Relación entre polimorfismos en genes involucrados en la apoptosis y patologías neurodegenerativas de la retina: una revisión sistemática

Máster Universitario de Enfermería Oftalmológica TRABAJO FIN DE MÁSTER Relación entre polimorfismos en genes involucrados en la apoptosis y patologías neurodegenerativas de la retina: una revisión sistemática Alumna: Ana Mª Fernández Araque Tutor: Ricardo Usategui Martín Junio 2024 RESUMEN INTRODUCCION. Las alteraciones genéticas pueden causar cambios que contribuyen a la progresión de enfermedades neurodegenerativas de la retina. Estudiar los polimorfismos genéticos y su relación con la apoptosis en estas enfermedades es necesario para mejorar el diagnóstico, tratamiento y prevención, lo que a su vez mejora los resultados clínicos y el bienestar de los pacientes. OBJETIVO. Identificar polimorfismos en genes involucrados en la apoptosis que se asocien con el desarrollo y evolución de patologías neurodegenerativas de la retina. METODOLOGIA. Revisión sistemática ajustada a la lista de verificación PRISMA. La búsqueda bibliográfica se ha llevado a cabo en bases de datos PubMed, Public Health Database y Scopus, con el objetivo de analizar estudios de casos controles, análisis de asociación, cohorte y antes y después publicados en los últimos diez años sobre los genes y polimorfismos vinculados con la apoptosis en la neurodegeneración retiniana y procesos asociados. RESULTADOS. Los resultados indican que veintitrés polimorfismos en los genes estudiados aumentan significativamente (p < 0.05) el riesgo y la progresión de la neurodegeneración retiniana en enfermedades como el glaucoma, la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) y la retinopatía diabética (RD). Siete polimorfismos actúan como factores protectores, previniendo la progresión de la neurodegeneración mediante la apoptosis. CONCLUSIONES. Polimorfismos genéticos en genes involucrados en la apoptosis aumentan el riesgo de sufrir enfermedades neurodegenerativas de la retina lo que sugiere la importancia de la apoptosis en dichas patologías. Palabras claves: polimorfismos, genes, apoptosis, patologías neurodegenerativas de la retina, glaucoma, DMAE, retinopatía diabética revisión sistemática ABSTRACT INTRODUCTION. Genetic alterations can cause changes that contribute to the progression of neurodegenerative retinal diseases. Studying genetic polymorphisms and their relationship to apoptosis in these diseases is necessary to improve diagnosis, treatment and prevention, which in turn improves clinical outcomes and patient well-being. OBJECTIVE. To identify polymorphisms in genes involved in apoptosis that are associated with the development and evolution of neurodegenerative retinal pathologies. METHODOLOGY. Systematic review according to the PRISMA checklist. The literature search was carried out in PubMed, Public Health Database and Scopus databases, with the aim of analysing case-control, association, cohort and before and after studies published in the last ten years on genes and polymorphisms linked to apoptosis in retinal neurodegeneration and associated processes. RESULTS. The results indicate that twenty-three polymorphisms in the genes studied significantly (p < 0.05) increase the risk and progression of retinal neurodegeneration in diseases such as glaucoma, age-related macular degeneration (AMD) and diabetic retinopathy (DR). Seven polymorphisms act as protective factors, preventing the progression of neurodegeneration through apoptosis. CONCLUSIONS. Genetic polymorphisms in genes involved in apoptosis increase the risk of suffering neurodegenerative retinal diseases, suggesting the importance of apoptosis in these pathologies. Keywords: polymorphisms, genes, apoptosis, retinal neurodegenerative diseases, glaucoma, AMD, diabetic retinopathy, systematic review. INDICE GENERAL ÍNDICE 1. INTRODUCCION ..................................................................................................................... 1 1.1. Enfermedades Neurodegenerativas de la Retina…………………………………………………………1 1.2. Alteraciones genéticas en la patología de la retina………………………………………………..……3 1.3. Apoptosis en las enfermedades neurodegenerativas de la retina……………………………….5 2. JUSTIFICACION ....................................................................................................................... 6 3. HIPOTESIS .............................................................................................................................. 7 4. PICOT……………………………………………………………………………………………………………………………….7 5. OBJETIVO ............................................................................................................................... 7 6. METODOLOGÍA ...................................................................................................................... 8 6.1 Diseño de estudio y estrategia de búsqueda ...................................................................... 8 6.2 Criteriros de selección ......................................................................................................... 8 6.3 Evaluación de Calidad .......................................................................................................... 