Resucitación lipídica en el manejo de las intoxicaciones: una revisión sistemática

TRABAJO DE FIN DE GRADO: RESUCITACIÓN LIPÍDICA EN EL MANEJO DE LAS INTOXICACIONES: UNA REVISIÓN SISTEMÁTICA ALBERTO SÁNCHEZ SALADO Tutor: Dr. Antonio Dueñas Laita Universidad de Valladolid Facultad de Medicina Curso 2018-2019 1 ÍNDICE AGRADECIMIENTOS ........................................................................................ 2 RESUMEN ......................................................................................................... 3 INTRODUCCIÓN ............................................................................................... 4 METODOLOGÍA ................................................................................................. 8 RESULTADOS ................................................................................................. 11 DISCUSIÓN ..................................................................................................... 15 CONCLUSIONES ............................................................................................. 19 BIBLIOGRAFÍA ................................................................................................ 21 ANEXO ............................................................................................................. 29 2 AGRADECIMIENTOS A mis padres, por enseñarme todo lo que sé hoy. A mis futuros pacientes, por enseñarme lo que me falta. 3 RESUMEN: Introducción: La resucitación lipídica, entendida como el uso de emulsiones lipídicas intravenosas (ELI) como parte del manejo de las intoxicaciones por determinados fármacos liposolubles, es una técnica que, aunque se utiliza desde hace más de 20 años, aún posee una evidencia discutida. Esto ha generado una baja aceptación por parte de los especialistas a pesar de su perfil seguro y sus escasas contraindicaciones. Esta revisión pretende reunir toda esa evidencia y analizarla cuantitativa y cualitativamente. Metodología: Se han analizado 209 casos clínicos relativos al uso de la misma (130 previos a noviembre de 2015 obtenidos de la revisión de Forsberg et al. y 79 nuevos) publicados antes de septiembre de 2018. La búsqueda de estos artículos se llevó a cabo de forma sistemática en Medline a través de PubMed, Web of Science y el Índice Médico Español. Resultados: Del total de casos, se observa que en el 73,6% de los mismos se obtuvo un resultado calificable como satisfactorio. No fue así en el 26,8% restante. Es reseñable, sin embargo, que entre estos últimos, en la mayoría (66,1%) la dosis de ELI administrada fue inferior a la recomendada. En gran parte de los casos restantes se administró una dosis correcta pero entre 4 y 72h después de la ingestión o administración del tóxico. Discusión: Una vez se tiene en cuenta que estos hechos podrían haber condicionado los pobres resultados que algunos fármacos obtuvieron, a pesar de su gran liposolubilidad, en el análisis de éxitos y fracasos por tóxico, puede procederse a estudiar los resultados del mismo. En él destacan por su alta tasa de éxito algunos anestésicos locales, antagonistas del calcio, antipsicóticos y antidepresivos. El análisis de los estudios observacionales y ensayos clínicos, por otra parte, concluye que la resucitación lipídica es especialmente efectiva en aquellas intoxicaciones que resulten en parada cardiorrespiratoria, shock cardiogénico o disminución del nivel de consciencia refractarios al tratamiento convencional. Conclusiones: Teniendo en cuenta estos resultados, el perfil de seguridad de la resucitación lipídica y sus escasas contraindicaciones, se sugiere incluir esta técnica en los protocolos de manejo del paciente con sospecha de intoxicación y presencia de alguno de estos cuadros, de manera empírica. De esta forma se contribuiría, asimismo, a la estandarización de la técnica, reduciéndose el número de fracasos presumiblemente ocasionados por la infra y sobredosificación de la ELI y los sesgos que estos pudieran ocasionar en futuras investigaciones. ABSTRACT: Introduction: Lipid resuscitation, the use of intravenous lipid emulsions (ILE) as part of the management of poisonings by liposoluble drugs, has been used for more than 20 years, bur remains subject to debate. This has led to a low rate of acceptance by specialists despite the safe profile and few contraindications of ILE. This systematic review aims to gather the available evidence and analyze it quantitatively and qualitatively. Methodology: We analysed 209 clinical cases related to the use of ILE reported before September 2018. A systematic search was made in Medline through PubMed, Web of Science and the Spanish Medical Index. Results: The results were qualified as satisfactory in 73.6% of cases and unsatisfactory in the remaining 26.8%, although in 66.1% of the latter cases the dose of ILE administered was lower than recommended and in many of the other cases a correct dose was administered but only 4-72h after ingestion or administration of the toxic substance. Discussion: These facts may have influenced the poor results obtained for ILE in