia de primera línea para EIOI; su uso mayor extendido es como terapia intravenosa, aunque diversos estudios han probado combinar con otros anti-inflamatorios, inmunosupresores y como inyección local peri-orbitaria.  Los estudios enfocados en dilucidar el mecanismo inmunológico implicado en la compleja fisiopatología de la EIOI, han documentado especialmente niveles significativamente elevados de interleucina 12 (IL-12), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) e interferón gamma (INFγ), lo que sugiere en los últimos años la novedosa terapéutica en el manejo de los pacientes con EIOI.  Rituximab, parece ser el agente biológico mayormente empleado hasta ahora en los pacientes con en la EIOI, refractarios a cortico-esteroides sistémicos y, al menos utilizando otro tratamiento inmunosupresor; reportando mejoría clínica y radiológica. 34  No se encontró ningún estudio que utilizara los agentes biológicos como terapia de primera línea en pacientes con pseudotumor orbitario.  Con todo lo expuesto, se considera que el grupo heterogéneo de enfermedades inflamatorias de la órbita sigue representado un desafío diagnóstico y terapéutico para el oftalmólogo oculoplástico. 35 BIBLIOGRAFÍA 1. 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