9 6.4 Extracción de datos ............................................................................................................. 9 7. RESULTADOS ........................................................................................................................ 10 7.1 Características de los estudios incluidos……………………………………………………………………….11 8. DISCUSION ........................................................................................................................... 16 9. CONCLUSION ....................................................................................................................... 22 10. LIMITACIONES DE ESTUDIO………………………………………………………………………… …………………22 11. BIBLIOGRAFÍA………………………………………………………………………………………………………….…….23 ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1. Evaluación de la calidad metodológica y riesgo de sesgo con CASPe………………………….14 Tabla 2. Características generales de los estudios y patología neurodegenerativa de la retina estudiada……………………………………………………………………………………………………………………………….16 Tabla 3. Genes y polimorfismos involucrados en la apoptosis asociados a patologías neurodegenerativas de la retina en los estudios revisados……………………………………………………..17 ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1. Diagrama de flujo de búsqueda…………………………………………………………………………………13 ABREVIATURAS ACG: glaucoma crónico de ángulo cerrado ARMS2: susceptibilidad a la maculopatía relacionada con la edad 2. BMP: (Proteínas Morfogenéticas Óseas, por sus siglas en inglés) C3: factor del complemento 3. CFB: factor B del complemento. CFH: el factor de complemento H / complement factor H. CFI: factor del complemento I / complement factor I. DMAE: degeneración macular asociada a la edad. DR: desprendimiento de retina ERN: enfermedades neurodegenerativas de la retina FNT: factor de necrosis tumoral GPAA: glaucoma primario de ángulo abierto KEGG: (Enciclopedia de genes y genomas de Kyoto, por sus siglas en inglés) RP: retinosis pigmentaria RPGR: retinitis pigmentosa GTPasa reguladora SNC: sistema nervioso central POLIMORFISMOS GENÉTICOS: polimorfismos de un solo nucleótido XFG: glaucoma de exfoliación CFH: factor H del complemento HTRA1: HtrA serine peptidase 1serina//proteasa 1 asociada a la homocisteína CFI: complement factor I // factor I del complemento C3: complement factor 3 // factor 3 del complemento CFB: complement facto B // factor B del complemento 1 1. INTRODUCCIÓN Una de las principales consecuencias del aumento de la esperanza de vida en todo el mundo es la detección precoz y mejor control de las enfermedades multifactoriales relacionadas con la edad, incluidos los trastornos neurodegenerativos y los trastornos cardiovasculares, metabólicos y retinianos (1). Los trastornos de la retina incluyen un amplio espectro de afecciones caracterizadas por la pérdida o disfunción progresiva de neuronas en áreas específicas del sistema nervioso central y la retina (2). La prevalencia de enfermedades neurodegenerativas de la retina (ENR) está aumentando y priorizar la investigación para mitigar las implicaciones para la salud pública y mejorar las vidas de las personas afectadas por las ENR es crucial. En EE. UU las enfermedades de la retina, incluyendo el glaucoma, la degeneración de fotorreceptores y retinopatía diabética, afectan a 11,8 millones de personas (3). Y en Europa se estima que afecte a 77 millones de personas en 2050, según los últimos datos publicados en línea en el 'British Journal of Ophthalmology' (4). Éstas tienen un fuerte componente genético debido a la compleja interacción de varios factores como son la herencia genética, las mutaciones genéticas y las interacciones gen-ambiente pudiendo aumentar el riesgo de desarrollarlas. La retina tiene que resistir una variedad de agresiones ambientales, como las lesiones inducidas por la luz y el estrés derivado del daño oxidativo y las mutaciones hereditarias. 1.1. ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS DE LA RETINA Las ENR, como la degeneración macular relacionada con la edad (DMAE), el glaucoma, la retinopatía diabética (RD) y la retinitis pigmentosa (RP), tienen diferentes etiologías y patogénesis. Aunque a nivel celular y molecular, sus respuestas al daño retiniano son similares y conducen al deterioro de la morfología y función de las células retinianas. Esta degeneración de la retina puede ser provocada por defectos genéticos, presión intraocular elevada, niveles elevados de glucosa en sangre, otros tipos de estrés o envejecimiento, pero todos ellos suelen inducir un conjunto de señales celulares que conducen a cambios morfológicos y funcionales. Incluyendo muerte celular controlada y 2 remodelación de retina (5). Curiosamente, la activación de respuestas inflamatorias, estrés oxidativo y vías apoptóticas son características comunes en todas estas enfermedades. Las respuestas celulares neuronales y gliales tienen un objetivo protector y regenerativo de la función del tejido dañado, mediante mecanismos como la estimulación de la maquinaria antioxidante, la activación de los mecanismos de muerte celular programada y la promoción de la respuesta inflamatoria. Sin embargo, una