Test de screening en Patología Endocrina como responsable de fibrilación auricular

UNIVERSIDAD DE MALAGA FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE MEDICINA Y DERMATOLOGÍA TEST DE SCREENING EN PATOLOGIA ENDOCRINA COMO RESPONSABLE DE FIBRILACION AURICULAR Isabel María Piñero Uribe Bajo la dirección de los doctores D. Francisco Tinahones Madueño D. Manuel de Mora Martín Málaga, 2015 AUTOR: Isabel María Piñero Uribe http://orcid.org/0000-0002-0948-836X EDITA: Publicaciones y Divulgación Científica. Universidad de Málaga Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercialSinObraDerivada 4.0 Internacional: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/legalcode Cualquier parte de esta obra se puede reproducir sin autorización pero con el reconocimiento y atribución de los autores. No se puede hacer uso comercial de la obra y no se puede alterar, transformar o hacer obras derivadas. Esta Tesis Doctoral está depositada en el Repositorio Institucional de la Universidad de Málaga (RIUMA): riuma.uma.es El trabajo de investigación que se expone en esta Memoria Doctoral realizado por Dª. Isabel Mª Piñero Uribe con título «Test de screening en patología endocrina como responsable de fibrilación auricular» ha sido realizado en el Servicio de Cardiología del Hospital Regional Universitario Carlos Haya, bajo la dirección de los doctores D. Francisco José Tinahones Madueño y D. Manuel de Mora Martín, considerando que cumple todos los requisitos establecidos en la normativa vigente para su presentación y defensa pública y optar así al grado de doctora. A mi familia y, en especial, a mi hija Sofía. AGRADECIMIENTOS A los doctores D. Francisco José Tinahones Madueño y D. Manuel de Mora Martín, sin cuyo apoyo tanto científico como personal no hubiera sido posible realizar este trabajo. A todo el equipo del Servicio de Laboratorio del Hospital Regional por su inestimable ayuda e interés, especialmente a la Dra. Díez de los Ríos sin cuya aportación en esta investigación no hubiese sido posible. A mis compañeros Adjuntos y Residentes de Cardiología del Hospital Carlos Haya por su ayuda desinteresada y su paciencia infinita. A mi esposo, por el apoyo incondicional y el aliento recibido a lo largo de todo el proyecto. ÍNDICE .........................................................................................................1 1. CONSIDERACIONES GENERALES DE LA FIBRILACIÓN AURICULAR ...................................................................................................................................7 1.1. CONCEPTO Y CLASIFICACIÓN..............................................................7 1.2. EPIDEMIOLOGÍA..................................................................................8 1.3. ETIOPATOGENIA................................................................................10 1.3.1. CAMBIOS EN LA ACTIVIDAD ELÉCTRICA, CONTRÁCTIL Y ESTRUCTURALES.............................................................................................................................10 1.3.2. RELACION CON EL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA...................................................................................................................................15 1.3.3. FACTORES GENÉTICOS.......................................................................16 1.4. FACTORES ASOCIADOS........................................................................18 1.4.1. DIABETES. .............................................................................................18 1.4.2. HIPERTENSION ARTERIAL............................................................18 1.4.3. SÍNDROME DE APNEA-HIPOPNEA DEL SUEÑO. ...........................19 1.4.4. INSUFICIENCIA CARDIACA, VALVULOPATÍAS Y CARDIOPATÍA ISQUEMICA...........................................................................................................................20 1.4.5. MIOCARDIOPATÍA HIPERTRóFICA...................................................23 1.4.6. CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS...........................................................23 1.4.7. CIRUGIAS TORACICAS Y PROCEDIMIENTOS INTERVENCIONISTAS......................................................................................................................................24 1.4.8. ARRITMIAS SUPRAVENTRICULARES..............................................27 1.4.9. SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO....................................................27 1 nicamente importante: después de ese momento la probabilidad de una cardioversión espontánea es menor, y debe considerarse la anticoagulación si tiene indicación o se piensa en una futura cardioversión. - Se considera FA persistente cuando un episodio de FA dura más de 7 días - FA persistente de larga duración es la que se ha prolongado durante 12 meses o más. - Se considera FA permanente cuando la arritmia es aceptada por el paciente (y el médico). Más que un atributo fisiopatológico se trata de una actitud terapéutica. Esta actitud puede depender de los síntomas, eficacia del tratamiento y de las preferencias del paciente y el médico. -FA no valvular: se trata de aquellas FA que aparecen en pacientes que no presentan estenosis mitral, prótesis valvulares cardíacas (biológicas o mecánicas) o reparación de la válvula mitral. [1] 1.2. EPIDEMIOLOGÍA. La problemática de la fibrilación auricular viene dada por sus cifras epidemológicas. Diversos estudios americanos calculan que en EE.UU la prevalencia es del 1,12% y que esta cifra se irá incrementando en los próximos años, alcanzando el doble hacia 2050 como consecuencia del envejecimiento poblacional, alcanzando 7-12 millones de personas según los diferentes estudios. [3,4] En Europa, la prevalencia se sitúa entre el 1 y el 2%, siendo la previsión que alcance el doble en los próximos 50 años. En España se realizó en 2013 un estudio transversal en población mayor de 40 años 8 y se encontró que la prevalencia era considerablemente elevada, alrededor del 4,4% (más de un millón de pacientes), similar en varones y mujeres y que aumenta progresivamente con la edad [6] pero carecemos de estudios realmente epidemiológicos y hay datos muy diferentes entre sí. En EE.UU. se encontró que la prevalencia aumentaba significativamente con la edad. El 45% de los pacientes con FA tenían 75 años o más. La prevalencia en personas menores de 50 años fue de 0,1%, frente al 9% observado en personas de 80 o más años. La prevalencia fue ligeramente mayor en hombres que en mujeres en cualquier rango de edad. La prevalencia también fue mayor en pacientes de raza blanca por encima de los 50 años frente a pacientes de raza negra en el mismo rango de edad (2,2% vs. 1,5%). [7] En Europa, los datos son similares. La prevalencia de FA en los pacientes de más de 50 años fue del 5,5% (también con un ligero aumento de la prevalencia de los hombres respecto a las mujeres). También aumenta significativamente con la edad. La prevalencia en personas de 55-60 años fue de 0,7%, afrente al 17,8% en mayores de 85 años. También se encontró que la incidencia de FA aumenta con la edad. En personas de 55-60 años la incidencia fue de 1,1/1.000 habitantes-año, frente a 20,7/1.000 personas-año en el tramo de 80-85 años, estabilizándose en personas mayores de 85 años. [8] En España los datos no son tan completos aunque orientan a que la situación sería similar a la que se presenta en EE.UU. y el resto de Europa. [9,10]. La prevalencia estaría básicamente constituida por FA permanente (alrededor del 60%), seguida de la paroxística (14%), persistente (13%). [11] 9 1.3. ETIOPATOGENIA. La FA se caracteriza por tender a la autoperpetuación. Existen cambios en la función y estructura de la aurícula que explican el desarrollo de un sustrato arritmogénico. Los mecanismos de la FA son complejos y aunque en los últimos años hay avances en diferentes direcciones, la etiopatogenia no es aún del todo conocida. Lo que los diferentes estudios parecen orientar es que podrían existir diferentes mecanismos moleculares en los diferentes contextos clínicos, es decir, que los mecanismos fisiopatológicos no serían los mismos en un paciente sin cardiopatía estructural que uno que tenga insuficiencia cardíaca o una valvulopatía, o incluso en las FA familiares. 1.3.1. CAMBIOS EN LA ACTIVIDAD ELÉCTRICA, CONTRÁCTIL Y ESTRUCTURALES. Uno de los mecanismos descritos sería una alteración o remodelado eléctrico. Inicialmente se propuso la teoría del origen focal que proponía la existencia de uno o varios focos que, al descargar rápidamente, causarían y perpetuarían la FA [12]. La teoría de la reentrada múltiple sería algo más compleja. Habría un acortamiento del potencial de acción y del periodo refractario auricular, así como una pérdida de adaptación de ambos a la frecuencia cardíaca. Por otro lado habría una disminución de la velocidad de conducción. Esto permitiría el mecanismo de la reentrada al mantenerse siempre una zona excitable en el circuito. Como se verá más adelante, diferentes teorías en cuanto a los canales de calcio o las uniones gap de los miocitos auriculares se han propuesto para explicar a nivel molecular dichas alteraciones en la conducción auricular. No obstante, el acortamiento del potencial de acción y el periodo refractario auricular no son los 10 únicos responsables de la FA permanente ya que se ha comprobado que tras periodos muy prolongados en FA el remodelado eléctrico puede ser completamente reversible. El periodo refractario auricular suele recuperarse al poco tiempo de la cardioversión aunque la vulnerabilidad de la recaída puede mantenerse hasta semanas después de que el remodelado desaparezca [13]. Igualmente, tras una cardioversión persiste una alteración de la contractilidad auricular que se correlaciona con la duración de la FA y que la recuperación completa de la contractilidad auricular puede durar meses si ha sido una FA prolongada más de 6 meses. Este aturdimiento auricular es independiente del tipo de cardioversión que se realice y puede ser responsable de aparición de trombos «de novo» tras una cardioversión con el consiguiente peligro embolígeno. Mientras la disfunción contráctil auricular tras FA de corta duración parece relacionarse con cambios en el metabolismo celular, los episodios prolongados se asocian a cambios adicionales que causan una disfunción persistente, debido principalmente a la reducción de las corrientes de calcio de tipo L. La miolisis de miocitos auriculares causa una pérdida adicional de la contractilidad. Este mecanismo explica en parte la brecha temporal existente entre la recuperación del remodelado eléctrico (dias) al contractil (meses). Por otro lado, se producen también cambios estructurales. La FA causa alteraciones de la ultraestructura de los miocitos auriculares similares a las producidas en los miocitos ventriculares sometidos a una isquemia crónica (hibernación). Se produce una desdiferenciación hacia un estadio fetal del desarrollo. Los cambios estructurales que su11 fren los miocitos auriculares incluyen: incremento del tamaño celular (hipertrofia), acumulación perinuclear de glucógeno, pérdida central de sarcómeros (miolisis), alteraciones en la expresión de conexinas, cambios en la morfología de las mitocondrias, fragmentación del retículo sarcoplásmico, distribución homogénea de la cromatina nuclear y cambios en la cantidad y localización de proteínas estructurales celulares [14]. Como ya se ha comentado, las alteraciones en la distribución de las conexinas pueden jugar un papel en la formación de un sustrato para el desarrollo de circuitos de microrreentradas, aunque su contribución exacta requiere investigación adicional. La hipertrofia de los miocitos podría aumentar el retraso en la propagación del estímulo eléctrico entre miocitos en sentido transversal, aumentando el fenómeno de anisotropía. Estos cambios estructurales causados por la FA no se pueden atribuir a un proceso degenerativo, puesto que están ausentes signos de cambios irreversibles hacia la muerte celular, así como los marcadores de apoptosis. Se consideran que son consecuencia de la sobrecarga crónica de calcio y el estrés metabólico. Por otro lado, también se ha descrito la aparición de cambios degenerativos, como la fibrosis pero esta podría asociarse con mayor frecuencia a pacientes con edad avanzada o con cardiopatías estructurales asociadas. Lo que no está claro es si la fibrosis se debe a la FA per se o la cardiopatía de base [14] o si quiera si es un factor causal en sí misma, pero ha cobrado gran importancia ya que diversos fármacos han demostrado retrasar el remodelado estructural y disminuir la estabilidad en FA en probable relación a su efecto antifibrótico (estatinas, ácidos grasos poliinsaturados, y en especial, IECAS y bloqueadores de los receptores de angiotensina). Los anteriores procesos, remodelado eléctrico, contráctil y estructural se interrela12 cionan entre sí. Se ha propuesto un mecanismo de retroalimentación entre los tres tipos de remodelado anteriormente descritos: Figura 1. Tomada de Allessie M, Ausma J, Schotten U. Electrical, contractile and structural remodeling during atrial fibrillation. Cardiovasc Res 2002; 54: 230-46. [15] La disminución de la actividad del los canales del calcio sería el mecanismo inicial del remodelado eléctrico y contráctil. El estiramiento de los miocitos auriculares produce una pérdida de contractilidad que actúa de estímulo al remodelado estructural. El resultado es la dilatación de la aurícula, que favorece la aparición de circuitos de reentrada (refractariedad acortada y velocidad de conducción disminuida) y la anisotropía (conducción en zig-zag), ésta última sería resultado de la alteración de la expresión de 13 las conexinas o de la estructura auricular (fibrosis endo y perimisial o disociación de haces auriculares). La inflamación, bien por una enfermedad sistémica con aumento de PCR, o por la misma miolisis pueden promover o estabilizar la FA. Existe una relación con la elevación de la PCR y la incidencia y prevalencia de FA, y hay estudios que relacionan el incremento de la PCR con la probabilidad de padecer en FA en el contexto de un síndrome coronario agudo o en pacientes sometidos a bypass cardiopulmonar. [16] La PCR y la IL-6 se relacionan con un estado protrombótico, asociándose a un aumento de los eventos cardiovasculares. Las células inflamatorias activadas (monocitos, macrófagos y linfocitos) desencadenan la disfunción endotelial, la activación plaquetaria y el incremento de la producción de fibrinógeno. Los linfocitos activados sintetizan la IL-2 y la IL-6, mientras que los monocitos y macrófagos producen IL-8, proteína quimioatrayente de monocitos y factor de necrosis tumoral alfa. La IL-6 estimula la síntesis de fibrinógeno y aumenta la expresión del factor tisular. La IL-8 aumenta el factor de von Willebrand y la selectina P. Se producen interacciones entre las células mononucleares y las plaquetas resultado de la sobreexpresión del FT en las células mononucleares que finalizarían activando las plaquetas. Estas plaquetas activadas en la FA inducen la producción de otros biomarcadores inflamatorios a través de vías mediadas por CD40-CD40L que perpetuarían este círculo. [17]. Además, esta activación de factores de la coagulación, junto con la estasia sanguínea que se produce a nivel auricular, explicaría la trombogenicidad de la FA que posteriormente se relaciona clínicamente con ICTUS, etc. 14 Figura 2. Tomada de Guo Y, Lip GY, Apostolakis S. Inflammation in atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2012; 60: 2263-70. 