terms of its failure or success in treating toxic substances in spite of their high liposolubility. ILE have shown a high rate of success in treating some local anaesthetics, calcium antagonists, and antipsychotic and antidepressant drugs. Observational studies and clinical trials have found that lipid resuscitation is especially effective in intoxications resulting in cardiorespiratory arrest, cardiogenic shock and decreased consciousness refractory to conventional treatment. Conclusions: These results, the safety profile of lipid resuscitation and the few contraindications suggest it should be included empirically in protocols for the management of patients with suspected intoxication that includes clinical situations where ILE have proved successful. This would aid standardization of lipid resuscitation and reduce the number of failures attributable to underand overdosing of ILE and the possible biases that may occur in future investigations. 4 INTRODUCCIÓN 5 La resucitación lipídica es una técnica que permite revertir la toxicidad de ciertos fármacos liposolubles mediante la infusión al paciente de una emulsión lipídica intravenosa, generalmente de forma complementaria al uso de otras técnicas de desintoxicación, antídotos y, en ocasiones, maniobras de soporte vital avanzado. Aunque las emulsiones lipídicas intravenosas (en adelante, ELI) se utilizan desde hace más de 40 años, su uso ha sido tradicionalmente en el campo de la nutrición (1), al servir de sustrato energético parenteral a pacientes con un tracto digestivo incompetente o que ha de mantenerse en reposo, o a algunos tipos de pacientes oncológicos. En 1998, sin embargo, Weinberg et al., que se encontraban tratando de replicar el efecto de anestésicos locales en ratones con defectos en el metabolismo de la carnitina (amina esencial en el procesamiento de los ácidos grasos), descubrieron de modo casual que aquellos con una mayor concentración de lípidos en sangre como consecuencia de esta patología sufrían unos síntomas menos evidentes cuando se intoxicaban por estos fármacos, conocidos por su gran liposolubilidad. Esto condujo a una serie de investigaciones que concluyeron en 2006 con la publicación por parte de Rosenblatt et al. del primer uso en humanos de una ELI con este fin en un paciente que, tras la administración de bupivacaína y mepivacaína en el contexto de un bloqueo del plexo braquial previo a una cirugía, había sufrido una parada cardiorrespiratoria refractaria a las medidas usuales de reanimación y que, finalmente, tras su administración, pudo revertirse sin consecuencias para el paciente (2). Este fue el primero de más de 200 casos en los que la resucitación lipídica ha formado parte del manejo de una intoxicación de este tipo. Como se explicará, este trabajo pretende ser una revisión de todos ellos. A pesar de todo el tiempo transcurrido, sin embargo, su mecanismo de acción no ha sido del todo esclarecido, si bien se postulan diferentes modos de actuación que podrían actuar sinérgicamente sobre la farmacocinética y la farmacodinamia de estos tóxicos. La hipótesis más aceptada es la de la modulación farmacocinética o ‘lipid sink hypothesis’ (2,3), que se basa en la capacidad de la ELI de lograr, una vez introducida en el espacio intravascular, la formación de una especie de compartimento accesorio al que las moléculas del tóxico (tanto las circulantes como las que ya han sido absorbidas por los tejidos), por su liposolubilidad, se verían atraídas y confinadas, impidiéndolas así ejercer su efecto tóxico. Esta hipótesis fue la primera que se describió y ha sido apoyada por varias decenas de estudios (3), tanto en el ámbito preclínico como en humanos pero, aunque explica ciertos aspectos del comportamiento de las moléculas de los fármacos tras la infusión de la ELI como el incremento de su redistribución con disminución de su concentración en los tejidos periféricos o el aumento de su semivida (t1/2), deja sin explicar muchos otros. Esto condujo a la búsqueda de hipótesis adicionales. 6 Una segunda sugiere, apoyándose en experimentos con ratas que, tras una infusión de ELI, mostraban un incremento de la presión arterial, de la fracción de eyección y del inotropismo cardíaco; que podría tener un efecto cardiotónico que sería el responsable de las respuestas positivas que muestran muchos de los pacientes en shock cardiogénico o parada cardiorrespiratoria (PCR) a los que se les administra la ELI. El origen de este efecto no es del todo conocido, pero se cree que podría estar relacionado con la capacidad que se ha observado que poseen ciertos ácidos grasos (especialmente el araquidónico, linoleico y linolénico) de incrementar el paso de iones de calcio a través de los canales correspondientes (de forma presumiblemente directa, sin la participación de segundos mensajeros) (4). Otros, como el esteárico, han demostrado la capacidad de actuar como agonistas parciales de los canales de sodio, lo que favorecería asimismo la reversión del antagonismo de los mismos que llevan a cabo muchos fármacos contra los que se ha descubierto que esta terapia resulta