respuesta celular excesiva puede contribuir a la neurodegeneración. La alteración en la homeostasis de la retina puede dar lugar a un desequilibrio entre la generación y eliminación de especies reactivas de oxígeno (ROS) definida como estrés oxidativo (EO) (6). La retina es un tejido neural altamente especializado y uno de los tejidos más susceptibles al daño por ROS influyendo en la degeneración de la misma. El correcto desarrollo y funcionamiento de la retina requiere de un equilibrio preciso entre los procesos de proliferación, diferenciación y muerte celular programada. Ciertas mutaciones genéticas, la edad y los factores ambientales pueden desencadenar vías específicas para inducir la apoptosis en los fotorreceptores, contribuyendo como componente de muchas enfermedades. Además, en la DMAE, enfermedad relacionada con la coroides, el epitelio pigmentario de la retina (EPR) y las células fotorreceptoras las características genéticas o ambientales aumenta el EO en las células del EPR pudiendo provocarla (7). Y en la RD, originada por cambios en los vasos sanguíneos, también hay un aumento de la producción de ROS relacionado con el metabolismo de la glucosa, entre otros. Así como también pueden influir en la patogénesis de la RP, producida por la muerte progresiva de fotorreceptores por apoptosis, que afecta fundamental e inicialmente a bastones, aunque cuando la enfermedad avanza acaba por afectar también a los conos. En el glaucoma las células ganglionares son muy sensibles al EO durante las primeras etapas de degeneración celular. Tanto en las células fotorreceptoras como ganglionares, los estímulos apoptóticos, que desencadenan su muerte apoptótica, se ven exacerbados por el estrés oxidativo (8). 3 1.2. ALTERACIONES GENÉTICAS EN LA PATOLOGÍA NEURODEGENERATIVA DE LA RETINA Las alteraciones genéticas que afectan a la retina pueden dar lugar cambios fisiopatológicos que contribuyen a la progresión de las enfermedades neurodegenerativas. Centrándose fundamentalmente en la disfunción de células fotorreceptoras y apoptosis, no solo de células fotorreceptoras, sino también de células bipolares y ganglionares de la retina. Estas alteraciones genéticas desestabilizan los mecanismos que mantienen la homeostasis de las proteínas de la retina. Estos mecanismos son la respuesta del choque térmico (HSR), el sistema Ubiquitina-Proteosoma (UPS), la respuesta de la proteína desplegada (UPR, por sus siglas en inglés: Unfolded Protein Response) y la degradación asociada al retículo endoplasmático (RE), en inglés, Endoplasmic Reticulum-Associated Degradation) (ERAD) (2). Cuando estos mecanismos se ven alterados o modificados pueden conducir a la acumulación anormal de proteínas en el RE, afectando a la capacidad de las células retinianas para eliminar los productos de desecho y las proteínas mal plegadas desencadenando estrés celular, aumentando el EO y la muerte celular en la retina. Además, pueden desencadenar respuestas inflamatorias crónicas en la retina, involucrando la activación de células inmunes y la liberación de mediadores inflamatorios (9). Esta inflamación crónica puede contribuir al daño celular y la degeneración de la retina, exacerbando la progresión de las enfermedades neurodegenerativas. Las mutaciones en los genes que codifican los componentes del UPS retiniano puede desencadenar directamente una acumulación patológica de una gran mayoría de proteínas nocivas. El UPS también modula las vías asociadas con el EO la inflamación ambos relacionados con la DMAE y también involucrado en la RD. Entre los genes asociados a la aparición de RP destacamos los genes RPGR (retinitis pigmentosa GTPasa reguladora), RPE65, LRAT, PRPF y el gen RHO (rodopsina), la rodopsina es una proteína sensible a la luz presente en los fotorreceptores en la retina. Antes de la muerte de las células fotorreceptoras uno de los principales indicadores histológicos de patología es la deslocalización de la rodopsina en los bastones (10). La aparición de DMAE puede verse 4 influenciada por factores genéticos. Genes como el FHC (Factor H del complemento), ARMS2/HTRA1 y su gen vecino HTRA1 (serina proteasa 1 asociada a la homocisteína), genes del complemento como factor del complemento I (CFI), factor del complemento 3 (C3) y factor del complemento B (CFB), TNF-α (Factor de Necrosis Tumoral Alfa) y VEGF (Factor de Crecimiento Endotelial Vascular) se han relacionado con una susceptibilidad elevada a la DMAE. Estos genes desempeñan funciones en procesos como la regulación del sistema inmunológico y la inflamación. La interacción entre estos factores genéticos y factores ambientales puede influir en el desarrollo y la progresión de la DMAE. Los polimorfismos genéticos son variaciones en la secuencia del ADN que ocurren en al menos un 1% de la población sana. Estas variaciones pueden ser tan pequeñas como un solo nucleótido (conocidas como polimorfismos de un solo nucleótido o, SNP por sus siglas en inglés) o pueden involucrar segmentos más grandes del ADN. Las mutaciones genéticas pueden aumentar el riesgo de desarrollar también glaucoma, una enfermedad que afecta el nervio óptico y que está influenciada por factores ambientales como