Características diferenciales de la expresión del daño hepático y gravedad en la hepatotoxicidad por hierbas y suplementos dietéticos: estudio de los Registros Español y Latinoamericano de Hepatotoxicidad

UNIVERSIDAD DE MALAGA FACULTAD DE MEDICINA AREA DE FARMACOLOGIA CARACTERÍSTICAS DIFERENCIALES DEL DAÑO HEPÁTICO Y GRAVEDAD EN LA HEPATOTOXICIDAD POR HIERBAS Y SUPLEMENTOS DIETÉTICOS: ESTUDIO DE LOS REGISTROS ESPAÑOL Y LATINOAMERICANO DE HEPATOTOXICIDAD TESIS DOCTORAL MARIA ROSARIO MONTES MORENO Málaga, Noviembre de 2015 AUTOR: María Rosario Montes Moreno http://orcid.org/0000-0003-1181-247X EDITA: Publicaciones y Divulgación Científica. Universidad de Málaga Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercialSinObraDerivada 4.0 Internacional: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/legalcode Cualquier parte de esta obra se puede reproducir sin autorización pero con el reconocimiento y atribución de los autores. No se puede hacer uso comercial de la obra y no se puede alterar, transformar o hacer obras derivadas. Esta Tesis Doctoral está depositada en el Repositorio Institucional de la Universidad de Málaga (RIUMA): riuma.uma.es Dª MARIA ISABEL LUCENA GONZALEZ, Catedrática en Farmacología, adscrita al Area de Farmacología y Terapéutica Clínica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Málaga CERTIFICA Que Dª. MARIA ROSARIO MONTES MORENO ha obtenido y estudiado personalmente bajo mi dirección los datos clínicos necesarios para la realización de su Tésis Doctoral, titulada: “Características diferenciales del daño hepático y gravedad en la hepatotoxicidad por hierbas y suplementos dietéticos: estudio de los Registros Español y Latinoamericano de hepatotoxicidad”, que considero tiene el contenido y rigor científico necesario para ser sometido al superior juicio de la Comisión que nombre la Universidad de Málaga para optar al grado de Doctor. Y para que conste, en cumplimiento de las disposiciones vigentes, expido el presente certificado en Málaga a trece de noviembre de dos mil quince. María Isabel Lucena Gonzalez Dª ENCARNACION BLANCO REINA, Doctora por la Universidad de Málaga, adscrita al Area de Farmacología y Terapéutica Clínica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Málaga CERTIFICA Que Dª. MARIA ROSARIO MONTES MORENO ha obtenido y estudiado personalmente bajo mi dirección los datos clínicos necesarios para la realización de su Tésis Doctoral, titulada: “Características diferenciales del daño hepático y gravedad en la hepatotoxicidad por hierbas y suplementos dietéticos: estudio de los Registros Español y Latinoamericano de hepatotoxicidad”, que considero tiene el contenido y rigor científico necesario para ser sometido al superior juicio de la Comisión que nombre la Universidad de Málaga para optar al grado de Doctor. Y para que conste, en cumplimiento de las disposiciones vigentes, expido el presente certificado en Málaga a trece de noviembre de dos mil quince. Encarnación Blanco Reina Dª INMACULADA MEDINA CÁLIZ, Doctora por la Universidad de Málaga, adscrita al Area de Farmacología y Terapéutica Clínica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Málaga CERTIFICA Que Dª. MARIA ROSARIO MONTES MORENO ha obtenido y estudiado personalmente bajo mi dirección los datos clínicos necesarios para la realización de su Tésis Doctoral, titulada: “Características diferenciales del daño hepático y gravedad en la hepatotoxicidad por hierbas y suplementos dietéticos: estudio de los Registros Español y Latinoamericano de hepatotoxicidad”, que considero tiene el contenido y rigor científico necesario para ser sometido al superior juicio de la Comisión que nombre la Universidad de Málaga para optar al grado de Doctor. Y para que conste, en cumplimiento de las disposiciones vigentes, expido el presente certificado en Málaga a trece de noviembre de dos mil quince. Inmaculada Medina Cáliz A mis padres y hermanos, y especialmente a mi sobrino Matteo. IV VII. BIBLIOGRAFÍA ANEXOS ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1: Nomenclatura y situación de las plantas medicinales a partir del RD 1345/200710. Tabla 2: 1900-2050. Nomenclatura y situación de las plantas medicinales según Directiva 2004/24/CE. Tabla 3: Market access of herbal medicinal products in the EU. Tabla 4: Plantas incluidas en la Lista Comunitaria. Tabla 5: Especies vegetales para infusiones de uso en alimentación. Tabla 6: Regulación de los suplementos dietéticos en Estados Unidos. Tabla 7: Legislación de plantas medicinales en Latino-América. Tabla 8: Legislación de suplementos dietéticos en Latino-América. Tabla 9: Estudios prospectivos en diferentes países. Tabla 10: Principales dificultades en el diagnóstico de hepatotoxicidad. Tabla 11 y 12: Centros de ámbito nacional y latino que han remitido casos DILI. Tabla 13: Distribución de las características demográficas de los casos de hepatotoxicidad por HDS vs MC y vs EAA (N: 856). Tabla 14: Distribución de las características clínicas de los casos de hepatotoxicidad por HDS vs MC y vs EAA. Tabla 15: Distribución de la duración del tratamiento y tiempo de aparición de síntomas en los casos de hepatotoxicidad por HDS vs MC y vs EAA. V Tabla 16: Distribución de los parámetros bioquímicos del perfil hepático al inicio del episodio entre los casos de hepatotoxicidad por HDS vs MC y vs EAA. Tabla 17: Distribución del tipo de daño hepático en los casos de hepatotoxicidad por HDS vs MC y vs EAA. Tabla 18: Distribución de la gravedad del daño y desenlace (outcome) en los casos de hepatotoxicidad por HDS vs MC y vs EAA. Tabla 19: Distribución del tiempo de resolución y reexposición en los casos de hepatotoxicidad por HDS vs MC y vs EAA. Tabla 20: Distribución de las características demográficas de los casos de hepatotoxicidad por HDS vs MC y vs EAA (N: 199). Tabla 21: Distribución de las características clínicas de los casos de hepatotoxicidad por HDS vs MC y vs EAA. Tabla 22: Distribución de la duración del tratamiento y tiempo de aparición de síntomas en los casos de hepatotoxicidad por HDS vs MC y vs EAA. Tabla 23: Distribución de los parámetros bioquímicos del perfil hepático al inicio del episodio entre los casos de hepatotoxicidad por HDS vs MC y vs EAA. Tabla 24: Distribución del tipo de daño hepático en los casos de hepatotoxicidad por HDS vs MC y vs EAA. Tabla 25: Distribución de la gravedad del daño y desenlace (outcome) en los casos de hepatotoxicidad por HDS vs MC y vs EAA. Tabla 26: Distribución del tiempo de resolución y reexposición en los casos de hepatotoxicidad por HDS vs MC y vs EAA Tabla 27: Casos DILI por plantas medicinales y suplementos dietéticos en el Registro Español. Tabla 28: Casos DILI por plantas medicinales y suplementos dietéticos en el Registro Latinoamericano. Tabla 29: Casos DILI por medicamentos convencionales en el Registro Español. VI Tabla 30: Casos DILI por medicamentos convencionales en el Registro Latinoamericano. Tabla 31: Casos DILI por esteroides anabolizantes en el Registro Español. Tabla 32: Casos DILI por esteroides anabolizantes en el Registro Latinoamericano. Tabla 33: Descripción de las características demográficas, bioquímicas y de la gravedad de ambos registros (Spanish DILI Registry y SLATINDILI Network). Tabla 34: Descripción de las hierbas y suplementos dietéticos (nombre, uso común, mecanismo de toxicidad, fenotipo e histología). Tabla 35: Notas Informativas de la AEMPS sobre las retiradas de productos ilegales desde el año 2007. ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1. Unidades Clínicas colaboradoras en territorio nacional. Figura 2. Funcionamiento del Registro Español. Figura 3, 4 y 5. Histograma de distribución de la edad en los tres grupos de casos de DILI (HDS, MC y EAA). Figura 6. Diagrama de cajas sobre la distribución de la edad en los tres grupos de casos de DILI (HDS, MC, EAA). Figura 7. Distribución del sexo en los tres grupos de DILI (HDS, MC, EEA). Figura 8. Distribución de los parámetros bioquímicos del perfil hepático en los tres grupos (HDS, MC y EEA). Figura 9, 10 y 11. Distribución de la edad en los tres grupos de DILI (HDS, MC y EAA). VII Figura 12. Diagrama de cajas sobre la distribución de la edad en los tres grupos de casos de DILI (HDS, MC, EAA). Figura 13. Distribución del sexo en los tres grupos de DILI (HDS, MC, EEA). ÍNDICE DE GRÁFICAS Gráfica 1. Tipo de Daño Hepático en los casos de DILI por los distintos medicamentos y otras sustancias. Gráficas 2 y 3. Perfil Bioquímico en los casos de DILI por los distintos medicamentos y otras sustancias según el tipo de daño hepático (Hepatocelular y Colestásico). Gráfica 4. Tipo de Daño Hepático en los casos DILI por distintos medicamentos y otras sustancias en SLATINDILI. Gráfica 5. Niveles pico de bilirrubina total y creatinina sérica según tipo de daño (hepatocelular o colestásico). VIII I. INTRODUCCIÓN Introducción 1 I. INTRODUCCION I.1. PLANTAS MEDICINALES Se puede definir la planta medicinal como cualquier planta que en uno o más de sus órganos contiene sustancias que pueden ser utilizadas con finalidad terapéutica o que son precursores para la hemisíntesis químico-farmacéutica. Droga vegetal es la parte de la planta medicinal utilizada en terapéutica1. Las plantas medicinales se incluyen dentro de la denominada Medicina Tradicional (MT), término que se refiere también a la medicina tradicional china, el ayurveda hindú y la medicina unani árabe, así como a otras formas de medicina indígena. La MT puede consistir a su vez en terapias con medicación, si implican el uso de medicinas con base de hierbas, partes de animales y/o minerales, y en terapias sin medicación, como es el caso de la acupuntura, las terapias manuales y las terapias espirituales. En países donde el sistema sanitario dominante se basa en la medicina alopática, o donde la MT no se ha incorporado en el sistema sanitario nacional, esta MT se clasifica a menudo como Medicina Complementaria, Alternativa o no convencional. La denominación de MT se suele utilizar en los entornos geográficos de África, Latinoamérica, Sudeste asiático y/o el Pacífico occidental, mientras que en Europa, Norteamérica y Australia se emplea preferentemente la expresión Medicina Complementaria y Alternativa (MCA). Y cuando se hace referencia en un sentido general a todas esas regiones, se puede utilizar de forma más genérica el término MT/MCA2. Existe por tanto cierto solapamiento y una posible confusión con estos términos, por lo que la OMS ha intentado actualizar las definiciones de Medicina Tradicional y de Medicina Complementaria en el último documento estratégico que ha publicado sobre estas terapias3. La MT tiene una larga historia y se refiere a la suma total de los conocimientos, capacidades y prácticas basados en las teorías, creencias y experiencias propias de diferentes culturas, bien sean explicables o no, utilizadas para Introducción 2 mantener la salud y prevenir, diagnosticar, mejorar o tratar enfermedades físicas y mentales. Los términos Medicina Complementaria o Medicina Alternativa aluden a un amplio conjunto de prácticas de atención de salud que no forman parte de la tradición ni de la medicina convencional de una determinada región, ni están totalmente integradas en el sistema de salud predominante. En este documento se fusionan finalmente estos dos términos, MT y MC, pasando a denominarse como Medicina Tradicional y Complementaria (MTC), y cuyo concepto abarca tanto los productos, como a las prácticas y a los profesionales. Los productos de MTC incluyen hierbas, material herbario, preparaciones herbarias y productos herbarios acabados que contienen como principios activos partes de plantas u otros materiales vegetales, o combinaciones de esos ingredientes. En algunos países los medicamentos a base de hierbas pueden contener, tradicionalmente, principios activos naturales orgánicos o inorgánicos que no sean de origen vegetal (por ejemplo, materiales de origen animal y mineral). La OMS define así mismo cada uno de los términos incluidos en los productos de MTC3,4:  Hierbas: comprenden materiales vegetales brutos, tales como hojas, flores, frutos, semillas, tallos, madera, corteza, raíces, rizomas y otras partes de plantas. Materiales que pueden encontrarse enteros, fragmentados o pulverizados.  Materiales herbarios: comprenden, además de hierbas, los jugos frescos, gomas, aceites fijos, aceites esenciales, resinas y polvos secos de hierbas. En algunos países esos productos se pueden elaborar mediante diversos procedimientos locales como el tratamiento con vapor, el tostado o el rehogado con miel, bebidas alcohólicas u otros materiales.  Preparaciones herbarias: son la base de los productos herbarios acabados y pueden componerse de materiales herbarios triturados o pulverizados, o extractos, tinturas y aceites grasos de materiales herbarios. Se producen por extracción, fraccionamiento, purificación, concentración y otros procesos Introducción 3 biológicos o físicos. También comprenden preparaciones obtenidas macerando o calentando materiales herbarios en bebidas alcohólicas o miel o en otros materiales.  Productos herbarios acabados: se componen de preparaciones herbarias hechas a partir de una o más hierbas. Si se utiliza más de una hierba, se puede utilizar también la expresión «mezcla de productos herbarios». Los productos herbarios acabados y las mezclas de productos herbarios pueden contener excipientes, además de los principios activos. Sin embargo, no se consideran herbarios los productos acabados o en forma de mezcla a los que se hayan añadido sustancias activas químicamente definidas, incluidos compuestos sintéticos o constituyentes aislados de materiales herbarios. Las prácticas de MTC incluyen medicamentos terapéuticos y tratamientos de salud basados en procedimientos, por ejemplo a base de hierbas, naturopatía, acupuntura y terapias manuales tales como la quiropráctica, la osteopatía y otras técnicas afines, incluidos qi gong, tai chi, yoga, medicina termal y otras terapias físicas, mentales, espirituales y psicofísicas. Por último, según este mismo documento de la OMS3, los profesionales de MTC pueden ser prácticos de medicina tradicional o de medicina complementaria, profesionales de medicina convencional, y agentes de atención sanitaria tales como médicos, odontólogos, enfermeras, parteras, farmacéuticos y fisioterapeutas que prestan servicios de medicina tradicional/medicina complementaria y alternativa a sus pacientes. Además de intentar homogenizar conceptos y terminología, el objetivo principal de esta Estrategia de la OMS sobre Medicina Tradicional (2014-2023) es ayudar a las autoridades sanitarias a encontrar soluciones que propicien una visión más amplia respecto de la mejoría de la salud y la autonomía de los pacientes. Para ello se plantea prestar apoyo a los Estados, de forma que puedan aprovechar la posible contribución de la MTC a la salud, el bienestar y la atención de salud centrada en las Introducción 10  Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento de autorización, registro y condiciones de dispensación de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente10. En este Real Decreto se transpone la Directiva 2004/24/CE11 que armoniza las legislaciones de los Estados Miembros en lo relativo a medicamentos a base de plantas. En su capítulo I de disposiciones generales define los siguientes términos: - Medicamentos a base de plantas: el medicamento que contenga exclusivamente como principios activos sustancias vegetales, preparados vegetales o combinaciones de éstos. - Medicamento tradicional a base de plantas (MTP): el medicamento a base de plantas que cumpla las condiciones establecidas en el artículo 51 de este Real Decreto. - Sustancias vegetales: las plantas, principalmente enteras, fragmentadas o cortadas, las partes de plantas, algas, hongos y líquenes no tratados, normalmente en forma seca pero también frescos. También