Trastornos psicóticos asociados al consumo de cannabis en población infanto-juvenil

1 TRASTORNOS PSICÓTICOS ASOCIADOS AL CONSUMO DE CANNABIS EN POBLACIÓN INFANTO-JUVENIL PSYCHOTIC DISORDERS ASSOCIATED WITH CANNABIS CONSUMPTION IN CHILD-ADOLESCENT POPULATION CONVOCATORIA ORDINARIA 2018-2019 ALUMNA: INÉS SEGOVIA MOLINA TUTOR: Dr. D. VICENTE MOLINA RODRÍGUEZ COTUTORA: Dra. Dña. SORAYA GEIJO URIBE TRABAJO FIN DE GRADO Revisión bibliográfica narrativa 2 ÍNDICE 1. RESUMEN/ABSTRACT………………………………………………………….…3-4 2. INTRODUCCIÓN …………….……………………………………………………..4-7 3. MÉTODO……………………………………………………………………….……7-9 a. CRITERIOS DE INCLUSIÓN/EXCLUSIÓN………………………………..7 b. ESTRATEGIAS DE BÚSQUEDA…………………………………………7-8 c. SELECCIÓN DE ESTUDIOS………………………………………….….8-9 d. EXTRACCIÓN Y ANÁLISIS DE DATOS…………………………………...8 4. RESULTADOS……………………………………………………………………10-18 a. PRINCIPALES CARACTERÍSTICAS DESCRIPTIVAS DE LOS ESTUDIOS …………………………………………………………………..10 b. CONSUMO DE CANNABIS. EPIDEMIOLOGÍA………………………....10 c. SISTEMA ENDOCANNABINOIDE (SEC)………………………..…..11-12 d. SEC Y NEURODESARROLLO…………………………………………....12 e. CONSUMO DE CANNABIS EN ADOLESCENTES Y TRASTORNOS PSICÓTICOS. INICIO PRECOZ……………………………………….13-14 f. CONSUMO DE CANNABIS EN ADOLESCENTES Y TRASTORNOS PSICÓTICOS. CONSUMO FRECUENTE…………………...……….14-15 g. CONSUMO DE CANNABIS EN ADOLESCENTES Y TRASTORNOS PSICÓTICOS. EVOLUCIÓN……………………………….…………..15-16 h. PREDISPOSICIÓN GENÉTICA……………………………...………..16-17 i. LA HIPÓTESIS “TWO-HIT” DE LA ESQUIZOFRENIA………………….17 j. INVESTIGACIÓN PRECLÍNICA…………………………………….…17-18 5. DISCUSIÓN………………………………………………………………………18-20 6. LIMITACIONES…………………………………………………………………..20-21 7. CONCLUSIÓN……………………………………………………………………21-22 8. BIBLIOGRAFÍA…………………………………………………………………...22-23 9. ANEXOS…………………………………………………………………..………24-28 10. PÓSTER………………………………………………………………………...…….29 3 RESUMEN Antecedentes: El cannabis es la droga ilegal más consumida en todo el mundo. Este consumo ha aumentado notablemente entre la población infanto-juvenil y la psicosis asociada al consumo de cannabis en este rango de edad es un hallazgo frecuente en la práctica clínica. Objetivo: conocer la relación entre el consumo de cannabis en etapas precoces de la vida y el riesgo de desarrollar trastornos psicóticos. Método: se ha realizado una revisión bibliográfica narrativa mediante la búsqueda de artículos en bases de datos y revistas científicas. Diez artículos fueron seleccionados para realizar el análisis de datos. Resultados: La adolescencia es un período de importante desarrollo neurológico y la exposición al cannabis en esta etapa puede producir efectos adversos más graves y persistentes en comparación con la exposición en la vida adulta. Además del inicio precoz del consumo, hay que tener en cuenta otros factores como la frecuencia de dicho consumo, la posible vulnerabilidad genética y el contenido de tetrahidrocannabinol entre otros. Conclusión: A pesar de la existencia de controversia y ser este un tema sometido a debate, la evidencia de la literatura científica actual apoya la relación entre el consumo de cannabis en la adolescencia y el mayor riesgo de desarrollar trastornos psicóticos. Posiblemente el cannabis actúa amplificando la vulnerabilidad genética del individuo favoreciendo el desarrollo de psicosis. Por ello, sería necesaria la elaboración de programas de prevención dirigidos a la población infanto-juvenil, considerada la población más vulnerable. Palabras clave: cannabis, marihuana, psicosis, adolescente, adolescencia, infancia, riesgo. ABSTRACT Background: cannabis is the illegal drug most widely consumpted in the world. This consumption has been increased markedly among the child-adolescent population and the psychosis associated with cannabis use in this age range is a frequent finding in clinical practice. Aim: to know the relationship between the consumption of cannabis in early stages of life and the risk of developing psychotic disorders. Method: a narrative bibliographic review has been carried out through the search of articles in databases and scientific journals. Ten articles were selected to perform the data analysis. Results: Adolescence is a period of significant neurological development and exposure to cannabis at this stage can produce more serious and persistent adverse effects compared to exposure in adult life. In addition to the early start of consumption, other factors must be taken into account, such as the frequency of consumption, 4 possible genetic vulnerability and the content of tetrahydrocannabinol, among others. Conclusion: Despite the existence of controversy and this being a subject under debate, the evidence from the