1.3.2. RELACION CON EL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA. La angiotensina II posee propiedades proinflamatorias, incrementando la producción de citocinas inflamatorias, moléculas de adhesión y selectinas [18],y recluta neutrófilos. A su vez, la inflamación por sí misma actúa como estímulo para la producción de angiotensina. Por ejemplo, la PCR y el TNF-a aumentan receptores de angiotensina de tipo I de las células musculares lisas vasculares y de los fibroblastos cardiacos, respectivamente. El tejido auricular humano también expresa receptores de la angiotensina 15 II. Además, el tejido auricular humano expresa la enzima convertidora de la angiotensina, con la capacidad de producir a nivel local la angiotensina II. Existe evidencia histológica que confirma que los diferentes tipos de FA dan lugar a un aumento en la expresión del receptor de angiotensina II, y esto podría estar relacionado con un aumento de la muerte celular auricular y la infiltración leucocitaria. Se ha relacionado la existencia de determinados polimorfismos del gen del SRAA con un riesgo incrementado de desarrollo de FA. Todos estos datos van a favor de que puede existir un nexo entre la FA, el SRAA y la inflamación. 1.3.3. FACTORES GENÉTICOS. Tanto estudios epimiológicos como los estudios realizados en familias con FA de aparición temprana han demostrado una base genética de la FA [19,20]. Se han identificado mutaciones en los genes KCNQ1, KCNE2, KCNJ2 y KCNJ5, que provocan hiperfunción de los canales de K, acelerando la repolarización y acortando el potencial de acción y , en consecuencia haría posible el mantenimiento de pequeños circuitos de reentrada y facilitaría el mantenimiento de la FA. En el extremo opuesto, una mutación en el gen KCNA5 que causa una pérdida de función, alarga la repolarización celular, capaz de provocar postpotenciales precoces que pueden iniciar episodios de FA [21-24]. También, mutaciones en el gen SCN5A, que codifica la función de las corrientes de Na (relacionado con el síndrome de Brugada y de QT largo), se asocian a la aparición de FA. Una de ellas ocasiona retraso en su inactivación que daría lugar a una prolongación de la duración del potencial de acción y a la aparición de postpotenciales. En otra, habría un aumento de su función, aumentando la excitabilidad celular [25]. 16 Adicionalmente, fibrosis y remodelación del canal iónico no son mecanismos mutuamente excluyentes. Los ratones heterocigotos para SCN5A presentan fibrosis relacionada con la edad en el nodo sinoauricular, así como en aurículas y los ventrículos. Por lo tanto , es razonable suponer que la remodelación estructural e iónica puede contribuir a la disfunción nódulo sinoauricular sinérgicamente, en especial en la población de edad avanzada [26] Una mutación en el gen que codifica el péptido natriurético auricular produciendo un aumento de sus niveles circulantes se relaciona con la aparición de FA. Aunque el mecanismo no está claro, parece que podría acortar la repolarización celular, pero también podría actuar a través de mecanismos inflamatorios, ya que el péptido natriurético auricular es un conocido mediador de inflamación. Otra alteración genética identificada afecta a la función de las conexinas de las uniones celulares facilitando la transmisión intracelular del impulso eléctrico. Se ha identificado una mutación en la conexina 40, que se encuentra en la aurícula pero no en el ventrículo, que produce una pérdida de función heterogénea ocasionando una dispersión de la velocidad de conducción en el tejido auricular, que favorecería la reentrada[27]. El hecho de que alteraciones tan diferentes e incluso opuestas se relacionen con la aparición de FA da una idea de la complejidad y variedad de sus mecanismos y permite entender la respuesta tan variada a los tratamientos que presentan en la clínica los pacientes. 17 importante de la aurícula derecha y cicatrices secundarias a la cirugía [44]. La operación de Fontan y sus modificaciones se ha utilizado para tratar la atresia tricúspide, la atresia pulmonar o el síndrome de ventrículo izquierdo hipoplásico, aunque la asociación con FA es menor que con otras arritmias. 1.4.7. CIRUGIAS TORACICAS Y PROCEDIMIENTOS INTERVENCIONISTAS. La aparición de FA se produce en 10% a 65% de los pacientes después de la cirugía cardíaca, generalmente en el segundo o tercer día postoperatorio. La fibrilación auricular postoperatoria se asocia con aumento de la morbilidad y mortalidad, y estancias hospitalarias más largas. El uso profiláctico de los bloqueadores beta-adrenérgicos reduce la incidencia de fibrilación auricular postoperatoria y debería ser administrada antes y después de la cirugía cardíaca a todos los pacientes que no tengan contraindicación para los mismos. La amiodarona profiláctica debería ser considerada en pacientes de muy alto riesgo. Para los pacientes que desarrollan fibrilación auricular tras cirugía cardiaca, se debe seleccionar una estrategia de control del ritmo o de frecuencia. Solo los pacientes que estén hemodinámicamente inestables o altamente sintomáticos, o que tienen una contraindicación para la anticoagulación, deben tratar de revertirse a ritmo sinusal con la cardioversión eléctrica, amiodarona, o ambos si requiere. El tratamiento de los pacientes restantes debería centrarse en el control de frecuencia, porque la mayoría de ellos de forma espontánea revertir a ritmo sinusal dentro de 6 semanas después del alta. Todos los pacientes con fibrilación auricular persistente durante más de 24 a 48 horas y sin contraindicación deben recibir anticoagulación [45]. Dentro de las cirugías cardíacas, las que con mayor frecuencia se asocian a FA son las valvulares (37-50%). La revascularización coronaria aislada se asocia a un 15-40% 24 de aparición de FA. Sin embargo, la combinación de ambas suele ascender hasta el 60%. Tras un trasplante cardíaco, sin embargo, ocurre solamente en el 11-24% de los casos. El desarrollo de FA se ha atribuido a cambios en las propiedades electrofisiológicas del tejido auricular: dispersión de los periodos refractarios, cambios en la velocidad de conducción del impulso, cambios en los potenciales transmembrana. Se han identificado factores predisponentes preoperatorios, intraoperatorios y postoperatorios. Entre los primeros se encuentra la edad avanzada, la hipertensión arterial, el sexo masculino, la historia previa de arritmias auriculares y existencia de presiones de llenado elevadas (presión telediastólica del ventrículo izquierdo). El tiempo de isquemia prolongado o la técnica de canulación empleada se han relacionado también con la aparición de FA. El uso de revascularización sin circulación extracorpórea frente al convencional se asocia a la aparición de FA en un menor número de casos. El compromiso respiratorio, bien por problemas previos pulmonares, por complicaciones infecciosas pulmonares o por la necesidad de ventilación mecánica prologada serías los factores postoperatorios más destacables. El implante de válvulas aórticas transcatéter aunque relativamente recientes, tienen ya un estudio de 2012 en el que se estudiaron los factores predisponentes para la aparición de FA de novo. Ésta ocurrió en alrededor de un tercio de los pacientes sin historia previa de FA sometidos a TAVI, y su incidencia fue aumentado en los pacientes con un mayor tamaño de aurícula izquierda, y los sometidos a TAVI transapical. La aparición de FA se asoció con un mayor tasa de ictus / embolia sistémica , pero no una mayor mortalidad , a los 30 días ya 1 año de seguimiento [46]. 25 Figura 3. Tomada de Amat-Santos IJ, Rodés-Cabau J, Urena M, et al. Incidence, predictive factors, and prognostic value of new-onset atrial fibrillation following transcatheter aortic valve implantation. J Am Coll Cardiol 2012; 59 (2): 178-88. En cuanto a la cirugía no cardíaca hay varios estudios clásicos al respecto. Entre ellos destaca el de Polanczyk por su gran número de pacientes. Siguió más de 4000 pacientes mayores de 50 años e investigó la aparición de arritmias supraventriculares en pacientes previamente en ritmo sinusal, su correlación con la aparición de clínica y la prolongación de la estancia hospitalaria, atribuible a FA, concluyendo que su aparición era frecuente y que alargaba la estancia de forma independiente [47]. La asociación en algunas series alcanzan un 22%, asociándose, además de a mayor estancia hospitalaria, a mayor tasa de complicaciones como ICTUS, independientemente de si se trataba de videotoracoscopia o de toracotomía abierta [48]. 26 1.4.8. ARRITMIAS SUPRAVENTRICULARES. La asociación con otras arritmias supraventriculares es conocida hace tiempo, en especial con la taquicardia supraventricular paroxística. Este hecho es particularmente en la casos que ésta se debe a una vía accesoria (tipo Wolf-Parkinson-White) tanto por su alta frecuencia como por la peligrosidad que en éstos pacientes supone la aparición de FA pues puede derivar en una fibrilación ventricular, bien por altas frecuencias ventriculares o bien por conducción rápida a través de la vía accesoria. [49]. Se desconoce por qué se asocia la vía accesoria a la aparición de FA pero sí se conocen los marcadores de riesgo de aparición de muerte súbita en estos pacientes: que la FA conducida con preexcitación tenga intervalos menores de 250 msg., antecedentes de taquicardias sintomáticas, vías accesorias múltiples y un tipo de cardiopatía congénita que, como ya he comentado previamente, predispone a la aparición de FA, la anomalía de Ebstein [50]. 1.4.9. SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO. Las características electrofisiológicas de las células auriculares (potencial de acción de duración y refractariedad, velocidad de conducción) se modulan de forma diferente por las influencias vagales y simpáticas. Los primeros tienden a favorecer fenómenos de macrorreentrada, mientras que los últimos favorecen el automatismo anormal y la actividad desencadenada. En corazones normales, las influencias vagales son predominantes, lo que explica por qué el patrón clínico de fibrilación auricular paroxística vagal se observa preferentemente en la ausencia de la enfermedad cardíaca detectable, en varones jóvenes, con un patrón de ECG de flutter común alternando con FA. La FA mediada simpáticamente se observa en la presencia de cualquier enfermedad cardíaca, el primer efecto de las cuales es provocar una retirada vagal. La historia clínica es una guía útil para determinar qué tipo de predominio autonómico fisiológico contribuye a la desestabilización del sustrato arritmogénico. 27 El papel de las influencias autonómicas se debe tomar en consideración ya que el tratamiento antiarrítmico convencional es insuficiente. Los bloqueadores beta, así como digitálicos pueden ser beneficiosos o perjudiciales, dependiendo del mecanismo causal, por lo que la elección de su uso como una sola o una terapia combinada deben ser ajustados a la causa hipotética [51]. Igualmente hay estudios sobre la efectividad de la ablación de las venas pulmonares y su relación con el sistema nervioso autónomo [52]. 1.4.10. CONSUMO EXCESIVO DE ALCOHOL. En cuanto a la relación con el consumo esporádico significativo de alcohol, ésta quedó de manifiesto en la década de los 70, en la que se acuñó el término «Holiday Heart» haciendo referencia a que estos episodios de FA asociados a ingesta importante de alcohol solían producirse en días festivos o fines de semana [53]. Sin embargo, en cuanto al consumo crónico de alcohol hay estudios contradictorios. Por un lado, estudios de los años 90 derivados del gran estudio de Framingham no encuentran asociación significativa con el alcohol y FA [54]. Por otro, una revisión más reciente afirma que el alcohol tiene un papel definitivo en la arritmia cardíaca, ya sea por el abuso crónico o por consumo excesivo puntual de alcohol y recomiendan que durante la anamnesis se interrogue específicamente sobre el consumo de alcohol y se recomiende evitarlo [55]. La asociación vendría avalada por estudios que demuestran que el alcohol acorta el período refractario, aumenta la actividad simpática y otras situaciones que, si bien por sí solas no provocan inequivocamente FA sí que la pueden desencadenar en pacientes predispuestos [56-58]. Finalmente, habría que tener en cuenta que el consumo de alcohol puede constituir 28 un factor de confusión a la hora del estudio de la patogenia de la FA ya que el alcohol puede contribuir a la aparición de HTA y ésta a su vez, está como ya se ha comentado, se relaciona con la aparición de FA. Figura 4. Tomada de Tonelo D, Providência R, Gonçalves L. Holiday heart syndrome revisited after 34 years. Arq. Bras. Cardiol. . 2013 Aug ; 101( 2 ): 183-189. 1.4.11. INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA. La asociación con insuficiencia renal se dispara en pacientes en estadío 4, es decir, con filtrados del 15-29 ml/min/1,73 m². La presencia de micro o macroalbuminuria también se asocia al desarrollo de FA, siendo además su efecto acumulativo al que produce el descenso del filtrado glomerular [59]. 