se consideran sustancias vegetales determinados exudados que no han sido sometidos a un tratamiento específico. Las sustancias vegetales se definen precisamente por la parte de la planta utilizada y la denominación botánica de acuerdo con el sistema binomial que incluye género, especie, variedad y autor. - Preparados vegetales: los que se obtienen sometiendo las sustancias vegetales a tratamientos como extracción, destilación, prensado, fraccionamiento, purificación, concentración o fermentación. Se incluyen las sustancias vegetales trituradas o pulverizadas, las tinturas, los extractos, los aceites esenciales, los zumos exprimidos y los exudados tratados. Dentro del capítulo II, de autorización de medicamentos, en su sección 4ª (medicamentos tradicionales a base de plantas), recoge en los artículos del 50 al 54, los puntos de la Directiva Europea 2004/24/CE11 relacionados con la definición de medicamento tradicional a base de plantas y las condiciones de registro. Introducción 11 Así, el artículo 50 indica que sin perjuicio de lo establecido en el artículo 51.3 de la Ley 29/2006 de 26 de julio13, los medicamentos tradicionales a base de plantas no podrán comercializarse sin la previa inscripción en el registro de medicamentos tradicionales a base de plantas creado por la AEMPS. En el artículo 51 se establecen los criterios que deben cumplir los medicamentos tradicionales a base de plantas para registrarse por el procedimiento simplificado, que son los siguientes: a) Que los medicamentos tengan indicaciones apropiadas exclusivamente para medicamentos tradicionales a base de plantas que, por su composición y finalidad, estén destinados y concebidos para su utilización sin el control de un médico a efectos de diagnóstico, prescripción o seguimiento de un tratamiento. b) Que se administren siempre de acuerdo con una dosis o posología determinada. c) Que se trate de preparados para uso por vía oral, externo o por inhalación. d) Que haya transcurrido el periodo de uso tradicional, consistente en un periodo mínimo de treinta años, de los cuales al menos quince se haya utilizado en la Unión Europea. e) Que la información sobre uso tradicional sea suficiente; en particular que el producto demuestre no ser nocivo en las condiciones de uso establecidas, y que la acción farmacológica o la eficacia del medicamento a base de plantas se pueda deducir de la experiencia en la utilización tradicional. Estos medicamentos podrán contener vitaminas o minerales cuya seguridad esté bien documentada, y en estos casos la acción de las vitaminas y minerales ha de ser secundaria con respecto a las sustancias activas vegetales en lo referente a las indicaciones específicas autorizadas. De tal manera, un fabricante que quiera solicitar la autorización de un medicamento tradicional a base de plantas deberá aportar una solicitud acompañada de la siguiente información (artículo 52): a) Datos del fabricante (nombre, sede social y CIF). Introducción 12 b) Nombre del medicamento. c) Composición cualitativa y cuantitativa. d) Evaluación de riesgos medioambientales. e) Descripción del modo de fabricación. f) y g) Datos técnicos del medicamento (indicaciones, posología, contraindicaciones, precauciones, reacciones adversas, forma farmacéutica, forma y vía de administración y período de validez previsto). h) Medidas de conservación del medicamento. i) Métodos de control utilizados por el fabricante. j) Acreditación de la autorización del fabricante para fabricar medicamentos. k) Resultados de pruebas físico-químicas, biológicas y microbiológicas. l) Ficha técnica del medicamento, junto con prospecto y maqueta del envase y del etiquetado. m) Documentación sobre autorizaciones o denegaciones en otros Estados Miembros de la Comunidad Europea o en tercer país. n) Información bibliográfica que permita deducir la eficacia y seguridad del medicamento basándose en la larga tradición de su empleo. ñ) Referencias bibliográficas o informes de expertos que aseguren el empleo tradicional de la planta durante al menos 30 años, de los que al menos 15 años habrán sido en la Comunidad Europea. Los tres últimos puntos no serán necesarios si existe publicada una Monografía europea elaborada por el Comité de Medicamentos de Plantas Medicinales de la EMA, aspecto que se abordará más adelante. Por otro lado, el etiquetado, prospecto y publicidad destinada al público, contendrá una declaración sobre que el producto es un medicamento tradicional a Introducción 13 base de plantas para una indicación o indicaciones específicas, y que está basado exclusivamente en su uso de larga tradición. Por ello, en el embalaje exterior deben aparecer las siglas MTP (medicamentos tradicionales a base de plantas) y en los apartados correspondientes a la indicación, tanto en el etiquetado como en el prospecto, debe incluirse la siguiente leyenda: “Basado exclusivamente en su uso tradicional”. Indicando además que el usuario deberá consultar a un médico o a un profesional sanitario cualificado si persisten los síntomas durante el uso del medicamento o si se producen reacciones adversas no mencionadas en el prospecto. Este Real Decreto 1345/200710 deroga definitivamente a la Orden Ministerial de 1973 por la que se establecía un registro especial para los preparados de especies vegetales medicinales20, de forma que los medicamentos tradicionales a base de plantas sustituyen a los antiguos medicamentos de plantas con Registro Especial. En la disposición transitoria séptima se daba un “plazo de convivencia” de ambas presentaciones hasta el día 30 de abril de 2011, fecha a partir de la cual los medicamentos autorizados en base a la O.M. de 1973 deberían adaptarse a este Real Decreto, solicitando su autorización como medicamento tradicional. En caso contrario, quedaba prohibida su comercialización como medicamento, si bien podía continuar comercializándose el producto, siempre y cuando no tenga consideración de medicamento ni haga referencia a propiedades terapéuticas, diagnósticas o preventivas. El Anexo de esta O.M. de 1973 sobre Registros Especiales incluía una lista de 107 especies vegetales medicinales (nombradas por su nombre común) a las que se añadieron posteriormente otras hasta completar 160, en junio y julio de 1976 (Anexo II). Los medicamentos tradicionales a base de plantas tienen varias características diferenciadoras con respecto a los antiguos Registros Especiales: a) Su código nacional es superior a 6.500.000, al igual que cualquier otro medicamento. b) En sus indicaciones de la ficha técnica y el prospecto se recoge expresamente que la eficacia del medicamento para la indicación aprobada se basa exclusivamente en el uso tradicional. Introducción 14 Actualmente, en la AEMPS se han autorizado más de 60 presentaciones diferentes de medicamentos tradicionales a base de plantas. En la tabla siguiente se recoge el resumen de la situación actual: Tabla 1.- Nomenclatura y situación de las plantas medicinales a partir del RD 1345/200710 Situación antes del RD 1345/200710 Situación tras el RD 1345/200710 Medicamento de plantas Medicamento de plantas Medicamento con Registro Especial de planta medicinal Medicamento tradicional a base de plantas Productos de plantas de venta libre Productos de plantas de venta libre Es decir, los medicamentos con Registro Especial de plantas medicinales han tenido dos posibles vías en función del grado de cumplimiento de las exigencias del RD 1345/200710. Así, en caso de no cumplirlas para su calificación como MTP, quedarán como productos de plantas de venta libre. I.1.1.2 Legislación Europea  Directiva 2004/24/CE del Parlamento Europeo y del Consejo de 31 de marzo de 2004 por la que se modifica, en lo que se refiere a los medicamentos tradicionales a base de plantas11, la Directiva 2001/83/CE por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano12. Uno de los mayores problemas que se ha encontrado la industria farmacéutica a la hora de poder comercializar los productos de plantas medicinales como medicamentos ha sido cumplir la exigencia de garantías de eficacia, seguridad y calidad que se les requiere a éstos. Entre las causas que dificultan el registro como medicamentos se destaca la necesidad de presentar ensayos clínicos, difícilmente realizables para las plantas por sus características propias, así como por el elevado coste que supone para pequeñas empresas. Introducción 15 Con las plantas medicinales es difícil la realización de ensayos clínicos debido a las dificultades metodológicas de este diseño y a las variaciones en la composición cuantitativa y cualitativa, que oscilan en función de una serie de factores difícilmente controlables, como los climáticos (temperatura, pluviosidad) o los edáficos (composición química del sustrato que se haya cultivado la planta). Incluso sus características pueden modificarse una vez que se recolecta la planta, debido a distintos factores como las condiciones de conservación, e incluso los procedimientos de fabricación del medicamento. De hecho, se pueden encontrar dos plantas de la misma especie botánica que presenten grandes variaciones en su composición cualitativa y cuantitativa. En la práctica es muy difícil conocer con exactitud la composición completa de una planta medicinal, y normalmente sólo se estandariza un único principio activo o, en el mejor de los casos, una serie de principios activos con propiedades similares (flavonoides, antraquinonas, saponinas, taninos, etc.), expresando el contenido total en base al principio activo más representativo, y asumiendo que el resto de los componentes considerados como activos actuará de forma similar, lo cual no tiene por qué ser del todo cierto. Además, quedan por monitorizar otros componentes a los que se considera inertes, si bien podrían presentar cierta actividad. Por tanto, a pesar de que la utilización de plantas medicinales ha sido amplísima, los inconvenientes para la realización de una investigación clínica rigurosa, junto a esta gran heterogeneidad y dificultad de estandarización de las plantas, han limitado de forma importante su registro como medicamentos. En relación con todo lo previo, y con el objetivo de facilitar y gestionar la autorización de forma rápida y sencilla de los medicamentos con plantas medicinales de uso tradicional, se publicó la mencionada Directiva 2004/24/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 31 de marzo de 200411, que modifica a la Directiva 2001/83/CE, en la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano12. Esta Directiva concreta las definiciones y requisitos relativos a las plantas medicinales. Estos criterios ya han sido plasmados en el apartado de legislación Introducción 16 española, que los traspuso literalmente, y que se presentan de forma abreviada en la siguiente tabla: Tabla 2.- Nomenclatura y situación de las plantas medicinales según Directiva 2004/24/CE11 Medicamentos a base de plantas: - una o varias sustancias o preparados vegetales, o su combinación. Medicamentos tradicionales a base de plantas, que cumpla: - Indicación que no requiera control médico. - Uso oral, externo o por inhalación. -Utilización durante 30 años (mínimo 15 en la Unión Europea). -Ausencia de efectos nocivos. Por otro lado, ya desde la Directiva 2001/83/CE12 se exigía que las solicitudes para la autorización de comercialización de un medicamento fuesen acompañadas de una serie de datos y documentos relativos, entre otras cosas, a los resultados de las pruebas fisicoquímicas, biológicas o microbiológicas, así como de las pruebas farmacológicas y toxicológicas y de los ensayos clínicos que se hubiesen llevado a cabo sobre el producto para demostrar su calidad, seguridad y eficacia. Sin embargo, existen una serie de circunstancias que pueden eximir al solicitante de la presentación de estos documentos. Así, el artículo 10 de esta Directiva establece que el solicitante no tendrá obligación de facilitar los resultados de las pruebas toxicológicas y farmacológicas o los de las pruebas clínicas, si puede demostrar: a) bien que el medicamento es esencialmente similar a un medicamento autorizado en el Estado Miembro para el que se curse la solicitud y que el titular de la autorización de comercialización del medicamento original consiente en que, para el estudio de la solicitud de que se trate, se haga uso de la documentación toxicológica, farmacológica y/o clínica que obra en el expediente del medicamento original. b) bien que el o los componentes del medicamento tienen un uso médico claramente establecido y presentan una eficacia reconocida, así como un nivel aceptable de seguridad, mediante una bibliografía científica detallada. Introducción 17 c) bien que el medicamento es esencialmente similar a algún otro medicamento autorizado en la Unión Europea, según las disposiciones comunitarias vigentes, desde hace seis años como mínimo y comercializado en un Estado Miembro. No obstante, en aquellos casos en los que el medicamento esté destinado a un uso terapéutico diferente o deba administrarse por vías distintas o con dosificación diferente con respecto a los otros medicamentos comercializados, deberán suministrarse los resultados de las pruebas toxicológicas, farmacológicas y/o clínicas apropiadas. Y en cuanto a los nuevos medicamentos que contengan componentes conocidos, que no hayan sido combinados todavía con fines terapéuticos, deberán facilitarse los resultados de las pruebas toxicológicas, farmacológicas y clínicas relativas a la combinación, sin necesidad de facilitar la documentación relativa a cada componente individual. Además, existe un importante número de medicamentos que cuentan con una larga tradición, pero que no reúnen los requisitos de un uso farmacológico experimentado de reconocida eficacia y de un nivel aceptable de seguridad, por lo cual no se les puede conceder la autorización de comercialización. Para mantener estos productos en el mercado los Estados Miembros han aplicado procedimientos y disposiciones que diferían entre sí. Hecho que podría repercutir sobre la protección de la salud pública ya que no siempre se ofrecerían las necesarias garantías de calidad, seguridad y eficacia. En relación con esto, y centrándonos en las plantas medicinales, la principal novedad que aporta la Directiva 2004/24/CE11 es establecer un procedimiento de regulación simplificado para los medicamentos tradicionales a base de plantas, de modo que podemos encontrar dos escenarios diferentes. La primera posibilidad es la de aquellos componentes de un medicamento que tienen un “uso farmacológico experimentado de reconocida eficacia y un nivel aceptable de seguridad”. Si el solicitante de autorización puede demostrarlo mediante referencias detalladas de la literatura científica, tal y como consta en la otra Directiva 2001/83/CE12, “no estará obligado a facilitar los resultados de las pruebas preclínicas ni de los ensayos clínicos” (lo que se corresponde con la denominación de medicamentos a base de plantas). La Introducción 18 segunda posibilidad es la de aquellos medicamentos cuya eficacia se puede deducir de su utilización y experiencia acumulada durante largo tiempo, pero que no disponen de literatura científica que lo demuestre. Ahora, para este segundo caso, se establece el denominado procedimiento simplificado de registro. Para estos productos, constituidos por principios activos bien conocidos, no se exige la realización de estudios clínicos ni preclínicos destinados a demostrar eficacia y seguridad (lo que se correspondería con los medicamentos tradicionales a base de plantas). No obstante, existe la posibilidad de que las Autoridades Competentes soliciten información adicional, siempre que lo consideren necesario. Así, derivado de esta Directiva, se establece una nueva clasificación para los productos de plantas medicinales, entre los que se distinguen dos categorías (Vlietinck, 2009)21 (tabla 3): a) Productos de plantas medicinales de uso bien establecido, basado en datos bibliográficos y/o estudios clínicos. b) Productos de plantas medicinales de uso tradicional, con referencias de uso y experiencia a largo plazo. Tabla 3.