efectiva (5). Por último, se postula que el efecto de la ELI podría apoyarse también en la función metabólica que podrían tener los compuestos que la forman, ya que se ha observado también en estudios preclínicos que las ratas intoxicadas con bupivacaína, aun recibiendo ELI, no sobrevivían si se les administraba antes algún compuesto inhibidor del metabolismo de los ácidos grasos en la mitocondria, pero sí lo hacían, en ensayos con verapamilo, si lo que se les administraba era algún inhibidor del transporte de ácidos grasos al interior de la misma (2). El protocolo más extendido quizás sea el del American College of Medical Toxicology (ACMT), que recomienda la administración de la ELI únicamente en pacientes con inestabilidad hemodinámica o de otro tipo (p.ej.: estatus epiléptico) o PCR refractarias al tratamiento convencional. Esta ha de administrarse preferiblemente en una concentración del 20% (200 mg/mL), primero en un bolo de 1’5 mL/kg que debe ser pasado en un máximo de 2-3 minutos y, después, en una perfusión de 0’25 mL/kg/min durante un máximo de 1h, con ayuda de una bomba; pudiendo repetirse los bolos si el paciente no retornase a la circulación espontánea o si, tras recuperarse, el paciente volviese a desestabilizarse, y pudiendo alargarse el tiempo de infusión si la estabilidad hemodinámica del paciente dependiese de ella; pero siempre hasta un máximo de 8 mL/kg (6). En España, a día de hoy, existen cinco emulsiones lipídicas para perfusión intravenosa aprobadas por la AEMPS y comercializadas (Clinoleic®, Intralipid®, Lipofundina®, Lipoplus® y Smoflipid®) de las cuales el Intralipid® probablemente sea la más utilizada, a pesar que de todas ellas existen presentaciones al 20%, por ser la más usada en los casos clínicos y estudios publicados (1). Su precio en España a octubre de 2018 es de 9’83€ y no requiere ninguna conservación especial ni fotoprotección, 7 aunque otros formatos, como la Lipofundina® sí lo hacen (7). Se han propuesto otros fármacos como el propofol como alternativa por contener ácidos grasos en su composición y tener una disponibilidad en los hospitales mucho mayor que la de estas soluciones, pero la dosis que habría de administrarse sería demasiado alta y sería contraproducente (1). Por último, cabe destacar que la lista de fármacos en cuyas intoxicaciones se ha reportado un resultado satisfactorio tras una resucitación lipídica es cada día más larga, destacando los anestésicos locales, antidepresivos tricíclicos, calcioantagonistas y betabloqueantes (8). No obstante, únicamente se recomienda de manera oficial en algunos de ellos ya que, aunque por lo general suele dejarse a juicio del médico al considerarse una técnica segura y ser infrecuentes las complicaciones derivadas de ella (9), la evidencia en la mayoría de los casos es aún bastante discutible al proceder casi en su totalidad de casos clínicos aislados (10). El objetivo de este trabajo es la realización de una revisión sistemática de todos estos casos clínicos, publicados a lo largo de más de 10 años, con la intención de aunar toda la experiencia relativa a su uso, exitoso o no. Posteriormente, se llevará a cabo la ulterior discusión de sus resultados, incluyendo un análisis de las recomendaciones que existen actualmente al respecto y del nivel de integración de las mismas en la práctica clínica. Asimismo, se propondrán nuevas indicaciones de la técnica basadas en las necesidades actuales. 8 METODOLOGÍA 15 DISCUSIÓN 16 Aunque resulta evidente que el uso de la resucitación lipídica se encuentra cada vez más aceptado entre la comunidad médica, está aún lejos de convertirse en una técnica universalmente reconocida, entre otras razones y como se ha dicho con anterioridad, por la falta de evidencia relativa a su uso. Esta falta de reconocimiento es especialmente acusada en nuestro país, quizás en parte por el desconocimiento sobre la misma, lo que se deriva probablemente de la práctica ausencia de publicaciones sobre el tema en nuestro idioma. Es imperativa, pues, la realización de nuevas investigaciones al respecto, en especial en forma de estudios observacionales y de ensayos clínicos. Actualmente, únicamente tres permiten la obtención de conclusiones de relativa relevancia: el de Taftachi et al. (83) sobre el efecto de la ELI en el Glasgow y algunos parámetros hemodinámicos y analíticos, el de Mithani et al. (84) sobre la influencia de la ELI en la presión arterial media de los pacientes intoxicados y el de Geib et al. (85) acerca del resultado de su administración en varias PCR o shocks cardiogénicos de origen toxicológico. Otros estudios, como los casos-controles de Gil et al. (86) y Sebe et al. (87) únicamente versan sobre el efecto de la ELI en intoxicaciones por tóxicos específicos (el glifosato y los antagonistas del calcio y betabloqueantes, respectivamente). Se extrapola de todos ellos que, aunque no parece que su administración aumente significativamente la presión arterial media de los pacientes intoxicados, sí mejora el nivel de consciencia e incrementa la supervivencia en los casos de shock cardiogénico o PCR al 55%. Estas