Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con Diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infuso continuo de insulina

Tesis Doctoral Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina DEPARTAMENTO DE MEDICINA Y DERMATOLOGÍA FACULTAD DE MEDICINA UNIVERSIDAD DE MÁLAGA Marta Elena Domínguez López AUTOR: Marta Elena Domínguez López http://orcid.org/0000-0002-9459-5046 EDITA: Publicaciones y Divulgación Científica. Universidad de Málaga Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercialSinObraDerivada 4.0 Internacional: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/legalcode Cualquier parte de esta obra se puede reproducir sin autorización pero con el reconocimiento y atribución de los autores. No se puede hacer uso comercial de la obra y no se puede alterar, transformar o hacer obras derivadas. Esta Tesis Doctoral está depositada en el Repositorio Institucional de la Universidad de Málaga (RIUMA): riuma.uma.es 1 Marta Elena Domínguez López Certificados Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina 3 Marta Elena Domínguez López 2 Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina CERTIFICADO DEL DIRECTOR DE LA TESIS DOCTORAL Dª. Mª Stella González Romero, Facultativo Especialista de Área del Servicio de Endocrinología y Nutrición del Hospital Regional Universitario de Málaga. CERTIFICA: Que el trabajo presentado como Tesis Doctoral por Marta Elena Domínguez López, titulado Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucemia a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento insulínico intensivo con infusor subcutáneo de insulina ha sido realizado bajo mi dirección, y considero que reúne las condiciones apropiadas en cuanto a contenido y rigor científico, para ser presentado a trámite de lectura. Directora de la tesis: Fdo Dª. Stella González Romero Málaga, 2 de Noviembre de 2015 5 Marta Elena Domínguez López 4 Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina CERTIFICADO DEL TUTOR DE LA TESIS DOCTORAL Dº. Gabriel Olveira Fuster, Facultativo Especialista de Área del Servicio de Endocrinología y Nutrición del Hospital Regional Universitario de Málaga y profesor asociado de la Universidad de Málaga (Departamento de Medicina y Dermatología), CERTIFICA: Que el trabajo que se expone en la memoria de la Tesis Doctoral realizada por Marta Elena Domínguez López titulado Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucemia a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento insulínico intensivo con infusor subcutáneo de insulina ha sido realizado bajo mi tutela, considerando que tiene el contenido y rigor científico necesario para ser sometido al juicio del tribunal nombrado por la Universidad de Málaga para optar al grado de Doctor. Tutor de la tesis: Fdo Dº. Gabriel Olveira Fuster Málaga, 2 de Noviembre de 2015 7 Marta Elena Domínguez López 6 Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina Yo, Marta Elena Domínguez López declaro que soy la autora del presente trabajo de investigación titulado “Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucemia a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento insulínico intensivo con infusor subcutáneo de insulina” realizado en la Unidad de Gestión Clínica de Endocrinología y Nutrición del Hospital Regional Universitario de Málaga, bajo la dirección de la Dra. Stella González Romero. Y para que así conste, firmo el presente certificado: Fdo. Marta Elena Domínguez López 9 Marta Elena Domínguez López 8 Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina ¿Por qué esta magnífica tecnología científica, que ahorra trabajo y nos hace la vida mas fácil, nos aporta tan poca felicidad? La repuesta es esta, simplemente: porque aún no hemos aprendido a usarla con tino. Albert Einstein (1879-1955) “ Lo que sabemos es una gota de agua; lo que ignoramos es el océano. ” Isaac Newton (1672-1727) 11 Marta Elena Domínguez López 10 Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina A mis tres hijos: César, Rodrigo y Marta, a los que la elaboración de esta tesis ha robado tanto tiempo. 12 13 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina Agradecimientos 27 Marta Elena Domínguez López 26 Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina AAGC: Autoanálisis de glucemia capilar Ac: Anticuerpos Ac IA2: Anticuerpos contra la tirosin fosfatasa Ac GAD: Anticuerpos contra la descarboxilasa del ácido glutámico ADA: American Diabetes Association ACV: Accidente cerebral vascular AGE: Productos avanzados de glicosilación AnIAL: Análogos de insulina de acción lenta AnIAR: Análogos de insulina de acción rápida BDI: Inventario de Depresión de Beck CAD: Cetoacidosis diabética CAB: Calculadora de bolo CH: Carbohidratos CMH: Complejo Mayor de Histocompatibilidad cv: Coeficiente de variación CV: Calidad de vida CVRS: Calidad de vida relacionada con la salud DE: Desviación estándar DG: Diabetes gestacional DQoL: Diabetes Quality of Life Questionnaire DHOH: Descompensación hiperosmolar por hiperglucemia DCCT: Diabetes control and Complications Trial DM: Diabetes mellitus DM1: Diabetes mellitus tipo 1 DM2: Diabetes mellitus tipo 2 DMID: Diabetes mellitus insulindependiente DMNID: Diabetes mellitus no insulindependiente EASD: European Association for the Study of Diabetes EDIC: Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Study EDEG: European Diabetes Epidemiology Group 28 29 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina EO: Estrés oxidativo FI: Fluido intersticial FRCV: Factores de riesgo cardiovascular FQ: Fibrosis quística FS: Factor de sensibilidad GCK: Glucoquinasa GBA: Glucosa basal alterada G-6-Pasa: Glucosa 6 fosfatasa HAPO: Hiperglucemia and Adverse Pregnangy Outcomes HDLc: Colesterol HDL HbA1c: Hemoglobina glicosilada HG: Hipoglucemia HTA: Hipertensión arterial HPLC: cromatografía líquida de alta precisión HLA: Antígeno leucocitario humano IAA: Anticuerpos contra la insulina IDF: International