- Market access of herbal medicinal products in the EU21 Las indicaciones para los productos de plantas medicinales de uso bien establecido serán las clásicas indicaciones clínicas que requieren un diagnóstico médico. Mientras que para los productos de plantas medicinales de uso tradicional Herbal medicinal product EU legislation Marketing authorization (MA)  full application  bibliographic application Well-established HMP  mixed application Dir 2001/83/ E C 12 amended by Dir 2004/27/ E C 11 Registration application (RA)  simplified application T raditional Herbal Medicinal Product (THMP) amended by Dir 2004/24/ E C 11 Introducción 19 según recomienda la Directiva 2004/24/CE11 estarán limitadas a aquellas que puedan ser automedicadas, no requiriendo intervención médica (Calapai, 2008)22. A raíz de esta Directiva Europea, se crea en el seno de la Agencia Europea (EMA) un Comité de Medicamentos a Base de Plantas (Committee on Herbal Medicinal Products “HMPC”) para la evaluación de estos medicamentos (Reglamento (CEE) nº 2309/93 del Consejo23). El HMPC cumple funciones relativas al registro simplificado y a la autorización de medicamentos. Además, elabora Monografías comunitarias sobre plantas medicinales, que son de utilidad para el registro, y la autorización de los medicamentos a base de plantas, así como una Lista comunitaria de sustancias vegetales que cumplan ciertos criterios, como contar con uso farmacológico durante un cierto tiempo y, por tanto, no ser considerados nocivos en condiciones normales de uso. Cada Estado Miembro nombra, para un período de tres años renovables, un miembro titular y un suplente para el HMPC. Éstos se eligen en razón de sus cualificaciones y experiencia en la evaluación de los medicamentos a base de plantas y representan a sus autoridades nacionales competentes. Los miembros de dicho Comité pueden estar acompañados por expertos en campos científicos o técnicos específicos. Para fomentar una mayor armonización, los Estados Miembros deberían reconocer los registros de medicamentos tradicionales a base de plantas concedidos en otro Estado Miembro, basados en una Monografía comunitaria o bien que se encuentren incluidos en la Lista comunitaria. Esta Directiva 2004/24/CE11 permite que los productos a base de plantas que no son medicamentos y que cumplen con los criterios de la legislación alimentaria se rijan por la legislación alimentaria en la Comunidad. Si bien eficacia y seguridad van ligadas al uso tradicional, la calidad es una exigencia completamente independiente. Por lo tanto, no hay exenciones con respecto a las pruebas fisicoquímicas, biológicas y microbiológicas necesarias. Por este motivo, todos los productos deben cumplir los requisitos de calidad indicados en la Introducción 26 a) “complementos alimenticios”: los productos alimenticios cuyo fin es complementar la dieta normal y consistentes en fuentes concentradas de nutrientes o de otras sustancias que tengan un efecto nutricional o fisiológico, en forma simple o combinada; comercializados en forma dosificada, es decir cápsulas, pastillas, tabletas, píldoras y otras formas similares, bolsitas de polvos, ampollas de líquido, botellas con cuentagotas y otras formas similares de líquidos y polvos que deben tomarse en pequeñas cantidades unitarias. b) “nutrientes”: las sustancias siguientes: vitaminas y minerales. Además, establece las cantidades máximas de vitaminas y minerales presentes en los complementos alimenticios por dosis diaria de consumo recomendada por el fabricante, teniendo en cuenta los siguientes factores: a) los niveles máximos de seguridad de vitaminas y minerales, tal como se hayan establecido mediante la evaluación científica del riesgo a partir de datos científicos reconocidos, teniendo en cuenta, según proceda, los diferentes grados de sensibilidad de las distintas categorías de consumidores; b) la ingesta de vitaminas y minerales a partir de otras fuentes de alimentación. Y para garantizar que estos complementos alimenticios contengan cantidades suficientes de vitaminas y minerales, se establecen unas cantidades mínimas por dosis diaria de consumo recomendada por el fabricante. Por otro lado, en la etiqueta, presentación y publicidad no puede atribuirse a los complementos alimenticios la propiedad de prevenir, tratar o curar una enfermedad humana, ni referirse en absoluto a dichas propiedades. En el etiquetado debe figurar obligatoriamente la denominación de las categorías de nutrientes o sustancias que caractericen el producto, o una indicación relativa a la naturaleza de dichos nutrientes o sustancias. En España el Real Decreto 1487/2009, de 26 de septiembre, relativo a los complementos alimenticios32 es el que se ajusta plenamente a las prescripciones de dicha Directiva 2002/46/CE. Introducción 27 I.1.2.2. Legislación Nacional sobre infusiones y tés Existe una reglamentación técnico-sanitaria para la elaboración, circulación y comercio de especies vegetales para infusiones de uso en alimentación, que se rige por el Real Decreto 3176/83, de 16 de noviembre, del Ministerio de la Presidencia33. En este Real Decreto se definen los siguientes términos: - Especies vegetales para infusiones de uso en alimentación: aquellas especies vegetales o sus partes que debido a su aroma y sabor, características de la especie a la que pertenecen, se utilizan por su acción fisiológica u organoléptica. - Infusión: producto líquido obtenido por la acción del agua, a temperatura de ebullición, sobre la especie vegetal, con el objeto de extraer las sustancias solubles de la misma. - Extracto soluble: producto soluble en agua, obtenido por evaporación parcial o total de la infusión de la especie vegetal correspondiente. Las especies vegetales para infusiones de uso en alimentación, contempladas en esta Reglamentación son, con especificación de la parte a utilizar, las que se reflejan en la siguiente tabla. Tabla 5.- Especies vegetales para infusiones de uso en alimentación33 Anís estrellado – Illicium verum, fruto Anís verde - Pimpinella anisum, fruto Azahar - Citrus aurantium, fl or Escaramujo - Rosa canina, fruto Eucalipto – Eucalyptus globulus, hoja Hibisco - Hibiscus sabdariffa, fl or Hierbaluisa – Lippia citriodora, hoja Hinojo - Foeniculum vulgare, fruto Malva - Malva sylvestris, hoja y fl or Manzanilla - Matricaria chamomilla, planta y fl or Manzanilla amarga - Anthemis nobilis , cabezuelas fl oridas Manzanilla de Mahon - Santolina chamaecyparissus, cabezuelas fl oridas Mejorana – Origanum majorana, planta Melisa - Melissa officinalis, planta y hojas Introducción 28 Para cualquier especie vegetal no incluida en la anterior lista, se debe solicitar un informe previo de los Servicios correspondientes del Ministerio de Sanidad, quien determinará la inclusión o no de la misma en esta Reglamentación, previo informe de la Comisión Interministerial para la Ordenación Alimentaria. En esta legislación que está aún vigente, no se incluye el té por contar con legislación propia: Real Decreto 1354/1983, de 27 de abril, por el que se aprueba la reglamentación técnico sanitaria para la circulación y comercialización de Té y derivados34. Se define té como las hojas jóvenes y las yemas, sanas y limpias, de las distintas especies del género botánico «Thea», en buen estado de conservación, convenientemente preparadas para el consumo humano, y poseyendo el aroma y gusto característicos de su variedad y zona de producción. I.1.3. Regulación de productos herbales (suplementos dietéticos) en Estados Unidos En Estados Unidos, a pesar de diversos intentos de regularizar los productos herbales con exigencias similares a las de los medicamentos, finalmente se siguen considerando estos productos como suplementos dietéticos. Los enfoques reglamentarios actuales para la evaluación de la seguridad de los suplementos dietéticos en los Estados Unidos son producto de varias piezas clave de la legislación que abarcan todo el siglo XX, y que culminó con la aprobación de La Ley de Salud y Educación de Suplementos Dietéticos (Federal Dietary Supplement and Health Education Act “DSHEA”)35 en 1994. Menta - Mentha piperita, planta y hojas Menta poleo - Menta pulegium, hojas Romero – Rosmarinus officinalis, hoja Salvia - Salvia officinalis, hoja Saúco – Sambucus nigra, fl or Tila - Tilia argentum y officinalis, flor y bráctea Tomillo - Thymus vulgaris, planta y hojas Verbena - Verbena officinalis, planta y hojas Zarzaparrilla – Smilax officinalis, raíz Introducción 29 Esta Ley DSHEA realizó la primera definición completa de los suplementos dietéticos como jurídicamente equivalentes a los alimentos, clasificando por tanto a las hierbas como suplementos de la dieta y no como medicamentos. De este modo, no estarían sujetos a los mismos controles, regulaciones, ni estándares de fabricación y empaquetado que los medicamentos. También reconoció que se había demostrado que los suplementos dietéticos son útiles para la prevención de enfermedades crónicas y, por consiguiente, ayudaban a limitar los costos de atención de salud a largo plazo. Esta Ley define los suplementos dietéticos como productos previstos para suplementar la dieta, y que comprenden o contienen uno o más de los siguientes ingredientes dietéticos: una vitamina, mineral, hierba u otro producto botánico, aminoácido, sustancia dietética para consumo humano para suplementar la dieta aumentando la ingesta dietética, o concentrado, metabolito, constituyente, extracto o una combinación de cualquiera de los ingredientes mencionados arriba. Habitualmente los suplementos dietéticos son productos previstos para la ingestión oral en forma de pastillas, cápsulas, polvos, cápsulas de gelatina blanda, cápsulas de gelatina, o líquidos; y son rotulados específicamente como tales. La ley estipula que un suplemento dietético es un alimento que no necesita aprobación de la FDA antes de la comercialización, y como se ha visto se incluyen las hierbas y otros productos botánicos. Se permite una afirmación en la etiqueta de un suplemento dietético, si en la misma se sostiene que produce un beneficio relacionado con una carencia nutricional clásica, si se describe la función del ingrediente nutricional o alimentario, o si se caracteriza el mecanismo de acción documentado para mantener una función. Según la FDA es función del Centro para la Seguridad Alimentaria y la Nutrición Aplicada (CFSAN) la responsabilidad de supervisión de los nuevos suplementos, y quién establece el cumplimiento de las normas de “Buenas Prácticas de Manufactura” (“BMP” “cGMP”, current good manufacturing practice36). Con ello se intenta asegurar que los suplementos dietéticos se procesen siempre de la misma manera y cumplan con las normas de calidad pertinentes. También se establece que el fabricante es responsable de asegurar la exactitud cualitativa, la seguridad, y la cantidad del Introducción 30 ingrediente/s declarado en la etiqueta. Sin embargo, no se requieren análisis químicos precisos como base para la identificación y cuantificación de estos ingredientes. Por otro lado es importante hacer constar en la etiqueta la siguiente advertencia: "Este producto no está destinado a diagnosticar, tratar, curar o prevenir ninguna enfermedad". Por ejemplo, un producto de equinácea (que se utiliza a menudo para tratar o prevenir el resfriado común) puede indicar que "refuerza el cuerpo con las defensas naturales". Otro caso es la hierba de San Juan, en cuya etiqueta puede indicarse que "realza el estado de ánimo", pero no puede declararse como tratamiento para la depresión. En el Anexo IV se presenta una lista de los suplementos herbales más comúnmente usados37. Así, la información que debe contener el envase de los suplementos dietéticos incluye la declaración de identidad (nombre del suplemento dietético), declaración de la cantidad neta del contenido (cantidad de suplemento dietético), rotulación de información nutricional, lista de ingredientes, y el nombre y dirección comercial del fabricante, envasador o distribuidor. Además, deben ser identificados mediante el uso del término dietary supplement, salvo que se quiera eliminar la palabra dietary y reemplazarla por el nombre del o de los ingredientes dietéticos en el producto (por ejemplo: suplemento de calcio). Sin embargo, a pesar de esta estructura normativa no siempre se garantiza la consistencia y seguridad de los productos a base de hierbas. De hecho, puede ser difícil conocer con certeza su contenido exacto. Así como tener garantías de su seguridad ya que, como se ha mencionado, no se exigen las pruebas clínicas necesarias para su demostración, previas a la comercialización. De hecho, los suplementos previos a 1994 son asumidos como seguros, mientras que la seguridad de los comercializados después de esta fecha es responsabilidad de los fabricantes. Sin embargo si la FDA detectara que un producto es peligroso, puede tomar medidas contra el fabricante o distribuidor y emitir una advertencia o incluso exigir que se retire el producto del mercado35. Introducción 31 Las responsabilidades claves que esta normativa impone a los fabricantes y a la FDA se resumen en la Tabla siguiente: Tabla 6.- Regulación de los suplementos dietéticos en Estados Unidos38 I.1.4. Regulación de plantas medicinales en Latino-América Los países adoptan legislaciones diferentes sobre plantas medicinales y los productos derivados de las mismas. No existe una terminología común entre los países, como tampoco hay una definición armonizada de lo que es un medicamento fitoterápico. Los diversos términos empleados son: producto herbal acabado, remedio herbal, medicamentos naturales, medicamentos herbolarios. Además, existen otros como: fitomedicamentos, medicamento herbario, remedio herbolario, etc. Responsabilidades en el Entorno Regulatorio para los Suplementos Dietéticos en los Estados Unidos REGULACIÓN FABRICANTES FDA DSHEA (1994) Identificar los ingredientes del producto y el fabricante en la etiqueta Indicar un aviso legal sobre los productos que no fueron evaluados en seguridad y eficacia por la FDA, y que no pretenden diagnosticar, tratar, curar o prevenir una enfermedad Definir suplementos como vitaminas, minerales, hierbas, aminoácidos (y cualquier concentrado, metabolito, extracto de los mismos) Investigar las denuncias de toxicidad atribuibles después de su comercialización. Llevar a cabo la revisión de los datos de seguridad de los nuevos ingredientes, previa a su comercialización cGMP (2007) Deben adherirse a las normas de identificación, pureza, fuerza, composición, y a la pureza definitiva del suplemento dietético Debe evaluar la identidad, pureza, fuerza, y la composición de los suplementos dietéticos Los suplementos que contengan contaminantes o que no contengan ingredientes etiquetados se consideran adulterados o mal etiquetados Introducción 32 El uso de una nomenclatura diferente, aunque a veces equivalente, hace necesario que los países trabajen en la armonización de los términos y definiciones, lo que ayudaría al desarrollo de políticas coherentes y menos diferentes entre países. La OMS realiza recomendaciones para facilitar la implementación de las correspondientes legislaciones, a través de la elaboración y divulgación de trabajos técnico-científicos. La regulación existente en cada país para las plantas medicinales es la que se describe en la siguiente tabla: Tabla 7.