conclusiones son, sin embargo, vagas y no carentes de sesgo, pues la dosis administrada variaba en gran medida entre los casos en todos ellos y muchas de las intoxicaciones analizadas eran mixtas, formando incluso parte de ellas en algunos casos fármacos no liposolubles. Este mismo problema condiciona el análisis de los propios resultados de este trabajo pues, como se expuso en el apartado anterior, en una gran parte de los fracasos terapéuticos se administró una dosis inferior a la recomendada por la ACMT, hecho que pudo condicionar parcialmente ese desenlace. Es reseñable, asimismo, que en 9 de los 10 fracasos en los que se administró la dosis recomendada de ELI, se hizo a partir de las 4h desde la ingestión del tóxico, lo que invita a pensar que quizás existe un periodo de tiempo pasado el cual el grado de toxicidad cardiovascular o neurológica es tal que es difícil revertir su efecto. Pero, ¿podría existir también un límite temporal antes del cual tampoco fuese aceptable su uso? Han sido descritos varios casos de intoxicaciones medicamentosas por vía oral en las que, mediante la administración temprana de ELI, se ha conseguido paradójicamente incrementar la absorción digestiva del tóxico y la velocidad de instauración del cuadro de toxicidad sistémica, logrando un efecto contraproducente (2). Esto podría evitarse si, concomitantemente o con anterioridad se utiliza alguna técnica 17 de descontaminación digestiva como el lavado gástrico o la administración de carbón activado, lo que permitiría un uso mucho más precoz de la misma (por ejemplo, en el ámbito de la medicina extrahospitalaria) consiguiendo reducir, al menos en la teoría, la gravedad del cuadro. El Instituto Nacional de Toxicología y Ciencias Forenses recibió en 2016, el año del que se publicó su último informe (88), un total de 74.001 solicitudes de información relacionadas con la exposición a algún producto tóxico, de las cuales 38.554 (52’1%) se corresponden con tóxicos de tipo medicamentoso. Se estima, sin embargo, que el número real de exposiciones pueda ser considerablemente mayor dado que, en España, al contrario que en otros países, la consulta por parte de los médicos se lleva a cabo únicamente en caso de duda sobre la composición del tóxico o su manejo clínico. De entre los fármacos destaca el número de intoxicaciones por aquellos del grupo N de la clasificación ATC de la Organización Mundial de la Salud, entre los que se encuentran los ansiolíticos, los antipsicóticos, los antidepresivos y los antiepilépticos. Estudios multicéntricos como el de Burillo et al. (89), siguiendo el modelo del grupo SEMESTOX, confirman estos datos epidemiológicos. Estudiando la liposolubilidad expresada como la relación entre el volumen de distribución y la constante de partición (rasgos que han demostrado ser predictores in vitro de la eficacia de la resucitación lipídica) de estos y otros fármacos de uso frecuente puede observarse que muchos de ellos son susceptibles de este tratamiento en caso de actuar como intoxicantes (90), como demuestra la Tabla 2. Llama la atención, además, que fármacos contra cuyas intoxicaciones la resucitación lipídica es claramente recomendada como la bupivacaína, tienen una menor efectividad esperada que otros contra los que no se hace y que incluso asocian en la Figura 4 una proporción de éxitos/fracasos más desfavorable. Esto motiva a pensar si parte de la efectividad aparente que poseen las ELI en las intoxicaciones por anestésicos locales se deba a que, al producirse en los quirófanos o salas de reanimación, con las ELI relativamente al alcance, puedan administrarse de forma más temprana. El hecho de que se espere una mejor respuesta a la resucitación lipídica de la mayoría de los tóxicos más frecuentes que de fármacos contra los cuales ya se ha constatado una eficacia obliga a preguntarse si debería proponerse su utilización empírica y sistemática en aquellos casos de PCR o shock hemodinámico refractarios al tratamiento convencional con sospecha de origen toxicológico como ya se hace en los pacientes comatosos con la combinación de naloxona y flumazenilo. Su perfil de seguridad si se administra en las dosis adecuadas, su casi ausencia de contraindicaciones y los numerosos indicios de que, utilizada de forma temprana, podría 18 maximizarse su eficacia también apoyan esta idea. Se recomienda, pues, su inclusión en los protocolos y guías de práctica clínica en el manejo, especialmente a nivel extrahospitalario y de los servicios de urgencias, de las intoxicaciones de este tipo. TÓXICO EFECTIVIDAD ESPERADA TÓXICO EFECTIVIDAD ESPERADA Amiodarona 83% Nebivolol 28% Sertralina 52% Olanzapina 28% Imipramina 51% Losartán 27% Nortriptilina 49% Propranolol 24% Amitriptilina 47% Bupivacaína 20% Doxepina 44% Quetiapina 18% Fluoxetina 43% Ropivacaína 14% Bupropion 36% Metoprolol 14% Flecainida 36% Lorazepam 12% Haloperidol 34% Fenitoína 11% Verapamilo 32% Zolpidem 10% Amlodipino 32% Digoxina 9% Citalopram 31% Mepivacaína 8% Diltiazem 28% Lamotrigina 2% Tabla 2: Efectividad esperada (expresada como porcentaje de la concentración del tóxico eliminado del suero al añadir una disolución de ELI al 2%) de la resucitación lipídica en base a la liposolubilidad de varios tóxicos de los grupos más comunes. Modificada de French. et al. 19 CONCLUSIONES 20 1. Son varias las incógnitas que rodean a la resucitación lipídica más de 20 años después de su descubrimiento. Aunque son muchos los artículos publicados sobre ella, su valor y potencia estadística es bajo al tratarse en su mayoría de casos clínicos o series de casos. Los pocos ensayos clínicos o grandes estudios observacionales publicados, además, están sometidos a grandes sesgos. 