current scientific literature supports the relationship between cannabis use in adolescence and the increased risk of developing psychotic disorders. Possibly the cannabis acts amplifying the genetic vulnerability of the individual giving rise to the development of psychosis. Therefore, it would be necessary to develop prevention programs aimed at the child and adolescent population, being considered the most vulnerable population. Keywords: cannabis, marijuana, psychosis, adolescent, adolescence, childhood, risk. Introducción La psicosis se puede definir como un síndrome o como un conjunto de enfermedades que producen gran afectación y deterioro, no sólo del individuo sino también del entorno familiar, social y laboral, además de ocasionar un importante gasto sanitario. La prevalencia para cualquier trastorno psicótico en la población general ronda el 3,5%, del que se estima que un 0,9% corresponde a la esquizofrenia1. La esquizofrenia y algunos trastornos psicóticos se abordan de una manera conjunta debido a que no existen síntomas patognomónicos de la esquizofrenia y los diferentes trastornos psicóticos en gran medida se diferencian entre sí por criterios arbitrarios de intensidad, duración y tipo de síntomas. Además, los diferentes trastornos psicóticos se comprenden mejor como formando parte de un conjunto de factores de riesgo, mecanismos fisiopatológicos, síntomas y curso/pronóstico. Todos los trastornos psicóticos tienen en común tanto el tratamiento farmacológico antipsicótico como el psicosocial, con aspectos particulares que variarán en función del tipo y gravedad del trastorno. Las diferencias entre los distintos tipos de trastornos psicóticos son de tipo cuantitativo más que cualitativo y lo que les une es, con mucho, más de lo que los separa. En este sentido, la esquizofrenia es el trastorno que se encuentra en el polo extremo de gravedad y cronicidad del espectro psicótico. Al grupo total de la esquizofrenia y psicosis relacionadas se las considera psicosis del espectro esquizofrénico (PEE) o psicosis no afectivas (PNA) 2. El término "psicosis" carece de una definición unificada, se considera que engloba enfermedades en las que existe una alteración del juicio de realidad, y por 5 tanto una incapacidad para discernir entre la realidad interna y la externa3. En la infancia y adolescencia el concepto de psicosis es similar al de la vida adulta, definiéndose como una pérdida de los límites y/o del contacto con la realidad, lo que según el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM5)4, se traduce en “anomalías en uno o más de los siguientes cinco dominios: delirios, alucinaciones, pensamiento (discurso) desorganizado, comportamiento motor muy desorganizado o anómalo (incluida la catatonia) y síntomas negativos”. Esta amplia definición se apoya en diferentes signos y síntomas según cada paciente, en función de sus características personales (edad, estadío madurativo), vitales y del trastorno psicótico concreto que padezca5. El delirio ha sido desde siempre el eje central de la investigación psicopatológica. En líneas generales, hoy se asume internacionalmente que un delirio es una “falsa creencia”, no depende del resultado final sino de la elaboración errónea del mismo y el gran impacto que supone en la vida psíquica. Las ideas delirantes pueden tener un contenido variado teniendo como ejemplos, los delirios de persecución, de referencia y de perjuicio, entre otros 6. Por otro lado, las experiencias perceptivas más representativas y centrales en la historia de la psicopatología son las alucinatorias. Aunque existen numerosas investigaciones que refieren la aparición de alucinaciones entre la población general, éstas han estado asociadas al campo de la psicosis y hoy en día siguen siendo un criterio clave para su diagnóstico 3, 6. La psicosis asociada al consumo de cannabis y otras sustancias psicoactivas es un hallazgo muy frecuente en la práctica clínica7. El consumo de cannabis está muy extendido entre la población, siendo la droga ilegal de mayor consumo. Según datos del National Institute on Drug Abuse, aproximadamente 94 millones de norteamericanos (el 40% de los mayores de 12 años) y 70 millones de personas en la UE (el 22% de la población adulta) han consumido cannabis alguna vez en la vida. En España más de 8,6 millones de personas (un 28,6% de la población entre 15 y 64 años) han consumido marihuana en alguna ocasión8. En adolescentes, en Estados Unidos y varios países de la Unión Europea, el consumo de cannabis puede igualar al consumo de drogas legales, con una edad de inicio en el consumo muy precoz (alrededor de los 14 