- Legislación de plantas medicinales en Latino-América PAIS DENOMINACIÓN REGULACIÓN AGENCIA NACIONAL ARGENTINA MEDICAMENTOS HERBARIOS Resolución Nº 1817/201339 Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) (Decreto nº 1490/92)40 BOLIVIA MEDICAMENTOS NATURALES Y TRADICIONALES Resolución Ministerial Nº 0013/200141 Unidad de Medicamentos y Tecnología en Salud (UNIMED)42 BRASIL MEDICAMENTO FITOTERÁPICO PRODUCTO TRADICIONAL FITOTERÁPICO Resolución Nº 26/201443 Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (ANVISA) (Ley Nº 9782/1999)44 Comité de Plantas Medicinales (Diciembre 2008)45 COLOMBIA PRODUCTOS FITOTERAPEÚTICOS Resolución Nº 2009025533/ 200946 Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA)47. Instituto Humboldt (referencia en la temática de Plantas Medicinales) CUBA MEDICAMENTOS HERBARIOS Plan Nacional de Investigaciones en Plantas Medicinales (1991)48 Centro Estatal para el Control de la Calidad de los Medicamentos (CECMED) (Resolución Ministerial No. 173)49 CHILE FITOFÁRMACO MEDICAMENTOS HERBARIOS TRADICIONALES Decreto Supremo Nº 3/201050 Resolución Ministerial Nº 522/2007 y Nº 190/2008 (Listado de Medicamentos Herbarios de uso Tradicional)51 Instituto de Salud Pública (ISP) Agencia Nacional de Medicamentos (ANAMED)52 ECUADOR PRODUCTOS NATURALES PROCESADOS DE USO MEDICINAL: 1. TRADICIONAL 2. OFICIAL O Registro Oficial Nº 308/201453 Agencia Nacional de Regulación, Control y Vigilancia Sanitaria (ARCSA) (2012)54 Introducción 33 DEMOSTRADO MÉXICO MEDICAMENTO HERBOLARIO REMEDIO HERBOLARIO Decreto de 1997 en su Capítulo VI de Medicamentos herbolarios55 Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios (COFEPRIS) (2001)56 PERÚ MEDICAMENTOS HERBARIOS PLANTAS MEDICINALES DE USO TRADICIONAL Ley N° 29459 de los Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y Productos Sanitarios (2009)57 Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID)58 URUGUAY ESPECIALIDAD VEGETAL Ordenanza N° 4454/195759 Ministerio de Salud Pblica (MSP)60 VENEZUELA PRODUCTOS NATURALES DE ORIGEN VEGETAL Resolución Nº 1.329/199561 Servicio Autónomo de Controlaría Sanitaria (SACS)62 (2006) Comisión Asesora de Productos Naturales Respecto a los Suplementos Dietéticos, tanto la normativa como su denominación y clasificación difieren también entre los países. Se resume en la siguiente tabla: Tabla 8.- Legislación de suplementos dietéticos en Latino-América PAIS MARCO REGULATORIO DENOMINACIN CLASIFICACIN Argentina Disposición 1637/200163 Resolución Conjunta 12 y 222/0364 Suplementos alimentarios ALIMENTOS DE RÉGIMEN O DIETÉTICOS Bolivia Resolución Ministerial Nº 0216 de Normas farmacológicas65 (2000) Suplemento dietético MEDICAMENTOS DIETÉTICOS DE VENTA LIBRE Brasil Código Brasileiro de Alimentos (CBA) por Decreto-Lei nº 209/ 6766 Regulamento técnico para fixao de identidade e qualidade de suplementos vitamínicos e ou de minerais (1998)67 Suplementos de vitaminas y minerales ALIMENTO Colombia Decreto Nº 3863 (2008)68 Suplemento dietario PRODUCTO CON NUTRIENTES Cuba Norma cubana NC 38-00-01 :83 SNSA Principios generales de los alimentos69 Suplemento dietético ALIMENTO Chile Decreto N° 977/96 (D.OF. 13.05.97)70 Suplementos alimentarios ALIMENTO Introducción 34 Ecuador Reglamentos de Alimentos (Decreto ejecutivo 4114, 1988)71 Suplementos alimenticios ALIMENTO México Ley General de Salud (artículos 215, 216)72 Suplementos alimenticios ALIMENTO Perú Ley de promoción de complementos nutricionales para el desarrollo alternativo N° 27821 (2001)73 Complementos y Suplementos nutricionales - ALIMENTOS - PRODUCTOS CON NUTRIENTES Uruguay Decreto Nº 521/84 relativo al Reglamento de la Ley 15.44374 Suplementos alimentarios ALIMENTOS DE USO MEDICINAL Venezuela Norma venezolana complementos alimenticio de vitaminas y minerales (COVENIN 10:12-001)75 Complementos alimenticios ALIMENTO I.2. HEPATOTOXICIDAD La hepatotoxicidad o daño hepático inducido por fármacos, en sus siglas inglesas, DILI (Drug-Induced Liver Injury) se define como la lesión o daño hepático causado por la exposición a un medicamento u otros agentes no farmacológicos76. El término reacción medicamentosa adversa se designa a la aparición de efectos indeseables no intencionales que se producen con dosis farmacológicas utilizadas con fines profilácticos y terapéuticos77. Las reacciones medicamentosas adversas que afectan al hígado son más difíciles de definir, por lo que dicho concepto ha sido establecido por reuniones de consenso e incluye al menos una de las siguientes alteraciones de los análisis bioquímicos hepáticos: 1) Aumento de alanina aminotransferasa (ALT) más de dos veces el límite superior de la normalidad (LSN); 2) Aumento de la concentración de bilirrubina directa sérica más de dos veces el límite superior de la normalidad; 3) Aumento de alanino aminotransferasa , fosfatasa alcalina (FA) y la concentración total de bilirrubina, siempre que uno de ellos supere más de dos veces el límite superior de la normalidad78. Pero, debido a la baja incidencia de episodios de DILI, la utilización de estos parámetros da lugar a un gran número de falsos positivos, especialmente con el aumento de la incidencia de esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y el incremento de Introducción 35 la frecuencia de análisis de sangre realizados de rutina. La utilización de un umbral bajo para definir DILI puede llevar a investigaciones innecesarias y, en algunas ocasiones, a una retirada inapropiada de alguna medicación útil. Sin embargo, elevar el punto de corte de la ALT a 8 ó 10 x LSN no mejora la especificidad del test. Así, el Internacional Drug-Induced Liver Disease Consortium (IDILIC), en su reunión de expertos, publicó una serie de recomendaciones para considerar que en un episodio clínico como DILI se debe tener uno de los siguientes parámetros analíticos (Aithal et al, 2011)79: 1.- ALT ≥ 5 x LSN 2.- Fosfatasa alcalina (FA) ≥ 2 x LSN (cuando no hay una causa ósea para la elevación de la FA) 3.- ALT ≥ 3 x LSN asociada a bilirrubina > 2 x LSN Hay que tener en cuenta las siguientes salvedades: -Si el paciente ha tenido un daño hepático previo y una bioquímica hepática anormal antes de empezar el tratamiento con el fármaco implicado, el LSN se reemplaza por el valor medio obtenido previo a la exposición al agente. -Elevación de la bilirrubina sola o de la gammaglutaril transferasa sóla (GGT) no es DILI. - La aspartato amino transferasa (AST) puede ser usada en lugar de la ALT, sólo cuando ésta última no está disponible y si no hay patología muscular que pueda justificar el aumento de AST. - Estos umbrales no son aplicables a DILI crónico (p.e. fibrosis hepática o hiperplasia nodular regenerativa asociada a metrotexato). -Algunas formas de daño hepático, especialmente, la toxicidad mitocondrial (p.e. hepatotoxicidad por valproato) puede no llegar a estos umbrales y, sin embargo, Introducción 42 I.2.3.3 Factores de riesgo ambientales A. Edad y Sexo Clásicamente, tanto la edad avanzada como el sexo femenino parecían relacionarse con un incremento en el riesgo de desarrollar hepatotoxidad inducida por fármacos (DILI). En un estudio llevado a cabo en 603 pacientes con DILI incluidos en el Registro Español de Hepatopatías, se diferenciaron claramente dos picos de edad en la presentación de toxicidad hepática, uno en el intervalo de 40-49 años y otro en el de 60-69 años. El análisis de esta amplia cohorte de casos concluyó que ni la edad avanzada ni el sexo femenino podrían considerarse como factores de riesgo en la susceptibilidad a desarrollar DILI. No obstante, es importante señalar que en la edad avanzada aparece un deterioro del metabolismo hepático con una disminución del aclaramiento renal, cambios en el flujo sanguíneo hepático, disminución de la respuesta inmune así como una amplia exposición a múltiples fármacos de manera concomitante. Así, en este mismo estudio se observó como la edad avanzada aparecía como factor determinante en el desarrollo de daño hepático de tipo colestásico con un predominio del sexo masculino, mientras que el daño hepatocelular era más frecuente en el sexo femenino y en individuos jóvenes, que suelen presentar un incremento de la respuesta inmunoalérgica108. B. Alcohol El consumo de alcohol afecta al hígado mediante alteraciones metabólicas asociadas a su oxidación. Cambios en los estados de oxidación-reducción (redox) producidos por la vía del alcohol deshidrogenasa hepática afectan al metabolismo de los lípidos, carbohidratos y proteínas. C. Medicación concomitante El uso de varios fármacos que, prescritos de manera independiente pueden ser inocuos, utilizados de manera conjunta pueden interferir unos con otros en relación al potencial hepatotóxico a través del CYP o del sistema de transporte hepático mediante inhibición o competición por el sustrato109. Introducción 43 Un estudio poblacional de casos-control demostró que la combinación de dos o más fármacos con potencial hepatotóxico aumentaba el riesgo de hepatotoxicidad por un factor de 6110. D. Enfermedades asociadas La presencia de determinadas enfermedades asociadas puede aumentar el riesgo de DILI por algunos medicamentos. Por ejemplo, los pacientes con infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son más susceptibles al efecto tóxico del timetroprim-sulfametoxazol y las sulfonamidas. También parece ser un factor de riesgo de DILI el metrotexato en la hepatopatía alcohólica, el tratamiento con antirretrovirales y antituberculosos en pacientes VIH coinfectados con los virus de hepatitis B y/o C, el ibuprofeno en los pacientes con hepatitis crónica C o el mayor riesgo de desarrollar una enfermedad veno-oclusiva hepática secundaria al tratamiento utilizado en estos mismos pacientes111-117. Por último, conviene tener en cuenta que un episodio de hepatotoxicidad será de mayor gravedad en un paciente con enfermedad hepática de base, fundamentalmente cuando existe una disminución de la reserva funcional hepática 118. E. Tabaco El tabaco constituye un factor de riesgo para desarrollar hepatotoxicidad119,120. Los aditivos químicos que éste contiene presentan actividad tóxica, genotóxica y cancerígena. I.2.4 Tipo de Daño Hepático: Criterios bioquímicos El daño hepático puede clasificarse en diferentes tipos sobre la base de criterios de laboratorio (Benichou, 1990)78: 1. La lesión hepatocelular (citolítica, citotóxica) se caracteriza por un incremento aislado de ALT mayor del doble del límite superior de la normalidad o una relación entre ALT/FA expresada en múltiplos del límite superior de la normalidad mayor o igual a 5. Introducción 44 2. La lesión colestásica se manifiesta por un incremento aislado de FA mayor del doble del límite superior de la normalidad o una relación entre ALT/FA menor o igual a 2. 3. La lesión hepatocelular/colestásica mixta se asocia al aumento de ALT y FA mayor del doble del límite superior de la normalidad y una relación entre ALT/FA entre 2 y 5. Previamente, un episodio de DILI de tipo hepatocelular se definía como agudo cuando resolvía antes de 3 meses y crónico cuando las anormalidades bioquímicas persistían más allá de tres meses. En el tipo de lesión colestásica y mixta se definió como agudo cuando el daño normalizaba antes de 6 meses y crónico cuando la duración era mayor. Por otro lado el US DILIN (Drug-Induced Liver Injury Network) considera como crónica la persistencia de niveles elevados de AST, ALT, ALP o bilirrubina total (BT), evidencia histológicas o radiológicas de daño hepático que persiste seis meses o más después del inicio del episodio de DILI, independientemente del tipo de daño 121. En un trabajo muy reciente del Grupo Español de Hepatopatías Asociadas a Medicamentos se ha observado que en ambos grupos de lesión hepática la mayoría de los casos se resuelven antes del año y los que no lo hacen, el daño persiste durante años de seguimiento. Estos hallazgos sugieren que se debería establecer un nuevo punto de corte en la definición de agudo y crónico, los casos, con independencia del tipo de daño, que se resuelven antes de un año se considerarían agudos y los que no se resuelven en este periodo se considerarían crónicos122. La persistencia del daño hepático puede ser debida a una exposición prolongada al producto responsable o bien a la secuela de un daño agudo. I.2.5 Manifestaciones Clínico-Patológicas I.2.5.1 Nivel de Gravedad en DILI DILIN ha establecido un sistema de cinco puntos para clasificar la gravedad basada en síntomas, ictericia, necesidad de hospitalización, signos de fallo hepático y muerte o necesidad de trasplante hepático (Aithal et al, 2011)79. -Leve: elevación de ALT y/o fosfatasa alcalina pero con bilirrubina total <2 x LSN. -Moderado: elevación de ALT y/o fosfatasa alcalina y bilirrubina ≥ 2 x LSN o síntomas hepáticos. -Grave: elevación de ALT y/o fosfatasa alcalina y bilirrubina total ≥ 2 x LSN y, al menos, uno de los siguientes: Introducción 45 *Ratio Internacional Normalizado (INR) ≥ 1.5 *Ascitis y/o encefalopatía, duración de la enfermedad < 26 semanas, y ausencia de cirrosis subyacente. *Fallo de otro órgano debido al episodio de DILI (por ejemplo renal o pulmonar) -Fatal: muerte o trasplante por el episodio de DILI. Este sistema necesita ser evaluado de manera prospectiva usando medidas más objetivas de gravedad de DILI. Los casos también son denominados por la ausencia o presencia de síntomas (A= asintomáticos, S= sintomáticos). Los síntomas incluyen astenia, náuseas, vómitos, dolor en hipocondrio derecho, debilidad, ictericia, rash, anorexia, pérdida de peso que en opinión del investigador sean debidos al DILI. I.2.5.2 Fenotipos de DILI Clínicamente, el DILI puede asemejarse a casi cualquier forma de enfermedad hepática aguda o crónica. El patrón se usa a menudo para evaluar la probabilidad de que una droga específica sea responsable. En muchos casos el fármaco causa una clínica reconocible123. Por ejemplo, los esteroides anabolizantes normalmente inducen una colestasis leve, las sulfonamidas dan lugar a hepatitis inmunoalérgica de forma abrupta con un corto periodo de incubación, y la isoniazida da lugar a una clínica de hepatitis aguda viral de 1 a 6 meses tras iniciar el tratamiento. Algunos medicamentos pueden producir un DILI con un fenotipo determinado aunque tengan una pequeña similitud estructural o en el mecanismo de acción. La caracterización fenotípica del DILI merece una mejor definición y estandarización de los criterios diagnósticos. Los fenotipos que pueden ser definidos incluyen colestasis leve (andrógenos), hepatitis aguda colestásica (sulfonilureas), necrosis hepática aguda (acetaminofen y halotano), síndrome hepatitis aguda viral like (isoniazida y flutamida), hepatitis inmunoalérgica (sulfonamidas, penicilinas, macrólidos, anticonvulsivantes aromáticos), típica hepatitis colestásica por drogas (amoxicilina-clavulánico), hepatitis autoinmune like (minociclina, nitrofurantoina, metildopa), síndrome de obstrucción sinusoidal (busulfan, melfalan), esteatosis microvesicular con acidosis láctica y fallo hepático (aspirina, tetraciclinas, antivirales análogos de nucleósidos), hígado graso (amiodarona, ácido valproico, metrotexato), Introducción 46 hepatitis crónica (metildopa, hidralacina), síndrome de desaparición de ductus biliares (fenotiazidas, amoxicilina, ibuprofeno)123. I.2.6 Diagnóstico de Hepatotoxicidad Es de vital importancia el diagnóstico correcto y temprano de las reacciones adversas hepáticas tanto para prevenir la evolución a formas más graves o su cronificación como para evitar la recurrencia del evento124. Es más, un diagnóstico erróneo de DILI puede impedir o retrasar el diagnóstico etiológico correcto y por consiguiente también su tratamiento. Las principales razones que explican la dificultad diagnóstica en este tipo de patología se enumeran en la tabla 10125. La hepatotoxicidad no solo es una enfermedad infradiagnosticada debido en gran parte al bajo nivel de sospecha existente, sino también mal diagnosticada ya que un estudio reciente demostró que casi un 50% de los casos de reacciones adversas hepáticas remitidas a un comité de farmacovigilancia no estaban realmente relacionados con el fármaco incriminado, lo cual demuestra la subjetividad de dicha valoración126,127,128,129. Además, dado que los ensayos clínicos pre-comercialización no incluyen suficiente número de pacientes para la detección de fármacos con potencial hepatotóxico, el diagnóstico precoz y correcto de DILI puede hacer que el tiempo entre la introducción de un medicamento en el mercado y su retirada se acorte, con la evidente reducción del riesgo de exposición para el resto de la población. Por lo tanto, es fundamental la sospecha clínica inicial de DILI ante cualquier cuadro de disfunción hepática así como su posterior estudio y confirmación diagnóstica130. Tabla 10.