la presión intraocular elevada, la edad, la raza y el estilo de vida. Desde el punto de vista genético, el glaucoma se puede dividir en formas monogénicas raras y en formas complejas como el glaucoma de ángulo abierto adulto (GPAA), que es la más común y multifactorial. Algunas mutaciones genéticas específicas, como en los genes MYOC, CYP1B1, OPTN y TBK1, están asociadas con formas hereditarias de glaucoma. La investigación genética del glaucoma utiliza polimorfismos genéticos en estudios de asociación de todo el genoma (GWAS). El poder conocer los polimorfismos genéticos que están fuertemente asociados con el riesgo de desarrollar enfermedades neurodegenerativas de la retina tiene una gran utilidad clínica pues nos permitirá aumentar la detección del riesgo, el desarrollo de programas de consejo genético, e incluso el desarrollo de tratamientos personalizados. 11 Tabla 1. Evaluación de la calidad metodológica y riesgo de sesgo con CASPe (17). ESTUDIO P1 P2 P3 P4 P5 P6 P7 P8 P9 P10 P11 TOTAL Nowak et al., 2014 (18) (+) (+) (+) (-) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) 10 Chen et al., 2015 (19) (+) (-) (+) (-) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) 9 Lindner et al., 2015 (20) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) 11 Pastor Idoate et al., 2015 (21) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) 11 Kaidonis et al., 2016 (22) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) 11 Navarro-Partida et al., 2016 (23) (+) (-) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) 10 Huang et al., 2018 (24) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) 11 Liutkeviciene et al., 2019 (25) (+) (-) (+) (-) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) 9 Passan et al., 2019 (26) (+) (-) (+) (-) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) 9 Zhang et al., 2019 (27) (+) (-) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) 10 Kondkar et al., 2020 (bis) (28) (+) (-) (+) (-) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) 9 Kondkar et al., 2021 (29) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) 11 Chakraborty et al., 2021 (30) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) 11 He et al., 2022 (31) (+) (-) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) 10 kaczynski et al., 2022 (32) (+) (+) (+) (-) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) 10 Lee et al., 2022 (33) (+) (-) (+) (-) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) 9 Mori K et al., 2022 (34) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) 11 Piona et al., 2022 (35) (+) (-) (+) (-) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) 9 Narta et al., 2023 (36) (+) (+) (+) (+) (-) (+) (+) (+) (+) (+) (+) 10 (-): no; (+): sí; CASPe: criterios de calidad metodológica. P1-P2-P3: se refieren a las tres preguntas clave de la escala CASPe (claridad de la pregunta -P1, adecuación de la aleatorización -P2, y adecuación del seguimiento -P3). P4-P5-P6: se refieren a las tres preguntas de detalle (enmascaramiento -P4, similitud de los grupos al inicio del ensayo -P5, tratamiento similar de los grupos de comparación -P6). P7P8: se refieren a los resultados (efecto del tratamiento medido -P7, precisión del efecto –P8). P9-P10-P11: se refieren a la posible ayuda de los resultados para nuestro objetivo (posibilidad de aplicar los resultados al objetivo –P9, se tuvieron en cuenta los resultados de importancia clínica –P10, los beneficios a obtener justifican los costes y riesgos –P11). 7.1. Características de los estudios incluidos La tabla 2 presenta las características generales de los estudios y patología neurodegenerativa de la retina estudiada. Son quince los países de procedencia de los artículos seleccionados y la etnia de los participantes. Un total de 11.083 sujetos de investigación participaron en los 19 artículos. Los casos representaron el 65% y los controles el 35%. En la tabla 3 podemos observar los distintos genes y polimorfismos investigados en los estudios y las enfermedades neurodegenerativas retinianas, incluidos complicaciones derivadas de algún proceso quirúrgico y de la retinopatía diabética, no pudiendo descartarlos porque éstas dan lugar también a más procesos neurodegenerativos. Para una rápida visualización, se ha incluido una columna que determina ese tipo de relación con la apoptosis de los genes estudiados de forma directa o indirecta (muy relacionada), habiendo descartado, previamente 16 estudios de casos y controles que no tenían relación evidenciada, como puede observarse en el flujograma anterior de selección de estudios. Por último, extraemos del análisis de los estudios analizados su influencia de los cambios en los genes con presencia de los polimorfismos en 12 cuanto al aumento de riesgo de la aparición y/o progreso de la enfermedad o si actúa inhibiendo la apoptosis directa o indirectamente actuando como factor protector o simplemente no se ha determinado como significativo en los resultados del estudio ni existiendo asociación evidenciada. 