1.4.12. EJERCICIO FISICO DE RESISTENCIA. La actividad física intensa, especialmente la desarrollada en los deportes de resistencia (corredores maratón y ciclistas) supone un aumento del riesgo de FA. Esta asociación fue ya descrita hace años y estudios posteriores lo han confirmado. Existe una relación entre las horas acumuladas de ejercicio y la incidencia de FA. Se desencadenaría a través de un aumento del tono vagal que afectaría al periodo refractario, dilatación auricular y fibrosis miocárdica, favoreciendo el desarrollo de un substrato arritmogénico. 29 Tras la interrupción de la actividad física desaparece la hipertonía vagal y la susceptibilidad a la inducción de FA, pero la dilatación y la fibrosis permanecen [60-63]. 1.4.13. OBESIDAD. La asociación de la FA con de la obesidad medida en términos de IMC ha sido claramente demostrada. Dicha asociación es más fuerte para la FA persistente que para paroxística. [64] La asociación de la obesidad con la FA parece estar parcialmente mediada por la diabetes mellitus. En cuanto a la asociacion con otros factores de riesgo cardiovascular clásicos (síndrome metabólico) es más controvertida porque hay estudios que no encuentran relación y otros que sí. Este exceso de riesgo de las personas con obesidad podría venir del crecimiento auricular izquierdo y del aumento del BNP que existe en pacientes obesos y que se relaciona directamente con la aparición de FA [6567]. El estado proinflamatorio basal que existe en la obesidad puede constituir un mediador en la aparición de FA. 1.5. PROBLEMAS DERIVADOS DE LA FA. 1.5.1. MORTALIDAD El incremento de mortalidad que se produce en pacientes con fibrilación auricular es independiente de la población que se estudie. Se han realizado estudios en población mayor de 75 años, en varones jóvenes y en mujeres, con un incremento de la mortalidad variable en cada población estudiada, pero siempre aumentado con respecto a la población general [68-70]. Además, estudios de gran número de pacientes arrojaban datos de que el riesgo era mayor en mujeres con respecto a los hombres de la misma edad, tanto en mortalidad como en el desarrollo de eventos cardiovasculares. Este aumento del riesgo se basaba en 30 aumento de riesgo de hospitalizaciones o muerte por insuficiencia cardíaca o ICTUS [71,72]. 1.5.2.INSUFICIENCIA CARDIACA. La insuficiencia cardíaca promueve la aparición de FA y la FA a su vez produce alteraciones hemodinámicas que conducen a la aparición de IC. Además la FA en pacientes con IC aumenta el riesgo de mortalidad. En España se estima que aproximadamente un 21 % de los pacientes con FA presentan IC, según estudios observacionales. La función ventricular suele estar afectada por el ritmo cardíaco arrítmico y rápido, la pérdida de la contribución de la contracción auricular al llenado ventricular y el aumento de las presiones telediastólicas del ventrículo izquierdo, llegando a reducir ahsta un 30% el gasto cardíaco [73]. La aparición de IC en pacientes con FA se asocia también a peor pronóstico, e igualmente a la inversa, los pacientes con IC que desarrollaban FA también cursaban con peor pronóstico [68]. 1.5.3. ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA. La asociación entre FA y enfermedad tromboembólica es algo bien conocido y estudiado. Alrededor del 70-90% de estos embolismos se estima que ocurren en la circulación cerebral dando lugar a ICTUS isquémicos. La aparición de FA ya sea permanente o paroxística se asoció a un aumento de hasta 5 veces la probabilidad de padecer un ICTUS isquémico. Esta probabilidad, aumenta con la edad de forma significativa y con la coexistencia de enfermedades estructurales cardíacas [68,74-75]. Los ICTUS en pacientes con FA suelen ser más recurrentes y más graves, con mayor mortalidad y más incapacitantes. 31 Para su prevención se han publicado escalas rápidas de medida del riesgo embólico lo que ha llevado a la publicación de diversos esquemas de riesgo de ACV, siendo los más utilizados la clasificación CHADS 2y la clasificación CHA2-DS2-VASc. El riesgo embólico máximo lo presentan aquellos pacientes con FA y estenosis mitral reumática, prótesis valvular o antecedentes de embolia previa. La escala CHA2-DS2-VASc se ha demostrado como un buen predictor de eventos cardiovasculares y mortalidad pero no de hemorragias [76]. Diferentes estudios ofrecen el resultado de que hay dos factores a priori que predisponen a un mayor riesgo de ictus en paciente con FA aislada: la edad en el momento del diagnóstico de la FA y la cronicidad de la arritmia. La FA al prolongarse en el tiempo provoca dilatación auricular que es en sí mismo un factor de riesgo para el ICTUS. Pero más importante aún en la FA aislada es la coexistencia de factores de riesgo tromboembólico, ya que tras envejecer o desarrollar hipertensión, diabetes o insuficiencia cardiaca el riesgo tromboembólico se incrementa. El origen del trombo en la FA es multifactorial y no se limita al hecho de la estasis sanguínea en la aurícula izquierda, aunque éste constituya un factor esencial; sino que además, como ya se comentó con anterioridad existe además un estado de hipercoagulabilidad y protrombótico, así como alteraciones de la pared auricular en los pacientes con FA. Dentro de la aurícula izquierda, la zona de la orejuela tiene mayor estasia y suele ser origen de muchos de los trombos, lo que tiene implicaciones en cuanto a su detección y, sobretodo, para la prevención de ICTUS en pacientes que no pueden ser anticoagulados al existir la posibilidad de su cierre, percutáneo o quirúrgico. 32 Figura 5. Tomada de Camm AJ, Kirchhof P, Lip GYH, Schotten U, Savelieva I, Ernst S, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2010; 31:2369-2429. 1.5.4. TAQUICARDIOMIOPATÍA. No se conoce bien el motivo por el que tras ritmos rápidos ventriculares puede producirse una disfunción que se caracteriza por ser transitoria, ya que suele recuperarse unos meses tras la recuperación de ritmo adecuado. Los mecanismos propuestos son como causa de la taquimiocardiopatía son diferentes y están avalados cada uno por estudios de investigación, por lo que, probablemente en mayor o menor medida contribuyan la mayoría a que ésta ocurra. Dichos mecanis33 - sudoración - debilidad - falta de apetito - náusea - dificultad para conciliar el sueño - sensación de plenitud torácica Síntomas tan dispares y tan frecuentes en otras patologías hacen que a menudo se pasen por alto tanto en Atención Primaria como en Especializada, principalmente en las formas paroxísticas. Cuando los síntomas son persistentes o graves debemos guiarnos de ellos para monitorizar el tratamiento. Figura 6. Tomada de Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2010; 31: 2369-429. 40 1.7. EVALUACION CLÍNICA. 1.7.1. HISTORIA CLINICA. La valoración del paciente con FA requiere una historia clínica cuidadosa que incluya los antecedentes personales, con especial atención a ciertas manifestaciones clínicas. Entre los antecedentes es importante recoger: - factores de riesgo cardiovascular clásicos: diabetes mellitus, dislipemia, hipertensión arterial, tabaquismo, índice de masa corporal; - consumo de alcohol y su cantidad, así como drogas y estimulantes; - antecedentes familiares de FA; - antecedentes de ejercicio físico importante; - antecedentes de patología respiratoria (SAOS, EPOC,...); - antecedentes de patología endocrina; - insuficiencia renal; - otras cardiopatías concomitantes previamente diagnosticadas. La historia debe aclarar si los síntomas son mantenidos o intermitentes, así como la presencia del cualquier complicación derivada (insuficiencia cardíaca, trombooembolismo o ICTUS). Entre los demás datos útiles se incluyen: - fecha del primer episodio; - información sobre los factores precipitantes agudos o trastornos crónicos relacionados con la FA; - circunstancias que alivian los síntomas; - duración típica de los episodios e intervalo habitual entre ellos; - duración del episodio actual o más reciente u, - tratamiento farmacológico actual o pasado [89]. 41 1.7.2. PRUEBAS COMPLEMENTARIAS. La prueba principal es el electrocardiograma, en el que faltan las ondas P, como ya se ha comentado, y que pueden ser sustituidas por ondas f irregulares, que pueden tener diferente anchura y altura y frecuencia. Los intervalos RR son irregulares y tienen QRS salvo que exista preexcitación o bloqueo de rama. El ecocardiograma es esencial para valorar cardiopatías asociadas y el tamaño de la aurícula, dado que la dilatación auricular significativa es un predictor de escaso éxito de cardioversión y de baja tasa de mantenimiento en ritmo sinusal. Finalmente, es muy útil para tratar de descartar la existencia de eco contraste espontáneo o trombos, aunque para esto tiene mucha mayor sensibilidad el ecocardiograma transesofágico. Dentro de las pruebas hematológicas las de mayor utilidad son el hemograma, bioquímica básica con electrolitos y pruebas de función tiroidea [89]. Se pueden realizar otras pruebas derivadas de la historia clínica, por ejemplo el BNP si existe insuficiencia cardíaca o estudio del sueño si se sospecha S. apnea-hipopnea del sueño, monitorización ambulatoria si hay dudas sobre el mantenimiento del ritmo sinusal o para el control de la frecuencia cardíaca. Un estudio electrofisiológico puede ser útil si se sospecha la asociación con otras taquicardias tipo supraventricular paroxística, etc [1]. 1.8. TERAPÉUTICA. El tratamiento de la FA es altamente complejo por lo que dado que no es el objeto de este estudio, se mostrará únicamente una breve muestra del mismo. Existen diferentes estrategias según se desee mantener el ritmo sinusal o mantener en FA permanente con control de frecuencia cardíaca. Existen diferentes fármacos y técnicas 42 invasivas (cardioversión, ablación de venas pulmonares, implante de marcapasos, etc) para cada una de ellas. La elección de una u otra viene dada por diferentes factores de los que se reseñan a continuación algunos de los más importantes: - existencia o no de episodios previos y el tiempo que se ha mantenido en ritmo sinusal entre ellos; - severidad de los síntomas durante los episodios paroxísticos; - datos de baja probabilidad de éxito de la cardioversión (dilatación auricular, obesidad... ); - tolerancia y respuesta a los diferentes fármacos de un tipo u otro de estrategia; - patologías concomitantes que limiten el uso de determinados fármacos o técnicas; - preferencias del paciente y/o del médico El uso de los diferentes fármacos se va a ver influido también por las patologías concomitantes tales como la existencia de insuficiencia cardíaca o de patología extracardíaca (pulmonar, tiroidea, etc). El tratamiento adecuado de los factores asociados es de vital importancia, por lo que se debe tener un control significativo de la tensión arterial, diabetes, uso de CPAP si presenta apnea del sueño, etc Las recomendaciones del estilo de vida, control de peso, ejercicio deben individualizarse a cada caso concreto. Finalmente, independientemente del tipo de estrategia que se haya elegido, hay que evaluar el riesgo embólico como ya se ha comentado con anterioridad y proceder a anticoagulación en los casos que ello sea preciso. Ésta puede ser anticoagulación con fármacos convencionales o con los nuevos anticoagulantes orales [1]. 43 1.9. COSTES SOCIOECONOMICOS DE LA FIBRILACION AURICULAR. 1.9.1. COSTES DIRECTOS. En 2013 en España se revisaron los costes derivados de las arritmias en el sistema público de salud desde 1997 hasta 2010. El 65 % de los casos, la arritmia fue FA. Las hospitalizaciones por arritmias cardíacas fueron aproximadamente 26.000 por año y cerca de 1,6 % de la mortalidad. En 2010 hubo 26.421 hospitalizaciones con un costo estimado de 65 millones de euros. Se registraron las comorbilidades frecuentes, tales como la hipertensión ( 43 %), insuficiencia cardiaca ( 12 %) o diabetes mellitus ( 20 %). Un total de 43 % fueron ingresados 󰾬󰾬en cardiología y 36 % a la medicina interna [90]. Los gastos hospitalarios son entre el 40 y el 50% de los gastos generados por la FA, aunque pueden sumar hasta el 70% si se añaden las intervenciones y el uso de dispositivos [90]. Si tenemos en cuenta los porcentajes anteriormente descritos, podemos extrapolar de que el gasto directo por FA en España se sitúa en 80-120 millones de euros al año a nivel hospitalario, correspondiendo en su mayoría al gasto estricto generado por la estancia del paciente en el hospital. Además, hay que tener en cuenta que al ser un estudio realizado a partir del análisis de los GDR en los diagnósticos, es probable que haya muchos pacientes cuyas patologías causantes del ingreso se hayan descompensado por una FA y que esto no conste en los GDR, por lo que el gasto sería aún mayor. El gasto generado por valoraciones ambulatorias se sitúa en España en torno a los 217 euros por visita y, al contrario que en el caso de los ingresos, la mayor parte corresponde a la realización de pruebas diagnósticas. Según los datos descritos en el estudio The Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation, los gastos globales anuales generados por la FA, sumando gastos hospitalarios, 44 control ambulatorio, complicaciones, fármacos, pérdida de productividad laboral y todas las variables incluidas en dicho trabajo, podrían alcanzar en España los 1.545 millones de euros al año [91]. 