- Principales dificultades en el diagnóstico de hepatotoxicidad125  Características clínicas inespecíficas.  Ausencia de parámetros específicos.  Enfermedad hepática crónica previa.  La enfermedad para la que se prescribe el fármaco sospechoso también puede producir alteraciones hepáticas.  Toma de varios fármacos hepatotóxicos (ejemplo: combinación de fármacos antituberculosos y antirretrovirales). Introducción 47  Compuestos que se consideran seguros como los productos de herboristería.  Dificultad en el análisis de los medicamentos ingeridos por automedicación, compuestos ilegales, olvido o medicamentos comprados por la red.  Hepatitis fulminante o subfulminante que no deja tiempo de evolución cronológica y no permite una valoración de los fármacos ingeridos. La disponibilidad de marcadores moleculares de toxicidad hepática aplicables en la práctica clínica parece aún lejana. Es más, las técnicas de laboratorio disponibles hoy día para el diagnóstico de DILI son escasas y sólo son útiles en casos específicos y en su mayoría en el ámbito de la investigación. I.2.6.1 Historia clínica, sospecha de hepatotoxicidad El primer paso para el diagnóstico de DILI tras la sospecha clínica, es la realización de una anamnesis general y farmacológica minuciosa que tenga en cuenta todos los productos de prescripción o de libre dispensación consumidos en los meses previos, no olvidando los analgésicos como el paracetamol, los productos de herboristería, así como las drogas de abuso. No hay reglas claras para la imputación de un determinado fármaco en la aparición de un episodio de hepatotoxicidad cuando existen varios medicamentos sospechosos tomados de forma simultánea. En estos casos se debe prestar especial atención a los introducidos en los últimos 3 meses, fundamentalmente en el último prescrito o en el de mayor potencial hepatotóxico. También es importante apuntar la presencia de factores de riesgo y si han existido reacciones tóxicas a medicamentos en el pasado. I.2.6.2 Relación cronológica Dentro de la historia farmacológica es importante hacer hincapié en la relación temporal entre la exposición al agente sospechoso y la aparición de la lesión hepática y la mejoría o desaparición de la misma tras su suspensión. En primer lugar y de forma obvia se debe determinar si el tratamiento se instauró antes de la aparición del síndrome clínico. Este punto es en ocasiones difícil dado que con frecuencia el cuadro comienza con síntomas generales inespecíficos no identificados, de hecho el agente Introducción 48 sospechoso puede haber sido prescrito para el tratamiento de dichos síntomas iniciales131. El tiempo de inicio o de latencia del DILI se mide típicamente desde el primer día de la ingesta del agente sospechoso al día del inicio de los síntomas o anormalidades en los tests de laboratorio, lo que aparezca en primer lugar123. La latencia puede ser difícil de definir porque el tiempo de inicio de la medicación puede no estar claro o los síntomas iniciales ser vagos y poco recordados o los tests de laboratorio obtenidos en un tiempo arbitrario quizás días o semanas del comienzo del daño. El tiempo de inicio también puede ser difícil de evaluar porque la medicación se suspendiera y posteriormente se reiniciara o porque fuese dada en varios ciclos o en varias dosis. Sin embargo, el tiempo de inicio, aunque no sea preciso, es importante para hacer el diagnóstico 132,133. El período de latencia entre el inicio del tratamiento y la aparición del síndrome hepático es variable, siendo más frecuente que ocurra entre una semana y tres meses tras la introducción del fármaco (5-90 días) en los casos de hepatotoxicidad idiosincrática y de horas tras la sobredosis de hepatotoxinas intrínsecas78,81. Un periodo mayor de 3 meses es menos habitual pudiendo darse en el caso de fármacos que producen una hepatotoxicidad por acumulación gradual de metabolitos tóxicos. A la inversa, un período de latencia muy corto (1 o 2 días) es compatible siempre que el paciente se haya "sensibilizado" por una exposición previa al compuesto en los casos de hepatotoxicidad inmunoalérgica. Por último, un hecho inusual pero que desafía el proceso de imputación de un fármaco, es la aparición del síndrome hepático varias semanas tras la interrupción de un curso terapéutico como puede ocurrir con el antibiótico amoxicilina/ácido clavulánico, el trovafloxacino o la midecamicina 134-137. I.2.6.3 Potencial hepatotóxico del compuesto Aunque prácticamente cualquier fármaco comercializado ha sido involucrado en algún caso de hepatotoxicidad, la capacidad de producir lesión hepática no es la misma para todos138. Por ejemplo, medicamentos como la digoxina, la teofilina, insulina y la estreptomicina se han venido utilizando durante décadas sin aparecer datos de DILI. Por el contrario, sustancias como la isoniazida, el diclofenaco o la Introducción 49 amoxicilina-clavulánico han sido los compuestos más frecuentemente implicados en enfermedad hepática secundaria a medicamentos en las últimas décadas86. La información acerca de la probabilidad de causar lesión hepática es escasa o ambigua para la mayoría de los compuestos, así en la ficha técnica del producto son corrientes frases poco tiles como “pueden producir un incremento transitorio de las transaminasas” o “puede causar hepatitis en raras ocasiones”. Con el fin de conocer y recabar información sobre el potencial hepatotóxico de un medicamento en concreto, se puede recurrir a las bases de datos de fármacos hepatotóxicos como “LiverTox” (http://LiverTox.nih.gov/)139. Los medicamentos con potencial hepatotóxico pueden tener características específicas propias o “firma” en cuanto a la temporalidad, tipo de lesión y las manifestaciones clínicas que producen, por lo tanto, aunque existe gran variabilidad interindividual, el conocimiento de estos datos es importante a la hora de la evaluación de casos de lesión hepática inducida por medicamentos 127,140. Por otro lado, también debe tenerse en cuenta que existen excepciones a dicha regla como ocurre por ejemplo con amoxicilina-clavulánico cuyo patrón más característico es el colestásico aunque también se han descrito casos de lesión hepatocelular e insuficiencia hepática aguda136. Esto demuestra lo abierta y alerta que debe estar la mente del profesional clínico a la hora de evaluar pacientes con sospecha de hepatotoxicidad. I.2.6.4 Exclusión de causas alternativas de lesión hepática La carencia de especificidad clínica y de laboratorio de las reacciones hepatotóxicas obliga a excluir otras causas de daño hepático. Así, dicha evaluación debería incluir la exclusión de ingesta alcohólica, la realización de pruebas serológicas de los virus hepatotropos A, B, C y D, y también E en los lugares de alta prevalencia, el citomegalovirus y el virus de Epstein-Barr (IgM anti-VHA, IgM anti-HBc, Anti-VHC, PCR VHC, IgM CMV y EBV), serología bacteriana (Salmonella, Campylobacter, Listeria, Coxiella) en los casos en los que haya síntomas de infección bacteriana, la determinación de marcadores de autoinmunidad (Anticuerpos antinucleares-ANA, anticuerpos anti mitocondriales-AMA, Anticuerpos anti-músculo liso AML y anticuerpos antimicrosomas del hígado y riñón de tipo I o Anti-LKM1) y marcadores Introducción 50 metabólicos (ceruloplasmina, índice de saturación de transferrina, alfa-1antitripsina)131,78,93. Conviene señalar que la presencia de autoanticuerpos y especialmente ante títulos altos de anti-músculo liso, no descarta el diagnóstico de hepatotoxicidad dado que existen reacciones que se acompañan de alteraciones serológicas de autoinmunidad. En estos casos estaría indicada la realización de una biopsia hepática para realizar el diagnóstico diferencial entre ambas entidades. También son importantes elementos de la historia clínica para el diagnóstico de exclusión, si se ha producido previamente un fallo cardiaco, hipotensión, hipertermia o hipoxia, lo que puede causar hepatitis isquémica y daño hepatocelular, o complicaciones como sepsis o nutrición parenteral que pueden dar lugar a daño hepático colestásico123. Por último, las pruebas de imagen como la ultrasonografía, la colangioresonancia magnética, el TAC de abdomen y la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica ayudan a descartar lesiones neoplásicas, vasculares y patología de la vía biliar, de las cuales la más utilizada es la ecografía abdominal por su menor coste y riesgo. La realización de exploraciones o estudios adicionales dependerá del ámbito clínico y de la presencia de síntomas particulares. I.2.6.5 Manifestaciones de hipersensibilidad La presencia de manifestaciones extrahepáticas como lesiones cutáneas (exantema, síndrome de Lyell o síndrome de Stevens-Johnson), fiebre, manifestaciones hematológicas (eosinofilia, granulocitopenia, trombopenia o anemia hemolítica) y afectación de otros órganos (riñón y páncreas), son fuertemente sugestivas de hipersensibildiad a fármacos141,142,85. Sin embargo, dado que estos signos ocurren en una minoría de casos (37% de los casos del Registro Español de hepatotoxicidad), su sensibilidad es muy baja86, pero son un criterio positivo para DILI. I.2.6.6 Curso del daño hepático tras el cese de la droga El curso del daño hepático tras la interrupción de la medicación sospechosa, hierba o suplemento dietético se considera el “dechallenge” y es un elemento importante en la evaluación de la probabilidad de DILI. Si una medicación causa daño Introducción 51 hepático, su retirada debería seguirse de una mejoría clínica. Sin embargo, el daño hepático puede empeorar durante unos días o semanas tras la suspensión del fármaco. Así, la velocidad de la mejoría es variable. Una creencia general es que la mejoría es más lenta cuando el daño es colestásico o mixto que cuando es hepatocelular143,145. La mejoría tras el cese de la droga no es siempre una indicación fiable de causalidad, el daño hepático puede, simplemente, haber llegado a su máxima intensidad cuando se suspende la medicación y la mejoría haber sido coincidencia. Finalmente, los pacientes que desarrollan daño hepático crónico debido a DILI o fallo hepático agudo pueden mejorar mínimamente sin dejar la medicación, por un mecanismo de adaptación 124,145,146. I.2.6.7 Respuesta a la readministración, reexposición o “rechallenge” El “rechallenge” se define como la reexposición intencional o inadvertida de un fármaco y se considera positiva cuando se duplica la ALT, en el caso de daño hepatocelular, o la FA o bilirrubina total en el caso de daño mixto o colestásico cuando se introduce el fármaco sospechoso. La reexposición positiva (“rechallenge”) al agente sospechoso con la consiguiente recidiva del daño hepático es considerado como el gold standard en la evaluación de DILI. Una reexposición positiva consiste en la recurrencia del daño hepático, normalmente con un periodo de latencia más corto y una mayor gravedad143,144. La recidiva clínica del cuadro es especialmente probable cuando el episodio índice se asoció con manifestaciones de hipersensibilidad. En raras ocasiones, la reexposición no da lugar a una recurrencia del daño, posiblemente por diferencias en la dosis, en la medicación concomitante o en los factores de riesgo en el momento de la reexposición. Por razones éticas obvias, resulta inaceptable realizar la readministración de un fármaco sospechoso de producir DILI de forma no accidental debido al riesgo de precipitar un cuadro hepático grave. La única indicación de su realización sería en los casos de imputación poco probable en los que no haya medicamentos alternativos para el tratamiento de enfermedades graves. Introducción 58 II. JUSTIFICACIÓN, HIPÓTESIS Y OBJETIVOS Justificación, Hipótesis y Objetivos 59 II. JUSTIFICACION DEL ESTUDIO, HIPOTESIS Y OBJETIVOS II.1. JUSTIFICACION DEL ESTUDIO El daño hepático inducido por fármacos (DILI) idiosincrásico es una entidad clínica poco frecuente, pero que conlleva una morbilidad y mortalidad significativa. Su repercusión sociosanitaria es importante, especialmente en los casos de fallo hepático fulminante. Los Registros de casos suponen la fuente de datos más eficiente hasta el momento. El Registro Español de Hepatotoxicidad (desde 1994) y la iniciativa SLATINDILI (Spanish-Latin American DILI Network) (desde 2011), son dos de los registros de DILI con mayor actividad actualmente. Por otro lado, el consumo de plantas medicinales es un hábito muy extendido, si bien con mucha variabilidad geográfica y cultural. A la falsa creencia popular de su naturaleza segura, se suma la facilidad de acceso a su consumo, motivos por los que en los últimos años se ha percibido un incremento de reacciones adversas debidas a estos productos, incluyendo casos graves de toxicidad hepática, algunos de ellos fatales. Dentro de la denominación de productos naturales, además de plantas medicinales, se incluyen otra serie de sustancias y suplementos dietéticos, lo que dificulta de algún modo la caracterización y composición de muchos preparados, a los que habría que sumar el consumo de esteroides anabolizantes. Estamos por tanto ante una amalgama de productos y denominaciones que convendría clarificar, así como revisar la legislación al respecto y las diferencias entre países. Teniendo en cuenta la experiencia acumulada con los dos Registros mencionados, y el interés emergente por la toxicidad derivada de hierbas y suplementos dietéticos, nos propusimos realizar un análisis enfocado a las características diferenciales ente ésta y la producida por medicamentos convencionales, así como caracterizar su perfil y comparar los datos con otros registros. Justificación, Hipótesis y Objetivos 60 II.2. HIPÓTESIS Se trata de un estudio observacional con direccionalidad fundamentalmente restrospectiva, pero también parcialmente prospectiva, derivado de datos pertenecientes a dos Registos de DILI, en el que no se establecen hipótesis en términos cuantitativos. No obstante, como punto de partida planteamos que los casos de hepatotoxicidad por plantas medicinales pueden tener un fenotipo clínico diferente. II.3. OBJETIVOS II.3.1 Objetivo Principal  Determinar las características diferenciales del daño hepático producido por hierbas y suplementos dietéticos frente a los medicamentos convencionales y esteroides anabolizantes según los datos derivados del análisis de los Registros de Hepatotoxicidad Español y SLATINDILI. II.3.2 Objetivos secundarios  Estudiar la influencia de la edad y el sexo en los casos de DILI, y si el patrón se muestra diferente en los casos producidos por plantas medicinales.  Comparar la evolución clínica y patrón de daño entre los casos de DILI por hierbas y suplementos frente a medicamentos convencionales y esteroides anabolizantes.  Comparar asimismo parámetros bioquímicos como el perfil hepático.  Comparar la evolución y desenlace también en los tres grupos de sustancias. Justificación, Hipótesis y Objetivos 61  Realizar un análisis conjunto de ambos Registros, además de un análisis comparado entre los dos.  Describir cuáles son las plantas y suplementos dietéticos involucrados en los casos de DILI, determinar su perfil de daño y motivo de consumo.  