13 Tabla 2. Características generales de los estudios y patología neurodegenerativa de la retina estudiada. Autor y año País Etnia Tipo de estudio Muestra Media de Edad Hombre/Mujer Patología casos controles casos control casos control Nowak et al., 2014 (18) Polonia Caucásica casos/control 186 188 73 64 71/115 98/90 GPAA Chen et al., 2015 (19) China Asiática casos y control 253 292 69,1 65,4 174/79 175/117 DMAE Lindner et al., 2015 (20) Austria Caucásica casos/control 334 334 71,1 73,2 147/187 147/187 GAAP Pastor Idoate et al., 2015 (21) España, Portugal, UK, Países Bajos Caucásicos, Hindu, hispana americana y asiática casos y control 134 421 NA NA 86/41 258/143 PVR Kaidonis et al., 2016 (22) Australia, UK Caucásicos análisis de asociación 2948 (DM1 733 o DM2 2215) NA 43,6/66,2 NA 381/352 1218/997 NA RD /EMD Navarro-Partida et al., 2016 (23) México NA casos/control 187 109 63 66 40/69 94/95 Glaucoma Huang et al., 2018 (24) China NA casos/control 67 125 NA NA NA/67 NA/125 GJAA Liutkeviciene et al., 2019 (25) Lituania Caucásica casos/control 652 829 74 65,5 201/399 316/565 DMAE Passan et al., 2019 (26) India Hindú casos/control 286 300 52 49 174/112 209/91 Glaucoma Zhang et al., 2019 (27) China Asiática casos/control 366 352 NA NA 193/173 184/198 GPAA Kondkar et al., 2020 (bis) (28) Arabia Saudí Asiática casos/control 173 171 60,9 58,9 94/79 98/73 GPAA Chakraborty et al., 2021 (29) India Hindú casos/control 148 92 40,15 65,03 70/78 50/42 GPAC Kondkar et al., 2021 (30) Arabia Saudí Asiática cohorte retrospectiva casos/control 150 250 61,5 59,9 81/69 136/114 GPAA He et al., 2022 (31) EEUU NA cultivo celular Colección Americana de Cultivos Tipo (Manassas, VA, EE. UU.) NP NP DMAE kaczynski et al., 2022 (32) EE.UU y UK Caucásicos muestras de donantes de EPR DMAE /Alt EPR Lee et al., 2022 (33) Taiwan Asiatica casos/control 222 236 69 68 55/167 54/182 GTN Mori K et al., 2022 (34) Japón NA asociación /cel. Humanas y ratón, ensayo in vitro NP * * * * * Japón Piona et al., 2022 (35) Italia Caucásicos antes y después, prospectivo 140 * 17 * 72/68 * NDO de la ND Narta et al., 2023 (36) India Hindu casos/control 960 576 * * * * Glaucoma Notas. NA: no aparece; *: no presenta; Degeneración macular asociada a la edad (DMAE), coriorretinopatía serosa central (CSC), Edema macular diabético (EMD), alteraciones del epitelio pigmentario de la retina (EPR), Neurodegeneracion ocular de la neuropatía diabética (NDO de la ND), Glaucoma de tensión normal (GTN), Glaucoma primario de ángulo cerrado (GPAC), Glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA), Glaucoma Juvenil de Angulo abierto (GJAA), Vitreorretinopatía proliferativa (VRP) en desprendimiento de retina (DR), Retinosis Pigmentaria (RP). 14 Tabla 3. Genes y polimorfismos involucrados en la apoptosis asociados a patologías neurodegenerativas de la retina en los estudios revisados. Autor y año Etnia Patología Genes POLIMORFISMOS GENÉTICOS p Relación Apoptosis Influencia Nowak et al., 2014 (18) Caucásica Progresión GPAA TP53 (D), TGRIN2B (I) Arg72Pro y -421C/A 0,019 (progresión); >0,05 D/I AR Chen et al., 2015 (19) Asiática DMAE SIRT1 rs12778366, rs3740051 y rs4746720 >0,05 D NA Lindner et al., 2015 (20) Caucásica GAAP AKT1, BAX, FAS y FASL rs1130233, rs4645878, rs223476 y rs763110 p>0,05 D (AKT1 I) NA Pastor Idoate et al., 2015 (21) Caucásicos, Hindu, y asiatica VRP en cirugía de RD BCL-2 y BAX rs2279115 y rs4645878 < 0.05 D AR Kaidonis et al., 2016 (22) Caucásicos RD y EMD MIR-146A Alelo C de rs2910164 0.025;0,058 D AR con EMD; NA con RD Navarro-Partida et al., 2016 (23) NA Glaucoma TLR4 rs11536889, rs2149356, rs1927911. rs2149356 y rs12377632 >0,05; 0,003;< 0,0004,0,018; efecto protector 0,0001 I AR Huang et al., 2018 (24) NA GJAA MYOC, OPTN y CYP1B1 En MYOC (c. 1109C > T, p. (P370L); c. 1150G > C, p. (D384H)), en OPTN (c. 985A > G, p.(R329G ) <0,05 D AR Liutkeviciene et al., 2019 (25) Caucásica DMAE SIRT1 (D) GFR2 ySTAT3 (I) rs12778366, rs2981582 (0,002; 0,034) I/D FP Passan et al., 2019 (26) Indu Glaucoma TNF-Α c.-308G>A y c.-863C>A 0,001 en ambos D AR Zhang et al., 2019 (27) Asiática GPAA TP53 T > C de Rs4938723 < 0,05 D FP Kondkar et al., 2020 (bis) (28) Asiatica GPAA NOS3 rs2070744 (T-786C) y rs1799983 (G894T) 0,03 en hombres I AR Chakraborty et al., 2021 (29) Hindú GPAC CNTNAP5 rs780010 0,012 I AR Kondkar et al., 2021 (30) Asiática GPAA ACVR1 rs12997 0,027 I AR He et al., 2022 (31) NA DMAE HTRA1 rs11200638 < 0,05 I AR kaczynski et al., 2022 (32) Caucásicos DMAE /Alt EPR TNFRSF10A y AC100861 NA < 0,05 D FP a la eliminación/ AR a la sobreexpresión de AC1000861/NA en TNFRSF10A Lee et al., 2022 (33) Asiática GTN HSPA (-415)A/(-180)G <0,01 D FP Mori K et al., 2022 (34) NA DMAE y CSC TNFRSF10A rs13278062 <0.0001 D AR y > apoptosis Piona et al., 2022 (35) Caucásicos NDO de la ND MIR146A y MIR128A rs2910164 y rs11888095 < 0,05 D AR Narta et al., 2023 (36) Hindú Glaucoma AQP5, FOXM1, SRFBP1, CDH6, LAMA2, ACACB y RGL3 GLC1M en el cromosoma 5q en SRFBP1 < 0.05 I AR Notas. Relación con la apoptosis: directa (D), indirecta (I), influencia: Aumenta el Riesgo (AR), Factor protector (FP), No asociación (NA). 