1.9.2. COSTES ATRIBUIBLES A LAS COMPLICACIONES. En el caso de los ICTUS, no hay datos muy concluyentes en España y el gasto asociado es muy variable de unos países a otros, pero lo que suele ser una conclusión frecuente independientemente del país en el que se realiza el estudio, es que los ICTUS asociados a FA provocan un gasto mayor que los que no se asocian a ella. En España hay un estudio en marcha que aún no se ha publicado para tratar de ver los costes derivados de ICTUS asociado a FA «no valvular» [92-96]. En el caso de la insuficiencia cardíaca algunos estudios han establecido un incremento de un 15% en los gastos atribuibles a la IC en aquellos pacientes que presentan FA asociada [97]. Teniendo en cuenta que en la población europea se estima que hasta en un 45% de los episodios de IC congestiva el paciente presenta de forma concomitante FA, puede concluirse que un porcentaje significativo del coste generado por la primera podría atribuirse a la segunda [98]. Recientemente, se ha calculado que el coste mundial anual en atención sanitaria generado por la IC se sitúa en los 108.120 millones de dólares [99] por lo que los gastos indirectos que se pueden atribuir a la FA se incrementa de forma muy significativa. Finalmente, en el caso de los costes farmacéuticos, éste no es demasiado relevante si se compara con las gastos generados por la FA en su conjunto. A la hora de calcular el coste del tratamiento hay que contar con el precio del fármaco, el precio de los reactivos de medida de controles si los tuviera, el número de ICTUS evitado y el 45 precio de las hospitalizaciones por las complicaciones derivadas de su uso. A este respecto, el uso de acenocumarol frente a dabigatrán en sus diferentes dosis se estudió en España. Aunque el precio inicial del nuevo anticoagulante era significativamente mayor, finalmente, cuando se tienen en cuenta el resto de las variables mencionadas, el coste era superior en la rama de acenocumarol. Los costes totales para la zona estudiada (Hospital Clínico Malvarrosa, con 16 zonas básicas de salud) serían 1.119.412 €en la alternativa acenocumarol, 4.985.095 €y 4.981.266 €en las alternativas con dabigatrán 110 y 150 mg respectivamente. Sin embargo, los estudios coste-efectividad tienden a valorar dabigatran 150 mg (no tanto dabigatrán 110 mg, que quedaría relegado a aquellos casos que requirieran una dosificación menor, como en la insuficiencia renal) como una opción coste-efectiva en pacientes de riesgo alto (CHAD2superior a 2 ó 3 según trabajos), salvo control excelente del INR [100]. 46 2. RELACION ENTRE PATOLOGÍA ENDOCRINA Y CORAZÓN. Una función endocrina normal es esencial para la salud cardiovascular. Los trastornos del sistema endocrino, consistentes en hiperfunción o hipofunción hormonales, tienen múltiples efectos en el sistema cardiovascular. La hipófisis anterior contiene 5 tipos de células sintetizan y secretan hormonas: hormona del crecimiento, prolactina, gonadotropinas (LH y FSH), tirotropina y corticotropina que participan en la regulación entre el eje hipotálamo-hipófisis y el órgano diana. La hipófisis posterior tiene terminaciones nerviosas que secretan vasopresina y oxitocina [101]. 2.1. HORMONA TIROIDEA. La disfunción tiroidea es bastante frecuente. Las estimaciones actuales sugieren que afecta a entre el 9 % y el 15 % de la población femenina adulta y un porcentaje menor de los varones adultos. Esta prevalencia específica de género se debe con bastante seguridad al mecanismo autoinmune subyacente para las formas más comunes de enfermedad de la tiroides, que son la enfermedad de Graves y la enfermedad de Hashimoto. Sin embargo, con el avance de la edad, especialmente más allá de la octava década de la vida, la incidencia de la enfermedad en los hombres se eleva hasta ser igual a la de las mujeres [102]. Globalmente la prevalencia de enfermedad tiroidea en EE.UU. casi a un 6% de la población, siendo un 4,6% correspondiente a hipotiroidismo (manifiesto 0.3% y sub47 clínico 4.3%) y 1,3% a hipertiroidismo (0.5 % manifiesto y 0.8 % subclínico). Ambos tipos aumentan su prevalencia con la edad [101]. Los mecanismos moleculares por los que actúan las hormonas tiroideas son complejos. La producción de triyodotironina (T3) y la levotiroxina (T4) está regulada a través de un feed-back con la hipófisis a través de la TSH. El tiroides secreta T4 que se transforma en T3 en el riñón, hígado y músculo esquelético. Así, el corazón se regula básicamente por la T3 ya que no hay un paso significativo de T4 a T3 dentro del miocito. La T3 se une a receptores proteicos específicos que regulan la transcripción de genes. Figura 7. Tomada de Klein I, Danzi S. Thyroid disease and the heart. Circulation. 2007;116:1725-1735. 48 Los efectos de las hormonas tiroideas sobre el corazón y los vasos periféricos incluyen la disminución de las resistencias vasculares periféricas y aumento de la frecuencia cardíaca en reposo, la contractilidad ventricular izquierda, y el volumen sanguíneo. La disminución de las resistencias cuando se detectada en los riñones, activa el sistema renina-angiotensina-aldosterona y aumenta renal la absorción de sodio. También aumenta la síntesis de eritropoyetina, lo que conduce a un aumento de la masa de glóbulos rojos. Estos cambios se combinan para promover un aumento en el volumen sanguíneo y la precarga [102]. 2.1.1. HIPERTIROIDISMO. El hipertiroidismo se define por una elevación de las concentraciones de hormonas tiroideas libres en sangre periférica (T3 y/o T4) y una TSH disminuida o indetectable. Esta situación puede ser consecuencia de una enfermedad autoinmunitaria, autonomía de un nódulo tiroideo o el aporte exógeno de hormonas tiroideas. Los pacientes hipertiroideos a menudo presentan signos y síntomas relacionados con el sistema cardiovascular, como palpitaciones, taquicardia sinusal, arritmias, hipertensión arterial, intolerancia al esfuerzo y disnea de esfuerzo. Otros síntomas consisten en fatiga, pérdida de peso, intolerancia al calor y diarrea. Los tratamientos disponibles para el hipertiroidismo incluyen las medicaciones antitiroideas (metimazol, carbimazol y propiltiouracilo), los betabloqueantes, la ablación con yodo radiactivo y la cirugía tiroidea. El hipertiroidismo subclínico consiste en una concentración sérica baja o indetectable de TSH junto con cifras normales de hormona tiroidea libre periférica. Los pacientes suelen estar asintomáticos; no obstante, tienen riesgo de sufrir algunas alteraciones cardiovasculares asociadas al hipertiroidismo. Las recomendaciones de un panel de con49 por la HTA. La PTH actúa sobre los cardiomiocitos adultos mediante la unión a la PTH / PTHrP receptor, induciendo de este modo un aumento en el nivel intracelular de calcio que puede ser abolida por el verapamilo (antagonista de los canales de calcio) .Este aumento de calcio activa la proteína quinasa C y propician la aparición de hipertrofia, así como los efectos metabólicos en el cardiomiocito [107]. La PTH también estimula las células marcapasos in vitro a concentraciones suprafisiológicas y, aunque no es del todo claro, parece que el efecto cronotrópicos es a través de un cambio en las corrientes de sodio de la despolarización que sería independiente del calcio (aunque esto tampoco queda claro entre los diferentes investigadores). La PTH podría tener también un efecto inotrópico y podría afectar al consumo de energía en el miocardiocito, pero son estudios realizados in vitro. En el hiperparatiroidismo se ha detectado un aumento de la disfunción diastólica, aunque no está claro si es un efecto directo de la PTH o mediado por el calcio [100]. Finalmente, se asocia con calcificaciones valvulares y miocárdicas. Como ya se han comentado previamente, tanto las calcificaciones miocárdicas como la hipertrofia ventricular se asocia a la aparición de FA [107]. 2.3.2. HIPOPARATIROIDISMO. El hipoparatiroidismo se caracteriza por niveles muy bajos de PTH en presencia de hipocalcemia. Puede ser congénito o adquirido, pero la causa más frecuente es la lesión o extirpación de las glándulas paratiroides. La hipocalcemia se ha asociado a insuficiencia cardíaca, miocardiopatía dilatada y disfunción ventricular, en probable relación a un mal acoplamiento de la excito-contracción, observando mejoría de la patología cardíaca tras la administración de calcio [100]. 56 2.4. EJE RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA. La aldosterona es una hormona mineralocorticoide producida en la glándula suprarrenal. Su producción está regulada fundamentalmente por el sistema renina-angiotensina, aunque otros factores reguladores que intervienen en ello son la concentración sérica de sodio y potasio y la ACTH, entre otras. Éstas hormonas mantienen las concentraciones adecuadas de sodio y potasio, así como el estado de volumen normal. 2.4.1. HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO. En el hiperaldosteronismo primario existe una producción de aldosterona inadecuadamente alta, con lo que se produce una supresión del sistema renina-angiotensina. La hipertensión es lo más relevante del hiperaldosteronismo primario; se ha descrito una prevalencia de HP de un 0,5-4,8% en los pacientes con hipertensión general y de un 4,5-22% en los pacientes con hipertensión refractaria. El HP también se asocia a hipopotasemia, con sus consecuencias clínicas correspondientes. El screening del HP se hace determinando la aldosterona plasmática y la actividad de renina en plasma y calculando la proporción de aldosterona respecto a renina (ARP) pero se debe realizar una prueba de confirmación (sobrecarga oral de sodio o infusión de suero fisiológico, supresión de fludrocortisona o exposición a captopril). Las causas más frecuentes de HP son la hiperplasia suprarrenal unilateral o bilateral y el adenoma suprarrenal autónomo unilateral. Otras formas más raras son: - Hiperaldosteronismo suprimible con glucocorticoides (HAP familiar tipo I), de herencia autosómica dominante y se asocia a diferentes grados de hiperaldosteronismo. En 57 los sujetos afectados, la producción de aldosterona tiene lugar en la zona fascicular en vez de en la glomerular por expresión ectópica de la aldosterona-sintetasa y está bajo el control de la ACTH, en vez de su secretagogo habitual, la angiotensina, siendo suprimible por glucocorticoides. - Hiperaldosteronismo familiar tipo II Se caracteriza por la aparición familiar de HAP originado por adenoma, hiperplasia bilateral o ambos, y se transmite de forma autosómica dominante. No se conoce el defecto molecular, aunque recientemente se ha relacionado con la región 7p229 . - Tumores productores ectópicos de aldosterona Son muy raros; se han descrito en riñón (restos adrenales) y ovario [108]. El tratamiento recomienda extirpación de la glándula o tratamiento con antagonistas de los mineralocorticoides en pacientes que no toleren la cirugía y en los casos de enfermedad suprarrenal bilateral [100]. El hiperaldosteronismo se asocia a hipertensión y disfunción endovascular. En el HP existe un aumento del volumen circulante y vasoconstricción derivada de la hipopotasemia, se produce una alteración de la disponibilidad del óxido nítrico e inhibe la relajación dependiente del endotelio y fibrosis perivascular que reduce la distensibilidad vascular. El HP también se asocia a intolerancia a la glucosa probablemente por dos mecanismos: un efecto directo sobre el receptor de la insulina y por el efecto de la hipopotasemia sobre la regulación de la insulina [100]. Al igual que ocurre en el hiperparatiroidismo, se encuentran niveles de hipertrofia ventricular más acusados que los atribuibles meramente a la HTA, ya que la aldosterona 58 estimula el crecimiento celular y a hipertrofia de los miocardiocitos, además de inducir el depósito de colágeno, células inflamatorias y la proliferación de fibroblastos. Se asocia también a disfunción diastólica, igual que el aumento de la PTH. Estas alteraciones pueden mejorar tras el tratamiento. El tratamiento con antialdosteronicos se asocia a reducción de la fibrosis y el remodelado tras un infarto de miocardio, por los mecanismos antes mencionados. 2.4.2. HIPERALDOSTERONISMO SECUNDARIO. El hiperaldosteronismo secundario es un estado en donde la producción de aldosterona aumenta en respuesta a la activación del sistema renina-angiotensina. A menudo, la velocidad de producción de aldosterona es más acusada en el hiperaldosteronismo secundario que en el primario. Puede deberse a un aumento primario de la renina o a un aumento de la renina derivado de al descenso del flujo renal, de la presión de perfusión renal que pueden ocurrir por placas ateroscleróticas, hiperplasia fibromuscular, nefrosclerosis arteriolar grave (hipertensión maligna) otras la vasoconstricción renal profunda (fase acelerada de la enfermedad hipertensiva) [109]. 2.5. CATECOLAMINAS. Las catecolaminas se producen en las células cromafines de la médula suprarrenal y los ganglios simpáticos. La médula adrenal es inervada por el sistema simpático, las fibras liberan acetilcolina y a través de los receptores nicotínicos se activa la proteína cinasa A dependiente de AMPc. La tirosina es transportada activamente a la médula adrenal, se hidroxila por la tirosina hidroxilasa, se acopla con tetrahidrobiopterina (cofactor), produciendo la L-DOPA; la descarboxilasa de L-aminoácido aromático produce dopamina, se almacena en los gránulos vesiculares y en la membrana, la dopamina b59 hidroxilasa con el ascorbato, cataliza la hidroxilación oxidativa produciendo norepinefrina que migran a la membrana celular y son secretadas parcialmente por exocitosis a la circulación. Después la norepinefrina es reciclada al citoplasma y la enzima feniletanolamina N-metiltransferasa y la S-adenosilmetionina (cofactor) metila el grupo amino, y sintetiza epinefrina. La norepinefrina y epinefrina pueden ser metabolizadas por catecol-ometiltransferasa y monoaminooxidasa produciendo normetanefrina y metanefrina («catecolaminas fraccionadas») [110]. Los feocromocitomas son tumores productores de catecolaminas que pueden estar situados en la glándula suprarrenal o en los ganglio simpáticos (paragangliomas secretores de catecolaminas o feocromocitomas no suprarrenales). La prevalencia estimada del feocromocitoma es de un 0,05-0,12% en la población general y un 0,2-0,6% en los pacientes con HTA. Puede ser aislado o formar parte de síndromes hereditarios como la enfermedad de Von Hippel-Lindau o los síndrome de neoplasias endocrinas múltiples 2A o 2B, entre otros [110]. Los pacientes pueden estar asintomáticos y ser diagnosticados en técnicas de imagen suprarrenales o pruebas genéticas. Los pacientes sintomáticos presentan hipertensión (episódica o persistente) y síntomas paroxísticos como mareo, cefalea, rubefacción, diaforesis y palpitaciones [101]. Esta presentación en forma de paroxismos se debe a que la liberación del catecolaminas por parte del tumor alterna la secreción a niveles normales con la secreción en concentraciones altas. El diagnóstico del feocromocitoma se realiza mediante la confirmación bioquímica de exceso de catecolaminas utilizando las determinaciones urinaria y plasmática de metanefrinas y/o catecolaminas, seguida de un estudio radiológico para la localización del tumor. El tratamiento del feocromocito60 ma consiste en la extirpación quirúrgica, con optimización médica preoperatoria para obtener un control adecuado de los síntomas [101]. El feocromocitoma se asocia a hipertensión en más del 50% de los casos, llegando en algunas series hasta el 90% de los casos y teniendo ésta además una gran variabilidad y con ello, mayor probabilidad de lesionar los órganos diana. Esta hipertensión se corrige en alrededor de un 50% de los pacientes tras tratamiento quirúrgico [111,101]. El exceso de catecolaminas circulantes pueden dar lugar a miocardiopatías, cardiopatía isquémica, aturdimiento miocárdico y, de forma excepcional, shock cardiogénico. La incidencia de miocardiopatías es del 26% y predominan la hipertrófica y la dilatada, pero en este caso la hipertrofia se asocia más a la HTA que a las catecolaminas. Los pacientes con cardiopatía pueden presentar edema pulmonar, angina o infarto. El edema pulmonar se debe a un aumento de la permeabilidad capilar pulmonar, aumento de las resistencias periféricas, aumento de la presión hidrostática y llenado excesivo o constricción de las venas pulmonares eferentes. La isquemia o el infarto de miocardio pueden ser consecuencia de un vasospasmo coronario, puesto que la acción de las catecolaminas conduce a vasoconstricción, reducción del flujo sanguíneo coronario y aumento de la demanda de oxígeno. Se ha descrito aturdimiento miocárdico tras el vasospasmo inducido por catecolaminas, y se han presentado casos de discinesia apical tipo tako-tsubo causantes de shock cardiogénico agudo. Se ha demostrado que la miocardiopatía a inducida por catecolaminas mejora tras el tratamiento quirúrgico del feocromocitoma [101]. La asociación de cefalea, palpitaciones y sudoración en pacientes hipertensos es my sugestiva de feocromocitoma [111]. 