Diabetes Federation IMT: Grosor de la íntima media arterial IR: Insulin resistencia IRH: insulina regular humana IRS: Receptor de insulina ISCI: Infusión subcutánea continua de insulina ITG: Intolerancia a la glucosa ITI: Insulinoterapia intensiva IV: Intravenoso LDLc: Colesterol LDL MAGE: Mean amplitud of glycemic excursions MCG: Monitorización continua de glucosa MCMI-II: Inventario de Personalidad de Millon MDI: Múltiples dosis de insulina MODD: Mean of the daily differences MODY: Maturity onset diabetes of the young NDDG: National Diabetes Data group NGPS: National Glycohemoglobin Standarization Program NPH: Neutral Protamin Hagedorn, insulina semilenta humana OMS: Organización Mundial de la Salud PEPCR: Fosfoenolpiravota carboxiquinasa PI: Pautas de insulina PI3K: Fosfatidilinositol 3 quinasa PKC: Protein quinasa C Ratio insulina/CH: Ratio de insulina por ración de carbohidratos SAP: Terapia combinada infusor sensor SAS: Servicio Andaluz de Salud Sd metabólico: Síndrome metabólico SMCG: Sistemas de monitorización continua de glucosa SMCG-tr: Sistemas de monitorización continua de glucosa a tiempo real SPSS: Statistical Package for the Social Science SSPA: Sistema Sanitario Público de Andalucía STAI: Cuestionario de ansiedad estado-rango STAI-E: Subescala de ansiedad estado STAI-R: Subescala de ansiedad rango TB: Tasa basal TC: Tratamiento convencional Tg: Triglicéridos TI: Tratamiento intensivo TNF-a: Factor de necrosis tumoral a TSOG: Test de sobrecarga oral de glucosa 30 31 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina 1. Introducción 33 Marta Elena Domínguez López 32 Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina 1.1. DIABETES MELLITUS: CONCEPTO, TIPOS Y COMPLICACIONES METABÓLICAS 1.1.1 Origen e historia La Diabetes fue documentada por primera vez por los egipcios, que la caracterizaron como pérdida de peso y poliuria. Sin embargo, la primera consideración del concepto de Diabetes Mellitus (DM) se debe al médico y físico griego Areteo de Capadocia; en griego, Diabetes quiere decir sifón (literalmente sería “lo que pasa a través”) refiriéndose al exceso de orina, ya que todo el líquido que tomaba el paciente no se detenía en él sino pasaba a través de él, y Mellitus proviene del latín “mel, mellis” (miel) y se interpreta como “que sabe a dulce” (en referencia a que en estas personas se encontraba glucosa en la orina y en la antigüedad existía la costumbre por parte de los médicos de probar la orina del paciente para examinarla). 1.1.2 Concepto Bajo el término de DM se agrupan una serie de enfermedades o síndromes metabólicos caracterizados por la aparición de hiperglucemia secundaria a un déficit de secreción de insulina, de su acción o bien de ambas circunstancias y que, de forma secundaria, afecta también a los metabolismos lipídico y proteico. El diagnóstico de DM desde el punto de vista académico se establece y revisa de forma periódica por parte del comité de expertos para el diagnóstico y la clasificación de la Diabetes Mellitus de la American Diabetes Association (ADA), y según su última versión de Enero de 2015 lo podemos realizar en cualquiera de las 4 siguientes circunstancias (1): a) Un valor de glucosa plasmática en ayunas (ausencia absoluta de ingesta calórica al menos durante 8 horas) igual o superior a 126 mg/dl. 34 35 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina b) Presencia de síntomas de DM (poliuria, polidipsia, polifagia, astenia y/o pérdida de peso) y una glucemia plasmática aislada en cualquier momento del día (no relacionada con ayunas o ingesta previa) igual o superior a 200 mg/dl. c) Valor de glucemia plasmática a las 2 horas de un test de sobrecarga oral de glucosa anhidra (TSOG) diluida en agua de 75 mg igual o superior a 200 mg/dl. d) Valor de Hemoglobina Glicosilada (HbA1c) igual o mayor de 6,5%. La determinación de HbA1c debe ser realizada en un laboratorio utilizando un método NGPS (National Glycohemoglobin Standardization Program) certificado y estandarizado al DCCT (Diabetes Control and Complication Trial). En ausencia de síntomas inequívocos de hiperglucemia en los tres primeros casos, las pruebas deben ser repetidas para confirmar el diagnóstico. 1.1.3 Situaciones de alto riesgo para padecer DM (Prediabetes) El Comité de Expertos en el Diagnóstico y Tratamiento de la DM identificó en los años 1997 y 2003 un subgrupo de pacientes caracterizados por valores anormales de glucemia que no satisfacían los criterios diagnósticos de la DM pero que se consideraron como del alto riesgo de padecerla, quedando englobados dentro del concepto de Prediabetes (2,3). En la Prediabetes encontramos dos situaciones bien definidas como la glucemia basal alterada (GBA) y la intolerancia a la glucosa (ITG), que se asocian con la obesidad (sobre todo abdominal o visceral), la dislipemia (con niveles elevados de triglicéridos o bajos de colesterol-HDL) e hipertensión. El concepto de GBA fue introducido en el informe de la ADA en 1997 (4) con el objetivo de definir la zona entre el límite superior para la glucemia basal normal y el límite inferior de la glucemia basal asociada a la diabetes, como categoría análoga a la ITG para la glucemia basal, y la definió como una concentración de glucemia en ayunas de entre 110 y 125 mg/dl (ambos valores incluidos). Esta definición fue también adoptada en el informe de la OMS de 1999 (5). En 2003, la ADA decidió reducir el límite inferior para la GBA a 100 mg/dl, optimizando de este modo su sensibilidad y especificidad para predecir la diabetes, siendo este valor el que se mantiene hoy día como límite inferior para el concepto de GBA (6). Esta decisión fue muy controvertida, ya que suponía un incremento de entre dos y cuatro veces la prevalencia de GBA y, concretamente en España, supondría triplicar este valor (7,8). El Grupo Europeo de Epidemiología de la Diabetes (European Diabetes Epidemiology Group, EDEG) –subgrupo de la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (European Association for the Study of Diabetes, EASD)– y un grupo consultor de la Federación Internacional de Diabetes (International Diabetes Federation, IDF/OMS) han publicado recientemente informes recomendando no cambiar la definición de la GBA, con lo que coexisten dos definiciones distintas para la GBA (9, 10). La ITG, por su parte, fue introducida por el National Diabetes Data Group en 1979 con el objetivo de definir un estado de riesgo aumentado de progresión a diabetes en el que, no obstante, era también posible la reversión a la normalidad (11) . También se reconoció el riesgo aumentado para desarrollar enfermedad cardiovascular (ECV) en este estadio intermedio. Asimismo, esta categoría y su definición se incorporaron como clase clínica de disglucemia en la clasificación de la OMS de 1980 (12). La ITG se define como la presencia de niveles de glucemia en sangre de entre 140-199 mg/ dl transcurridas 2 horas tras las realización de un TSOG diluida en agua (75 gramos). Finalmente, y aunque no lo hemos establecido como Prediabetes en sí por no hacer referencia a valores alterados de glucemia, desde 2010 la ADA reconoce también como alto riesgo de DM la presencia de valores de HbA1c de entre 5,7-6,4% (13). Esta consideración tiene su base científica en tres trabajos de especial relevancia e interés. La revisión sistemática de Zhang y cols. incluyó 44203 pacientes con un intervalo medio de seguimiento de 5.6 años, concluyendo que aquellos que tenían 36 37 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina valores de HbA1c de 5,5-6% tenían un riesgo aumentado de desarrollar DM (incidencia del 9-25% a 5 años); además, entre los que tenían HbA1c entre 6-6,5% el riesgo subía al 25-50% a 5 años y además el riesgo relativo (RR) era 20 veces mayor de desarrollar DM respecto de los que tenían valores de HbA1c<5% (13). Adultos con IMC>25 Kg/m2 (>23 Kg/m2 para americanos asiáticos) y alguno de los siguientes factores de riesgo Inactividad física Familiares de primer orden con DM Alto riesgo étnico (islas del pacífico, americanos nativos, latinos, afro-americanos y americanos asiáticos) Mujeres que han tenido hijos con peso >4 kilos que se diagnosticaron de DG durante el embarazo HTA (tratamiento antihipertensivo actual o cifras de TAS>140/90) HDL-colesterol <35 mg/dl y/o triglicéridos >250 mg/dl Mujeres con ovario poliquístico HbA1c >5.7%, ITG ó GBA en un control previo Estados clínicos asociados con resistencia a insulina (obesidad mórbida, acantosis nigricans) Historia de enfermedad cardiovascular Para todos los pacientes, sobre todo para los que tiene sobrepeso u obesidad, el despistaje debe empezar a los 45 años Si los resultados son normales, el despistaje debe repetirse a los 3 años, considerando hacerlo cada año para los pacientes en situación de Prediabetes FIGURA 1.- Criterios para el despistaje de DM y Prediabetes en adultos asintomáticos Selvin y cols. estudiaron los valores de HbA1c de una comunidad de 11.092 pacientes no diabéticos que acudían de forma rutinaria a una consulta de riesgo de ateroesclerosis, y encontraron que el valor de HbA1c era un predictor de aparición futura de DM mucho más potente que el valor de glucosa basal (14). Finalmente, Ackermann y cols., en un estudio transversal llevado a cabo sobre los pacientes del National Health and Nutrition Examination Survey entre los años 2005-2006 demostraron que los pacientes con HbA1c igual o mayor del 5,7% tenían un riesgo de desarrollo de DM del 43,3% y de riesgo cardiovascular del 13,3% cuando se seguían por un período medio de 7,5 años; esta incidencia de desarrollo de DM se demostró comparable a la que tenían los pacientes incluidos en el Programa de Prevención de Diabetes (Prevention Diabetes Program) (15). Por tanto, cuando se revisan de forma conjunta estos trabajos se llega a la conclusión de que las personas con HbA1c con valor comprendido entre 5,7-6,4% deben ser consideradas como de alto riesgo de DM e incluidas en programas de prevención. En la Figura 1 quedan reflejados los criterios para el despistaje de DM y Prediabetes en adultos asintomáticos. 1.1.4 Clasificación de la DM Una vez realizado el diagnóstico de DM con los criterios antes definidos, se debe establecer el tipo y etiología del proceso para poder orientar el tratamiento más adecuado. Desde una perspectiva histórica, los pasos que han conducido al desarrollo de una clasificación aceptada hoy día han sido los siguientes: - Publicación en 1979 en la revista Diabetes por parte del National Diabetes Data Group (NDDG) del documento titulado “Classification and diagnosis of Diabetes Mellitus and other categories of glucose intolerance”, que fue aceptado y adoptado un año después por la OMS y que establecía una división de la DM en tipo 1 o insulinodependiente (DMID) y tipo 2 o no insulinodependiente (DMNID). Se introdujeron, además y por separado, la diabetes gestacional, la intolerancia a la glucosa y “otros 38 39 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina tipos de diabetes”, y se estableció que el TSOG se hiciese siempre con 75 gramos de glucosa anhidra diluida en agua (11,12). - En 1985, el grupo de expertos de la OMS decidió dejar sólo los conceptos de DMID y DMNID, eliminando tipo 1 y tipo 2, y añadió la diabetes relacionada con la malnutrición como otra categoría (16) . - En 1997, una comisión de trabajo creada por la OMS y la ADA estableció la clasificación que podemos considerar que ha llegado hasta nuestros días, y que distingue entre 4 grandes grupos: DM1; DM2; diabetes gestacional; y, otros tipos específicos de DM (1,2,4,5). 1.1.4.1 Diabetes Mellitus tipo 1 Será tratada de forma amplia, al ser la base de esta tesis doctoral, el apartado 2 de esta Introducción. 