años) según la encuesta ESTUDES9, 10. El inicio precoz en el consumo de cannabis se debe, en gran parte, a la falsa creencia de que dicho consumo no causa ningún problema de salud ni de comportamiento. Por tanto, este es uno de los factores determinantes que ha llevado a consecuencias mentales adversas 6 y a la necesidad de implantar diferentes programas educativos en edades muy tempranas (a partir de 11 años) para intentar prevenir su consumo en un futuro más o menos próximo11. Además, varias investigaciones han señalado que el cannabis se comporta de manera distinta al resto de las sustancias, al asociarse a un mayor riesgo de psicosis crónica, e incluso a una relación de causalidad con la esquizofrenia; de ahí que se haya planteado la necesidad de clasificar la psicosis por cannabis como un cuadro diferente al de las psicosis relacionadas con otras sustancias7, 9. La Cannabis sativa es una planta que contiene como principal principio activo el delta-9-tetrahidrocannabinol (9-THC). Se han identificado receptores específicos de los cannabinoides (CB1 y CB2) en el sistema nervioso central, incluida la médula espinal, y en el sistema nervioso periférico. Hay una alta densidad de estos receptores en la corteza cerebral, los ganglios de la base del cerebro y el hipocampo. Se ha identificado un ligando natural similar al 9-THC en el sistema nervioso, donde está ampliamente distribuido12. La descripción de un sistema cannabinoide endógeno o endocannabinoide (SEC) ampliamente extendido en nuestro cerebro y el conocimiento de su implicación en una amplia variedad de funciones como la regulación emocional, la respuesta al estrés, funciones cognitivas, o en el desarrollo cerebral, sugiere que un posible mecanismo del cannabis para producir esta amplia variedad de manifestaciones sean las modificaciones que el delta-9 tetrahidrocannabinol (9-THC) puede producir sobre dicho sistema, sistema que puede estar previamente normal o existir una disfuncionalidad que favorezca dichas alteraciones. El 9-THC es un agonista parcial del receptor cannabinoide CB1 y se considera el principal responsable de los efectos psicoactivos del cannabis y de los efectos deletéreos psiquiátricos, nocivos, de dicho consumo13, 14. La adolescencia es un período de especial vulnerabilidad y la exposición al cannabis puede producir efectos adversos más graves y persistentes que la exposición durante la vida adulta14. Dada la importancia del SEC en el desarrollo del cerebro humano, es normal que el uso prolongado del consumo de cannabis ocasione durante la adolescencia una interrupción de los procesos de maduración normal que se produce en el sistema nervioso central (SNC). A su vez, esto podría ocasionar cambios duraderos en la estructura y función del cerebro que produciría una mayor vulnerabilidad a los trastornos mentales9. Debido al creciente aumento del consumo de cannabis en la población infantojuvenil como consecuencia de la menor percepción del riesgo que tiene este sector de 7 la población sobre los riesgos de la exposición a esta droga, se ha generado en estos momentos un mayor interés en investigar la relación entre el consumo de cannabis y su contribución a la aparición de trastornos psicóticos. Por todo lo anteriormente expuesto y con el presente estudio de revisión bibliográfica narrativa, se pretendió conocer la relación entre los trastornos psicóticos y el consumo de cannabis en etapas precoces de la vida, población infanto-juvenil, debido a las alteraciones que esta droga produce en el neurodesarrollo. Método Para la elaboración de este trabajo fin de grado (TFG), se ha llevado a cabo una revisión bibliográfica narrativa de los artículos más relevantes relacionados con el consumo de cannabis en población infanto-juvenil y su relación con el desarrollo de trastornos psicóticos. Esta revisión bibliográfica se efectuó entre los meses de diciembre de 2018 y marzo de 2019. En este TFG hemos seguido las recomendaciones dadas por la declaración Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) con ligeras adaptaciones y cambios adecuados al presente trabajo 15. Criterios de inclusión/exclusión Los criterios de inclusión que hemos tenido en cuenta para la realización de esta revisión son los siguientes:  Estudios que abordaran la relación entre el consumo de cannabis y los trastornos psicóticos cuya población a estudio se encontrara comprendida entre los 12 y los 19 años de ambos sexos.  Artículos a texto completo publicados tanto en inglés como en español.  