61 Pueden observarse arritmias cardíacas hasta en el 20% de los pacientes, estando entre las más frecuentes la taquicardia sinusal, el síndrome del seno enfermo, taquicardias supraventriculares y ventriculares [101]. 2.6. CORTISOL. El exceso de glucocorticoides crónico, independientemente de su causa, se acompaña por una amplia gama de signos y síntomas conocida como el síndrome de Cushing. Lo más frecuente es que se deba a causas iatrogénicas cuando se han utilizado los glucocorticoides como tratamiento antiinflamatorio y/o inmunosupresor. Los mecanismos patogénicos del síndrome de Cushing de origen endógeno se pueden dividir en dependiente de ACTH y ACTH independiente. La forma más común (80%) es causada por un adenoma en la pituitaria secretor de ACTH. Ésta es la propiamente dicha enfermedad de Cushing descrita en 1932. El 20% restante de las formas dependientes de ACTH se deben a tumores fuera de la pituitaria (secreción ectópica de ACTH en un cáncer microcítico, cáncer medular de tiroides, tumor carcinoide, etc). El síndrome de Cushing puede ser independiente de ACTH cuando es el resultado de un exceso de cortisol por tumores adrenocorticales, benignos o malignos, o por hiperplasia o displasia suprarrenal bilateral [112]. La incidencia global de síndrome de Cushing endógeno es de 2,3 casos/millón al año. El diagnóstico del síndrome de Cushing exige la demostración de títulos elevados de cortisol con al menos dos pruebas de confirmación, que pueden ser el cortisol libre en orina de 24 horas, el cortisol libre salival nocturno tardío o o la prueba de supresión con dexametasona durante una noche [101]. 62 Los objetivos del tratamiento en el síndrome de Cushing son la normalizacion y el control a largo plazo de los valores de cortisol y la reversión de las manifestaciones clínicas como aumento de peso, obesidad central, fatiga, debilidad muscular, hipertensión, diabetes, hirsutismo, acné y trastornos menstruales. El tratamiento depende del origen del exceso de glucocorticoides: cirugía transesfenoidal, la suprarrenalectomia unilateral o bilateral,la radioterapia y el tratamiento médico con ketokonazol, metirapona o mitotano [101]. El síndrome de Cushing presenta un aumento de morbilidad y mortalidad cardiovascular. Si no se trata el síndrome de Cushing tiene un pronóstico pobre, con sólo un 50% de supervivencia a 5 años. Incluso con tratamiento el síndrome de Cushing, la morbilidad sigue siendo elevada, con una contribución muy importante por enfermedad cardiovascular. Este aumento de riesgo se produce tanto en la enfermedad de Cushing como en el síndrome de Cushing de origen exógeno [113]. Los altos niveles de cortisol producen hipertensión, obesidad central, resistencia a la insulina, dislipemia y alteraciones de la coagulación y de la función plaquetaria. La prevalencia de HTA en pacientes con síndrome de Cushing endógeno es del 80% aproximadamente, y es causada por alteraciones de la regulación del volumen plasmático, resistencias vasculares sistémicas y vasodilatación. El tratamiento suele comportar mejoría o resolución de la hipertensión aunque esta puede persistir en los pacientes con un hipercortisolismo de larga evolución y/o una hipertensión esencial coexistente [101]. El metabolismo anormal de la glucosa que se produce se debe a la estimulación de la neoglucogénesis y la glucogenolisis hepáticas. Los pacientes con hipercortisolismo pueden presentar intolerancia a la glucosa en ayunas, hiperinsulinemia, resistencia a la 63 insulina y diabetes mellitus. El síndrome de Cushing se ha asociado a aumento de las concentraciones de lipoproteína (a), disminución del cHDL y aumento de los triglicéridos que se relacionan con el tiempo de duración del hipercortisolismo [101]. La obesidad troncal es una característica del síndrome de Cushing. Los pacientes con enfermedad de Cushing tienen mayor índice de masa corporal y cintura-cadera, y tiende a persistir después del tratamiento de la enfermedad. Esta obesidad central puede reflejar "enfermedad de Cushing del epiplón" ya existen células del estroma adiposo de epiplón, pero no de grasa subcutánea, que pueden generar cortisol activo [113]. El cortisol aumenta también la síntesis de varios factores de la coagulación, estimula la producción endotelial de factor von Willebrand y eleva al mismo tiempo el factor VIII. Además, el hipercortisolismo puede potenciar la agregación plaquetaria y reducir la capacidad fibrinolítica del plasma [101]. El síndrome Cushing se ha asociado a hipertrofia ventricular izquierda, remodelado concéntrico, disfunción diastólica y disfunción sistólica del VI subclínica. La ecocardiografía ha revelado un aumento del grosor del tabique interventricular y del grosor de la pared posterior, un aumento del índice de masa del VI y un aumento del grosor relativo de la pared en los pacientes con síndrome de Cushing. Las anomalías de la estructura y la función del VI pueden ser reversibles con la normalización del hipercortisolismo. Sin embargo, los pacientes pueden continuar presentando intolerancia al esfuerzo a causa de la miopatía corticoidea que ocasiona debilidad muscular [101]. 64 2.7. SINDROME METABÓLICO. El síndrome metabólico (SM) supone un reto de salud pública en todo el mundo y se asocia con un aumento en el riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 (hasta 5 veces) y enfermedad cardiovascular y cerebrovascular (hasta 2-3 veces). Además, su prevalencia está aumentando en todo el mundo, lo que puede provocar un incremento en la mortalidad cardiovascular en los próximos años [114]. Ha habido diferentes definiciones del SM por las diferentes organizaciones, que han ido evolucionando. Figura 10. Tomada de Zimmet P, Alberti KG, Serrano Ríos M. Una nueva definición mundial del síndrome metabólico propuesta por la Federación Internacional de Diabetes: fundamento y resultados.Rev Esp Cardiol. 2005;58(12):1371-6. Según la última definición de la federación Internacional de la Diabetes, se denomina síndrome metabólico al conjunto de alteraciones metabólicas constituido por la obesidad de distribución central, la disminución de las concentraciones del colesterol unido 65 4.2. METODOLOGIA. 4.2.1. DISEÑO DEL ESTUDIO Se trata de un estudio transversal para valorar la prevalencia de test de screening (estrategia aplicada sobre una población para detectar una enfermedad en individuos sin signos o síntomas de esa enfermedad) positivos para endocrinopatías en pacientes con FA y sin cardiopatía estructural relevante o precipitante evidente para la FA. 4.2.2. AMBITO DEL ESTUDIO. Se realizó en los diferentes ámbitos del Hospital Regional Universitario Carlos Haya y Materno-Infantil de Málaga. - Servicio de Cardiología - Servicio de Endocrinología - Servicio de Laboratorio y Análisis Clínicos. 4.2.3. RECOGIDA DE VARIABLES. A todos los pacientes se les cumplimentó una hoja de recogida de datos que recogía datos de filiación y clínicos recogidos de las bases de informes de forma retrospectiva, y otros datos recogidos de forma prospectiva en una visita realizada para la obtención de los mismos. Se les hizo una exploración cardiovascular básica. Se recogieron las siguientes variables clínicas: 1) Edad 2) Sexo 72 3) Peso y talla, cálculo del IMC 4) Perímetro abdominal. 5) Presencia de hipertensión arterial 6) Presencia de dislipemia 7) Presencia de diabetes mellitus 8) Presencia de hábito tabáquico (diferenciado el consumo activo del previo) 9) Consumo de alcohol: se clasificó según los criterios de la OMS como consumo moderado (20 gr/día para la mujer y 30 gr/dia para el hombre) o como excesivo (superior a 40 gr/día). 10) Presencia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica 11) Presencia de síndrome de Apnea-hipopnea del sueño. 12) Práctica de ejercicio de resistencia al menos 3 horas a la semana 13) Enfermedad vascular no cardíaca. 14) Medición de la calidad de vida mediante la herramienta «Atrial FibrillationQuality of Life» (AF-QoL), traducida al español. 15) Datos ecocardiográficos generales: diámetros ventriculares, masa, función sistólica ventricular izquierda y derecha, medidas de aurícula izquierda, flujos doppler. Los estudios ecocardiográficos fueron realizados por ecocardiografistas expertos con 4 modelos de ecógrafo de la casa PHILIPS: Ie 33, Affinity, Visor y Sonos 5500. 73 16) Tratamiento habitual: Se recogió todo el tratamiento habitual, haciendo especial hincapié a los fármacos que pudieran alterar los resultados de las diferentes pruebas de screening. 17) Datos analíticos: - hemoglobina - glucosa - creatinina - filtrado glomerular - HDL - LDL - TG - prolactina - cortisol matinal en sangre - actividad de renina plasmática - PTH - TSH - metanefrina, normetanefrina y metoxitiramina en orina de 24 horas. A todos los pacientes se les entregó una hoja informativa del estudio y un teléfono 74 de referencia para consultar dudas sobre el estudio. Todos los pacientes recibieron instrucciones sobre cómo debían realizarse la extracción de sangre y la recogida de orina. La recogida de la orina de 24 horas se realizaría en un recipiente acidificado recogido en el Laboratorio de Hormonas en el Hospital Materno Infantil, tras realizar durante 3 días una dieta especial, sin catecolaminas, ácidos fenólicos ni vainilla. Se evitaron alimentos como los plátanos, piña, kiwis, membrillo, manzana o cítricos, al natural, en zumo o en mermelada, las nueces, chocolate, café, te y ciertos condimentos (romero, salvia, orégano). Se evitaron también alimentos que contuvieran vainilla (helados, flanes, yogures, batidos, etc), bebidas refrescantes, especialmente cola; y productos de bollería y pastelería, así como las bebidas alcohólicas envejecidas en barricas de roble. Se evitaron también los cereales integrales, las legumbres y el tabaco. Aunque no se suspendió ningún fármaco se tuvieron en cuenta para los resultados la toma de: sedantes, tranquilizantes, hipotensores, inhibidores de la MAO, antidepresivos, efedrina, pseudoefedrina, levodopa, metildopa, salicilatos, amoxicilina y morfina. La recogida realizaría desechando la primera micción de la mañana del día previo a la entrega de la muestra y recogiendo en el recipiente acidificado todas las orinas posteriores incluyendo la primera de la mañana del día de la entrega de la muestra, cumpliendo un ciclo de 24 horas. La conservación durante las 24 horas se realizó en frío, en refrigeradores domésticos. La extracción de sangre debía realizarse a primera hora de la mañana y en ortostatismo mantenido. El horario de extracciones se inicia a las 07.30 AM. Entre las 07.30 y las 75 08.30 AM fueron recogidas las muestras de sangre. Las muestras fueron analizadas en laboratorios del Hospital Carlos Haya y del Hospital Materno Infantil de Málaga. Los métodos de estudio para los diferentes test de screening fueron: - BIOQUIMICA GENERAL: Análisis mediante Siemens Dimension Vista 1500 con los siguientes rangos: * glucosa: 70-110 * creatinina: 0,72-1,19 * LDL: 90-195 * HDL: 32-72 * TG: 20-200 - Filtrado glomerular estimado mediante la fórmula CKD-EPI - TSH: Determinación de TSH mediante Inmunoensayo de electroquimioluminiscencia (ECLIA) para Elecsys Modular Analytics ROCHE®. Tecnica de sándwich Los valores de referencia utilizados son 0,2-5 micro UI/ ml según los proporciona el fabricante. La sensibilidad (límite de detección) es de 0.014 microUI/mL - PTH: Determinación de PTH intacta mediante Inmunoensayo de electroquimioluminiscencia (ECLIA) para Elecsys Modular Analytics ROCHE®. Tecnica de sandwich. Los valores de referencia utilizados fueron 15-65 pg/mL, según los proporcionados por 76 el fabricante. La sensibilidad de la técnica (límite de detección) es de 1,20 pg/mL y la sensibilidad funcional 6.0 pg/mL. - CORTISOL:Determinación de Cortisol mediante Inmunoensayo de electroquimioluminiscencia (ECLIA) para Elecsys Modular Analytics ROCHE. Técnica competitiva. Los valores de referencia utilizados fueron los proporcionados por el fabricante (de 6-10 de la mañana 10-26 µg/mL). El límite de detección es de 0.054 µg/mL y la sensibilidad funcional 0.109 µg/mL - PROLACTINA Determinación de Prolactina mediante Inmunoensayo de electroquimioluminiscencia (ECLIA) para Elecsys Modular Analytics ROCHE. Técnica sándwich. Los valores de referencia utilizados fueron los proporcionados por el fabricante: - Hombres 4.04-15.2 ng/mL - Mujeres (no embarazadas) 4.79-23.3 ng/mL El límite de detección es de 0.047 ng/mL - ACTIVIDAD DE RENINA PLASMATICA: Determinación mediante la generación de Angiotensina I en plasma tras incubación, mediante radioinmunoensayo GAMMACOAT (DiaSorin)®. La ARP se mide como ng/mL/hora de angiotensina I. Sensibilidad analítica 0.018 ng/tubo. Valores de referencia: - En posición ortostática 0.2 - 3.5 ng/mL/h - En posición supina 0.13 –2.3 ng/mL/h 77 - METANEFRINAS FRACCIONADAS EN ORINA 24H: Test realizado mediante Comatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC). Se utilizó un equipo procedente de Agilent de Bio-Rad Laboratories y los valores de referencia poblacionales fueron los proporcionados por el Servicio de Laboratorio a partir de la bibliografía existente: - metanefrina: 20-302 mcg/24h - normetanefrina: 30-527 mcg/24h - metoxitiramina:103-434 mcg/24h. 4.2.4. ESTUDIO ESTADÍSTICO. Para el análisis estadístico se utilizó el programa SPSS 21. Las variables cualitativas están expresadas como frecuencias y porcentajes, y las comparaciones fueron realizadas usando el Test de Chi-cuadrado o en su defecto el Test de Fisher. Las variables cuantitativas se expresaron como media ± desviación estándar y las diferencias se analizan mediante t de Student tras comprobar que las variables cuantitativas siguen una distribución normal (test de Kolmogorov-Smirnov) y la igualdad de las variancias (test de Levene). Realizamos modelo de análisis multivariante mediante regresión logística binaria, calculando odds ratio (OR), acompañadas de su intervalo de confianza (IC) al 95%. En todos los casos los contrastes se realizaron de forma bilateral. Para considerar la asociación como estadísticamente significativa se exigió una p<0,05. 