1.1.4.2 Diabetes Mellitus tipo 2 La DM2, antes llamada DMNID y DM del adulto, representa el tipo más frecuente de DM (90-95% en nuestro medio) y tiene su base patogénica en la resistencia a la acción periférica de la insulina, en un déficit relativo de secreción de la misma o bien en la asociación de ambos factores al mismo tiempo. Lo más importante, y es lo que la distingue de la DM1, es que no existe destrucción de las células Beta de los islotes y que el déficit de secreción de insulina nunca va a ser absoluto, lo que permite a muchos de estos pacientes no necesitar inicialmente, o a veces durante mucho tiempo, estar insulinizados. La obesidad, sobre todo de localización abdominal, está presente en casi el 85% de los pacientes con DM2 y en todos los grupos étnicos y ambos sexos por igual, de modo que muchos de estos pacientes van a presentar síndrome metabólico y la resistencia a la insulina como elemento fundamental en su patogenia. Knowler y cols., en un estudio longitudinal de 23 años de seguimiento sobre los indios Pima (caracterizados por una prevalencia del 60% de obesidad en la edad adulta y con IMC elevados en todas las franjas etarias) demostraron la fuerte asociación entre obesidad y DM2 con una prevalencia de esta última del 40% en la edad adulta. El riesgo de DM2 se incrementa, por tanto, con el grado y la duración de obesidad (18). Colditz y cols., publicaron los resultados del “Nurses’ Health Study” con 14 años de seguimiento y encontraron que el riesgo más bajo de DM2 se asocia con un IMC inferior a 22 kg/ m2, incrementándose gradualmente con el aumento del IMC (19). El efecto de la obesidad como factor de riesgo para el desarrollo de DM2 es más fuerte en la etapa de adulto joven. Schienkiewitz y cols, en el estudio “European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition-Potsdam Study”, observaron que la ganancia de peso en la etapa adulta entre 25-40 años se asoció con un mayor riesgo y un inicio más temprano de la DM2 que la ganancia de peso después de los 40 años (20). Mokdad y cols., en un estudio realizado cobre 195.005 adultos dentro del Behavioral Risk Factor Surviellance System, encontraron que los individuos con IMC superior a 40 kg/ m2 tienen 7,37 y 6,3 veces más probabilidad de desarrollar, respectivamente,DM2 e HTA que aquellos individuos normo-peso (21). Se estima, finalmente y de forma genérica, que ganancias ponderales de entre 8-10 kg de peso incrementan el riesgo relativo de sufrir DM2 en 2,7 veces y que, por otro lado, la pérdida de peso se asocia con una reducción del riesgo de desarrollar DM2. La DM2, al igual que la obesidad, es una enfermedad de origen multifactorial donde la predisposición genética juega un papel muy importante junto con los factores ambientales. Numerosos estudios han evaluado el papel de la heredabilidad en el desarrollo de la DM2. En el más clásico, Meigs y cols. analizaron la prevalencia de DM2 en los hijos de la población que constituía la cohorte del estudio Framingham (mayormente caucásica, europea y con bajo riesgo de DM2) y encontraron que el riesgo de padecer la enfermedad era 3,5 40 41 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina y 6 veces mayor para, respectivamente, los hijo con uno o ambos padres afectados por DM2, por lo que se cifra en un 30-70% el peso del componente hereditario en la DM2 (22) . El elemento fisiopatológico clave que define a la DM2 es la resistencia periférica a la insulina. La insulina, secretada en respuesta a un incremento de la concentración de glucosa, reduce los niveles de glucosa circulantes ya que favorece la captación de glucosa por parte del músculo esquelético y el tejido adiposo, e inhibe la gluconeogénesis (23). FIGURA 2Prevalencia de DM2 en España según categorías de IMC. Datos del estudio [email protected] Además la insulina regula numerosas rutas metabólicas como son la glucogénesis, lipogénesis y síntesis de proteínas (24). El concepto de resistencia a la insulina se basa en la disminución de la acción biológica de la insulina, especialmente sobre sus tejidos diana: músculo esquelético, hígado y tejido adiposo. La falta de acción insulínica condiciona inicialmente el incremento de glucemia postprandial seguido en el tiempo de hiperglucemia basal. La secreción de insulina se va incrementando hasta que acaba claudicando la secreción de la célula β de forma progresiva como consecuencia de la hiperglucemia crónica, dando lugar finalmente a la DM2 e hipoinsulinemia. La insulina activa numerosas rutas de señalización en todos aquellos tejidos donde se expresa el receptor transmembrana de la insulina. La ruta mediada por el sustrato del receptor de insulina (IRS, del inglés “insulin receptor substrate”) y por la fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K, del inglés “phosphatidylinositol 3-kinase”) es la que juega un papel fundamental en las acciones metabólicas de la insulina, lo que sugiere que alteraciones de esta ruta pueden contribuir al desarrollo de la resistencia a la insulina. De hecho, en modelos animales, la disrupción del gen IRS1 desemboca en un incremento de la resistencia a la insulina principalmente en músculo y tejido adiposo, mientras que la disrupción del gen IRS2, no solo provoca resistencia a la insulina en músculo, hígado y tejido adiposo, sino que también desencadena el desarrollo de DM2 como resultado de fallos en la célula β (25). El receptor de la insulina es un heterotetrámero formado por dos subunidades α y por dos subunidades β que se encuentran unidas por puentes de disulfuro. La insulina se une a la subunidad α del receptor de insulina y activa la tirosín-quinasa presente en la subunidad β. Una vez que la tirosín quinasa del receptor de insulina es activada, ésta promueve la autofosforilación de la subunidad β, así como la fosforilación de una serie de residuos de tirosina presentes en IRS. La activación de IRS mediante su fosforilación provoca la activación de PI3K y Akt. Todo ello conlleva un incremento del transporte de glucosa, una activación de la síntesis de glucagón e inhibición de la gluconeogénesis (23,26). La no activación de la ruta donde participan PI3K/Akt