Artículos publicados entre 2009 y 2019 tanto en la comunidad europea como en la comunidad norteamericana. Se excluyeron todos aquellos artículos que abordaran la relación entre el consumo de cannabis y otros trastornos psiquiátricos diferentes a los trastornos psicóticos, así como estudios que abordaran la relación entre los trastornos psicóticos y el consumo de otras sustancias diferentes al cannabis. Estrategias de búsqueda Para la búsqueda bibliográfica se utilizaron como recurso las siguientes bases de datos: Scielo, Scopus, Pubmed, Biblioteca Cochrane Plus, Medes y Biblioteca 8 Nacional de Ciencias de la Salud. Además, se realizaron búsquedas en otras fuentes como Google scholar/académico y la revista científica The British Journal of Psychiatry (BPJ), de gran relevancia en el mundo de la salud mental. A la hora de realizar la búsqueda de artículos en las citadas bases de datos, se han utilizado las siguientes palabras clave (keywords) y Medical Subject Headings (términos MeSH) tanto en inglés como en español y tanto de forma aislada como en combinación mediante el operador booleano “AND”: “cannabis” “marihuana”, “psychosis (psicosis)”, “adolescent (adolescente)”, “adolescence (adolescencia)”, “childhood”, “risk”. Selección de estudios Una vez realizada la búsqueda bibliográfica en las diferentes bases de datos y otras fuentes se encontraron un total de 120 artículos. Tras la lectura del título se eliminaron un total de 12 artículos por encontrarse duplicados. De los 108 artículos restantes fueron eliminados por incumplir los criterios de inclusión a nivel de título y/o abstract un total de 82 artículos. Además, se excluyeron 16 artículos por no cumplir el objetivo de esta revisión tras la lectura a texto completo. De esta manera resultaron diez artículos para realizar el análisis de la presente revisión bibliográfica. Se realizo un Diagrama de Flujo (Flowchart) para representar el proceso de selección de los estudios (Figura 1). Extracción y análisis de los datos Para analizar los diez artículos seleccionados, se realizó una tabla resumen que contiene la siguiente información: referencia del artículo, objetivo del estudio, método utilizado (tipo de estudio, tamaño de la muestra, instrumento utilizado y edad de los sujetos incluidos en los estudios) resultados y conclusiones (Anexo tabla 1). 9 Figura 1. Diagrama de flujo (flowchart) para la selección de artículos. Se identificaron 120 estudios en las diferentes bases de datos y fuentes. 108 artículos incluidos para análisis y aplicación de criterios de inclusión. 26 artículos disponibles a texto completo incluidos para análisis y aplicación de criterios de inclusión. 10 estudios finalmente seleccionados para la presente revisión narrativa. 12 artículos fueron eliminados por encontrarse duplicados. 82 artículos fueron eliminados por incumplir los criterios de inclusión a nivel de título y/o abstract. 16 artículos fueron excluidos por no cumplir el propósito de la revisión. 16 Un mejor funcionamiento social puede conducir a una mayor exposición y acceso a sustancias ilícitas a través de un aumento de los contactos sociales. Sin embargo, también hay evidencia de que aquellos pacientes con trastornos psicóticos y antecedentes de consumo de cannabis durante la adolescencia tienen resultados clínicos, funcionales y terapéuticos más pobres con una mayor carga de la enfermedad20. El hallazgo de la asociación entre el consumo de cannabis y el peor funcionamiento académico es consistente con la investigación en estudiantes sin psicosis que también demuestran un bajo rendimiento académico en el contexto de consumo de cannabis18. Hay ciertos factores que hacen que sea difícil demostrar que el consumo de cannabis durante la adolescencia cause trastornos psicóticos tan graves como la esquizofrenia. La frecuencia y la cantidad de cannabis consumida, además de las diferentes formas de preparación, son factores que son difíciles de tener en cuenta. Las variedades de cannabis varían mucho en la cantidad del principal componente psicoactivo THC. Los estudios 16, 17, 19, 20 concluyeron que fumar cannabis de mayor potencia (sinsemilla o skunk) aumenta el riesgo de desarrollar psicosis. Además, la concentración de otros cannabinoides en las preparaciones de cannabis puede ser importante. Por ejemplo, varios estudios en animales así como ensayos clínicos sugieren que el cannabidiol, un componente no psicoactivo, tiene actividad antipsicótica16, 17, 19. Además, se ha sugerido que el cannabidiol puede proteger contra algunos efectos pro-psicóticos del THC. Los adolescentes parecen ser más susceptibles al aumento de las concentraciones de THC (y concentraciones más bajas de cannabidiol) en el cannabis16, 17, 19. Predisposición genética Si una