2. La falta de evidencia ha condicionado una escasa aceptación a nivel clínico salvo en los casos de intoxicaciones por anestésicos locales. A día de hoy no suele recomendarse en ningún otro caso, más que como última opción y siempre en caso de refractariedad al resto de tratamientos, lo que contribuye a perpetuar esta falta de evidencia. 3. La bibliografía concluye que su uso es beneficioso en casos de paradas cardiorrespiratorias o shock cardiogénicos refractarios al tratamiento convencional en intoxicaciones por varios fármacos. La mejora del nivel de consciencia de los pacientes con toxicidad neurológica tras su uso también ha sido demostrada. 4. Su eficacia está relacionada, al menos in vitro, con la liposolubilidad del tóxico contra el que se utiliza. Si esto se corroborase clínicamente, muchas de las sustancias que, según los centros de referencia, causan intoxicaciones con más frecuencia en nuestro país, podrían ser susceptibles de ser tratadas exitosamente con esta técnica, incluso con mayor eficacia que los anestésicos locales, contra los que ya se utiliza. 5. Se sugiere la inclusión de la resucitación lipídica en los protocolos de manejo del paciente con sospecha de intoxicación que se encuentre en PCR, shock cardiogénico o que presente disminución del nivel de consciencia refractarios al tratamiento convencional, de manera empírica. A favor de esto se encuentran su perfil seguro de esta técnica a dosis adecuadas, sus escasas contraindicaciones, la alta incidencia de infra y sobredosificaciones en la bibliografía (y su aparente relación con los fracasos terapéuticos) y los indicios de que un uso más temprano podría mejorar su eficacia. En su contra, el hecho de que podría aumentar la absorción del tóxico si se administra de forma muy precoz. 21 BIBLIOGRAFÍA 22 1. Nogué S, Corominas N, Soy D, Cino J. Emulsión lipídica intravenosa: un nuevo antídoto para uso en reanimación. Emergencias. 2011;23(5):378-85. 2. Cave G, Harvey MG. Should we consider the infusion of lipid emulsion in the resuscitation of poisoned patients? Crit Care. 2014;18(5):457. 3. Waring WS. Intravenous lipid administration for drug-induced toxicity: a critical review of the existing data. Expert Rev Clin Pharmacol. 2012;5(4):437-44. 4. Cárdenas-Álvarez JE, Berrouet-Mejía MC. 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Éxitus el día 4 Cole JB. et al., 2014 (23) Diltiazem, propranolol 53, hombre, ? Bradicardia, hipotensión, depresión respiratoria, PCR AD, atropina, calcio, DA, bicarbonato, insulina, marcapasos, BCIAo, RCP Bolo de 150 mL al 20%. Sin mejora aparente. Éxitus el día 7 Corwin DJ. et al., 2017 (24) Mepivacaína 11, mujer, 55’6 kg Convulsiones, estupor, mioclonías Lorazepam 3 x 1 mL/kg + perfusión de 0’25 mL/kg/min por 7h, al 20%. Efectos 2os leves. Alta el día 4 Dun-Chi Lin J. et al., 2017 (25) Bupivacaína 29, mujer, 87’3 kg Acúfenos, taquicardia Ninguno 1’5 mL/kg + perf. de 0’25 ml/kg/ min por 70’ al 20%. Resolución a los 10 min del bolo. Alta Eizaga Rebollar R. et al., 2016 (26) Levobupivacaína 1, hombre, 10 kg Alteraciones ECG Ninguno Bolo de 1 mL/kg al 30%. Resolución a los 5 minutos sin complicaciones Ercegovic GV. et al., 2017 (27) Verapamilo 37, mujer, ? Hipotensión, arritmia, obnubilación Glucagón, cloruro cálcico, DA 100 mL + perf. de 400 mL por 30’ + perf. de 500 mL por 60’ al 20%. Mejora en 45 min. Alta Fadhlillah F. et al., 2018 (28) Nimodipino 64, hombre, ? Hipotensión, bradicardia, hipotermia Efedrina, atropina, AD, DB, calcio, glucagón, bicarbonato, insulina, ECMO 100 mL + perf. de 1200 mL en 60’ sin mejora aparente. Daño cerebral y renal crónico 32 Tabla 1 (continuación): AUTOR Y AÑO (REF.) TÓXICO PRINCIPAL DATOS DEL PACIENTE (EDAD, SEXO, PESO) SINTOMATOLOGÍA PREDOMINANTE TRATAMIENTOS COMPLEMENTARIOS DOSIS ADMINISTRADA Y EFECTO Fuzaylov G. et al., 2010 (29) Bupivacaína 13, mujer, 50 kg Hipotensión, arritmia, PCR RCP, AD, DA Bolo de 100 mL al 20%. Mejora a los 2 min del bolo. Alta a los 4 días Gerard L. et al., 2015 (30) Amlodipino, valsartán 58, mujer, 64 kg Hipotensión, arritmia AD, NA, hiperinsulinemiaeuglicemia, calcio, hemodiálisis, MARSTM Perfusión de 8 mL/kg durante 10’, al 20%. Ligera mejora a las pocas horas. Alta el día 8 Gnaho A. et al., 2009 (31) Ropivacaína 82, mujer, 45 kg Coma, convulsiones, PCR Anticonvulsivantes, RCP, amiodarona Perf. de 70 mL al 20% al final del cuadro, sin recidiva de síntomas. Alta sin secuelas Gökay SS. et al., 2018 (32) Diltiazem 17, mujer, ? Coma, hipotensión, bradicardia Lavado