está asociada con intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina, así como a un incremento de la expresión de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK, del inglés “phosphoenolpyruvate carboxykinase”) y la glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa) (27). PI3K es una familia de enzimas que catalizan la fosforilación de los fosfatidilinositoles, para dar como producto fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato. La función de los fosfolípidos como mensajeros consiste en permitir el anclaje de quinasas a la membrana plasmática, con el fin de que estas puedan interaccionar con sus sustratos y fosforilarlos. PI3K participa en el control de numerosas funciones fisiológicas, entre ellas en la homeostasis de la glucosa (28). PI3K clase I está formada por heterodímeros compuestos 42 43 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina FIGURA 3.- Ruta de señalización de la Insulina por una subunidad catalítica (p110) y una subunidad reguladora (p85), es la mas estudiada y se divide en clase IA y clase IB. La clase IA contiene cinco posibles subunidades reguladoras (p85α, p85-β, p55-γ, p55-α, p50-α), la cual se une a una de las subunidades catalíticas (p110α, p110-β, o p110-δ). Se ha descrito que p85 participa en la estabilización de la conformación de la subunidad catalítica y en la inhibición de su actividad quinasa (29). En fibroblastos de embriones de ratón y en células hepáticas de ratón se ha descrito la presencia de un exceso de p85 con respecto de p110, aunque existe un balance entre la cantidad de monómeros de p85 libres y la cantidad de heterodímeros p85-p110, siendo estos últimos los responsables de la actividad PI3K (30,31). Tanto p85 libre como el heterodímero p85-p110 compiten por los mismos sitios de unión a las proteínas IRS; p85 en su forma monomérica no es capaz de transmitir señal pero inhibe la vía de señalización del dímero p85-p110 al competir por sus sitios de unión. Por lo tanto, un desequilibrio de este balance puede provocar alteraciones en la actividad PI3K (32). Un exceso de la subunidad reguladora ha sido descrita en humanos con resistencia a la insulina inducida nutricionalmente, en mujeres embarazadas con resistencia a la insulina y en pacientes con DM2 (33-35). Bien es cierto que existen ciertas evidencias experimentales que ponen en entredicho este modelo de exceso de p85 con respecto de p110 (36,37). Las consecuencias clínicas de la resistencia a la insulina y el hiperinsulinismo compensador que la acompaña son muy variadas y se asocian a una serie de alteraciones metabólicas que condicionan finalmente un incremento del riesgo cardiovascular. Se han propuesto varios mecanismos para unir la obesidad a la resistencia a la insulina y a la predisposición a desarrollar DM2: - Incremento en la producción de adipoquinas/citoquinas, incluyendo al factor de necrosis tumoral-α (TNF-α, del inglés “tumor necrosis factor-α”), resistina y la proteína de unión al retinol 4, que contribuyen a la resistencia a la insulina, así como la disminución de niveles de adiponectina (38). - Los depósitos de grasa ectópica, en concreto en el hígado y tal vez también en el músculo esquelético (39). - La disfunción mitocondrial, evidenciada por la disminución de la masa y/o actividad mitocondrial (40). La cetoacidosis es excepcional que ocurra de forma espontánea en la DM2 y cuando se presenta lo hace por un factor precipitante que suele ser una infección. La DM2 suele estar sin diagnóstico durante muchos años porque la hiperglucemia se desarrolla de forma progresiva y en los estadios iniciales no alcanza valores lo suficientemente altos como para producir los síntomas típicos de la DM; aún así, en esta situación subclínica, que conocemos como prediabetes, los pacientes también están expuestos a un riesgo aumentado de complicaciones macro y microvasculares. Los niveles medidos de insulina en sangre en estos pacientes es típico que sean norma- 44 45 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina les o sólo ligeramente elevados respecto de los que corresponderían a pacientes con función de célula Beta normal, pero fisiológicamente insuficientes para compensar la resistencia periférica a la insulina. La resistencia insulínica sólo va a mejorar con la pérdida de peso o el tratamiento farmacológico hipoglucemiante, siendo excepcional que los pacientes retornen a valores de normoglucemia. Los tres factores de riesgo que más se han asociado a un riesgo elevado de DM y en los que es posible identificar por programas de screening a personas en estado de prediabetes son la edad mayor de 45 años, un IMC mayor de 25 Kg/m2 y el consumo de fármacos como los glucocorticoides y los diuréticos tiazídicos. 1.1.4.3 Diabetes gestacional (DG) Durante muchos años, la DG se definió como cualquiera grado de ITG que se reconocía por primera vez durante el embarazo, independientemente de si esta condición estaba presente antes o persistía después del embarazo (41). El desarrollo epidémico de la obesidad y la DM ha llevado que haya cada vez más mujeres en edad fértil con DM2 y, por tanto, un aumento de mujeres embarazadas con DM2 no diagnosticada (42). De este modo, parece una estrategia razonable estudiar a todas las mujeres con factores de riesgo de DM2 (según lo expuesto anteriormente en la Figura 1) en su primera visita prenatal. Así, las mujeres con DM en el primer trimestre del embarazo podrían considerarse como algún grado de disglucosis previa, o incluso DM2 y aplicarse el concepto de DG a las que se diagnostican en el segundo o tercer trimestre del embarazo y que no sean claramente una DM con clínica florida. La DG implica riesgo para la madre y el neonato. El estudio HAPO (Hyperglucemia and Adverse Pregnancy Outcomes), que incluyó una cohorte multinacional de más de 25.000 mujeres embarazadas a las que se realizó un TSOG con 75 g de glucosa entre las semanas 24 y 32 de gestación, demostró que el