minoría vulnerable tenía una predisposición para desarrollar trastornos psicóticos como la esquizofrenia, un polimorfismo genético en esta cohorte podría ser el responsable. Aunque se han implicado varios genes importantes en el desarrollo del sistema nervioso (AKT1, BDNF y NRG) que podrían estar relacionados con los trastornos psicóticos y el cannabis, el polimorfismo del gen COMT presenta una mayor evidencia al respecto20. La catecol-o-metiltransferasa (COMT) es una enzima involucrada en el metabolismo de la dopamina sináptica, y las alteraciones en la función dopaminérgica están implicadas en la patogenia de los trastornos psicóticos17, 20. Tanto Malone, D.T., et al.17, como Bagot, K.S., et al.18, en sus revisiones hacen referencia a la existencia de un polimorfismo del gen COMT, mediante el cual una 17 variante en el codón 158 [mutación de Guanina a Adenina con cambio de sentido que produce valina (Val) en lugar de metionina (Met)], se asocia con una disminución sustancial de la actividad enzimática. En los últimos años, la evidencia de una serie de estudios, entre ellos Lodhi, R.J., et al.23, ha revelado que existe un mayor riesgo de desarrollar psicosis en adultos con este polimorfismo de valina COMT después de la exposición al cannabis en la adolescencia, fundamentalmente antes de los 20 años (pvalor=0,029). Además, la vulnerabilidad genética era creciente en relación con el genotipo COMT (Val/Val> Val/Met> Met/Met). Esto es probable debido a la asociación entre el alelo Val y el aumento de los niveles de señalización dopaminérgica mesolímbica18. La hipótesis “two-hit” de la esquizofrenia Teniendo en cuenta las alteraciones que produce el cannabis en el neurodesarrollo adolescente y la demostrada vulnerabilidad genética a los trastornos psicóticos, Malone, D.T., et al.17, y Rubino, T., et al.22, hablan de esta hipótesis comentada por muchos autores. La hipótesis afirma que un primer evento indeseable (por ejemplo, una alteración del desarrollo prenatal o post-natal temprano) actúa como un factor de vulnerabilidad y produce una susceptibilidad a largo plazo a un evento adverso adicional (segundo evento indeseable), que puede precipitar los síntomas psicóticos. Las investigaciones señalan a la alteración del catabolismo dopaminérgico (polimorfismo del gen COMT) como primer evento indeseable y a la exposición al cannabis en la adolescencia como segundo evento indeseable. Este segundo evento indeseable afectaría de forma importante el neurodesarrollo de un individuo ya vulnerable y desencadenaría manifestaciones sintomáticas como déficits en las funciones ejecutivas y alteraciones conductuales 17, 22. Investigación preclínica Los modelos animales son fundamentales para el estudio de los trastornos psiquiátricos ya que permiten el uso de métodos invasivos, que no pueden utilizarse por razones éticas en los seres humanos20. De esta forma se consigue modelar la fase adolescente en animales para investigar el impacto del consumo de cannabis en el desarrollo cerebral adolescente que podría conferir una vulnerabilidad a trastornos psicóticos posteriores17, 22. Obviamente, es imposible reproducir la esquizofrenia en su totalidad, incluyendo todos los aspectos de los síntomas positivos, negativos y cognitivos en un animal. Sin embargo, una serie de paradigmas de comportamiento se han considerado como modelos de traducción válidos para evaluar los tres síntomas 18 diferentes, como la inhibición prepulso (IPP) del reflejo de la respuesta del sobresalto, interacción social e hiperactividad inducida por fármacos. En estudios experimentales20, 22 se observó como la administración del THC reproducía tanto los síntomas positivos como los síntomas negativos y cognitivos de la psicosis, e inducía déficit en la inhibición prepulso (IPP), al igual que se observa en la psicosis, de manera dosis-dependiente 20, 22. El cuadro de comportamiento que surge de estos resultados apoya la hipótesis de que la exposición en la adolescencia a los cannabinoides podría representar un factor de riesgo para desarrollar síntomas similares a los psicóticos en la edad adulta17. Estudios similares citados en el artículo 22, llevados a cabo en roedores adultos, no son capaces de reproducir dichas conductas lo que sugiere una vulnerabilidad del cerebro adolescente a la exposición al cannabis. Discusión El objetivo principal planteado en nuestra revisión narrativa se centró en dilucidar la relación entre el consumo de cannabis en la etapa infanto-juvenil y el desarrollo de trastornos psicóticos. A pesar de que existen numerosos datos en la literatura científica actual que relacionan claramente