78 5. LIMITACIONES DEL ESTUDIO. Dentro de las limitaciones básicas entran el propio diseño del estudio, de carácter transversal con aleatorización automática, con los posibles sesgos que se pueden achacar a este tipo de estudio observacional. Por el hecho de tener un presupuesto limitado y reducido para la investigación, no se realizaron todos los test necesarios para alcanzar un diagnóstico o, en algunos casos, la alta sospecha de las diferentes endocrinopatías. Así, aunque en este sentido hubiesen sido de gran utilidad la aldosterona, los niveles de calcio y fósforo, el cortisol urinario, etc, éstos quedaban fuera de las posibilidades económicas de este estudio. Así, se diseña como un estudio de los métodos de screening de patología endocrina, y no profundiza en el diagnóstico clínico final de los pacientes. Los resultados positivos en las diferentes pruebas se han valorado en función de los tratamientos recibidos y el diagnóstico final requiere en la muchos de los casos estudios adicionales por parte de Endocrinología para un correcto diagnóstico y tratamiento, por lo que el estudio debe valorarse exclusivamente como una descripción de los test de screening en la muestra poblacional estudiada y no como una valoración diagnóstica de las diferentes patologías endocrinas valoradas con ellos. Para una adecuada optimización de los recursos disponibles, se solicitó exclusivamente TSH como screening, realizándose T3 y T4 solo si ésta está alterada, tal como se realiza habitualmente en el Servicio de Laboratorio del Complejo Hospitalario Carlos 79 Haya que participó en el estudio. En este sentido de optimización de recursos, la medición de ARP sin relacionarse con la aldosterona plasmática debe entenderse como una aproximación al screening de la patología del eje renina-angiotensina-aldosterona, y no como un estudio diagnóstico. La muestra poblacional es reducida, debido igualmente a motivos económicos. Por este motivo, ante patologías poco frecuentes en la población general se comprueba que son igualmente infrecuentes en la población estudiada. 6. RESULTADOS. 6.1. DESCRIPCION POBLACIONAL. Datos generales Global Edad 70,1 años (34-88 años) Sexo 49% mujeres / 51%hombres Indice Masa Corporal medio 28,53 (19,81-44,06) Población con IMC > 25 28,57% Población con IMC > 30 9,1% Perímetro abdominal 102,81 cm (69-140 cm) De la muestra extraída de la población, el 48 fueron mujeres y 50 hombres (49% y 51% respectivamente). 80 La edad media poblacional fue de 70,1 años (rango entre 34 y 88 años, desviación típica 11,32). Separada por sexos, la edad media de las mujeres fue discretamente inferior, sin diferencias significativas (69,8 años las mujeres frente a 70,2 años los hombres). Factores de riesgo cardiovascular Global HTA 71,4% Dislipemia 38,8% Diabetes mellitus 26,5% Hábito tabáquico 9,2% Exfumador 21,4% Consumo moderado de alcohol 2% Consumo excesivo de alcohol 1% Enfermedad vascular no cardíaca 4,1% Entre los factores de riesgo de nuestra muestra predominó la HTA, con un total de 70 pacientes hipertensos, lo que constituye un 71,4% de la población. De los 28 pacientes no hipertensos, el 64% era hombre frente al 36% mujeres. Presentaban diagnóstico de dislipemia 38 pacientes (38,8%) , de los cuales 20 eran hombres (52,6%). En el caso de la diabetes, tan solo 26 de los pacientes tenían dicho diagnóstico (26,5%) y 14 de ellos eran mujeres (53,84%). 81 Datos analíticos generales Global Glucosa 105,16 mg/dl (71-236 mg/dl) Creatinina 0,87 mg/dl (0,46-1,60 mg/dl) Filtrado glomerular 76,71 ml/min/m² (mín. 45 ml/min/m² ) HDL 50,44 mg/dl (25-102 mg/dl) LDL 108,98 mg/dl (24-213 mg/dl) Triglicéridos 116,27 mg/dl (45-317 mg/dl) Hemoglobina 13,41 mg/dl (7,6-17 mg/dl) - hemoglobina: valor medio de 13,41 mg/dl con desviación típica de 1,57 mg/dl (rango 71-236mg/dl) - glucosa: valor medio de 105,16 mg/dl, desviación típica de 30,696 mg/dl (rango 71-206 mg/dl) - creatinina: valor medio de 0,87 mg/dl, con desviación típica de 0,246 mg/dl (rango 0,46-1,60 mg/dl). 88 - filtrado glomerular: valor medio de 76,71 ml/min/1,73 m² y desviación típica de 15,08 ml/min/1,73 m² (rango 45-superior a 90 ml/min/1,73 m² ). - HDL colesterol: valor medio de 50, 44 mg/dl, desviación típica de 14,05 mg/dl (rango 25-102 mg/dl). -LDL colesterol: valor medio de 108,98 mg/dl, desviación típica de 32,61mg/dl (rango 24-213 mg/dl) - triglicéridos: valor medio de 116,27 mg/dl, desviación típica de 52,04 mg/dl (rango 45-317 mg/dl) 89 6.3.2. TIROTROPINA (TSH). La media de las medidas de TSH fue de 2,38, con una desviación típica de 1,24. El test de TSH estuvo fuera del rango de referencia habitual (0,20 -5,00) en 4 pacientes (4,0%), con un rango entre 0,15 y 6,75 microunidades/ml. TSH MEDIA, DESVIACION TIPICA Y RANGO Mínimo Máximo Media Desv. típ. TSH 0,15 6,75 2,3895 1,24695 Dos de ellos tenían hipotiroidismo previamente diagnosticado y estaban infratratados, con cifras superiores a 5,5 microunidades/ml. En el test de screning practicado en el estudio se detectó un caso de probable hipotiroidismo no diagnosticado y otro de probable hipertiroidismo (1,0% cada uno). Los 3 casos de TSH por encima del rango se trató de mujeres, al igual que la TSH por debajo del rango de referencia. Las edades abarcaron entre los 70 años en el caso de TSH por debajo del rango de referencia y 81 años en el caso de la TSH por encima del rango. Ambos casos de hipotiroidismo conocido con anterioridad presentaban una edad intermedia entre las dos anteriores, 75 y 79 años respectivamente. Así, la edad media de los pacientes con alteraciones de la TSH fue de 76,25 años, sin diferencias con respecto a la media poblacional muestral, pero el 100% eran mujeres. 90 Dada la escasa frecuencia de TSH alterada no se hizo análisis de asociación estadística con ningún parámetro. 6.3.3. PROLACTINA. El valor medio de prolactina en la muestra fue de 13,53 ng/ml con un rango de 4,879,17 ng/ml y una desviación típica de 9,09. El resultado de la prolactina estuvo por encima del rango ajustado para mujeres y hombres según la referencia proporcionada por el Laboratorio en 19 pacientes (19,4% de la muestra, muy por encima de la prevalencia general estimada para la población general adulta asintomática que es del 0,4-10%) por lo que se analizó cuántos de estos pacientes se encontraban en circunstancias que pudieran elevar la prolactina de forma normal tal como la toma de fármacos que actúen como bloqueantes dopaminérgicos. Entre los fármacos valorados que pudieran producir un aumento de la prolactina fueron: - Fármacos antipsicóticos: fenotiacinas (clopromacina, perfenacina), risperidona, haloperidol. - Anfetaminas 91 - Antidepresivos tricíclicos (amoxapina, amitriptilina, imipramina, clomipramina) - Benzodiacepinas, - Opiáceos: morfina, metadona. - Fármacos de uso gastrointestinal: ranitidina, cimetidina, metoclopramida, sulpiride, domperidona. -Antihipertensivos: metildopa, reserpina, verapamilo. - Antitusígenos: codeína. Tras valorar mediante un análisis bivariado con Chi-cuadrado, no se encontraron diferencias significativas entre los grupos de prolactina alta y normal en cuanto al uso de fármacos que elevan la prolactina según la bibliografía (p=0,6), aunque existía tendencia a tener prolactina normal en el grupo que no tomaba fármacos y prolactina elevada en el que sí. Prolactina elevada Prolactina normal Fármacos p 9 (47,4%) p 31 (39,2%) Sin fármacos p 10 (52,6%) p 48 (60,8%) Los fármacos en ambos grupos fueron similares. En el grupo de prolactina elevada consumían: benzodiacepinas 6 pacientes (diazepam, alprazolam, lormetezepam y bromazepam), verapamilo 1 paciente, ranitidina 1 paciente y fentanilo 1 paciente. En el grupo de prolactina normal consumían: benzodiacepinas 28 pacientes (diazepam, alprazolam, lormetazepam, bromazepam y midazolam) , verapamilo 2 pacientes (uno de ellos también se trata con benzodiacepinas), ranitidina 2 pacientes (uno de ellos toma 92 también benzodiacepinas) y cinitaprida 3 pacientes (2 de ellos toman también benzodiacepinas). Dada la alta prevalencia de pacientes que consumían algún fármaco que podía incrementar la prolactina, se procedió a estudiar estadísticamente a los pacientes que tenían la prolactina elevada, dividiéndolos según tomaran o no fármacos que pudieran interferir en su medida. Con fármacos Sin fármacos Media total 20,46 ng/ml 28,94 ng/ml Media mujeres 22,45 ng/ml 43,70 ng/ml Media hombres 18,88 ng/ml 22,62 ng/ml Aunque hubo tendencia a que los niveles fuesen más elevados en el grupo que no tomaba fármacos, no hubo diferencias significativas entre ellos (p=0,195). Se procedió a comparar los grupos que, con prolactina elevada, tomaban o no fármacos, para conocer si se diferenciaban en alguna variable clínica que pudiera interferir en el estudio. Con fármacos Sin fármacos Sign. estadística Sexo 44,4%M/55,6%H 30,9%M/70%H p=0,65 HTA 89% 70% p=0,58 Dislipemia 66,7% 30% p=0,179 DM 44,4% 40% p=1 Tabaco 0% 20% p=0,47 Exfumador 22,2% 40% p=0,62 AF 11,1% 20% p=1 AP endocrinop. 22,2% 10% p=0,58 SAOS 11,1% 10% p=1 EPOC 0% 10% p=1 Enf. Vasc. 0% 0% Ejercicio 0% 0% FA px vs perm. 55,6% permanente 40% permanente p=0,65 Sig. (bilateral) 95% Intervalo de confianza para la diferencia Inferior Superior EDAD 0,744 -17,514 12,758 IMC 0,660 -6,78509 4,40842 Perim. abd 0,257 -27,989 8,012 Hb. 0,873 -1,8619 1,6019 Glu 0,640 -41,700 26,722 Creat 0,683 -,25760 0,38338 Filtrado 0,910 -17,714 15,891 HDL 0,070 -21,017 0,928 LDL 0,415 -41,543 17,965 TG 0,915 -54,813 60,680 No se encontraron diferencias significativas en cuanto a las variables estudiadas entre el grupo de pacientes con prolactina elevada que tomaba fármacos y el que no tomaba fármacos, ambos grupos eran homogéneos en cuanto a las variables estudiadas. Una vez valoradas las posibles interferencias farmacológicas, se procedió comparar las características de los grupos con prolactina normal y elevada, para valorar su características que se enumeran en la siguiente tabla: 94 Prolactina normal Prolactina elevada Sexo H48,1/M51,9% H63,2 /M36,8% HTA 69,6% 78,9% Dislipemia 36,7% 47,4% Diabetes 22,8% 42,1% H. tabáq 8,9% 10,5% Exfumador 19,0 % 31,6% Alcohol 1,3% 10,6% Antec. fam. 8,9% 15,8 % Enf. endoc. 15,2 % 15,8% SAOS 10,1% 10,5 % EPOC 3,8% 5,3% Enf. vasc. 6,3% 0% Ejercicio 3,8% 0% Se compararon los pacientes con prolactina elevada y normal con un análisis bivariado mediante Chi-cuadrado, no encontrando diferencias significativas en cuanto a presencia de HTA (p=0,57), dislipemia (p=0,43), tabaquismo (p=1). Tampoco hubo diferencias en cuanto a la presencia de asociación familiar de la FA (p=0,4), la preexistencia de endocrinopatías (p=1), SAOS (p=1), EPOC (p=1), práctica de ejercicio (p=1) o enfermedad vascular (p=0,58). 95 96 97 Se compararon los pacientes con PTH elevada y normal, no encontrando diferencias significativas en cuanto a sexo (p=1), presencia de dislipemia (p=0,8), tabaquismo actual (p=0,7) o previo (p=0,8) o consumo de alcohol (p=1). Tampoco hubo diferencias en cuanto a la presencia de asociación familiar de la FA (p=0,7), la preexistencia de endocrinopatías (p=1), SAOS (p=1), EPOC (p=0,6) o enfermedad vascular (p=0,5). Aunque no se comprobó asociación estadística significativa, en el grupo de PTH elevada hay una leve tendencia a la presencia de HTA (77% frente al 67% en el grupo de PTH normal, p=0,3). En cuanto al grupo con PTH normal, hay una frecuencia de DM mayor que en el grupo con PTH alta, aunque sin asociación estadísticamente significativa (p=0,1). El ejercicio se relacionaría con la elevación de PTH pero sin significación estadística. PTH normal PTH alta Sexo H51,7%/M48,3% H50%/M50% HTA 67% 77% Dislipemia 37,9% 40% Diabetes 32,8% 17% H. tabáquico 10,3% 7,5% Exfumador 22,4% 20% Alcohol 1,7% 2,5% A. familiares 8,6% 12,5% Enf. endoc. 15,5% 15% SAOS 10,3% 10% EPOC 5,2% 2,5% Enf. vasc. 5,2% 5% Ejercicio 1,7% 3,1% 104 La distribución de los pacientes en ambos grupos fue la siguiente: 105 106 Como dato especial a mencionar, había una paciente diagnosticada previamente de hiperparatiroidismo, con una PTH de 75 (solo ligeramente elevada). Se comparó la distribución de PTH elevada en pacientes con FA paroxística, detectando en un análisis básico de Chi-cuadrado asociación fuerte, aunque no estadísticamente significativa con la presencia de FA paroxística versus permanente, a favor de FA paroxística (p=0,09). Se procedió a valorar con análisis bivariado la distribución de edad, IMC, perímetro abdominal y datos analíticos básicos (hemoglobina, glucemia, función renal, HDL, LDL y triglicéridos). 