gástrico, CA, DA, NA, DB, hiperinsulinemiaeuglicemia, milrinona, diálisis 100 mL + perf. de 700 mL en 2h al 20%. Mejora hemodinámica en 60’. Alta sin complicaciones Gökay SS. et al., 2018 (32) Carvedilol 17, mujer, ? Obnubilación, bradicardia, hipotensión Glucagón, gluconato cálcico, insulina, NA, dextrosa Bolo de 1’5 mL/kg al 20%. Mejora hemodinámica en 30’. Alta sin complicaciones Goldstein JN. et al., 2018 (33) Doxepina 30, mujer, ? PCR, hipotensión, mioclonías, arritmia RCP, AD, bicarbonato, cloruro cálcico, DA, hipotermia Dosis desconocida. Mejora rápida. Alta sin secuelas a los 10 días Günaydin YK. et al., 2017 (34) Bisoprolol 22, mujer, 60 kg Coma, hipotensión, bradicardia Lavado gástrico, CA, NA, DA, glucagón 1’5 mL/kg + perf. de 0’25 mL/ kg/min por 60’ al 20%. Mejora en 4h. Alta sin complicaciones Günaydin YK. et al., 2017 (34) Metoprolol 21, hombre, 82 kg Obnubilación, hipotensión, bradicardia Lavado gástrico, CA, NA, DA, glucagón 1’5 mL/kg + perf. de 0’25 mL/ kg/min por 60’ al 20%. Mejora en 2h. Alta sin complicaciones 33 Tabla 1 (continuación): AUTOR Y AÑO (REF.) TÓXICO PRINCIPAL DATOS DEL PACIENTE (EDAD, SEXO, PESO) SINTOMATOLOGÍA PREDOMINANTE TRATAMIENTOS COMPLEMENTARIOS DOSIS ADMINISTRADA Y EFECTO Günaydin YK. et al., 2017 (34) Amlodipino 18, mujer, 56 kg Hipotensión, bradicardia Lavado gástrico, CA, NA, DA, glucosa, insulina, glucagón, calcio, diálisis 1’5 mL/kg + perf. de 0’25 mL/ kg/min por 60’ al 20%. Sin mejora aparente. Éxitus Günaydin YK. et al., 2017 (34) Amlodipino 18, mujer, 61 kg Hipotensión, bradicardia Lavado gástrico, CA, NA, DA, glucosa, insulina, glucagón, cloruro cálcico 1’5 mL/kg + perf. de 0’25 mL/ kg/min por 60’ al 20%. Sin mejora aparente. Alta Günaydin YK. et al., 2017 (34) Amlodipino 76, mujer, 80 kg Obnubilación, hipotensión, bradicardia, alteraciones ECG Lavado gástrico, CA, NA, DA, glucosa, insulina, glucagón, cloruro cálcico, marcapasos 1’5 mL/kg + perf. de 0’25 mL/ kg/min por 60’ al 20%. Sin mejora aparente. Éxitus Hayaran N. et al., 2017 (35) Lignocaína 19, hombre, 60 kg Inconsciencia Midazolam Perfusión de 200 mL + 200 mL, al 20%. Recuperación de consciencia en 30’. Alta el mismo día Jeong J. et al., 2014 (36) Glufosinato 73, hombre, ? Bradicardia, depresión respiratoria, PCR CA, NA, RCP, diálisis, bicarbonato, AD 100 mL + perf. de 400 mL en 20’, tres veces, al 20%. Sin mejora aparente. Éxitus Johnson-Arbor K. et al., 2014 (37) Propranolol 43, mujer, 63 kg Hipotensión, depresión respiratoria NA, glucagón, glucosa, insulina, AD, DB, vasopresina, ECMO, RCP 1’5 mL/kg + 1’5 mL/kg + 0’25 mL/kg/min por 2h + 1’5 mL/kg, al 20%. Sin mejora. Éxitus Jovic-Stosic J. et al., 2016 (19) Amlodipino, metformina, gliclazida 24, mujer, ? Hipotensión, arritmia, PCR Lavado gástrico, glucosa, DA, calcio, glucagón, RCP 100 mL + perf. de 400 mL en 20’ con ligera mejora + perf. de 500 mL al 20% sin mejora. Éxitus Jovic-Stosic J. et al., 2016 (38) Nifedipino, metoprolol 41, hombre, ? Coma, hipotensión, arritmia, depresión respiratoria, PCR Atropina, DA, glucagón, marcapasos, RCP Perf. de 500 mL, al 20%. Sin mejora evidente. Éxitus 34 Tabla 1 (continuación): AUTOR Y AÑO (REF.) TÓXICO PRINCIPAL DATOS DEL PACIENTE (EDAD, SEXO, PESO) SINTOMATOLOGÍA PREDOMINANTE TRATAMIENTOS COMPLEMENTARIOS DOSIS ADMINISTRADA Y EFECTO Jovic-Stosic J. et al., 2016 (39) Glifosato 50, mujer, ? Coma, hipotensión, depresión respiratoria, taquicardia, arritmia Bicarbonato, DA 100 mL + perf. de 400 mL en 20’ al 20%. Mejora a los 15’. Alta a los 2 días a psiquiatría Kao R. et al., 2017 (40) Amlodipino 49, mujer, ? Hipotensión, taquicardia, letargo Gluconato cálcico, insulina glucagón, CA, NA, AD, vasopresina, diálisis, ECMO Bolo de 1’5 mL/kg al 20%. Sin mejora aparente. Alta a los 8 días Karbek Akarca F. et al., 2017 (41) Amlodipino 25, mujer, ? Hipotensión, arritmia DA, AD, NA, gluconato cálcico, glucagón 2 mL/kg + perf. de 0’25 mL/kg/min por 60’ al 20%. Mejora a los 20’. Alta a los pocos días. Kiberd MB. et al., 2012 (42) Amitriptilina 25, mujer, 50 kg Coma, bradicardia, hipotensión, arritmia, PCR RCP, cardioversión, NA, lidocaína, AD, MgSO4, bicarbonato, CA, PEG 150 mL + perf. de 0’005 mL/kg/ min por 36h al 20% + 40 mL. Sin mejora. Alta sin secuelas Kundu R. et al., 2013 (43) Cocaína 30, hombre, 100 kg Letargo, hipertensión, convulsiones, arritmia, PCR Bicarbonato, anticonvulsivantes, RCP, amiodarona 1’5 mL/kg + perf. de 0’25 mL/kg/ min por 10’ + 1’5 mL/kg + perf. por 30’ sin mejoría. Éxitus Labarinas S. et al, 2018 (44) Difenhidramina 17, hombre, ? Coma, convulsiones, alteraciones ECG, hipotensión, PCR Diazepam, bicarbonato, MgSO4, vasopresina, AD, NA, fenilefrina, RCP, ECMO Bolo de 1’5 mL/kg al 20%. Sin mejora aparente. Alta el día 8, tras rehabilitación neurológica Le Fevre P. et al., 2017 (45) Amitriptilina, propranolol 25, mujer, 50 kg Hipotensión, coma, depresión respiratoria, bradicardia, PCR Metaraminol, efedrina, AD, glucagón, RCP, insulina, calcio, bicarbonato, CA 75 mL + perf. de 75 mL/h por 2h y 25 mL/h por 14h, al 20%. Mejora inmediata y alta el día 4 Mandigers L. et al., 2016 (46) Verapamilo 57, hombre, ? Hipotensión, bradicardia