el consumo de cannabis precoz con los trastornos psicóticos, éste ha sido un tema sometido a debate durante décadas. Son numerosos los estudios epidemiológicos y clínicos que ponen de manifiesto esta relación como hemos encontrado en el artículo 9, pero existen aspectos controvertidos como son: la aparente falta de incremento en la prevalencia e incidencia de esquizofrenia a pesar del incremento del consumo de cannabis, el mecanismo por el cual el cannabis puede producir psicosis, la necesidad o no de vulnerabilidad genética, ambiental y/o psicosocial previa, la direccionalidad de la relación (si es un factor etiológico, consumo como automedicación o bidireccionalidad entre consumo y psicosis) o si existe o no vulnerabilidad genética o ambiental común para ambos trastornos. Uno de los aspectos a favor de la relación entre cannabis y psicosis es la elevada prevalencia del consumo en primeros episodios psicóticos, sugiriendo que el consumo precede a la psicosis y no al revés9, 14. La dirección de las asociaciones temporales entre el consumo de cannabis y los síntomas psicóticos todavía no se ha explicado completamente debido a las 19 implicaciones éticas que tendría la realización de los ensayos clínicos necesarios para su estudio. Se han propuesto varias hipótesis considerando la dirección del efecto. Existe evidencia de la llamada "hipótesis de automedicación", donde se supone que los individuos consumen cannabis para aliviar sus síntomas psicóticos o mejorar su estado de ánimo. En los últimos años esta hipótesis ha ido perdiendo apoyos y ha sido generalmente rechazada. Existe una mayor evidencia que apoya una asociación en la dirección opuesta. Esto se conoce como la “hipótesis del daño”, donde el consumo de cannabis causa o exacerba los síntomas psicóticos. Finalmente, hay algunos estudios longitudinales citados en el artículo 24 que sugieren una relación bidireccional entre el consumo de cannabis y las experiencias o síntomas psicóticos. Por otro lado, un fuerte sustento a la hipótesis causal del cannabis como factor de riesgo de la psicosis se debe a la multitud de trabajos18, 19, 22 que observan una edad de inicio de la psicosis mucho más precoz entre los consumidores de cannabis frente a los que no lo son y, además conforme más precoz es la edad de primer consumo de cannabis, más precoz es el inicio de la psicosis, sugiriendo el papel causal del cannabis, por lo menos como factor precipitante, como también se corrobora en el estudio 26. La mayoría de los estudios18, 20, 23-25 evalúan los daños del consumo de cannabis empleando la duración y la frecuencia, pero descuidan las medidas de la potencia del cannabis o la cuantificación del THC y las concentraciones de cannabidiol. De forma significativa, han comenzado a surgir casos de psicosis tras el uso de cannabis con un contenido de THC mucho más elevado16, 17, 19. Parece que la predominancia de este compuesto frente al cannabidiol se asocia con mayor riesgo de aparición de cuadros psicóticos, mientras que si es a la inversa parece que disminuye el riesgo. Esta relación con la potencia del cannabis sería otro sustento a la hipótesis causal. Hasta ahora, hemos reflejado los argumentos a favor de la relación causal entre el cannabis en etapas precoces y la psicosis pero, también existen argumentos detractores. Un argumento expuesto en contra9 es que no se ha observado un aumento en los diagnósticos de esquizofrenia, teniendo en cuenta el incremento de la incidencia del consumo de cannabis en todo el mundo. Esto sugiere que si el consumo de cannabis es un factor de riesgo, no sería de los más relevantes. 20 De cualquier forma, la evidencia experimental favorece la hipótesis del consumo precoz de cannabis como factor de riesgo para el desarrollo de trastornos psicóticos. Además, el consumo de cannabis puede modificar la clínica de la psicosis, se ha relacionado con más presencia de síntomas positivos y síntomas negativos menos prominentes, existiendo trabajos que apoyan un mejor estado cognitivo en los consumidores y otros que discrepan9. La hipótesis de que el consumo de cannabis y la esquizofrenia comparten factores etiológicos comunes está aún abierta a debate. Ambos sucesos podrían ser producto de un mismo factor causal, relacionado en último término con las bases neurobiológicas compartidas por ambos fenómenos27, 28. Un mecanismo común que podría tener su base en el SEC y su relación con la actividad dopaminérgica27, 28. Esta hipotética etiología común no ha sido estudiada aún lo suficiente, pero podría indicar una predisposición a sufrir ambos fenómenos, con el consecuente solapamiento entre