107 PTH ELEVADA N Media Desviación típ. EDAD NO 58 70,48 10,214 SI 40 68,53 15,349 IMC NO 58 28,1703 4,82747 SI 40 29,0588 4,62827 PERIM. ABD NO 58 101,88 14,673 SI 40 104,15 14,058 Hb NO 58 13,472 1,6323 SI 40 13,395 1,5077 Glu NO 58 101,90 26,592 SI 40 108,98 35,651 Creatinina NO 58 0,8472 ,22753 SI 40 0,9135 ,27063 Filtrado gl. NO 58 78,26 13,976 SI 40 73,60 16,559 HDL NO 58 51,66 15,078 SI 40 49,50 13,416 LDL NO 58 111,59 30,653 SI 40 104,18 36,001 TG NO 58 114,72 52,287 SI 40 119,50 52,640 108 En ninguno de los parámetros se encontraron diferencias estadísticamente significativas pero se encontró tendencia a la asociación de PTH elevada con la edad, el IMC, filtrado, glucemia basal y LDL, tal como se describe en la siguiente tabla: Sig. (bilateral) 95% Intervalo de confianza para la diferencia Inferior Superior EDAD 0,092 -8,500 0,650 IMC 0,365 -2,82526 1,04845 PERIM. ABD 0,446 -8,156 3,615 Hb 0,812 -0,5684 0,7232 Glu 0,263 -19,561 5,404 Creatinina 0,193 -0,1666 0,0340 Filtrado gl. 0,136 -1,493 10,810 HDL 0,469 -3,730 8,041 LDL 0,276 -6,023 20,846 TG 0,659 -26,166 16,614 Se procedió a realizar un análisis multivariado mediante un modelo de regresión logística binaria, relacionando el grupo de PTH elevada con las variables que habían mostrado algún tipo de tendencia a estar asociadas o que según la bibliografía podrían estar asociadas, con los siguientes resultados: - edad: se mantiene la tendencia a tener PTH elevada con la edad pero presenta asociación estadística baja (p=0,19) para un IC del 95% (0,984-1,084), con incremento del riesgo del 3,3% anual. 109 - IMC: también mantiene la tendencia a tener PTH elevada con la elevación del IMC pero presenta asociación estadística baja (p=0,13) para un IC del 95% (0,9781,191), con un incremento del 7,9% por cada punto que aumente el IMC. - HTA: no mostró asociación significativa entre PTH elevada y presencia HTA (p=0,8 para un IC del 95%, rango 0,37-3,49). - DM: presenta asociación estadísticamente significativa entre la presencia de PTH elevada y DM, con una p=0,022 para un IC del 95% (0,093-0,828). - Filtrado glomerular: no mostró asociación del incremento del filtrado glomerular y PTH elevada: p=0,41 para un IC del 95% (0,955-1,019). - LDL: habría menor tendencia a tener PTH elevada en los pacientes LDL aumentado pero no presenta asociación estadística (p=0,29) para un IC del 95% (0,9791,006). Significación estadística OR I.C. 95% Inferior Superior Variable IMC 0,130 1,079 0,978 1,191 HTA 0,815 1,143 0,374 3,492 DM 0,022 0,277 0,093 ,828 Filtrado 0,416 0,986 0,955 1,019 LDL 0,296 0,993 0,979 1,006 Edad 0,195 1,033 0,984 1,084 110 6.3.5. METANEFRINAS EN ORINA. Los resultados del análisis de metanefrinas fueron similares a los de la TSH, con una escasa frecuencia de resultados fuera de rango, y con unos niveles muy cercanos a los valores de referencia. VALORES MEDIOS, RANGO Y DESVIACION TIPICA Mínimo Máximo Media Desv. típ. METANEFRINA 23 376 109,07 64,483 NORMETANEFRINA 34 657 241,02 136,358 METOXITIRAMINA 29 290 113,13 59,811 Se encontraron 2 resultados por encima del rango en la metanefrina en orina: uno de 349 y uno de 376 mcg/24h (rango de referencia 20-302 mcg/24h). En el caso de la normetanefrina se encontraron 4 casos de resultados fuera de rango: cuyas medidas fueron 540, 657, 588, 551 mcg/24h (rango de referencia 30-527 mcg/24h). La metoxitiramina no estuvo elevada en ninguno de los casos. De los 6 resultados fuera de rango, las diferentes metanefrinas alteradas no coincidían en un mismo paciente, es decir, había 6 pacientes con los resultados fuera de rango, 4 hombres (66%) y 2 mujeres (33%), con edades entre los 49 y los 88 años (media 68 años). En ningún caso, la suma de las fracciones de metanefrinas en orina superó 1,3 mg/día. 111 Dada la escasa entidad de los resultados no se procedió a mayor análisis estadístico de los mismos. 6.3.6. ACTIVIDAD DE RENINA PLASMATICA. El valor medio de ARP en la muestra fue de 1,3937 ng/ml/h con un rango de 0,1336,6) ng/ml y una desviación típica de 9,09. MEDIA, DESVIACION TIPICA Y RANGO N Mínimo Máximo Media Desv. ARP 98 0,13 36,60 1,3937 3,96191 112 El resultado de la ARP estuvo por encima del rango según la referencia proporcionada por el Laboratorio en 8 pacientes (8,1 % de la muestra). Rango de referencia en posición ortostática 0.2 - 3.5 ng/ml/h Se analizó cuántos de estos pacientes se encontraban en circunstancias que pudieran elevar la ARP de forma normal tal como la toma de fármacos. Entre los fármacos valorados que pudieran producir un aumento de la ARP fueron: - Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina - Antagonistas de los receptores de la angiotensina II - Antialdosterónicos - Antagonistas de los canales del calcio dihidropiridínicos (nifedipino, amlodipino) - Diuréticos (furosemida) ARP elevada ARP normal Fármacos p 5 (62,5%) p 46 (51,1%) Sin fármacos p 3 (37,5 %) p 44 (48,8%) No se encontraron diferencias significativas en el estudio bivariante con Chi-cuadrado entre los grupos de ARP normal y elevada con la toma de fármacos. Se procedió comparar las características de los grupos con ARP normal y elevada, para valorar sus características que se enumeran en la siguiente tabla: 113 Tan solo 2 pacientes tuvieron cortisol elevado, por lo que no se procedió a comparar el estadísticamente ambos grupos. Uno de ellos tenía como resultado 26,15 y otro 33,63 mcg/dl, es decir, que solo un paciente tenía una elevación significativa del cortisol basal en plasma,que habría que confirmar con cortisol en orina de 24 horas o pruebas de supresión. Sin embargo, 9 pacientes tuvieron el cortisol bajo. Se analizó cuántos de estos pacientes tomaban fármacos que pudieran disminuir el cortisol, pero no hay constancia de que ningún paciente tomara ketokonazol, mitotano o metirapona. Cinco de los pacientes tenían niveles próximos a la normalidad, aunque había 4 pacientes entre 7,20 y 8,38 mcg/ml. La media fue 8,94 mcg/ml (rango 7,20-9,98 mcg/ml). Se procedió comparar las características de los grupos con cortisol normal y disminuido, para valorar su características que se enumeran en la siguiente tabla: Cortisol normal Cortisol bajo Sexo 49,4%M/50,6%H 44,4%M/55,6%H HTA 68,5% 100% Dislipemia 38,2% 44,4% Diabetes 25,8% 22,2% H. tabáq 7,9% 22,2% Exfumador 20,2% 33,3% Antec. fam. 10,1% 11,1% Enf. endoc. 13,5% 33,3% SAOS 10,1% 11,1% EPOC 4,5% 0% Enf. vasc. 4,5% 11,1% Ejercicio 3,4% 0% 120 Se compararon los pacientes con cortisol bajo y normal con un análisis bivariado sin encontrar diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos. Una leve asociación sin significación estadística se encontró con HTA (p=0,056), el consumo de alcohol moderado (p=0,116) y la existencia previa de otras endocrinopatías (p=0,138). 121 122 Se estudió la distribución en ambos grupos de FA paroxística versus permanente, no encontrando diferencias estadísticamente significativas aunque sí tendencia a la asociación (p=0,082). Se realizó también la comparación del grupo de cortisol normal versus bajo en relación a otras variables que se exponen en la siguiente tabla: 123 Cortisol bajo N Media Desviación típ. EDAD NO 89 70,52 11,422 SI 9 66,00 9,937 IMC NO 89 28,3451 4,76349 SI 9 30,3911 4,35092 Perim. Abd. NO 89 102,35 14,814 SI 9 107,33 8,559 Hb NO 89 13,422 1,6141 SI 9 13,622 1,1777 Glu NO 89 104,88 31,942 SI 9 103,89 12,594 Creatinina NO 89 0,8693 0,24868 SI 9 0,9233 0,23590 Filtrado gl. NO 89 76,07 15,026 SI 9 79,22 17,283 HDL NO 89 51,00 14,920 SI 9 48,56 7,502 LDL NO 89 108,43 34,272 SI 9 109,89 15,909 TG NO 89 117,34 54,582 SI 9 110,11 15,178 124 Se procedió a comparar las medias muestrales de ambos grupos, sin encontrar diferencias significativas entre los grupos con cortisol normal y bajo, tan solo ligera asociación muy leve, no estadística con el IMC, perímetro abdominal y la edad. Significación estaI.C. 95% Inferior Superior EDAD 0,228 -3,314 12,348 IMC 0,212 -5,46578 1,37367 PERIM. ABD 0,149 -11,995 2,025 Hemoglobina 0,650 -1,1393 0,7398 Glucosa 0,856 -10,229 12,204 Creatinina 0,530 -,23908 ,13107 Filtrado gl. 0,610 -16,617 10,308 HDL 0,421 -3,846 8,735 LDL 0,823 -15,028 12,104 TG 0,353 -8,349 22,800 Se procedió a realizar un análisis multivariado mediante un modelo de regresión logística binaria, relacionando el grupo de cortisol bajo con las variables que habían mostrado algún tipo de tendencia a estar asociadas con los siguientes resultados: Signif. estadística. OR I.C. 95% Inferior Superior Variable IMC 0,981 1,003 0,766 1,314 Perim. abd. 0,732 1,018 0,920 1,125 HTA 0,998 0,000 0,000 0,000 Tabaco 0,269 0,275 0,028 2,715 Cons. alcohol 0,238 0,146 0,006 3,566 AP endocrinop. 0,060 0,192 0,035 1,070 125 No se encontraron diferencias significativas con ninguna de las variables, es decir, que ambos grupos era muy homogéneos en cuanto a las variables estudiadas en este estudio. 6.3.8.. RELACION ENTRE ALTERACION DE LOS TEST DE SCREENING Y CALIDAD DE VIDA. Se analizó cuantos pacientes tenían al menos un test de screening alterado, encontrando 62 pacientes, es decir, un 63,27 %. A continuación se relacionó la existencia de test de screeening positivo y la calidad de vida medida mediante el test de AF-Quol, a través de un estudio bivariado, sin encontrar diferencias significativas. 126 Significación estadística I.C. 95% Inferior Superior AF-Quol 0,497 -6,545 13,357 7. DISCUSION. 7.1. SINDROME METABOLICO Se encontraron solo dos casos de SM, muy por debajo de los datos que ofrecen los estudios de prevalencia, aunque estos son dispares según se atengan a las diferentes definiciones de síndrome met abólico. Esta escasa frecuencia puede deberse a que la población era seleccionada entre aquellos que no padecían ningún tipo de cardiopatía, ni estructural ni enfermedad coronaria, así como sin alteraciones severas del filtrado glomerular, enfermedades todas ellas muy prevalentes en el SM. 7.2. TIROTROPINA (TSH). El hallazgo de un caso de hipertiroidismo entra dentro de la prevalencia esperada para la muestra, de acuerdo con la prevalencia publicada en artículos previos, que rondan el 1% de la población general [101]. Aunque la prevalencia del hipotiroidismo en la población es del 4,6 % [101] aproximadamente, en nuestra muestra el hipotiroidismo es mucho más prevalente, ya que si sumamos los 13 casos de hipotiroidismo ya conocido con el diagnosticado en el estudio alcanza un 14,28%. Este incremento tan importante de la prevalencia puede ir aparejado con la edad poblacional o con otras variables que no han sido el objetivo de este es127 tudio, aunque llama la atención aún más si tenemos en cuenta que son pacientes que nunca han recibido amiodarona. Diferentes estudios previos arrojan resultados contradictorios en cuanto a la asociación de FA e hipotiroidismo. La mayoría coinciden en que el hipotiroidismo constituiría un factor protector contra la aparición de FA tras ajustar por edad [104] sin embargo, hay estudios que muestran asociación estadística entre el hipotiroidismo subclínico y la aparición de FA [118-120]. Se han demostrado retraso de la relajación miocárdica y deterioro del llenado ventricular en el hipotiroidismo subclínico. La función diastólica anormal aumenta las presiones de llenado en AI, pudiendo inducir FA. Aunque no es el caso de los pacientes del estudio, el hipotiroidismo se asocia con coronariopatía y, por ende, con incremento de la aparición de FA [121]. 7.3. PROLACTINA La prevalencia de prolactina elevada en la muestra fue significativamente alta comparada con la publicada en estudios previos para la población general asintomática. No había pacientes embarazadas en el estudio (solo había dos mujeres en edad fértil), la extracción se hizo en ayunas, de forma programada. Aunque parte de la muestra que tomaba fármacos que aumentan la prolactina, estos tuvieron una distribución similar en pacientes con y sin elevación de la prolactina. Se analizaron de forma independiente los pacientes con prolactina elevada (con y sin fármacos) sin encontrar diferencias estadísticamente significativas, ni en su proporción ni en la expresión de las diferentes variables, es decir, eran grupos bastante homogéneos y el hecho de tomar fármacos no se asociaba a mayores niveles de prolactina. 128 El rango normal proporcionado por el Laboratorio para hombre y mujer son similares a los utilizados por los laboratorios de las publicaciones previas [122]. Aunque un posible causa de hiperprolactinemia en nuestra población hubiese sido la alta prevalencia de hipotiroidismo subclínico. Sin embargo, en la mayoría de los casos éste estaba adecuadamente tratado. El hipotirodismo se relaciona con aumento de la prolactina sobre todo con niveles por encima de 10 de TSH [122]. Esto es debido a que la TRH (aumentada en el hipotiroidismo) estimula la secreción de prolactina [123]. Al comparar los grupos con prolactina normal y elevada, resultaron bastante homogéneos, sin encontrar asociación significativa con ninguna variable, aunque sí una cierta tendencia a la asociación con empeoramiento del filtrado glomerular, sexo masculino y DM. El incremento de la prolactina con el fallo renal, al igual que el hepático, está ampliamente documentado en la literatura, con un incremento de las cifras hasta un 30%. [124]. En nuestro estudio, los pacientes tienen una función renal normal o ligeramente alterada, lo que podría contribuir a que no haya asociación estadística significativa y solo recojamos una tendencia a la asociación. La asociación entre peor filtrado glomerular y DM podría explicar la tendencia a la asociación entre la prolactina elevada y la DM que encontramos en nuestro estudio, también sin significación estadística. En cuanto a la prevalencia por sexos, los resultados del estudio son concordantes con la literatura previa que afirma que la prevalencia por sexos es mayor en hombres que en mujeres [123]. La edad media de los pacientes es muy avanzada, lo que podría contribuir a que la asociación no resulte estadísticamente significativa, ya que las diferencias son menos acusadas con el incremento de la edad. 129 7) El cortisol en ayunas es una variable con escasa fiabilidad para valorar el eje corticoideo, en especial cuando éste está elevado, por lo que los casos de test con cortisol elevado deben ser confirmados mediante otras técnicas. 8) El cortisol está reducido en un número importante de pacientes, sin encontrar diferencias significativas entre los grupos con o sin cortisol reducido en cuanto a las variables del estudio. 9) Los diferentes tipos de presentación de FA no se relacionan con el tipo de alteración en el test de screening. 9) La calidad de vida no se ve afectada en pacientes con alteraciones de los test de screening de endocrinopatías utilizados. 