riesgo de efectos adversos maternales, fetales y neonatales aumentaba de forma progresiva y dependiente de la glucemia maternal a partir de las 24-28 semanas aún con valores dentro de unos rangos que antes se consideraban normales dentro del embarazo, sin que hubiera valores umbrales claros a partir de los cuáles los riesgos aumentaran (43). Estos resultados motivaron que se revisaran los criterios diagnósticos de DG, que pueden establecerse mediante dos estrategias diferentes: una estrategia en un solo paso mediante un TSOG con 75 g de glucosa o un abordaje en 2 etapas consistente en una dosis inicial de screening de 50 g de glucosa anhidra por vía oral -sin condición de ayunasseguida de un TSOG con 100 g a aquellas que dieran positivo en la primera etapa. En la Tabla 3 están definidos los valores diagnósticos de DG del estudio HAPO. Estas estrategias de diagnóstico van a implicar un aumento de la incidencia de DG del 5-6% hasta el 15-20%, sobre todo porque con un solo valor alterado en el test de una etapa es suficiente para el diagnóstico. Obviamente esto supondrá un aumento significativo del coste y de las infraestructuras sanitarias y de la necesidad potencial de medicalizar a mujeres embarazadas que antes eran consideradas normoglucémicas. Sin embargo, debe asumirse como una necesidad en un contexto de incidencia creciente de DM2 y obesidad para minimizar el riesgo de complicaciones para las mujeres, fetos y neonatos (sobre todo eclampsia y macrosomía); además, en dos estudios prospectivos randomizados se evidenció que el 80-90% de las DG eran leves y podían tratarse con cambios en los estilos de vida y sin necesidad de medicación (44,45). 1.1.4.4 Otras causas de DM 1.1.4.4.1 Diabetes monogénica Los síndromes de diabetes monogénica representan menos del 5% de DM y se ca- 58 59 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina 1.2.3 Incidencia La DM1 tiene una distribución geográfica muy heterogénea, registrándose las tasas de incidencia más elevadas en los países del Norte de Europa (60 casos/105 habitantes/año en Finlandia, con valores similares en Suecia y Noruega) y en Cerdeña (40 c/105/a); Estonia, que está a 120 Km tan sólo de Finlandia, tiene una tasa de incidencia 3 veces menor. Los países de Centro-Europa tienen una incidencia mediana y las tasas más bajas se han detectado en China, India y Venezuela (0,1 c/105/a) (8184). En los últimos años se está observando un incremento de la incidencia anual de DM1 en Finlandia, Alemania y Noruega del 2,4%, 2,6% y 3,3% que de mantenerse es espera que duplique la incidencia global de la enfermedad en la última década (85,86) . La mayoría de los datos de las series publicadas se refieren al grupo de edad de 0-14 años, aunque algunos estudios incluyen también a los pacientes del grupo de 15-39 años. La incidencia media de DM1 en España para menores de 15 años se sitúa entre 14-18 c/105 habitantes/año, siendo máxima entre los 13-14 años y mínima entre los 0-5 año, sin diferencias por sexos y mostrando un patrón estacional con predominio en los meses de invierno. Las diferentes tasas de incidencia comunicadas muestran una amplia variabilidad geográfica, con un rango que va desde los 11,5 c/105/a del Principado de Asturias hasta los 27,6 c/105/a de Castilla-La Mancha, siendo por tanto regiones de incidencia alta (10-19,99 c/105/a) o muy alta (> 20 c/105/a) según la clasificación de la OMS (87). 1.2.4 Subtipos de DM1 1.2.4.1 DM1A o autoinmune Antes conocida como “DM insulín-dependiente” o “diabetes juvenil”, se trata de un trastorno autoinmune órgano-específico que se determina genéticamente desde un locus del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) localizado en el cromosoma 6 (genes DQA y QQB) y que produce destrucción de las células β de los islotes pancreáticos mediada por inmunidad celular (88). Se asocia con otros trastornos autoinmunes como enfermedad de Addison, tiroiditis crónica linfocitaria de Hashimoto, vitíligo, enfermedad celíaca, hepatitis autoinmune, miastenia gravis o anemia perniciosa. La historia de la DM1 es la de pacientes con predisposición genética en lo que en un momento determinado, y por un factor ambiental desencadenante (infección viral o proteínas de la leche de vaca son los más postulados) se activa el proceso de lisis celular β mediado por Linfocitos T (89,90). La DM1 se determina por la presencia de uno o más marcadores de autoinmunidad, y estos van a ser anticuerpos (Ac) que se hacen presentes en sangre de forma precoz y que van dirigidos contra las células β, contra el transportador de Zinc 8 (ZnT8), contra la decarboxilasa del ácido glutámico (Ac anti-GAD65), contra la insulina o contra las tirosin-fosfatasa IA-2 y IA-2β. La velocidad de destrucción de las células β refleja el grado de deprivación insulínica y varía según cada paciente, de modo que es rápida en el período neonatal e infantil y es más prolongado en adultos, en lo que puede llegar a parecer una DM2 (especialmente en la Diabetes Autoinmune Latente del Adulto, LADA) (91). 1.2.4.2 DM1B o idiopática Suponen en 5-10% de las DM1 y se caracterizan por la ausencia de una base de disfunción autoinmune para la destrucción de células β. Se presenta con mayor frecuencia en pacientes de etnia africana o asiática y aunque no presenta asociación conocida HLA si que tiene una fuerte carga genética (92,93). Es habitual que los pacientes tengan episodios de DCAH y presenten un déficit variable de insulina 60 61 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina entre dichos episodios, de modo que las necesidades de tratamiento insulínico son variables. 1.2.4.3 DM1 fulminante La DM1 fulminante consiste en un subtipo de DM1B descrito por Imagawa y cols. (de la Universidad de Osaka) y que en Japón ha llegado a suponer el 19,4% de las formas de DM1 que debutan con DCAH y en Corea suponen el 7,1% de las DM1 diagnosticadas “de novo” (94,95). Suele presentarse en pacientes entre la 4ª y 5ª década de la vida y, a diferencia del resto de formas de DM1B si que tiene asociación con las moléculas de clase I del CMH, estando el B*4002 asociado con la DM1 fulminante (96). Los criterios para su diagnóstico los vemos reflejados en la Figura 9 (97). FIGURA 7.