consumo y trastorno mental. En relación con la vulnerabilidad genética existen resultados contradictorios con respecto a la posibilidad de que exista una interacción entre la exposición al cannabis durante la adolescencia y el polimorfismo de la COMT29. Aunque existe una mayor evidencia a favor de esta asociación se requieren estudios de investigación adicionales. Por último, hay otros factores que podrían estar asociados con el consumo de cannabis en edades tempranas y el desarrollo de psicosis como por ejemplo las experiencias traumáticas en la infancia9. Por todas estas razones, e incluso si no se pueden extraer conclusiones definitivas sobre si el consumo de cannabis en la etapa adolescente está directamente relacionado con la psicosis en la edad adulta, parece importante informar a las personas vulnerables de que el cannabis puede causar síntomas psicóticos agudos, especialmente en dosis altas. Limitaciones En primer lugar, es importante tener en cuenta que solo se revisaron los artículos en inglés y en español, lo que significa que los artículos de gran interés en otros idiomas pueden haber sido omitidos. Por otro lado resulta compleja la definición del rango de edad infanto-juvenil. En nuestra revisión lo situamos entre los 12 y 19 años, de manera que artículos 21 relevantes pueden haber quedado excluidos por encontrase fuera de las edades tomadas como criterio de inclusión. Al mismo tiempo cada estudio tiene un diseño específico con características que pueden no ser comparables entre sí. Mientras los estudios retrospectivos sufren las limitaciones propias de los sesgos de recuperación de la información, los de carácter longitudinal subsanan esta carencia pero comparten con los anteriores la imprecisión en la medida de ciertas variables o en el control de factores contaminantes. Como consecuencia de lo anteriormente expuesto, se requiere una mayor investigación en este campo que permita ampliar el conocimiento sobre la relación entre el consumo de cannabis y el desarrollo de trastornos psicóticos teniendo en cuenta posibles variables de confusión. Conclusión En los últimos años se ha producido un aumento de la evidencia a favor del importante papel del sistema endocannabinoide en la modulación de los procesos de desarrollo neurológico de los adolescentes. Por tanto, la exposición a cannabinoides exógenos durante la etapa infanto-juvenil podría alterar los procesos neuronales normales del neurodesarrollo adolescente, lo que llevaría a una predisposición a desarrollar trastornos psicóticos tan graves como la esquizofrenia, posiblemente relacionados con la disfunción GABAérgica y dopaminérgica. Existen algunos adolescentes que son más susceptibles a los efectos propsicóticos del cannabis, posiblemente debido a una vulnerabilidad genética destacando un polimorfismo en el gen COMT. Cuanto más temprana sea la edad de inicio del consumo de cannabis y cuanto mayor sea la frecuencia y / o la duración del uso, más sólida será la asociación con el inicio precoz de los síntomas psicóticos y con la gravedad de los mismos. Del mismo modo, se ha observado una relación directamente proporcional entre el contenido de THC y el riesgo de desarrollar trastornos psicóticos. En relación con lo anteriormente expuesto, el cannabis posiblemente no sea una causa necesaria o suficiente, sino que actúa amplificando la vulnerabilidad genética del individuo junto a otros factores de riesgo ambientales favoreciendo el desarrollo de trastornos psicóticos. 22 Frente a la evidencia encontrada, podemos recomendar la necesidad de desarrollar programas de prevención que permitan aumentar el conocimiento sobre los posibles riesgos del consumo de cannabis. Estos programas deben dirigirse en especial a la población más vulnerable, en este caso la población infanto-juvenil, en la que el consumo de cannabis puede tener consecuencias de mayor gravedad. Bibliografía 1. Roncero C, Casas M. Patologia Dual: Fundamentos ClinicosyTerapeuticos. 1th ed. Barcelona: Marge Books; 2016 2. Peralta-Martín V, Cuesta-Zurita M. Esquizofrenia y psicosis relacionadas. Manual de Psiquiatría [Internet]. 2009 [consultado 20 January 2019]. 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Investigation of the COMT Val158Met variant association with age of onset of psychosis, adjusting for cannabis use. Brain and Behavior. 2017; 7(11). 24. Griffith-Lendering M, Wigman J, Prince van Leeuwen A, Huijbregts S, Huizink A, Ormel J et al. Cannabis use and vulnerability for psychosis in early adolescence-a TRAILS study. Addiction. 2012; 108(4):733-740. 