Realizar una revisión bibliográfica de las plantas y productos relacionados con casos de DILI en la casuística internacional. Justificación, Hipótesis y Objetivos 62 III. MATERIAL Y MÉTODOS Material y Métodos 63 III. MATERIAL Y MÉTODOS III.1. DISEÑO DEL ESTUDIO El estudio se basó en un análisis retrospectivo y parcialmente prospectivo de una cohorte de pacientes pertenecientes a distintos centros de ámbito nacional con hepatopatía de naturaleza tóxico medicamentosa seleccionados del Registro Nacional de Hepatotoxicidad, creado por la Unidad de Hepatología del Servicio de Aparato Digestivo del Hospital Universitario de Málaga en colaboración con el Servicio de Farmacología Clínica de este mismo hospital y coordinado por Raúl J. Andrade Bellido y Mª Isabel Lucena González. A dicho registro son remitidos casos de lesión hepática por fármacos y otras sustancias, incluidas las plantas medicinales, desde diferentes unidades de Hepatología y Farmacología de hospitales de todo el territorio nacional, creando así una red colaborativa multicéntrica en la que actualmente están participando 30 unidades clínicas (Spanish DILI Registry). Está en funcionamiento desde Abril del año 1994 y hasta el momento actual lleva incluido 908 casos en su base de datos. Además, en este estudio también se incluyeron los 218 casos recogidos por el Registro Latinoamericano (SLATINDILI Network), iniciado en el año 2011. Figura 1.- Unidades Clínicas colaboradoras en territorio nacional Material y Métodos 70 UNIDAD DE HEPATOLOGIA SERVICIO DE APARATO DIGESTIVO Y FARMACOLOGIA CLINICA HOSPITAL UNIVERSITARIO. MALAGA Teléfono : 952 131572, 951 032 058 FAX : 952.13.15.68 E-mail :[email protected],[email protected] PROTOCOLO DE ESTUDIO DE HEPATOPATIAS ASOCIADA A MEDICAMENTOS __________________________________________________________ Nº Historia Clínica ........................................................................ Nombre, Apellidos Edad (años) .................................................................................... Sexo: 1. Hombre 2. Mujer .......................................................... Peso (kg) ....................................................................................... Talla (cm) ...................................................................................... Etnia (especificar):1. Español, 2.ingles, 3.centroeuropeo, 4.asiatico,5.Arabe 5.Africa 6. America Norte, 7. Latinoamerica (especificar etnia) Procedencia: 1. Hospital 2. Asistencia Primaria ............................. Localidad: ......................... MEDICAMENTO(S) SOSPECHOSO(S) DE CAUSAR LA REACCION (principio activo) ESPECIALIDAD FARMACEUTICA (nombre comercial) Posología (mg/h) …………………………………………………. Dosis diaria total (mg) ................................................................... Intervalo (h) ................................................................................ Vía administración: 1. Oral 2. I.V. 3. I.M. 4. Sublingual 5. Rectal 6. Aerosol 7. Otros ...................... Indicación que motivó su prescripción Fechas del tratamiento desde: (día / mes/ año) ............................. hasta: (día/ mes/ año) ............................... Duración del tratamiento (días) ....................................................... Material y Métodos 71 Dentro de este periodo ¿Cuando apareció la reacción?) ................. ¿Desapareció la reacción al suspender la medicación? 1.Si 2.No 3.No procede .................................................... ¿Reapareció al reemprender el medicamento? 1.Si 2.No 3. No procede ................................................... Tiempo de resolución de la reacción (días) [normaliza Br T, ALT, AST, FA] Enfermedad hepática de base 1.si 2.no Especificar………………. Corresponde a un segundo episodio de DILI 1.si 2.no Especificar fármaco 1er episodio……………………… DESCRIPCION DE LA(S) REACCION(ES) ADVERSA(S) (incluyendo resultados relevantes de exploración o de laboratorio) y signos/síntomas extrahepáticos. Fecha inicio …………………. Tensión arterial Frecuencia cardiaca Fiebre: 1. Si 2. No 3. No datos Ictericia: 1. Si 2. No 3. No datos Rash: 1. Si 2. No3. No datos Eosinofilia : 1. Si 2. No 3. No datos Artralgia: 1. Si 2. No 3. No datos Linfopenia (< 1000/ml ó 1,0 x 10e3 /µL ): 1. Si 2. No 3. No datos MEDICAMENTOS CONCOMITANTES PRESCRITOS O POR AUTOMEDICACION (EXCLUYENDO LOS USADOS PARA TRATAR LA REACCION ADVERSA) Preparado Dosis diaria Vía Indicación Duración ___________________________________________________________ ___________ ________ ______ ___________ desde ........ hasta ......... ___________ ________ ______ ___________ desde ......... hasta ......... ___________ ________ ______ ___________ desde ......... hasta ......... ___________ ________ ______ ___________ desde ......... hasta ......... ___________ ________ ______ ___________ desde ......... hasta ......... DATOS IMPORTANTES DE LA HISTORIA CLINICA (alergias, embarazo...) TABACO cigarrillos/día: Alergias Conocidas: 1. SI 2.NO Diabetes 1. SI 2.NO Material y Métodos 72 Hipertensión 1. SI 2.NO Síndrome Metabólico 1. SI 2.NO Otras enfermedades asociadas Diagnóstico de síndrome metabólico (SM) según la Federación Internacional de Diabetes (IDF) (Federación Mundial de Diabetes. Consenso Mundial. Alemania 2005; 999:151-83.) Debe existir obesidad abdominal definida por circunferencia de cintura superior a 94 cm en varones y superior a 80 cm en mujeres de origen europeo (y valores específicos según el grupo étnico) y al menos 2 de los siguientes criterios: hipertrigliceridemia (>150 mg/dl), cHDL bajo (<40 mg/dl en varones y <50 mg/dl en mujeres), HTA (>130/85 mmHg) y glucemia en ayunas elevada (>100 mg/dl). PRUEBAS DIAGNOSTICAS, Fecha (opcionales ECG TAC, colangiografía, etc..). BIOPSIA, Fecha (si se ha realizado, descripción y fecha de su realización) (Clasificación anatomopatológica: Código…… ver tabla adjunta al final) DESENLACE DE LA REACCION (señale lo que proceda) Resolución espontánea ............................................ Requirió tratamiento ................................................ Persistencia de la reacción adversa ........................... Necesidad de hospitalización ................................... Fecha ingreso …………………. fecha alta ……… Necesidad de prolongar hospitalización previa .......... Incapacidad permanente o significativa .................... Recuperación ........................................................... La vida del paciente ha estado en peligro .................. Fallecimiento ............................................................ Otros datos de interés sobre el desenlace Médico notificador ................................... Fecha ................................................... Firma ................................................... Teléfono contacto .................................. Fax ................................................... Material y Métodos 73 ANTES TRAT(fecha) (FECHA) INICIAL (Fecha) EVOLUCION (fecha) EVOLUCION (fecha) Evolucion (Fecha) DATOS BIOQUIMICOS Glucosa (mg/dL) Urea (mg/dL) Creatinina (mg/dL) Proteínas totales (gr/dL) Albúmina (gr/dL) alfa-1 (gr/dL) alfa-2 (gr/dL) Beta (gr/dL) Gammaglobulinas (g/dL) Bilirrubina total (mg/dL)(n= Bilirrubina directa (mg/dL) AST (UI/L)(rango ) ALT (UI/L)(rango ) GGT (UI/L)(rango ) F.Alcalina (UI/L) (rango ) ) Triglicéridos (mg/dL) COLESTEROL (mg/dL) HDL-Colesterol (mg/dL) LDL-Colesterol (mg/dL) Hierro (μg/dL) Transferrina (mg/dL) Cobre / Ceruloplasmina Inmunoglobulina M (g/L) Inmunoglobulina G (g/L) Inmunoglobulina A (g/L) Insulina (microU/ml) Hemoglobina glicosilada (%) Índice HOMA HEMOGRAMA Hematies (xmillón/mcL) Hemoglobina (gr/dL) Hematocrito (%) VCM (fL) Plaquetas (xmillón/mcL) Actividad protrombina (%)/ INR Leucocitos (xmil/mcL) PMN (%) Linfocitos (%) Monocitos (%) Eosinófilos (%) Basófilos (%) Material y Métodos 74 INICIALES (Fecha) EVOLUCION (Fecha) ALTA(Fecha) MARCADORES IgM anti HVA HBsAg Anti HBs Anti HBc IgM Anti HCV PCR HVC Anti HEV IgM Anti HEV IgM (PCR) CMV Ig M PCR CMV Epstein Barr virus Ig M Otros AUTOANTICUERPOS FECHA ANA AML AMA Anti LKM-1 Anticuerpo soluble hepático/hígadopáncreas (SLA, LP) INGESTA ALCOHOL BEBIDA, TIPO:................................................................................................... CANTIDAD (conversión del volumen de bebida en gramos) Cahalan, 1981................ - caña cerveza ... (200 cc) = 5.12 gr. alcohol - tubo cerveza ... (300 cc) = 7.7 gr. " - quinto cerveza... (200 cc) = 5.12 gr. " - tercio cerveza... (330 cc) = 8.5 gr. " - vaso de vino.... (200 cc) = 14.4 gr. " - vasito de vino... (100 cc) = 7.2 gr. " - copa de licor.... (45 cc) = 12.6 gr. " DURACION (meses) ........................................................ Material y Métodos 75 EXCLUSION DE OTRAS CAUSAS * Infecciones víricas - Hepatitis A, B, C, E (endémica en áreas de México) - SIDA - Mononucleosis infecciosa - Otros * Infecciones bacterianas - Sepsis * Parasitosis * Lehismaniosis, Paludismo, Fiebre amarilla, Dengue hemorrágico, Esquistosomasis, Fiebre Q * Enfermedades hepáticas - Antecedentes hepatitis tóxica - Enfermedades sistémicas que alteran función hepática: .Enf. inflamatoria intestinal .Artritis reumatoide .Otras enfermedades autoinmunes: SLE y poliarteritis nodosa .Linfoma .Insuficiencia cardiaca .Disfunción tiroidea .Traumatismo severo con múltiples transfusiones .Hipotensión aguda. - Otras enfermedades hepáticas, infiltrado difuso por neoplasia, granulomatoso. * Antecedentes de intervenciones quirúrgicas - Anestesias * Antecedentes de exploraciones radiológicas: pielografía, angiografía, otras. Material y Métodos 76 * Enfermedades neoplasicas (Hodgkin) * Embarazo * Tatuajes  Transfusiones  Productos herboristería y/o medicina alternatia * Tóxicos - Tóxicos laborales (paraquat, colas, etc.). - Hábitos alcohólicos - Drogadicción Material y Métodos 77 Tabla: Clasificación anatomopatológica de las descripciones de las biopsias hepáticas en pacientes con una sospecha de hepatotoxicidad por medicamentos. CODIGO DESCRIPCION 1 NECROSIS HEPATOCELULAR 11 NECROSIS FOCAL 12 NECROSIS EN PUENTE 13 NECROSIS ZONAL 14 NECROSIS MASIVA 2 ESTEATOSIS HEPÁTICA 21 CAMBIOS ESTEATÓSICOS AGUDOS 22 ESTEATOHEPATITIS 3 REACCIÓN GRANULOMATOSA 4 COLESTASIS AGUDA 41 COLESTASIS SIN HEPATITIS 42 COLESTASIS CON HEPATITIS 43 COLESTASIS CON LESIÓN DE DUCTUS 5 COLESTASIS CRÓNICA 51 COLESTASIS PROLONGADA 52 DUCTOPENIA ("VANISHING BILE DUCT SYNDROME") 53 COLANGITIS ESCLEROSANTE 6 HEPATITIS CRÓNICA 61 HEPATITIS CRÓNICA ACTIVA 62 FIBROSIS Y CIRROSIS HEPATICA 7 ALTERACIONES VASCULARES 71 DILATACIÓN SINUSOIDAL Y PELIOSIS 72 HIPERTENSIÓN PORTAL NO CIRROTICA 73 OBSTRUCCIÓN AL FLUJO VENOSO HEPÁTICO (Budd-Chiari, enfermedad venoso oclus) 74 OTROS 8 TUMORES HEPÁTICOS 81 ADENOMA HEPATOCELULAR 82 CARCINOMA HEPATOCELULAR 83 OTROS CARCINOMAS 84 ANGIOSARCOMA 9 CAMBIOS INESPECÍFICOS Material y Métodos 78 III. 2. ANÁLISIS ESTADÍSTICO En el análisis estadístico de las variables de estudio se utilizaron las siguientes herramientas estadísticas:  Técnicas de Estadísticas Descriptiva: Herramienta empleada para la descripción, el análisis y la representación de grupos de datos con el propósito de tener una versión más precisa y conjunta de las observaciones mediante la distribución de frecuencias y porcentajes para las variables cualitativas y los estadísticos de tendencia central, dispersión y posición para las variables cuantitativas.  Técnicas de Estadísticas Inferencial: Herramienta basada en el cálculo de probabilidades para extraer conclusiones sobre un mecanismo aleatorio a partir de una manifestación suya, es decir, permite obtener información aplicable a toda la población a partir del estudio de una muestra mediante la estimación y el contraste de hipótesis. Los datos se analizaron usando las tablas de contingencia y el test de la Chi-cuadrado (χ²) para contrastar independencia entre variables cualitativas o categóricas. La prueba de la Chi-cuadrado (χ²) se basa en la comparación de las frecuencias observadas frente a las frecuencias esperadas si ambas variables fueran independientes. Para la comparación múltiple de las variables cuantitativas se usó el Análisis de la varianza (ANOVA) en caso de asumir una distribución normal de los datos. En todos los casos se consideró con significación estadística una p<0.05. La base de datos en la que se ha recopilado y analizado la información ha sido creada usando el gestor de base de datos Access integrado en Office 2003 Microsoft. El análisis estadístico se realizó mediante el software IBM SPSS STATISTICS v. 22 (con licencia para la Universidad de Málaga). IV. RESULTADOS Resultados 84 Figura 6.- Diagrama de cajas sobre la distribución de la edad en los tres grupos de casos de DILI (HDS, MC, EAA) Figura 7.- Distribución del sexo en los tres grupos de DILI (HDS, MC, EEA) * HDS vs EAA p<0.001 (χ²) Esteroides anabolizantes Medicamentos convencionales Hierbas y suplementos dietéticos Resultados 85 En cuanto a la presentación clínica, aunque no alcanza significación estadística, destaca el elevado porcentaje de ictericia en los episodios por anabolizantes, así como una mayor hospitalización. En cuanto a la presencia de otras enfermedades, se observa mayor comorbilidad en los casos de DILI por medicamentos. El resto de características clínicas se muestran en la siguiente tabla. Tabla 14.- Distribución de las características clínicas de los casos de hepatotoxicidad por HDS vs MC y vs EAA Síntomas, n (%) Hierbas y Suplementos Dietéticos Medicamentos Convencionales Esteroides Anabolizantes Valor p Ictericia 25 (78) 534 (67) 19 (95) 0.02 Rash 4 (13) 54 (7) 1 (5) 0.5 Linfopenia 5 (17) 161 (24) 3 (16) 0.5 Eosinofilia 3 (9) 183 (24) 2 (10) 0.06 Características Hipersensibilidad 9 (28) 304 (51) 8 (40) 0.5 Autoinmunidad, n (%) 7 (27) 148 (23) 1 (5) 0.2 Alguna comorbilidad médica (%) 25 (78) 679 (84) 4 (20) <0.001* Diabetes, n (%) 2 (6) 100 (12) 0 0.1 Hospitalización, n (%) 19 (63) 412 (58) 16 (84) 0.06 * HDS vs EAA p<0.001 (χ²) En las siguientes variables relacionadas con el tiempo, observamos un amplio rango de valores, pudiendo oscilar desde 0 a más de 2000 días, lo que limita la comparación de los tres grupos. Los fármacos con mayor duración de uso fueron levonorgestrel y estrógenos (2313 días), orlistat (1827 días) e ibuprofeno (1826 días) y en los casos por hierbas destacaron Copaltra (540 días), Equisetum arvense (191 días) y Cassia angustifolia (161 días). En el caso de DILI por anabolizantes la presentación de los síntomas tuvo lugar transcurridos al menos 7 días. Resultados 86 Tabla 15.- Distribución de la duración del tratamiento y tiempo de aparición de síntomas en los casos de hepatotoxicidad por HDS vs MC y vs EAA Hierbas y Suplementos Dietéticos Medicamentos Convencionales Esteroides Anabolizantes Valor p Tiempo de aparición (días), media (rango)/ mediana 55 (0-365) 29 77 (0-2313) 23 63 (7-300) 47 0.8 Duración del tratamiento (días), media (rango)/ mediana 71 (1-540) 47 85 (1-2313) 25 60 (16-274) 47 0.8 En relación con los parámetros bioquímicos, las transaminasas alcanzaron valores más altos en los casos por hierbas, mientras que la bilirrubina fue significativamente más elevada en los casos por anabolizantes. Tabla 16.- Distribución de los parámetros bioquímicos del perfil hepático al inicio del episodio entre los casos de hepatotoxicidad por HDS vs MC y vs EAA *HDS vs EAA p<0.001 (ANOVA) Enzimas Hepáticas al inicio Hierbas y Suplementos Dietéticos Medicamentos Convencionales Esteroides Anabolizantes Valor p ALT (xULN), media (rango) 37 (0.6-84) 19 (0.5-203) 14 (1-142) <0.001 AST (xULN), media (rango) 30 (1.3-76) 18 (0.2-675) 5.7 (0.6-53) 0.1 FA (xULN), media (rango) 1.5 (0.4-8.5) 2.2 (0.2-22) 1.3 (0.1-2.3) 0.049 BT (mg/dl), media (rango) 8.9 (0.4-24) 7.1 (0.2-46) 17 (1.833) <0.001* Resultados 87 Figura 8.- Distribución de los parámetros bioquímicos del perfil hepático en los tres grupos (HDS, MC y EEA) * HDS vs EAA p<0.001 (ANOVA) El tipo de daño hepático mayoritario fue el hepatocelular en todos los casos, destacando un mayor porcentaje entre los casos atribuidos a hierbas y otros suplementos dietéticos. Tabla 17.