NA, isoprenalina, calcio, atropina, marcapasos, insulina, glucagón 1’5 mL/kg + perf. de 0’25 ml/kg/ min por 20’ al 20%. Mejora rápida. Alta tras 4 días 35 Tabla 1 (continuación): AUTOR Y AÑO (REF.) TÓXICO PRINCIPAL DATOS DEL PACIENTE (EDAD, SEXO, PESO) SINTOMATOLOGÍA PREDOMINANTE TRATAMIENTOS COMPLEMENTARIOS DOSIS ADMINISTRADA Y EFECTO Martín C. et al., 2014 (47) Verapamilo 51, mujer, 65 kg Bradicardia, hipotensión NA, marcapasos, AD, gluconato cálcico, ECMO, diálisis, plasmaféresis 100 mL + perf. de 0’25 mL/kg/ min por 4h, al 20%. Aparición de SDRA. Alta el día 18 Maskel KF. et al., 2017 (48) Amlodipino, metoprolol 17, hombre, ? Hipotensión, letargo, arritmia, PCR AD, RCP, calcio, bicarbonato, glucagón, insulina, NA, atropina, ECMO 1’5 mL/kg + perf. de 0’5 mL/kg/min al 20%. Sin mejora aparente. Alta tras 7 días Mesiha N. et al., 2018 (49) Amlodipino, carvedilol 43, mujer, ? Letargo, bradicardia, hipotensión Gluconato cálcico, atropina, glucagón, DA, AD, DB, insulina, dextrosa Dosis desconocida. Mejora rápida. Alta sin complicaciones Miller SN. et al., 2011 (50) Metformina 39, hombre, ? Hipotensión Bicarbonato, diálisis, NA, THAM, AD, vasopresina, 1’5 mL/kg + perf. de 0’25 mL/ kg/min por 60’ al 20%. Sin efecto aparente. Éxitus Montiel V. et al., 2011 (51) Diltiazem 18, mujer, 50 kg Hipotensión, arritmia, depresión respiratoria Cloruro cálcico, NA, hiperinsulinemia-euglicemia 1’5 mL/kg + perf. de 0’25 mL/ Kg/min por 60’, al 20%. Mejora en 1 hora. Alta el día 9 Mukhtar O. et al., 2015 (52) Flecainida 13, mujer, 45 kg Hipotensión, arritmia, PCR Cloruro sódico, glucagón, bicarbonato, MgSO4, RCP, inotrópicos, marcapasos 1’5 mL/kg + perf. de 0’25 mL/ kg/min por 20’. Sin mejora aparente. Alta sin secuelas Muraro L. et al., 2016 (53) Cafeína 19, hombre, 80 kg Convulsiones, PCR, bradicardia, hipotensión, arritmia RCP, AD, amiodarona, lidocaína, MgSO4, marcapasos, CA, lavado gástrico Tres bolos de 1’5, 2’5 y 1’25 mL/kg al 20%. Mejora inmediata. Alta el 4º día Murphy LR. et al., 2018 (54) Hidroxicloroquina 26, mujer, ? Hipotensión, obnubilación, arritmia AD, NA, MgSO4, cloruro potásico, CA, corticoides, plasmaféresis 1’5 mL/kg + perf. de 0’25 mL/ kg/min por 60’ al 20%. Mejora progresiva. Alta el día 5 36 Tabla 1 (continuación): AUTOR Y AÑO (REF.) TÓXICO PRINCIPAL DATOS DEL PACIENTE (EDAD, SEXO, PESO) SINTOMATOLOGÍA PREDOMINANTE TRATAMIENTOS COMPLEMENTARIOS DOSIS ADMINISTRADA Y EFECTO Nicholas E. et al., 2016 (55) Lidocaína 19, hombre, 62 kg Convulsiones, bradicardia, hipotensión Ninguno Dosis desconocida al 20%. Resolución en pocos minutos. Alta sin complicaciones Nishimura T. et al., 2017 (56) Amitriptilina 21, hombre, ? Arritmia, coma, hipotensión, convulsiones, PCR Bicarbonato, diazepam, MgSO4, RCP, ECMO, AD, amiodarona, CA Bolo de 40 mL. Sin mejora aparente. Daño neurológico y alta el día 54 para rehabilitación Nogar JN. et al., 2011 (57) Lamotrigina 48, mujer, ? Letargo, mioclonías, clonus, convulsiones, arritmia, PCR Anticonvulsivantes, bicarbonato, RCP, amiodarona, lidocaína, fenitoína, calcio Bolo de 360 mL al 20%. Sin mejora. Se retira soporte tras 4 días por lesión neurológica Purg D. et al., 2016 (58) Quetiapina 19, mujer, ? Arritmia, convulsiones CA, lavado gástrico, anticonvulsivantes Perf. de 100 mL en 10’ + 200 mL en 120’ al 20%. Resolución inmediata. Alta el día siguiente Reuter-Rice KE. et al., 2016 (59) Amlodipino 16, mujer, ? Letargo, hipotensión DA, NA, AD, cloruro cálcico, insulina, PASG Dosis desconocida. Sin mejora aparente hasta pasadas varias horas. Alta el día 15 Reynolds JC. et al., 2015 (60) Flecainida 24, mujer, 79 kg Coma, hipotensión, convulsiones, arritmia, PCR Bicarbonato, cloruro cálcico, anticonvulsivantes, RCP, AD, DA, ECMO Perfusión de 200 mL. Sin mejora aparente hasta pasadas varias horas. Alta el día 19 Riggan MA. et al., 2017 (61) Nortriptilina 25, mujer, ? Hipotensión, letargo, depresión respiratoria, PCR Bicarbonato, lorazepam, vasopresores, CA, RCP Dosis desconocida. Sin mejora aparente. Éxitus Rodríguez B. et al., 2014 (62) Amlodipino, metoprolol, lisinopril 26, hombre, ? Hipotensión, bradicardia Glucagón, gluconato cálcico, insulina, DA, AD, NA, vasopresina, diálisis Dos bolos de 1’5 mL/kg + perf. de 0’25 mL/kg/min por 4-6h. Mejora en pocos minutos. Éxitus 37 Tabla 1 (continuación): AUTOR Y AÑO (REF.) TÓXICO PRINCIPAL DATOS DEL PACIENTE (EDAD, SEXO, PESO) SINTOMATOLOGÍA PREDOMINANTE TRATAMIENTOS COMPLEMENTARIOS DOSIS ADMINISTRADA Y EFECTO Roman DM. et al., 2018 (63) Venlafaxina 24, mujer, ? Convulsiones, hipotensión, alteraciones ECG Lorazepam, levetiracetam, NA, bicarbonato, midazolam, ECMO, diálisis Dosis desconocida. Sin mejora aparente. Alta sin complicaciones Sabah KM. et al., 2017 (64) Amitriptilina 25, mujer, ? Estupor, coma, arritmia Bicarbonato Perfusión de 500 mL en 120’. Mejora rápida. Alta el día 4 Sampson CS. et al., 2015 (65) Verapamilo 24, mujer, ? Hipotensión Glucagón, insulina, gluconato cálcico, NA Bolo de 120 mL al 20%. Sin mejora aparente. Éxitus a los 2 días Schroeder I. et al., 2017 (66) Venlafaxina 19, mujer, ? Convulsiones, arritmia, coagulación