25. Mustonen A, Niemelä S, Nordström T, Murray G, Mäki P, Jääskeläinen E et al. Adolescent cannabis use, baseline prodromal symptoms and the risk of psychosis. The British Journal of Psychiatry. 2018; 212(4):227-233. 26. Helle S, Ringen PA, Melle I, Larsen TK, Gjestad R, Johnsen E, et al. Cannabis use is associated with 3 years earlier onset of schizophrenia spectrum disorder in a naturalistic, multi-site sample (N = 1119). Schizophr Res. 2016; 170(1):217–21. 27. Power R, Verweij K, Zuhair M, Montgomery G, Henders A, Heath A et al. Genetic predisposition to schizophrenia associated with increased use of cannabis. 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La búsqueda involucró términos clave como “adolescencia”, “Cannabis”,“potencia del cannabis”,y “cannabidiol”. Esta revisión incluyó artículos escritos en inglés publicados en los últimos 15 años. Tipo de estudio: revisión narrativa Las variedades de cannabis varían mucho en la cantidad del principal componente psicoactivo THC, pudiendo aumentar el riesgo para los adolescentes a medida que aumentan las concentraciones del mismo. Los futuros programas de prevención deben tratar los distintos tipos de cannabis, la disponibilidad, los riesgos y los daños, para que los adolescentes dispongan de evidencia actualizada, lo que permite la prevención o el retraso del consumo de cannabis entre los más susceptibles a sus efectos perjudiciales. MALONE, D.T., et al.17 2010 Relación entre la exposición de los adolescentes a los cannabinoides y un mayor riesgo de ciertas enfermedades neuropsiquiátricas como la esquizofrenia. Revisión de investigaciones recientes sobre el sistema endocannabinoide y el consumo de cannabis durante la adolescencia como factor de riesgo para el desarrollo de trastornos psicóticos. Tipo de estudio: revisión narrativa La evidencia epidemiológica sugiere que el consumo de cannabis es un factor de riesgo para la esquizofrenia, mientras que el consumo de cannabis en individuos con una predisposición a la esquizofrenia provoca una exacerbación de los síntomas y un empeoramiento del pronóstico esquizofrénico. Al igual que con los adultos, definitivamente hay algunos adolescentes que son más susceptibles a los efectos propsicóticos del cannabis, posiblemente debido a una vulnerabilidad genética, como un polimorfismo en el gen COMT. 25 Referencia Objetivo Método Resultados y conclusiones BAGOT, K.S., et al.18 2015 Examinar la relación entre el inicio en la adolescencia de consumo regular de cannabis y el inicio de síntomas prodrómicos, primer episodio de psicosis y síntomas psicóticos en esos adolescentes que consumen cannabis con regularidad. Se realizó la búsqueda de artículos en las bases de datos PubMed, MEDLINE y PsycInfo encontrándose 17 artículos que cumplían con los criterios de elegibilidad y se incluyeron en este estudio. Los estudios en esta revisión incluyen participantes que iniciaron el consumo de cannabis antes de los 18 años y tuvieron un primer episodio psicótico antes de los 25 años. Tipo de estudio: revisión narrativa El inicio del consumo de cannabis en la adolescencia se asocia de un modo dosis-dependiente con la aparición y la severidad de trastornos psicóticos y deterioro funcional. De manera que aquellos que inician el consumo en edades más tempranas y con frecuencias más altas, a pesar de demostrar un mejor funcionamiento social y cognitivo y probablemente menos síntomas negativos al inicio del estudio, tienen peor respuesta al tratamiento con una mayor carga de enfermedad. Estas asociaciones parecen más significativas en adolescentes con alto riesgo de desarrollar un trastorno psicótico. SHAPIRO, G.K., et al.19 2010 Explorar la relación entre el consumo cannabis y el inicio de la psicosis, teniendo en cuenta que el cannabis es una sustancia muy utilizada, cada vez más aceptada socialmente, legalmente tolerada y consumida por individuos cada vez más jóvenes (población infantojuvenil). Esta revisión sintetiza los trabajos publicados considerados relevantes por el autor para la discusión sobre el cannabis y el inicio de la psicosis. Tipo de estudio: revisión narrativa. La evidencia sugiere que, junto a otros factores, el cannabis es un factor de riesgo significativo en la etiología de la psicosis. Los adolescentes son más vulnerables al consumo de cannabis y, debido a su etapa de desarrollo mental, los efectos cognitivos son más pronunciados. Se piensa que el mecanismo es neuroquímico con un efecto mayor en aquellos con predisposición a desarrollar trastornos psicóticos. En la conclusión se plantea la importancia de desarrollar medidas políticas para evitar el consumo de cannabis especialmente en este grupo de población vulnerable.