- Distribución del tipo de daño hepático en los casos de hepatotoxicidad por HDS vs MC y vs EAA En cuanto a la gravedad del daño hepatotóxico, de forma global la presentación más frecuente fue moderada. Y alrededor de un 10% de los episodios fueron casos graves. En el grupo de los esteroides anabolizantes no hubo ningún caso de trasplante Patrón clínico al inicio, n (%) Hierbas y Suplementos Dietéticos Medicamentos Convencionales Esteroides Anabolizantes Valor p 0.005 Hepatocelular 30 (94) 493 (63) 12 (60) Colestásico-Mixto 2 (6) 291 (37) 8 (40) Resultados 88 hepático (THO) ni de fallecimiento. Sin embargo, entre los casos producidos por hierbas hubo dos pacientes con fallo hepático fulminante (FHF), uno de ellos pudo trasplantarse (Chelidonium majus) y otro fue un éxitus (Trim-fast®). Los medicamentos convencionales que con mayor frecuencia se asociaron a trasplante y/o fallecimiento fueron amoxicilina-clavulánico (un THO y dos fallecimientos), la asociación de antituberculosos (rifampicina + isoniazida + pirazinamida) (dos THO y tres fallecimientos), flutamida (un THO y dos fallecimientos) y orlistat (dos THO). Tabla 18.- Distribución de la gravedad del daño y desenlace (outcome) en los casos de hepatotoxicidad por HDS vs MC y vs EAA Outcome, n (%) Hierbas y Suplementos Dietéticos Medicamentos Convencionales Esteroides Anabolizantes Valor p Gravedad Leve Moderada Grave + Fatal 7 (22) 22 (69) 3 (9) 247 (32) 445 (57) 88 (11) 1 (5) 17 (85) 2 (10) 0.07 Trasplante Hepático (FHF) 1 (3) 14 (2) 0 0.7 Fallecimiento (FHF) 1 (3) 19 (2) 0 0.8 Encontramos una gran dispersión de valores entre los días que tardan en resolver el cuadro (muy elevados los relacionados con atorvastatina y ebrotidina); no obstante, puede observarse como en los casos debidos a esteroides anabolizantes no hubo evoluciones a cronicidad, resolviéndose el episodio antes del año. Por otro lado, hubo mayor frecuencia de reexposiciones en el grupo de DILI por hierbas. Tabla 19.- Distribución del tiempo de resolución y reexposición en los casos de hepatotoxicidad por HDS vs MC y vs EAA Hierbas y Suplementos Dietéticos Medicamentos Convencionales Esteroides Anabolizantes Valor p Tiempo de Resolución, días (rango) 84 (48-427) 131 (5-3020) 71.8 (76218) 0.6 Reexposición, n (%) 3 (9) 47 (6) 0 0.4 Resultados 89 IV. 1.2. Registro Latinoamericano (SLATINDILI Network) El número total de casos es 199, de los cuales el 89% se deben a medicamentos convencionales, 15 casos a hierbas u otros suplementos dietéticos, y tan solo 7 a esteroides anabolizantes. Es de interés recordar que el recorrido de este registro comenzó en 2012. El daño hepático en pacientes que tomaron hierbas y esteroides anabolizantes ocurrió en edades más jóvenes. No hubo ningún caso de hepatotoxicidad por esteroides en el sexo femenino. En cuanto al peso medio y al índice de masa corporal, se distribuyeron sin diferencias significativas entre los distintos grupos. Tabla 20.- Distribución de las características demográficas de los casos de hepatotoxicidad por HDS vs MC y vs EAA (N: 199) Hierbas y Suplementos Dietéticos Medicamentos Convencionales Esteroides Anabolizantes Valor p N (%) 15 (7.5) 177 (89) 7 (3.5) Edad media años (rango) 42 (16-74) 53 (15-89) 34 (27-47) 0.001* Mujeres, n (%) 8 (53) 108 (61) 0 0.005** Peso (kg), media (rango) 74 (55-150) 71 (43-118) 82 (72-89) 0.5 IMC (Kg/m2), media (rango) 28 (21-59) 26 (16-59) 26 (23 -29) 0.6 *HDS vs MC p=0.019 (ANOVA); **HDS vs EAA p=0.015 (Χ²) Resultados 90 Figuras 9, 10 y 11.- Distribución de la edad en los tres grupos de DILI (HDS, MC y EAA) Resultados 91 Medicamentos convencionales Figura 12.- Diagrama de cajas sobre la distribución de la edad en los tres grupos de casos de DILI (HDS, MC, EAA) Figura 13.- Distribución del sexo en los tres grupos de DILI (HDS, MC, EEA) *HDS vs EAA p=0.015 (Χ²) Esteroides Anabolizantes Hierbas y suplementos dietéticos Resultados 92 De forma similar a los resultados descritos del Registro Español, en la presentación clínica destaca el elevado porcentaje de ictericia en los episodios por anabolizantes, así como una mayor hospitalización. En cuanto a la presencia de otras enfermedades, se observa mayor comorbilidad en los casos de DILI por medicamentos. Tabla 21.- Distribución de las características clínicas de los casos de hepatotoxicidad por HDS vs MC y vs EAA Síntomas, n (%) Hierbas y Suplementos Dietéticos Medicamentos Convencionales Esteroides Anabolizantes Valor p Ictericia 9 (69) 115 (66) 7 (100) 0.2 Rash 2 (14) 21 (12) 1 (14) 0.9 Linfopenia 0 17 (11) 0 0.3 Eosinofilia 2 (14) 46 (28) 3 (60) 0.1 Características Hipersensibilidad 3 (20) 76 (43) 3 (43) 0.2 Autoinmunidad, n (%) 4 (29) 47 (30) 2 (29) 0.9 Alguna comorbilidad médica (%) 4 (27) 110 (62) 1 (14) 0.002* Diabetes, n (%) 0 18 (10) 0 0.3 Hospitalización, n (%) 5 (33) 82 (46) 4 (57) 0.5 * HDS vs MC p=0.007 (χ²) En este registro también observamos un amplio rango de valores, pudiendo oscilar desde 0 a más de 3000 días en el grupo de medicamentos convencionales. Los tratamientos más prolongados fueron mercaptopurina (3724 días) y los casos de nitrofurantoína (731-2709 días). En las hierbas destacaron los productos de Herbalife (338 días) y la hierba Monascus purpureus (153 días). Todos los casos de DILI por anabolizantes requirieron de varios días de tratamiento para su aparición. Resultados 93 Tabla 22.- Distribución de la duración del tratamiento y tiempo de aparición de síntomas en los casos de hepatotoxicidad por HDS vs MC y vs EAA Hierbas y Suplementos Dietéticos Medicamentos Convencionales Esteroides Anabolizantes Valor p Tiempo de aparición (días) media (rango)/ mediana 41 (0-153) 25 123 (0-3724) 31 60 (18-62) 56 0.7 Duración del tratamiento (días) media (rango)/ mediana 58 (3-338) 28 133 (3-3724) 36 57(23-124) 50 0.7 En relación con los parámetros bioquímicos, aunque no se alcanza una diferencia significativa, se observa una tendencia similar a los casos del Registro Español, con un aumento de transaminasas en los casos por hierbas. Y como diferencia, se obtuvieron picos mayores de bilirrubina total en estos casos. Tabla 23.- Distribución de los parámetros bioquímicos del perfil hepático al inicio del episodio entre los casos de hepatotoxicidad por HDS vs MC y vs EAA Enzimas hepáticas al inicio Hierbas y Suplementos Dietéticos Medicamentos Convencionales Esteroides Anabolizantes Valor p ALT (xULN), media (rango) 23 (1.3-82.4) 16 (0.3-200) 8 (1.9-17.9) 0.3 AST (xULN), media (rango) 15 (1.2-45.3) 13 (0.4-168.2) 6 (1.3-19.2) 0.6 FA (xULN), media (rango) 1.8 (0.8-4.1) 2.6 (0.26-13.7) 1.9 (0.5-3) 0.3 BT (mg/dl), media (rango) 12.1 (0.7-37) 6.3 (0.2-41) 11.7 (4-22) 0.008* * HDS vs MC p=0.007 (ANOVA) Resultados 100 Los pacientes consumían dichos productos durante un período de entre 2 y 4 meses, excepto uno de los casos que lo hizo a lo largo de dos años de forma intermitente, paciente en el que además se recoge una reexposición. Todos tuvieron resolución espontánea tras la retirada, y sólo este caso por reexposición requirió tratamiento (corticoides). La mayoría de los pacientes no tomaban otros fármacos junto a estos productos. En el Registro Latinoamericano los casos DILI que desarrollaron fallo hepático fulminante fueron por Garcinia cambogia, productos de Herbalife® y Lipodex®.  Garcinia cambogia: Lisopresol®, chicles (Garcinia cambogia, café verde, carnitina y vitamina B6). Hubo dos casos por este mismo producto, uno de ellos, un paciente varón de 16 años que resolvió de forma espontánea, y el otro caso, una paciente mujer de 48 años que requirió trasplante hepático. Dicha paciente tomaba conjuntamente levotiroxina, y se le realizó una biopsia tardía. En ambos casos la duración del consumo del producto fue alrededor de un mes.  Productos de Herbalife®: Al igual que en el Registro Español, los pacientes tomaron una mezcla de varios productos de dicha marca, entre los que se encuentran los siguientes:  Nutritional Shake Mix®.  Multivitamin Complex®.  Personalized protein poder®.  Herbalifeline®.  Herbalife aloe®.  Té y comprimidos de Guaraná.  Fórmula 1®. Resultados 101 Dos pacientes varones de 47 años de edad media, tomaron una combinación de varios productos durante 3 y 5 meses, uno de ellos tuvo una reexposición por varios de los productos. Ambos pacientes necesitaron tratamiento (corticoides) para su resolución y a uno de ellos se le realizó una biopsia. Hubo otro caso de una paciente mujer de 52 años de edad, que consumió uno de los productos durante tres meses conjuntamente con otros fármacos (metformina y levotiroxina). Esta paciente falleció por fallo hepático fulminante a los 3 meses.  Lipodex® : (sinefrina 20 mg, yohimbina 30 mg, acacia rigidula 95% 100 mg). Una paciente mujer de 59 años que suspende el tratamiento a los 8 días por importante sequedad de mucosa. Dos meses antes había tomado amoxicilinaclavulánico, y cronológicamente el fármaco sospechoso fue Lipodex®, aunque también se han demostrado casos por amoxicilina-clavulánico tardíos. Los síntomas aparecieron a los 30 días y se le realizó biopsia. El caso se resolvió de forma favorable. Otra paciente mujer de 27 años de edad tomó el producto durante dos meses y los síntomas aparecieron a los 15 días. No padecía enfermedad subyacente, ni medicación concomitante, pero falleció por fallo hepático fulminante. 102 Resultados Tabla 27.- Casos DILI por plantas medicinales y suplementos dietéticos en el Registro Español * El principal componente de Chitosan® son los polisacáridos de la concha de los crustáceos (fibras naturales a base de quitina). ** Phyto Soya® contiene Glycine max. *** Trim-fast® contiene jobstears, artemisa dracunculus, tira de bamboo, cáscara de psyllium, hoja de loto, semilla grasa. Puede contener sibutramina. Componentes N Edad Media (y) Mujeres, n (%) Reexposición Hepatocelular n (%) Colestásico n (%) Mixto n (%) Ictericia n (%) Anticuerpos Positivos, n (%) Hospital n (%) THO/FALLC n (%) Aesculus hippocastanum 1 69 1 0 1 - - 1 - 1 - Camellia sinensis 8 34 5 2 8 - - 8 1 (13) 7 - Cassia angustifolia 1 78 - 0 1 - - 1 - 1 - Chelidonium majus 1 37 - 0 1 - - 1 - 1 1/- Copalchi (Couterea latiflora) 1 64 - 0 1 - - - - - - Chitosan®* 1 42 1 0 1 - - - - 1 - Equisetum arvense 1 60 1 0 1 - - - - 1 - Ginkgo biloba 1 76 1 0 1 - - 1 - 1 - Glycyrrhiza glabra 1 46 - 0 - 1 - 1 - - - Herbalife® products 6 51 4 1 6 - - 6 2 (33) 4 - Isoflavonas 1 50 1 0 1 - - 1 - - - Phyto soya®** 2 55 2 0 2 - - - - - - Rhamnus purshiana 2 40 2 0 2 - - 2 1 (50) - - Serenoa repens 1 44 - 0 1 - - - - - - Thevetia peruviana 1 66 - 0 1 - - 1 1 (100) 1 - Valeriana officinalis 2 53 1 0 1 1 - 1 2 (100) 1 - Trim-Fast®*** 1 38 1 0 1 - - 1 - 1 0/1 103 Resultados Tabla 28.- Casos DILI por plantas medicinales y suplementos dietéticos en el Registro Latinoamericano *El principal componente de Chitosan® son los polisacáridos de la concha de los crustáceos (fibras naturales a base de quitina). ** Hydroxycut® contiene la combinación de Camellia sinensis y Garcinia cambogia (composición antes 2009). ***Lipodex® contiene synephrine + yohimbina + acacia rigidula. Componentes N Edad Media (y) Mujeres, n (%) Reexposición Hepatocelular n (%) Colestásico n (%) Mixto n (%) Ictericia n (%) Anticuerpos Positivos, n (%) Hospital n (%) THO/FALLC n (%) Ruta graveolans 1 25 1 0 1 - - 1 - - Centella asiatica 1 43 1 0 - 1 - - 1 (100) - - Chitosan®*/Acacia rigidula 1 17 1 0 1 - - 1 1 (100) - - Echinacea 1 60 1 0 - - 1 - - - Equisetum arvense 1 74 - 0 - 1 - 1 1 (100) - - Garcinia cambogia 2 32 1 0 2 - - 2 1 1/- Ginkgo biloba 1 22 - 0 - 1 - 1 1 (100) - - Herbalife® products 3 48 1 1 3 - - 1 1 (33) 1 -/1 Hydroxycut®** 1 48 - 0 1 - - 1 - - Lipodex®*** 2 43 2 0 1 - 1 1 1 (50) 1 -/1 Monascus purpureus 1 51 - 0 1 - - - - - - Resultados 104 IV. 3. DESCRIPCIÓN DE LOS CASOS DE DILI POR MEDICAMENTOS CONVENCIONALES EN LOS REGISTROS ESPAÑOL Y LATINOAMERICANO El mayor número de casos registrados de DILI, un 19,5%, se atribuyó a amoxicilina-clavulánico (157 casos). Le siguen los fármacos antituberculosos (RIP+INH+PIZ) (28 casos), y alrededor de 20 casos debidos a ebrotidina, flutamida, isoniazida, e ibuprofeno. Contribuyen también diclofenaco, ticlopidina, atorvastatina, fluvastatina, simvastatina, paroxetina y azatioprina. Por debajo de 10 casos se encuentran otros medicamentos referenciados en la tabla 29. Por grupos terapéuticos (clasificación ATC) destaca fundamentalmente el grupo J (antiinfecciosos vía sistémica), además de los grupos M (sistema músculo-esquelético), C (sistema cardiovascular) y N (sistema nervioso). El patrón de daño predominante fue el hepatocelular, presente en todos los casos de DILI producido por diclofenaco y en el 95% de los casos por isoniazida y ebrotidina. El daño colestásico estuvo presente en mayor proporción en los pacientes que recibieron azatioprina, tiamazol y levofloxacino. En un elevado porcentaje de pacientes el cuadro de DILI se acompañó de ictericia, signo que llegó a representar alrededor de un 80% de los casos atribuibles a amoxicilina-clavulánico, tiamazol, ebrotidina, nimesulida y ticlopidina. Hay presencia de anticuerpos positivos en los casos de DILI por atorvastatina, fluvastatina, ebrotidina y azatioprina. De los cuales, los tres primeros presentan casos de DILI autoinmune (AIH-DILI). La mayor parte de los pacientes fueron hospitalizados por este motivo, con un porcentaje más elevado de ingresos en los casos debidos a amoxicilina-clavulánico, la asociación de antitubeculosos (RIP+INH+PIZ), carbamazepina y ticlopidina. La evolución hacia trasplante hepático tuvo lugar en casos que se atribuyeron a amoxicilina-clavulánico, la asociación de antituberculosos, flutamida, ibuprofeno y nimesulida. Hubo un total de 19 fallecimientos por fallo hepático fulminante ocasionado por los siguientes fármacos: amoxicilina-clavulánico, la asociación de Resultados 105 antitubeculosos, flutamida, ebrotidina, nimesulida, ibuprofeno, carbamazepina, nefazodona, clometiazol, mianserina, amineptina y bicalutamida. La reexposición inadvertida fue un acontecimiento infrecuente, incluso en el grupo de los casos que recibían amoxicilina-clavulánico en los que únicamente se llegó al 5%. 106 Resultados Tabla 29.- Casos DILI por medicamentos convencionales en el Registro Español Nombre Medicamento N Edad Media (y) Mujeres, n (%) Reexp HEPATOCELULAR n (%) COLESTÁSICO n (%) MIXTO n (%) ICTERICIA n (%) ANTICUERPOS POSITIVOS n (%) HOSPITAL n (%) THO/FALLC n (%) Amoxicilinaclavulánico 157 59 72 (46%) 8 63 (40) 45 (29) 49(31) 132 (84) 32 (20) 108 (69) 1(0,6)/2(1)* RIP+INH+PIZ 28 52 7(26%) 1 21 (75) 5 (18) 2 (7) 17 (61) 4 (14) 20 (71) 2 (7)/ 3 (11) Ebrotidina ǂ 22 56 10 (50%) 1 21 (95) - 1 (5) 18 (82) 8 (36) 13 (59) 0/ 1 (5) Flutamida 21 64 3 (14%) 0 14 (66) 2 (10) 5 (24) 16 (76) - 12 (57) 1 (5)/ 2 (10) Isoniazida 21 52 9 (41%) 0 20 (95) 1 (5) - 13 (62) 6 (29) 8 (38) - Ibuprofeno 20 53 12 (52%) 1 9 (45) 2 (10) 9 (45) 13 (65) 3 (15) 12 (60) 1(5)/ 1 (5) Diclofenaco 17 57 8 (44%) 1 17 (100) - - 10 (59) 4 (24) 8 (47) - Ticlopidina 13 68 2 (17%) 1 7 (54) 5 (38) 1 (8) 10 (77) 2 (15) 9 (69) - Atorvastatina 12 66 6 (40%) 1 6 (50) 3 (25) 3 (25) 6 (50) 5 (42) 4 (33) - Fluvastatina 11 57 8 (57%) 1 6 (55) - 5 (45) 6 (55) 4 (36) 4 (36) - Paroxetina 11 42 9 (82%) 1 8 (73) 1 (9) 2 (18) 3 (27) - 5 (45) - Azatioprina 10 52 4 (40%) 1 2 (20) 6 (60) 2 (20) 2 (20) 3 (30) 2 (20) - Simvastatina 10 65 7 (63%) 0 8 (80) 1 (10) - 5 (50) 2 (20) 6 (60) - Levofloxacino 9 65 6 (54%) 0 4 (44) 5 (56) - 3 (33) 2 (22) 6 (67) - Nimesulida ǂ 9 58 8(89%) 0 7 (78) 2 (22) - 8 (89) 1 (11) 6 (67) 1(14)/ 1(14) Bentazepam 7 55 4(67%) 0 5 (71) - 2 (29) 2 (29) 2 (29) 3 (43) - Carbamazepina 7 50 6(75%) 0 4 (57) 1 (14) 2 (29) 3 (43) - 5 (71) 0/ 1(14) Tetrabamato ǂ 7 57 4(57%) 0 6 (86) 1 (14) - 3 (43) 1 (14) 2 (29) - Tiamazol 7 54 6(86%) 0 2 (29) 4 (57) 1 (14) 6 (86) - 4 (57) - Ácido valproico 7 41 8(100%) 1 6 (86) 1 (14) - 4 (57) 1 (14) 3 (43) - * Dos casos tienen otros factores para explicar el fallo hepático fulminante. Un caso es agudo sobre un episodio crónico y otro es un caso de reexposición inadvertida. ǂRetirada del medicamento por toxicidad hepática. Ebrotidina retirada en 1988, Nimesulida y Tebramato en 2002. RIP+INH+PIZ : Rifampicina + Isoniazida + Pirazanimida. Resultados 107 En la siguiente gráfica se muestra una comparativa del tipo de daño hepático producido en los distintos casos de DILI: hierbas y suplementos dietéticos, distintos grupos farmacológicos y esteroides anabolizantes. El daño hepatocelular es siempre predominante, destacando sobre todo en el grupo por hierbas medicinales. Gráfica 1.