intravascular diseminada CA, anticonvulsivantes, ECMO, catecolaminas, hemodiálisis, CytoSorb® 150 mL + perf. de 0’25 mL/kg/ min por 60’ al 20%. Sin mejora aparente. Alta el día 21 Shenoy U. et al., 2014 (67) Bupivacaína 3, mujer, 11 kg Arritmia, PCR RCP, AD 15 mL + 15 mL + perf. de 140 mL al 20%. Recuperación inmediata. Alta sin complicaciones Sidlak A. et al., 2017 (68) Bupivacaína 74, mujer, ? Hipotensión, estupor, convulsiones Naloxona, lorazepam, midazolam, fenobarbital, propofol 1’5 mL/kg + perf. de 0’25 mL/ kg/min por 30’ al 20%. Sin mejora aparente. Alta sin complicaciones Sin JH. et al., 2018 (69) Diltiazem, digoxina ?, mujer, ? PCR, hipotensión RCP, calcio, glucagón, insulina, anticuerpos antidigital, diálisis, ECMO 1’5 mL + perf. de 0’25 mL/kg/min por 3’5h al 20%. Sin mejora aparente. Éxitus ten Broeke R. et al., 2016 (70) Hidroxicloroquina 25, mujer, ? Coma, hipotensión, emesis, depresión respiratoria, arritmia NA, diazepam, bicarbonato, cloruro potásico 1’5 mL/kg + perf. de 0’25 mL/ kg/min por 30’ al 20%. Mejora en pocas horas. Alta el día 10 38 Tabla 1 (continuación): AUTOR Y AÑO (REF.) TÓXICO PRINCIPAL DATOS DEL PACIENTE (EDAD, SEXO, PESO) SINTOMATOLOGÍA PREDOMINANTE TRATAMIENTOS COMPLEMENTARIOS DOSIS ADMINISTRADA Y EFECTO ten Broeke R. et al., 2016 (70) Hidroxicloroquina 25, hombre, ? Emesis, alteraciones ECG Diazepam, bicarbonato 1’5 mL/kg + perf. de 0’25 mL/kg/min por 30’ al 20%. Mejora los días sucesivos y alta sin secuelas Thompson AM. et al., 2016 (71) Propranolol 7, mujer, 6 kg Letargo, hipotensión, bradicardia, hipotonía Dextrosa, insulina, cloruro sódico, cloruro potásico 0’25 mL/kg + perf. de 0’0125 mL/kg/min por 120’ al 20%. Mejora rápida. Alta el día siguiente Tierney KJ. et al., 2015 (72) Lidocaína 35, mujer, 62 kg Emesis, coma, convulsiones, PCR Ondansetron, RCP, AD 100 mL + perf. de 830 mL al 20%. Mejora inmediata tras el bolo. Alta el día 7 sin secuelas Tsang TM. et al., 2016 (73) Ropivacaína 66, hombre, 98 kg Agitación, convulsiones, hipertensión, taquicardia Ondansetron, midazolam, otras benzodiacepinas 150 mL + perf de 850 mL al 20%. Mejora en 1 h y alta sin complicaciones Tse J. et al., 2016 (74) Metanfetamina 55, hombre, ? Hipertensión, temblor Benzodiacepinas Bolo de 100 mL al 20%. Mejora a los pocos minutos y alta el 5º día sin secuelas Turkdogan KA. et al., 2017 (75) Monocrotofós 18, hombre, ? Hiperhidrosis, hipersalivación, agitación Atropina, pralidoxima, pantoprazol, plasmaféresis 75 mL + perf. de 80 mL/h durante 10h, al 20%. Sin mejora aparente. Alta el día 14 Vadi MG. et al., 2014 (76) Bupivacaína, mepivacaína 88, mujer, 45 kg Convulsiones, bradicardia, arritmia, PCR Midazolam, atropina, RCP, AD, vasopresina 3 bolos de 1’5 mL/kg + perf. de 0’25 y luego de 0’5 mL/kg/min 60’ al 20%. No respuesta. Éxitus. Weinberg G. et al., 2009 (77) Haloperidol 45, mujer, ? PCR RCP, AD, atropina, amiodarona, diazepam, propofol Bolo de 250 mL al 20%. Mejora inmediata 39 Tabla 1 (continuación): AD: adrenalina; BCIAo: balón de contrapulsación intraaórtico; CA: carbón activado; DA: dopamina; DB: dobutamina; ECMO: Extracorporeal Membrane Oxygenation; ECG: electrocardiograma; MARSTM: Molecular Adsorbent Recirculating System; MgSO4: sulfato de magnesio; NA: noradrenalina; PASG: Pneumatic Anti-shock Garment; PCR: parada cardiorrespiratoria; PEG: polietilenglicol; RCP: reanimación cardiopulmonar; SDRA: síndrome de distrés respiratorio agudo; SNC: sistema nervioso central; THAM: tris-hidroximetilaminometano AUTOR Y AÑO (REF.) TÓXICO PRINCIPAL DATOS DEL PACIENTE (EDAD, SEXO, PESO) SINTOMATOLOGÍA PREDOMINANTE TRATAMIENTOS COMPLEMENTARIOS DOSIS ADMINISTRADA Y EFECTO West PL. et al., 2010 (78) Amlodipino 71, mujer, 50 kg Hipotensión NA, DA, calcio, fenilefrina, vasopresina, hiperinsulinemiaeuglicemia, bicarbonato 1’5 mL/kg + perf. de 0’25 mL/ kg/min durante 4’5h, al 20%. Ligera mejoría. Éxitus el día 3 Wong OF. et al., 2011 (79) Hidroxicloroquina, cloroquina 37, mujer, ? Hipotensión, PCR Bicarbonato, AD, potasio, CA, diazepam, RCP, marcapasos Perfusión de 100 mL en 3’ al 20%. Sin mejora aparente. Éxitus a las 12h Wong OF. et al., 2011 (79) Hidroxicloroquina 29, mujer, ? Hipotensión, taquicardia, PCR, arritmia CA, bicarbonato, potasio, AD, RCP, diazepam, BCIAo 100 mL + perf. de 400 mL durante 30’ al 10%. Sin mejora aparente. Éxitus a las 5’5 h Yu JH. et al., 2016 (80) Difenhidramina 33, hombre, 70 kg Coma, convulsiones, taquicardia, PCR, hipotensión, arritmia RCP, AD, bicarbonato, lavado gástrico, CA, DA, NA 110 mL + perf. de 10 mL/min por 60’ al 20%. Rápida mejora, pero éxitus minutos después Yu RN. et al., 2016 (81) Bupivacaína 6 m, hombre, 8 kg Hipotensión, depresión respiratoria, arritmia RCP Bolo de 1’5 mL/kg al 20%. Rápida mejora. Alta sin complicaciones el mismo día Yu RN. et al., 2016 (81) Bupivacaína 6 m, hombre, 9 kg Hipotensión, bradicardia, arritmia RCP Bolo de 1’5 mL/kg al 20%. Mejora inmediata. Alta sin complicaciones Yeniocak S. et al., 2018 (79) Olanzapina 30, mujer, ? Estupor, agitación, taquicardia CA Perf. de 1’5 mL/kg en 30’ + 0’25 mL/kg/min por 4h, al 20%. Mejora progresiva. Alta a psiquiatría