- Incidencia de DM1 a nivel mundial FIGURA 8.- Incidencia de DM1 en España por Comunidades Autónomas 62 63 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina SECONFIRMALADM TIPO1FULMINANTECUANDOS EC UMPLENLOS3S IGUIENTES CRITERIOS 1.-Cetosisocetoacidosis enmenosde1semanadesdeelcomienzodelossíntomasdehiperglucemia(presenciade cuerposcetónicoselevadosensangreoenorina) 2.-Nivelesdeglucemiaplasmática>288mg/dlynivelesdeHbA1C<8.5%enlaprimeravisita. 3.-Nivelesdepéptido Cenorina<10μg/díaoenplasmaenayunas<0.3ng/mL ypicodepéptidoCensuero<0.5 ng/mL traslaadministraciónde1mgdeglucagónodeunacomidacopiosaenuncortoplazotraseldebutdela enfermedad HALLAZGOSRELACIONADOS A.-Negatividaddeauto-Acrelacionadosconlascélulasdelosislotes(especialmente,GADB) B.-Duracióndelaenfermedad<2semanas(lamayoríadeloscasos,<1semana) C.-Elevaciónséricadeenzimaspancreáticasenel98%deloscasos(amilasa,lipasaoelastasa-1) D.-Síntomaspseudogripales comofiebreycatarrodevíasrespiratoriassuperiores,osíntomasgastrointestinalesse observanenel70%deloscasos E.-Laenfermedadpuedeocurrirduranteelembarazoojustodespuésdelparto FiGURA 9.- Criterios diagnósticos de la DM1 fulminante 1.2.5 Inmunidad y DM1 Los mecanismos inmunológicos, genéticos y fisiológicos que determinan el inicio de la DM1 y su progresión no están claramente definidos. El paso inicial se suele producir a nivel de los ganglios linfáticos peripancreáticos; a este nivel, las células presentadoras de antígenos (CPA, normalmente monocitos o linfocitos B) son estimuladas por los linfocitos CD4+ T “helpers” y presentan los autoantígenos a las células T primitivas, que se diferencian en células ya efectoras (linfocitos CD8+ ó células “natural-killer”) e inician un proceso crónico infiltrativo de bajo grado inmunológico que se produce directamente sobre las células β del páncreas y preserva los demás subgrupos celulares (insulitis) (98,99). El desarrollo de los mecanismos de autoinmunidad implica la pérdida de tolerancia, que puede ser (100-102): a) Central. La tolerancia central está mediada por la presentación de autoantígenos en el timo, dónde las células T que son demasiado reactivas a los autoantígenos presentados por las moléculas del CMH son eliminadas. En el contexto de la DM1, este proceso de selección es defectuoso y puede resultar en escape de células T reactivas a la insulina y a otros antígenos específicos de las células β, desarrollándose la insulitis autoinmune. b) Periférica. La tolerancia periférica es una segunda barrera para evitar la autoinmunidad y se lleva a cabo en los órganos linfoides periféricos (bazo y ganglios), regulando la activación de las células T por dos mecanismos: anergia (inactivación clonal de células T autorreactivas) e inducción de células T reguladoras, que juega un papel clave en la supresión de la respuesta inmune mediada por células T efectoras. En la DM1 existe un desequilibrio y la proporción de células T efectoras está aumentado en relación con las T reguladoras, siendo el número de estas últimas insuficiente para controlar la destrucción de las células β (103-105). Finalmente, la pérdida de tolerancia conlleva la presentación de autoantígenos asociados con la DM por parte de las CPA con la proliferación consiguiente de las poblaciones de células T efectoras. De forma progresiva las subpoblaciones de células T efectoras van extendiéndose por los epitopos específicos de las células β, resultando en una activación creciente de las células T y mayor destrucción insular (106,107). En las Figuras 10-A y 10-B quedan esquematizados los mecanismos que median la destrucción inmune de la célula β en el desarrollo de la DM1. 1.2.6 DM1 y predisposición genética La DM1 es un trastorno claramente poligénico cuyo carácter hereditario ha sido informado ampliamente en estudios de asociación familiar y entre gemelos. Un estudio dentro de una cohorte más de 20.000 gemelos finlandeses identificó que tenían 64 65 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina un alto riesgo genético de DM1. Dicho riesgo tiene su base en los polimorfismos del CMH (especialmente los antígenos de superficie que se codifican desde las moléculas de clase II del cromosoma 6), siendo los alelos HLA B8, B15, DR3 y DR4 los que se asocian con mayor susceptibilidad genética, de modo que casi todos los pacientes con DM1 expresan heterocigosis en DR3 y DR4; igualmente, la ausencia del aspartato en posición 57 de la cadena DBQ y la presencia del alelo DWw8 se han asociado con una mayor susceptibilidad (108-110). Muchos de los locus genéticos asociados con la DM1 se cree que están implicados en respuestas inmunes, dando soporte a la idea de que la influencia genética implica mecanismos que contribuyen a una respuesta inmune alterada, incluyendo el desarrollo y mantenimiento de la tolerancia (111). 1.2.7 DM1 y factores ambientales Los factores genéticos no pueden ser responsables, obviamente, de la variabilidad en la incidencia y severidad de la DM1. Kaprio y cols., en un análisis de la cohorte finlandesa, encontraron que sólo el 13-33% de los gemelos monocigóticos tenían concordancia para la enfermedad, lo cuál implica que deben existir factores ambientales y de exposición que modifican la progresión de la enfermedad (112). En cualquier caso, el balance de sensibilidad del sistema inmune se afecta de forma continua por numerosos factores ambientales y el desafío principal es determinar que papel tiene cada uno de estos factores que nos vamos encontrando en la vida sobre la suma global que determina la etiología de la DM1. FIGURAS 10-A y 10-B.