- Tipo de Daño Hepático en los casos de DILI por los distintos medicamentos y otras sustancias 0% 20% 40% 60% 80% 100% AMOXICILINA-CLAVULÁNICO ANTIINFECCIOSOS SISTEMA NERVIOSO SISTEMA CARDIOVASCULAR AINES AGENTES ANTINEOPLASICOS ESTEROIDES ANABOLIZANTES HIERBAS Y SUPLEMENTOS DIETÉTICOS Mixto Colestásico Hepatocelular Resultados 108 A continuación se representa el perfil bioquímico según el tipo de daño hepático (hepatocelular o colestásico-mixto) en los casos de DILI por hierbas y suplementos dietéticos, por distintos fármacos y por esteroides anabolizantes. Se observaron valores más elevados de bilirrubina total en los casos DILI por esteroides anabolizantes en comparación con el resto de medicamentos, independientemente del tipo de daño. Además, estos casos presentan un valor medio menor de ALT en el pico que en casos por hierbas medicinales y fármacos del sistema nervioso. También se encontraron valores de fosfatasa alcalina menores en los casos por esteroides anabolizantes frente a HDS y fármacos del sistema cardiovascular. Resultados 109 Test Kruskal-Wallis: *p<0.001 vs resto de medicamentos, ** p=0.012 vs sistema nervioso y HDS, † p<0.001 EAA vs resto de medicamentos, † † p=0.01 EAA vs HDS y sistema cardiovascular 010 20 30 40 50 AINEs AMOXICILINA-CLAVULÁNICO ESTEROIDES ANABOLIZANTES HIERBAS Y SUPLEMENTOS DIETETICOS SISTEMA CARDIOVASCULAR SISTEMA NERVIOSO PICO MEDIO BT (xLSN) PICO MEDIO ALT(xLSN) PICO MEDIO FA(xLSN) 020 40 †P<0.001 †† P=0.01 *P<0.001 **P=0.012 *P<0.001 DAÑO HEPATOCELULAR DAÑO COLESTÁSICO-MIXTO Gráficas 2 y 3.- Perfil Bioquímico en los casos de DILI por los distintos medicamentos y otras sustancias según el tipo de daño hepático Resultados 116 IV. 4.1 Análisis de los niveles de pico de bilirrubina y de creatinina sérica según tipo de daño En la siguiente gráfica se muestran los valores de bilirrubina total (xLSN) y de creatinina sérica (mg/dl) en el pico de elevación en 36 casos de DILI por anabolizantes (donde los valores de bilirrubina total al pico y de creatinina sérica están disponibles). De este estudio son 27 pacientes y nueve son de estudios publicados en la literatura (n = 3) Krishnan et al167, (n = 2) Kafrouni et al168, (n = 5) Shah et al169). Los casos fueron clasificados por tipo de daño en hepatocelular o colestásico. La línea horizontal representa un valor de creatinina sérica de 1.5 mg/dl y la línea vertical indica un valor de bilirrubina de 21.5 xLSN, este es el mejor punto de corte encontrado para predecir daño renal agudo. Todos los casos que desarrollan daño renal (creatinina sérica >1.5 mg/dl) son señalados con un círculo. Gráfica 5.- Niveles pico de bilirrubina total y creatinina sérica según tipo de daño (hepatocelular o colestásico) OR 1.26 (95% CI: 1.035-1.526); p=0.021 Seis pacientes de nuestra cohorte y cinco de los casos publicados desarrollan daño renal durante el episodio de DILI con una resolución completa en todos los casos. Los Resultados 117 once pacientes tienen un pico de bilirrubina total significativamente más elevado que aquellos que no desarrollan daño renal (p<0.001). Además, el daño renal fue asociado exclusivamente al patrón colestásico. IV. 5. ANÁLISIS CONJUNTO DE LOS CASOS DILI RECOGIDOS EN AMBOS REGISTROS (SPANISH DILI REGISTRY Y SLATINDILI NETWORK) Una vez fusionados los casos de ambos Registros, las diferencias entre DILI producido por plantas medicinales (n=47) frente a los producidos por medicamentos (n=981) se confirman (menor edad, y mayor incremento de transaminasas y bilirrubina en los casos atribuibles a hierbas). Además, se detectan ahora diferencias en la gravedad, en el sentido de una mayor proporción de casos fatales en este mismo grupo. La reexposición inadvertida es mayor en los casos relacionados con el consumo de plantas medicinales, si bien no alcanza una significación. Tabla 33.- Descripción de las características demográficas, bioquímicas y de la gravedad de ambos registros (Spanish DILI Registry y SLATINDILI Network) Hierbas y Suplementos Dietéticos N = 47 Medicamentos Convencionales N = 981 Valor p Edad media años (rango) 46 (16-78) 55 (11-90) 0.001 Mujeres, n (%) 28 (60) 504 (51) 0.3 Hepatocelular al inicio 34 (83) 587 (61) 0.005 Enzimas hepáticas al inicio ALT (ULN), media (rango) FA (ULN), media (rango) BT (mg/dl), media (rango) 31 (0.6-84) 1.5 (0.4-8.5) 9 (0.4-37) 19 (0.3-203) 2.3 (0.2-22) 7 (0.1-46) <0.001 0.03 0.03 Gravedad, n (%) Leve Moderada + Grave Fatal (THO/Fallecimiento) n(%) 10 (22) 31 (67) 2(5)/3(7) 307 (32) 609 (64) 18(2)/22(2) 0.05 Reexposición, n (%) 4 (9) 54 (6) 0.6 Resultados 118 IV. 6. REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA DE LAS HIERBAS Y SUPLEMENTOS DIETÉTICOS QUE HAN PRODUCIDO CASOS DE DILI De cara a poder presentar una revisión global y actualizada de los casos de DILI publicados en artículos y bases de datos, se ha realizado una búsqueda bibliográfica en Pubmed, LiverTox139 y en la página web de la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (www.aemps.es) para describir las principales características de las hierbas y suplementos dietéticos que producen daño hepático. Se presenta dicha revisión en la siguiente tabla ordenando las sustancias o plantas medicinales por orden alfabético. Indicando la denominación oficial y común, el uso más frecuente de la hierba o suplemento, el componente tóxico sospechoso el mecanismo de toxicidad, el fenotipo y la histología hepática. 119 Resultados Tabla 34.- Descripción de las hierbas y suplementos dietéticos (nombre, uso común, mecanismo de toxicidad, fenotipo e histología) HIERBAS Y SUPLEMENTOS DIETÉTICOS (Nombres botánicos) Uso Común Sospecha de componente tóxico/ Mecanismo de toxicidad Fenotipo Histología hepática Comentarios Aloe (Aloe perfoliata var. Vera Aloe barbadensis, Aloe arborescens) Dolencias gastrointestinales y emoliente tópico Más de 75 ingredientes identificados, incluyendo antraquinonas, vitaminas, y enzimas. El mecanismo tóxico es desconocido Mujeres, edad media de 55 a 62 años. Daño HC Inflamación portal, lobular con infiltrados eosinófilos y cuerpos acidófilos Reexposición positiva (Yang et al. 2010)170 Esteroides anabólicos androgénicos Culturismo (Body building) Estanozolol Metilepitiostanol Metasterona El mecanismo tóxico es desconocido Varones, edad media de 32 años, tiempo medio de aparición 72 días. Principalmente daño HC, con ictericia (92%) y hospitalización. Altos niveles de bilirrubina total con riesgo de desarrollar fallo renal agudo. Casos de FHF/THO Colestasis intrahepática, esteatosis hepática y/o peliosis hepática. Tumores hepáticos (adenoma hepatocelular y carcinoma) En la UE, si un "suplemento dietético" contiene sustancias fraudulentas se considera "medicamento ilegal" y es retirado del mercado (ejemplos, EPISTANE y EPISDROL) (AEMPS, 2013)171 120 Resultados Atractylis gummifera (Cardo Rueca, Remedio de Africa) Antipirético, antiemético, abortivo, diurético, goma de mascar Contiene atractilósido y carboxiatractilósido. Inhibe la gluconeogénesis mediante interferencia con la fosforilación oxidativa. Se desencadena apoptosis mediante la inducción de la permeabilidad mitocondrial Casos de intoxicación en África con insuficiencia hepática y necrosis renal (edad media 9 años). Aparición de síntomas pocas horas después del consumo. La mayoría desarrollaron FHF Necrosis hepática difusa (Hamouda et al)172 Hierbas Ayurvédicas: Psoralea corylifolia, Acacia catechu, Eclipta alba or Bacopa monnieri, Vetivexia zizaniodis Con fines diversos. Remedio tradicional en India Posible contaminación con metales pesados (mercurio, plomo, arsénico) Hepatitis aguda y crónica Hepatitis granulomatosa, cirrosis (Saper et al. 2008)173 (Ernst, 2002)174 Bajiaolian (Dysosma pleianthum) Múltiples usos: tratamiento de la mordedura de serpiente, lumbago, dismenorrea. Podofilotoxina Principalmente mujer (de 33 a 56 años). Con dosis únicas de entre 12 y 60 g. Alteración perfil hepático con trombocitopenia, leucopenia y ataxia sensorial (Kao et al. 1992)175 121 Resultados Black cohosh (Cimicifuga racemosa, Rizoma de Actaea racemosa) Mejora de la sintomatología vasomotora de la menopausia Glucósidos terpénicos (actein, cimicifugoside, 27deoxyactein) Mecanismo fisiopatológico desconocido. Inhibidor débil del CYP2D6 Hepatitis con características de autoinmune. Mujer, edad media de 55 años. Aparición de síntomas 4 meses después del consumo. Tiempo medio de resolución 12 semanas. El daño hepático puede variar desde el incremento transitorio de las enzimas hepáticas a necrosis hepática con FHF Reacciones alérgicas asociadas. Alerta de seguridad sobre posible asociación con lesiones hepáticas. AEMPS 2006 (nota informativa)176 HMPC 2010 (assessment report)177 (Chow et al. 2008)178 Extracto de hojas de Boldo Boldo-do-chile (Peumus boldus Molina) Para trastornos hepáticos y gastrointestinales Contiene alcaloides, boldina flavonoides, y aceite de Chenopodium. Ascaridol es el ingrediente tóxico que inhibe la fosforilación oxidativa Edad media de 82 años. Aparición de síntomas 10 meses después del consumo. Daño principalmente HC. Tiempo medio de resolución de 1 mes (EMA,2009; Piscaglia et al. 2005)179,180 122 Resultados Callilepsis laureola (Impila, remedio Zulu) Problemas gástricos, infestaciones de tenia, tos, impotencia Atractilósidos que inhiben el transporte de ADP y ATP y bloqueo mitocondrial de la fosforilación oxidativa. Citotoxicidad sobre células hepáticas G2 mediada por agotamiento de glutatión Casos de hepatitis aguda y daño renal. Alta tasa de mortalidad, más del 90% en 5 días Necrosis hepática difusa (Sohni, 2002)181 Camellia sinensis, Té verde (Chá verde) Pérdida de peso Las catequinas y sus ésteres gálicos de ácido (galato de epigalocatecol) inducen daño por estrés oxidativo a nivel hepático Predominio en mujeres jóvenes. Con frecuencia daño HC agudo. Aparición de síntomas desde 10 días a 7 meses. Casos de FHF/THO Infiltrados inflamatorios colestásicos, ocasionalmente esteatosis, y necrosis Reexposición positiva de Exolise, un extracto hidroalcohólico de C. sinensis, que ha sido retirado por la AEMPS. (García-Cortes et al. 2008; Bonkovvsky, 2006; AEMPS, 2003)182,183,184 Camphor (Cinnamomum camphora) Alcanfor Rubefaciente, mucolítico. Administración oral y tópica Cicloterpenos. Inactivación ribosomal de proteínas. El alcanfor es metabolizado en el hígado. Mayor susceptibilidad en niños pequeños por inmadurez hepática Hepatitis aguda debido a exposición accidental de altas dosis. Dos casos (2 y 6 meses). Aparición del cuadro a los 2-5 días Hepatitis aguda, similar al Síndrome de Reye. Necrosis Contraindicado en niños menores de 2 años. (Jiménez et al. 1983; UC et al. 2000)185,186 123 Resultados Cáscara sagrada (Rhamnus purshiana, cascara buckthorn, Sacred bark) Estreñimiento Glicósidos antracenos, antraquinonas Edad media 40 años. Aparición de síntomas desde pocos días a 2 meses. Daño HC. Intensidad clínica variable, generalmente resuelta con la retirada. Algunos casos graves con FHF, ascitis e hipertensión portal Hepatitis colestásica, lesión biliar, inflamación y fibrosis portal, esteatosis leve (Nadir et al. 2000)187 Cassia angustifolia y Cassia acutifolia (Cassia Senna, Senosides, senna glycosides) Estreñimiento Los Senósidos son degradados por bacterias intestinales a un metabolito activo, reinantrona (glucósido antraceno). La hepatotoxicidad de rein implica deterioro de la función mitocondrial Edad media de 78 años. Aparición de síntomas 5 meses tras el consumo. Principalmente daño HC. Tiempo medio de resolución de 1 mes Infiltración celular a nivel portal y lobular, extensa necrosis centrolobular. Colestasis canalicular Reexposición positiva. (García-Cortes et al. 2008)182 124 Resultados Centella asiática Tratamiento de heridas, úlceras y lepra. Cicatrizante. Tratamiento inespecífico de trastornos físicos y mentales Los triterpenoides pueden producir lesión hepática por inducción de la apoptosis y alteración de membranas celulares Principalmente mujeres, edad media 54 años. Aparición de síntomas entre 20 y 60 días después del consumo. Principalmente patrón HC con características autoinmunes (ASMA positivo). Tiempo medio de resolución 2 meses Necrosis celular y apoptosis (degeneración eosinofílica), e infiltración linfoplasmocítica Reexposición positiva. (Jorge et al. 2005)188 Chaparral (Larrea tridentate, Larrea divariatica) Greasewood o creosote bush Miscelánea: bronquitis, dolor reumático, pérdida de peso, dolor de estómago y como tónico hepático Ác. nordihidroguayarético, es una lignina con actividad estrogénica. Potente inhibidor de la vía de la ciclooxigenasa Asociado con daño hepático agudo y/o crónico irreversible (cirrosis) con FHF/THO. Predominio femenino, edad desde 25-60 años. Aparición tras 3-52 semanas. El tiempo de resolución de 1 a 17 semanas Hepatitis colestásica, cambios biliares, cirrosis, necrosis masiva Los fitoestrógenos pueden potenciar los efectos del ácido nordihidroguayarético. (Sheikh et al. 1997)189 Chelidonium majus (Chelidonium majus, Greater celandine) Dispepsia, síndrome del intestino irritable, cálculos biliares, dolor abdominal Alcaloides Daños principalmente HC con casos de características autoinmune (ANA y ASMA positivo). Predominan mujeres, edad media 50 años. Aparición tras 28-270 días .Generalmente resolución Hepatitis crónica, cirrosis, hepatitis colestásica, necrosis masiva Reexposición positiva. (Benninger et al. 1999)190 125 Resultados Remedios Herbales Chinos y tés: Chaso or Onshido Pérdida de peso El componente tóxico puede ser el N-nitroso fenfluramina. Agota el ATP, disminuyendo la fosforilación oxidativa mitocondrial Principalmente en mujeres. Edad media 48 años. Aparición entre 540 días. Principalmente daño HC y mixto. Tiempo de resolución 45 días (rango 10-180 días). Caso de FHF/THO y/o fallecimiento Necrosis difusa o masiva con inflitrado inflamatorio inespecífico. Proliferación ductal con éstasis biliar y puente de fibrosis (Adachi et al, 2003)191 Jin Bu Huan (Lycopodium serratum) Hipnótico Levotetrahidropalmatina es el ingrediente activo con estructura similar a los alcaloides de pirrolizidina Principalmente varones, edad media 49 años. Aparición de los síntomas desde 752 semanas. El tiempo de resolución entre 2-30 semanas Hepatitis crónica, inflamación linfocítica portal y del parénquima, fibrosis portal, necrosis focal, esteatosis, hepatitis colestásica (Woolf et al. 1994)192 (Picciotto et al. 1998)193 Licor Gan Cao (Glycyrrhiza uralensis, Radix Glycyrrhizae) Elaboración de caramelos y dulces. Hepatitis crónica viral Ácido Glicirricina. Posible inhibición de NA/K ATPasa. Los triterpenoides promueven la apoptosis. Otros componentes incluyen flavonoides, isoflavonoides y cumarinas Principalmente hombres. Edad media 46 años. Aparición de los síntomas a los 2 meses (rango 1-4 meses). Tiempo medio de resolución 2 meses. Un paciente desarrolló FHF/OLT Necrosis centrolobular y fibrosis en los casos de consumo prolongado. (Yuen et al. 2006)194 (Shah et al. 2012)195 Ma-Huang (Ephedra sinica, Ephedra sp.) Pérdida de peso El tóxico sospechoso es la efedrina Daño HC. Edad media 40 años. Aparición de los síntomas a las 15 semanas. Casos de FHF/THO y fallecimiento Necrosis centrolobular (Skoulidis et al. 2005; Neff et al. 2004; Nadir et al. 1996)196,197,198