15 Se ha incluido trabajos en los que se describen alteraciones en 15 genes con involucración directa en la apoptosis y 8 que están relacionados de forma indirecta, pero con alta involucración. Se detectaron 38 polimorfismos en genes que influyen en distintas patologías como glaucoma, DMAE, así como algunos procesos como la vitreorretinopatía tras cirugía de retinopatía diabética, neurodegeneración ocular de la neuropatía diabética y EMD asociados a patologías e intervenciones que conllevan mayor riesgo por degeneración de la retina. Veintitrés de los polimorfismos en genes estudiados aumentan el riesgo de padecer o aumentar la progresión de patologías o procesos relacionadas con la neurodegeneración de la retina de Glaucoma, DMAE y RD con asociaciones significativas <0.05. Sin embargo, Siete actuaron como factores protectores, es decir su presencia protege de la progresión de la neurodegeneración mediante apoptosis y nueve no presentan asociación demostrada >0.05. No se han encontrado nuevos estudios que cumplan los criterios de selección de la presente revisión sobre polimorfismos genéticos relacionados con la apoptosis en retinosis pigmentaria (RP) en los últimos 10 años. Aunque sí hay evidencia científica (37,38) anterior de genes comúnmente asociados con la retinosis pigmentaria y sus respectivos polimorfismos genéticos que pueden causarla. Destacando mutaciones en el gen RHO, cuya relación con la apoptosis es directa, hasta mutaciones en genes, que, aun no teniendo completamente definida una vinculación directa con la apoptosis pueden dar lugar a procesos importantes que alteren la homeostasis celular y la función de los fotorreceptores en la retina, y su disfunción pudiendo así contribuir indirectamente a la apoptosis. Entre estos genes se destaca los genes: RPGR (Retinitis Pigmentosa GTPase Regulator), USH2A (Usher Syndrome 2A), PRPH2 (Peripherin 2), también conocido como RDS (Retinal Degeneration Slow), PDE6A y PDE6B (Phosphodiesterase 6A y 6B), CRB1 (Crumbs 1), ABCA4 (ATP Binding Cassette Subfamily A Member 4) CERKL (Ceramide Kinase-Like), entre otros. 16 8. DISCUSIÓN Conocer los polimorfismos genéticos y su vinculación con la apoptosis es fundamental en el contexto de enfermedades neurodegenerativas de la retina como el glaucoma, la DMAE y la retinopatía diabética, entre otras muchas, porque ayuda a comprender la patogénesis, la susceptibilidad de esas enfermedades y a entender cómo estos mecanismos ayudan a clarificar cómo y por qué las células de la retina mueren en cada condición (39). Esto permite desarrollar estrategias de consejo genético y terapias cada vez más personalizadas. La apoptosis es un proceso de muerte celular programada esencial para el desarrollo y mantenimiento del equilibrio celular en organismos multicelulares (39). En la neurodegeneración de la retina, juega un papel destructivo al contribuir significativamente a la pérdida de células retinianas, lo que puede llevar a la disminución de la visión o ceguera. Los mecanismos apoptóticos, mediados por vías intrínsecas y extrínsecas, responden a factores estresantes. La vía intrínseca es iniciada por señales internas de estrés celular, como daño al ADN, acumulación de proteínas mal plegadas o estrés oxidativo. La vía extrínseca es iniciada por señales externas que se unen a los receptores de muerte en la superficie celular, como Fas y el receptor de TNF, activando caspasas (2). Los principales factores desencadenantes son el estrés oxidativo, la inflamación crónica y las mutaciones genéticas, conduciendo a enfermedades retinianas caracterizadas por la muerte de células del epitelio pigmentario de la retina o células ganglionares, entre otras. La identificación y el estudio de polimorfismos en genes implicados en la apoptosis pueden predecir el riesgo y la progresión de dichas enfermedades, e incluso guiar el desarrollo de tratamientos personalizados y más efectivos, mejorando así el manejo clínico y la calidad de vida de los pacientes. Diversos estudios han corroborado la importancia de los polimorfismos genéticos en la patogénesis de enfermedades retinianas. Por ejemplo, un estudio de Fritche et al. (2016) (40) identificó una serie de polimorfismos en genes relacionados con la apoptosis que se asociaron significativamente con la progresión de la 17 degeneración macular asociada a la DMAE. Hallazgos que sugieren que ciertas variantes genéticas pueden predisponer a los individuos a una mayor susceptibilidad a la apoptosis celular en la retina, acelerando así la degeneración macular. Los polimorfismos genéticos no necesariamente causan enfermedades, pero pueden influir en la manera en que una persona responde a factores ambientales, que incluyen tanto el entorno del individuo como el ambiente celular. Estos polimorfismos también afectan la respuesta a medicamentos y la forma en que el cuerpo metaboliza diversas sustancias (41). En el caso de las enfermedades neurodegenerativas de la retina, pueden dar lugar a la degeneración progresiva de las células fotorreceptoras y otras células retinianas, lo que lleva a una pérdida de la visión. El propósito de esta revisión ha sido identificar polimorfismos genéticos con una vinculación directa e indirectamente con la apoptosis que se asocien con patologías neurodegenerativas de la retina publicados en la última década, con las que poder ayudar a identificar biomarcadores que permitan la detección temprana de estas