10) La población con FA muestra una edad media avanzada, con proporción similar de hombres y mujeres, en los que predomina la FA paroxística y que presenta con frecuencia factores de riesgo cardiovascular. La calidad de vida de los pacientes tiene una reducción moderada con la aparición de la FA. 11) La prevalencia de síndrome metabólico en nuestra población es baja. 136 9. BIBLIOGRAFÍA 1.January CT, Wann LS, Alpert JS, Calkins H, Cleveland JC, Cigarroa JE, Conti JB, Ellinor PT, Ezekowitz MD, Field ME, Murray KT, Sacco RL, Stevenson WG, Tchou PJ, Tracy CM, Yancy CW. 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiolgy/AmericanHeart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. Circulation 2014;129: 2. Levy S, Maarek M, Coumel P, et al. Characterization of different subsets of atrial fibrillation in general practice in France: the ALFA study: the College of French Cardiologists. Circulation 1999; 99: 3028-35. 3. Naccarelli GV, Varker H, Lin J, Schulman KL. Increasing prevalence of atrial fibrillation and flutter in the United States. Am J Cardiol 2009; 104: 1534-9. 4.Miyasaka Y, Barnes ME, Gersh BJ, Cha SS, Bailey KR, Abhayaratna WP, et al. Trends in incidence of atrial fibrillation in Olmsted County, Minnesota, 1980 to 2000, and implications on the projections for future prevalence. Circulation 2006; 114: 11925. 5. European Heart Rhythm Association; European Association for Cardio-Thoracic Surgery, Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, Schotten U,Savelieva I, Ernst S, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur Heart J 2010; 31: 2369-429. 6. Gomez-Doblas JJ, Muñiz J, Martin JJ, Rodríguez-Roca G, Lobos JM, Awamleh P, et al.Prevalencia de fibrilación auricular en España. Resultados del estudio OFRECE. Rev Esp Cardiol. 2014;67:259–69. 137 7. Go AS, Hylek EM, Phillips KA, et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythmmanagement and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) study. JAMA 2001; 285: 2370-5. 8. Heeringa J, van der Kuip DAM, Hofman A, et al. Prevalence, incidence and lifetime risk of atrial fibrillation: the Rotterdam study. EurHeart J 2006; 27: 949-53. 9. Masiá R, Sala J, Marrugat J, Pena A; Investigadores del Estudio REGICOR. Prevalence of atrial fibrillation in the province of Girona, Spain: the REGICOR study. Rev Esp Cardiol 2001; 54 (10): 1240. 10. García-Acuña JM, González-Juanatey JR, Alegría Ezquerra E, let al. Permanent atrial fibrillation in heart disease in Spain. The CARDIOTENS study 1999. Rev Esp Cardiol 2002; 55 (9): 943-52. 11. Vázquez E, Muñoz Bellido J, Lozano Cabezas C, et al. Análisis de la frecuencia de las arritmias cardíacas y de los trastornos de conducción desde una perspectiva asistencial. Rev Esp Cardiol 2005; 58: 657-65 12 Hecht H, Katz LN, Pick A, Prinzmetal M, Rosenblueth A. The nature of auricular fibrillation and flutter: a symposium. Circulation.1953 Apr;7(4):591–613. 13. Allessie M, Ausma J, Schotten U. Electrical, contractile and structural remodeling during atrial fibrillation. Cardiovasc Res 2002; 54: 230-46. 14. Anné W, Willems R, Roskams T, Sergeant P, Herijgers P, Holemans P, et al. Matrix metalloproteinases and atrial remodeling in patients with mitral valve disease and atrial fibrillation. Cardiovasc Res 2005; 67: 655-6. 138 15. Allessie M, Ausma J, Schotten U. Electrical, contractile and structural remodeling during atrial fibrillation. Cardiovasc Res 2002; 54: 230-46 16. Engelmann MD, Svendsen JH. Inflammation in the genesis and perpetuation of atrial fibrillation. Eur Heart J 2005; 26: 2083-92. 17. Guo Y, Lip GY, Apostolakis S. Inflammation in atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2012; 60: 2263-70. 18. Boos CJ, Anderson RA, Lip GY. Is atrial fibrillation an inflammatory disorder? Eur Heart J 2006; 27: 136-49. 19. Fox CS, Parise H, D’Agostino RB, SR., LLoyd-Jones DM, Vasan RS, Wang TJ, ET AL. Parental atrial fibrillation as a risk factor for atrial fibrillation in offspring. JAMA 2004 Jun 6;291(23):2851-5. 20. Christophersen IE, Ravn LS, Budtz-Joergensen E, Skytthe A, Haunsoe S, Svendsen JH, et al. Familial aggregation of atrial fibrillation: a study in Danish twins. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2009;2:378–83. 21. Yang YQ, Lin XP, Li J, Chen YH. Identification and functional analysis of a KCNA5 mutation responsible for idiopathic atrial fibrillation. Zhonghua yi xue za zhi. 2010;90:1100–1104. 22. Chen YH, Xu SJ, Bendahhou S, et al. KCNQ1 gain-of-func-tion mutation in familial atrial fibrillation.Science. 2003;299:251–254. 23. Yang Y, Xia M, Jin Q, Bendahhou S, Shi J, Chen Y, et al. Identification of a KCNE2 gain-of-function mutation in patients with familial atrial fibrillation. Am J Hum Genet 2004 Nov;75(5):899-905. 139 24.Yang Y, Li J, Lin X, et al. Novel KCNA5 loss-of-function mutations responsible for atrial fibrillation J Hum Genet 2009;54:277–83. 25. Kusano KF, Taniyama M, Nakamura K, Miura D, Banba K, Nagase S, et al. Atrial Fibrillation in Patients With Brugada Syndrome: Relationships of Gene Mutation, Electrophysiology, and Clinical Backgrounds. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1169– 1175. 26 . Bartos, D. C., Grandi, E. and Ripplinger, C. M. 2015. Ion Channels in the Heart. Comprehensive Physiology. 5:1423–1464. 27. Gollob MH, Jones DL, Krahn AD, Danis L, Gong XQ, Shao Q, Liu X, Veinot JP, Tang AS, Stewart AF, Tesson F, Klein GJ, Yee R,Skanes AC, Guiraudon GM, Ebihara L, Bai D. Somatic mutations in the connexin 40 gene (GJA5) in atrial fibrillation. N Engl J Med354: 2677-2688, 2006. 28.Benjamin EJ, Levy D, Vaziri SM, D’Agostino RB, Belanger AJ, Wolf PA. Independent risk factors for atrial fibrillation in a population-based cohort: the Framingham Heart Study. JAMA. 1994;271:840–844. 29. Krahn AD, Manfreda J, Tate RB, et al. The natural history of atrial fibrillation: incidence, risk factors and prognosis in the Manitoba Follow-Up Study. Am J Med 1995; 98: 476-84. 30. Haywood LJ, Ford CE, Crow RS, et al. Atrial fibrillation at baseline and during follow-up in ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial). J Am Coll Cardiol 2009; 54 (22): 2023-31. 31. Kanagala R, Murali NS, Friedman PA, Ammash NM, Gersh BJ, Ballman KV, et al. Obstructive sleep apnea and the recurrence of atrial fibrillation. Circulation 2003 May 27;107(20):2589-94. 140 32. Naruse Y, Tada H, Satoh M, Yanagihara M, Tsuneoka T, Yamasaki Het al. Concomitant obstructive sleep apnea increases the recurrence of atrial fibrillation following radiofrequency catheter ablation of atrial fibrillation: Clinical impact of continuous positive airway pressure therapy. Heart Rhytm 2013;10: 331-337. 33. Wang TJ, Larson MG, Levy D, et al. Temporal relations of atrial fibrillation and congestive heart failure and their joint influence on mortality: the Framingham Heart Study. Circulation 2003; 107 (23): 2920-5. 34.Diker E, Aydogdu S, Ozdemir M, et al. Prevalence and predictors of atrial fibrillation in rheumatic valvular heart disease. Am J Cardiol 1996; 77 (1): 96-8. 35. Cameron A, Schwartz MJ, Kronmal RA, Kosinski AS. Prevalence and significance of atrial fibrillation in coronary artery disease (CASS Registry). Am J Cardiol 1988; 61 (10): 714-7. 36. Hod H, Lew AS, Keltai M, et al. Early atrial fibrillation during evolving myocardial infarction: a consequence of impaired left atrial perfusion. Circulation 1987; 75 (1): 146-50. 37. Kyriakidis M, Barbetseas J, Antonopoulos A, et al. Early atrial arrhythmias in acute myocardial infarction. Role of the sinus node artery. Chest 1992; 101 (4): 944-7. 38. Wong CK, White HD, Wilcox RG, et al. New atrial fibrillation after acute myocardial infarction independently predicts death: the GUSTO-III experience. Am Heart J 2000; 140 (6): 878-85. 39.Robinson K, Frenneaux MP, Stockins B, jet al. Atrial fibrillation in hypertrophic cardiomyopathy: a longitudinal study. J Am Coll Cardiol 1990; 15 (6): 1279-85. 40. Olivotto I, Cecchi F, Casey SA, jet al. Impact of atrial fibrillation on the clinical course of hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 2001; 104 (21): 2517-2. 141 41. Loomba RS, Chandrasekar S, Sanan P, ret al. Association of atrial tachyarrhythmias with atrial septal defect, Ebstein’s anomaly and Fontan patients. Expert Rev Cardiovasc Ther 2011; 9 (7): 887-93. 42. Berger F, Vogel M, Kramer A, et al. Incidence of atrial flutter/fibrillation in adults with atrial septal defect before and after surgery. Ann Thorac Surg 1999; 68 (1): 75-8. 43. Silversides C, Siu S, McLaughlin P, et al. Symptomatic atrial arrhythmias and transcatheter closure of atrial septal defects in adult patients. Heart 2004; 90: 1194-8. 44. Brown ML, Dearani JA, Danielson GK, et al. Functional status after operation for Ebstein anomaly: the Mayo Clinic experience. J Am Coll Cardiol 2008; 52 (6): 4606. 45.Maisel WH, Rawn JD, Stevenson WG. Atrial fibrillation after cardiac surgery. Ann Intern Med 2001; 135 (12): 1061-73. 46. Amat-Santos IJ, Rodés-Cabau J, Urena M, et al. Incidence, predictive factors, and prognostic value of new-onset atrial fibrillation following transcatheter aortic valve implantation. J Am Coll Cardiol 2012; 59 (2): 178-88. 47. Polanczyk CA, Goldman L, Marcantonio ER, et al. Supraventricular arrhythmia in patients having noncardiac surgery: clinical correlates and effect on length of stay. Ann Intern Med 1998; 129 (4): 279-85. 48. Amar D, Zhang H, Shi W, et al. Brain natriuretic peptide and risk of atrial fibrillation after thoracic surgery. J Thorac Cardiovasc Surg. 2012 Nov;144(5):1249-53. 49. Amasyali B, Kose S, Aytemir K, et al. Atrioventricular nodal reentrant tachycardia with paroxysmal atrial fibrillation: clinical and electrophysiological features and 142 predictors of atrial fibrillation recurrence following elimination of atrioventricular nodal reentrant tachycardia. J Interv Card Electrophysiol 2005; 13 (3): 195-201. 50. Blomström-Lundqvist C, Scheinman MM, Aliot EM, et al. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with supraventricular arrhythmias –executive summary. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines and the European Society of Cardiology committee for practice guidelines (writing committee to develop guidelines for the management of patients with supraventricular arrhythmias) developed in collaboration with NASPEHeart Rhythm Society. J Am Coll Cardiol 2003; 42 (8): 1493-531. 51. Coumel P. Autonomic influences in atrial tachyarrhythmias. J Cardiovasc Electrophysiol 1996; 7 (10): 999-1007. 52.Xi Y, Cheng J. Dysfunction of the autonomic nervous system in atrial fibrillation. J Thorac Dis. 2015 Feb;7(2):193-8. 53. Ettinger PO, Wu CF, de la Cruz C Jr, et al. Arrhythmias and the “Holiday Heart”: alcohol-associated cardiac rhythm disorders. Am Heart J 1978; 95 (5): 555-62. 54. Benjamin EJ, Levy D, Vaziri SM, D’Agostino RB, Belanger AJ, Wolf PA. Independent risk factors for atrial fibrillation in a population-based cohort. The Framingham Heart Study. JAMA 1994 Mar 16;271(11):840-4. 55. Tonelo D, Providência R, Gonçalves L. Holiday heart syndrome revisited after 34 years. Arq. Bras. Cardiol. . 2013 Aug ; 101( 2 ): 183-189. 56. Preedy VR, Atkinson LM, Richardson PJ, Peters TJ. Mechanisms of ethanol-induced cardiac damage. Br Heart J.1993;69(3):197-200. 143 57. Budzikowski AS, Daubert JP, Smith RH, Weiss HS. Holiday Heart Syndrome. Emedicine. [Citedin2012 Sep 5]. Available from: http://emedicine. medscape.com/article/155050-overview. 58. Mäki T, Toivonen L, Koskinen P, Näveri H, Härkönen M, Leinonen H. Effect of ethanol drinking, hangover, and exercise on adrenergic activity and heart rate variability in patients with a history of alcohol-induced atrial fibrillation. Am J Cardiol.1998;82(3):317-22. 59. Alonso A, López FL, Matsushita K, et al. Chronic kidney disease is associated with the incidence of atrial fibrillation: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Circulation 2011; 123 (25): 2946-53. 60. Karjalainen J, Kujala UM, Kaprio J, Sarna S, Vitasalo M. Lone atrial fibrillation in vigorously exercising middle aged men: case-control study. BMJ 1998 Jun 13;316(7147):1784-5.35. 61. Mnot L, Elosua R, Brugada J. Endurance sport practice as a risk factor for atrial fibrillation and atrial flutter. Europace 2009 Jan;11(1):11-7 62. Molina L, Mont L, Marrugat J, Berruezo A, Brugada J, Bruguera J,et al. Longterm endurance sport practice increases the incidence of lone atrial fibrillation in men: a follow-up study. Europace 2008 May;10(5):618-23.37. 63. Guasch E, Benito B, Qi X, Cifelli C, Naud P, Shi Y et al. Atrial fibrillation promotion by endurance exercise. Demonstration and mechanistic exploration in an animal model. J Am Coll Cardiol 2013;62:68–77. 64.Dublin S, French B, Glazer NL, Wiggins KL, Lumley T, Psaty BM, et al. Risk of new-onset atrial fibrillation in relation to body mass index. Arch Intern Med 2006 Nov 27;166(21):2322-8 144 65. Wang TJ, Parise H, Levy D, D’Agostino RB, SR., Wolf PA, Vasan RS, et al. Obesity and the risk of new-onset atrial fibrillation. JAMA 2004 Nov 24;292(20):24717.14. 66. Umetani K, Kodama Y, Nakamura T, Mende A, Kitta Y, Kawabata K, et al. High prevalence of paroxysmal atrial fibrillation and/or atrial flutter in metabolic syndrome. Circ J 2007 Feb;71(2):252-5. 67. Kannel WB, Abbott RD, Savege DD, McNamara PM. Epidemiologic features of chronic atrial fibrillation: the Framingham study. N Engl J Med 1982 Apr 29;306(17):1018-22. 68. Benjamin EJ, Wolf PA, D’Agostino RB, Silbershatz H, Kannel WB, Levy D. Impact of atrial fibrillation on the risk of death: the Framingham Heart Study. Circulation 1998; 98: 946-52. 69. Krahn AD, Manfreda J, Tate RB, Mathewson FA, Cuddy TE. The natural history of atrial fibrilation: incidence, risk factors, and prognosis in Manitoba Follow-Up Study (MFUS). Am J Med 1995; 98: 476-84. 70. Conen D, Chae CU, Glynn RJ, Tedrow UB, Everett BM, Buring JE, Albert CM. Risk of Death and Cardiovascular Events in Initially Healthy Women With NewOnset Atrial Fibrillation. JAMA 2011; 305: 2080-7. 71. Stewart S, Hart CL, Hole DJ, McMurray JJ. A population-based study of the long-term risks associated with atrial fibrillation: 20-year follow-up of the Renfrew/Paisley study. Am J Med 2002; 113: 359-64. 72. Steinberg JS. Atrial fibrillation: an emerging epidemic? Heart 2004; 90: 23940. 145