enfermedades. Conocer estos polimorfismos genéticos y su vinculación con la apoptosis es importante en el contexto de enfermedades neurodegenerativas de la retina como el glaucoma, la DMAE y la retinopatía diabética, entre otras muchas, porque ayuda a comprender la patogénesis, la susceptibilidad de esas enfermedades y a entender cómo estos mecanismos ayudan a clarificar cómo y por qué las células de la retina mueren en cada condición. Estas alteraciones genéticas, en la mayoría de los estudios revisados, muestran asociación con el aumento del riesgo a padecer estas enfermedades, pero también hemos encontrado algunos que pueden suponer un factor protector o incluso sin ninguna asociación, aunque siendo inferior en número. En este apartado, es necesario mostrar la relación de genes y polimorfismos genéticos con cada una de las patologías más frecuentes analizadas, tanto en su vinculación directa como indirecta con la apoptosis. Al hablar de relación indirecta, nos referimos a aquellas conexiones que, aunque no están demostradas científicamente como directas, muestran una implicación 18 significativa. También se analizará hasta qué punto estas relaciones deben ser investigadas para entender mejor sus mecanismos y vínculos. La relación entre glaucoma y apoptosis es crucial porque la apoptosis, o muerte celular programada, es un mecanismo clave en su patogénesis, específicamente la pérdida CGR. Estas células son fundamentales para transmitir señales visuales desde el ojo al cerebro y su pérdida irreversible puede provocar una pérdida progresiva de la visión y, si no se trata adecuadamente, eventualmente provocar ceguera (42). Además, el estrés oxidativo, los factores neurotóxicos, la desregulación de los factores de crecimiento y la inflamación crónica en el glaucoma pueden conducir a la apoptosis de las CGR mediante la liberación de citocinas proinflamatorias y otros mediadores inflamatorios. Los resultados de esta revisión han mostrado que portar polimorfismos en genes con SNV raros y nocivos en AQP5, SRFBP1, CDH6 y FOXM1 de familias GPAA y en ACACB, RGL3 y LAMA2 de familias GPAC se relaciona con encontrar casos de glaucoma (43). La mayoría de estas variaciones asociadas al glaucoma hacen que las células ganglionares de la retina sean más propensas a la apoptosis y sin embargo actualmente no hay evidencia que muestre una vinculación directa con la misma, pero sí indirecta y altamente relacionada (36) de ahí la importancia de buscar algunos de los más relacionados, aunque su evidencia muestre esa vinculación indirectamente. Otros polimorfismos en genes que no muestran una vinculación directa, pero que tienen una gran asociación apoptótica con el aumento de riesgo en la progresión del glaucoma son los encontrados en el gen CNTNAP5, que no sólo indican una fuerte asociación genética del locus CNTNAP5 con GPAC, sino que también sugieren su posible participación en la neurodegeneración glaucomatosa (29) donde el análisis de la vía KEGG (base de datos de bioinformática que integra datos sobre genomas, información biológica y funciones celulares) indica vías relacionadas con la apoptosis y la neurodegeneración. El polimorfismo rs12997 en el gen ACVR1 muestra una significación estadística con la aparición del GPAA, indicando que ACVR1/miembros de la vía de señalización BMP (Proteínas Morfogenéticas Óseas, por sus siglas en inglés), que son una 19 subfamilia de la superfamilia de proteínas TGF-β (Factor de Crecimiento Transformante Beta), transmiten señales desde la superficie de la célula hasta el núcleo pudiendo ser un actor esencial en la etiología genética de la enfermedad (30). Polimorfismos rs1799983 y los haplotipos de rs20707440 y rs1799983 en el gen NOS3 pueden modular significativamente el riesgo de GPAA en población de Arabia Saudita, particularmente entre los hombres (28). Recordamos que este gen NOS3, codifica la enzima óxido nítrico sintasa endotelial, que está involucrada en la producción de óxido nítrico (NO). El NO es una molécula importante en la regulación del flujo sanguíneo y la función endotelial, y se ha implicado en diversos procesos fisiológicos y patológicos, incluida la apoptosis. Por lo tanto, volvemos a evidenciar que, aunque el gen NOS3 no es un regulador directo de la apoptosis, el óxido nítrico producido por la enzima eNOS puede influir en la apoptosis a través de múltiples mecanismos, especialmente en el contexto del estrés oxidativo y la modulación de vías de señalización celular. Otro gen que se asocia al GPAA es el TLR4, con una fuerte relación de aumentar el riesgo de padecerla en tres (rs2149356, rs1927911 y rs2149356) de los cinco polimorfismos estudiados y una relación como factor protector con el polimorfismo rs12377632 (33). Destacando que el foco de la relación con la apoptosis de este gen se centra en que puede inducir la producción de citoquinas proinflamatorias que pueden promover la apoptosis en ciertas condiciones coincidiendo con hallazgos de otros estudios (44). Los genes cuya asociación con la apoptosis es directa y a su vez han mostrado una relación con distintos tipos de glaucoma, publicados en la última década, son: HSPA5 (33), TP53 (36, 38), TNF-α (30), MYOC, OPTN y CYPB1 (29) y el grupo de genes AKT1, BAX Y FAS (32). Sin embargo, no todos los polimorfismos genéticos estudiados aumentan el riesgo del desarrollo y/o progresión del glaucoma. El estudio llevado a cabo por Lee et al, (33) mostró que los polimorfismos de los alelos HSPA5 (−415) A y (−180) G pueden ser factores protectores en población asiática, no se han encontrado otros estudios similares que determinen hallazgos similares en otras etnias. El polimorfismo T>C de Rs4938723 puede reducir la incidencia de GPAA al regular negativamente la 20 expresión de TP53, inhibiendo así la apoptosis y aumentando la proliferación celular (27). Aunque el mismo gen con otros polimorfismos muestra un mayor riesgo de padecerlo como es el polimorfismo Arg72Pro del gen TP53 (36) que regula la apoptosis afectando la supervivencia de las células ganglionares de la retina. No todos los polimorfismos en los estudios analizados han mostrado relación significativa, algunos de ellos no han mostrado ningún tipo de asociación y/o relación. En cuanto a la DMAE en lo últimos diez años, numerosos estudios han investigado la relación entre polimorfismos genéticos y la apoptosis, evidenciando su impacto en la aparición y progresión de la misma. Varios polimorfismos genéticos han mostrado una relación significativa con la apoptosis y el riesgo de DMAE. El polimorfismo en el gen no codificante AC100861 parece aumentar la susceptibilidad a la apoptosis. La sobreexpresión de AC100861 incrementa esta susceptibilidad en las células ARPE-19 bajo estrés celular, mientras que su eliminación la reduce, además de estar asociado con un mayor riesgo de DMAE (32). En contraste, el gen TNFRSF10A, particularmente el polimorfismo rs13278062, se ha relacionado con un aumento del riesgo de DMAE y de la apoptosis, aunque no todos los estudios confirman esta asociación (34). Otro gen estudiado en esta patología es el SIRT1, donde el polimorfismo rs12778366 incrementa el riesgo de padecerla, aunque otros polimorfismos en este gen no muestran asociación alguna a pesar de su vinculación directa con la apoptosis (28). La comprensión de los mecanismos indirectos relacionados con la apoptosis en la DMAE también es esencial, ya que pueden proporcionar nuevas vías de investigación. Por ejemplo, el gen HTRA1, aunque su relación con la apoptosis es indirecta, desempeña un papel significativo en la patogénesis de la DMAE al inducir la apoptosis de las células RPE (31). En cuanto a la retinopatía diabética, los polimorfismos genéticos también juegan un papel fundamental en su riesgo y progresión. Estudios anteriores mostraron que variantes en AKT1 pueden modificar la respuesta apoptótica de las células de la retina en la retinopatía diabética (45). Estudios recientes han identificado nuevos polimorfismos en los genes MIR146A y MIR128A, los cuales podrían contribuir al desarrollo de signos preclínicos oculares tempranos de la neuropatía 27 formas familiares de neurodegeneración glaucomatosa. Genes. 2023;14(2):495. 37. Hosch J, Lorenz B, Stieger K. RPGR: role in the photoreceptor cilium, human retinal disease, and gene therapy. Ophthalmic Genet. 2011 Mar;32(1):1-11. https://doi.org/10.3109/13816810.2010.535889 38. Zhang X, Shahani U, Reilly J, Shu X. Disease mechanisms and neuroprotection by tauroursodeoxycholic acid in Rpgr knockout mice. J Cell Physiol. 2019 Aug;234(10):18801-18812. https://doi.org/10.1002/jcp.28519 39. Chen M, Rong R, Xia X. Spotlight on pyroptosis: role in pathogenesis and therapeutic potential of ocular diseases. J Neuroinflammation. 2022;19(1):183. https://doi.org/10.1186/s12974-022-02547-2 40. Fritsche LG, Igl W, Bailey JN, Grassmann F, Sengupta S, Bragg-Gresham JL, et al. Un gran estudio de asociación de todo el genoma sobre la degeneración macular relacionada con la edad destaca las contribuciones de variantes raras y comunes. Nat Genet. 2016;48(2):134-143. doi: 10.1038/ng.3448 41. Wilkie M. Editor's introduction--genetic polymorphisms and clinical heterogeneities. Perit Dial Int. 2015 Sep-Oct;35(5):495-6. https://doi.org/10.3747/pdi.2015.00191 42. Malhotra H, Barnes CL, Calvert PD. Functional compartmentalization of photoreceptor neurons. Pflugers Arch. 2021 Sep;473(9):1493-1516. doi: 10.1007/s00424-021-02558-7 43. Dietz JA, Maes ME, Huang S, Yandell BS, Schlamp CL, Montgomery AD, et al. Spink2 Modulates Apoptotic Susceptibility and Is a Candidate Gene in the Rgcs1 QTL That Affects Retinal Ganglion Cell Death after Optic Nerve Damage. PLoS One. 2014;9. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0093564 44. Rosales-Díaz R, Martínez-Ramos M, García-García O, JuárezDomínguez JR, Jiménez-Martínez MC, Díaz-Cerón JL, et al. Polimorfismos del TLR4 en pacientes con enfermedad de Stargardt: un estudio familiar. Rev Mex Oftalmol. 2020;94(1):9-15. Disponible en: http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S260412272020000100009&lng=es&nrm=iso 28 45. Miller WP, Sunilkumar S, Giordano JF, Toro AL, Barber AJ, Dennis MD. The stress response protein REDD1 promotes diabetes-induced oxidative stress in the retina by Keap1-independent Nrf2 degradation. J Biol Chem. 2020 May 22;295(35):7350-7361. https://doi.org/10.1074/jbc.RA120.013093