- Células T autorreactivas: desencadenamiento y comienzo del mecanismo autoinmune de la DM1 66 67 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina 1.2.7.1 Leche de vaca Los auto-antígenos contra la insulina son los únicos que se detectan en el período postnatal inmediato y en los adultos jóvenes con diabetes preclínica, y además a mayores concentraciones cuanto más precoz es la edad de debut de la enfermedad. La leche bovina ha sido estudiada como un inductor potencial de la DM1 por la alta cantidad de proteínas extrañas y complejas que tiene (entre ellas insulina bovina, que es muy similar a la humana, de la que difiere tan sólo en 3 aminoácidos) en los países más desarrollados. Es posible que en los individuos que presentan autoinmunidad contra la célula β la respuesta inicial a la insulina bovina pueda cambiar y llegar a ser también una respuesta a la insulina endógena humana (113,114). 1.2.7.2 Infecciones virales Los estudios en animales y en seres humanos dejan claro que las infecciones virales pueden modular la respuesta autoinmune tanto para desencadenarla como para ejercer un efecto de protección (115-118). En esta línea, lo estudios más destacados se han llevado a cabo sobre los enterovirus que tienen como diana a la célula β y son capaces de activar la autoinmunidad para destruirlas; así, se han encontrado anticuerpos anti-enterovirus y RNA de enterovirus con más frecuencia en la sangre de los nuevos casos diagnosticados de DM1 respecto a los individuos sanos (119123). Aunque la evidencia epidemiológica y experimental apoya la hipótesis de que los enterovirus pueden jugar un rol en el desarrollo de la DM1 alterando la función de la célula β y su viabilidad, es preciso desarrollar un mejor conocimiento de los mecanismos de inmunidad celular y molecular implicados antes de establecer una asociación causal. Debido a los programas de vacunación masiva, los virus como el de la rubeola o la parotiditis han sido erradicados de los países más industrializados y desarrollados en los que, además, se está apreciando una incidencia cada vez mayor de DM1. La “teoría o hipótesis de la higiene” explica que la ausencia de este tipo de enfermedades genera un sistema inmune menos potente y, por tanto, una mejor sanidad implica una menor incidencia de infecciones virales que pueden ejercer efecto protector. 1.2.8 Historia natural de la DM1 Las personas que desarrollan la enfermedad nacen con un grado variable de susceptibilidad genética a la DM1. Los factores ambientales implicados es probable que ocurran ya a nivel intrauterino y que continúen durante los primeros meses de vida determinando el inicio y desarrollo de los fenómenos de autoinmunidad, que son evidentes desde el inicio por la presencia en sangre de autoanticuerpos contra la insulina, células β y otras proteínas y aminoácidos alterados (124,125). En la gran mayoría de pacientes, los cambios en la secreción de insulina y alteraciones de la tolerancia a la glucosa ocurren meses o años después de que se detecten estos autoanticuerpos en sangre, y no todos los individuos progresa a una DM abierta; menos del 5% de los individuos que tienen un solo auto-anticuerpo lo hacen y, por el contrario, la presencia de 2 ó más autoanticuerpos contra las células insulares nos está indicando que estamos en esta fase de transición, que es variable en cada individuo y se define como DM1 asintomática. Los cambios metabólicos en la historia natural de la enfermedad se definen porque los pacientes presentan un descenso de la respuesta de péptido C al menos 2 años antes de su debut clínico, un aumento de variabilidad glucémica en los meses previos y, finalmente, un aumento lineal y progresivo (con una explosión final) de los niveles de glucemia en sangre en los meses mñas cercanos al debut clínico (126,127). Cuando una masa crítica de células β se destruye (que no está claramente definida en cantidad), comienzan los síntomas y la necesidad 68 69 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina de reemplazo exógeno de insulina. La pérdida de células β afecta, probablemente, la función del resto de las células β y demás células de los islotes y su progresión determina la necesidad de la intervención terapéutica adecuada que va a depender en parte de la capacidad de producir insulina (valorada con los niveles de péptido C en sangre) que algunos pacientes con DM1 sintomática siguen teniendo y que puede persistir a veces durante años (128, 129). 1.2.9 Manejo y tratamiento de la DM1: la insulina El descubrimiento de la insulina por Frederick Banting y Charles Best en 1921 ha sido el evento más importante en la historia del tratamiento de la DM (Figuras 12-A y 12-B); sin embargo, el reemplazo exógeno no siempre permite la regulación metabólica necesaria que evite la aparición de complicaciones micro y/o macrovsaculares. Por tanto, el manejo de la DM1 en los países desarrollados combina los análogos de la insulina y un conjunto de medidas tecnológicas (las más importantes son el uso de bombas de insulina y las técnicas de monitorización continua de la glucemia) para una mejor optimización (130). En el futuro, las líneas de tratamiento que logren emular la función fisiológica del páncreas endocrino serán las que mejoren el estilo y la calidad de vida de estos pacientes en base a su capacidad de prevenir complicaciones. A pesar de los progresos realizados en el tratamiento de la DM1, la mortalidad asociada a su diagnóstico es elevada aún en muchas regiones geográficas (131). Por ejemplo, en Mozambique, la esperanza de vida media de un niño que se diagnóstica de DM1 es de 7 meses (132). Las desigualdades en la disponibilidad del acceso a las nuevas tecnologías para reducir las complicaciones y mejorar la calidad de vida FIGURA 11.- Historia natural de la DM1 (Eisenbarth y cols.) y el manejo del paciente diabético (por ejemplo, monitorizar glucemia en sangre y medir regularmente la HgbA1c) plantean también un dilema ético, y existe mucho debate público que plantea porque la comunidad científica global acepta esta disparidad (133). Afortundamente, algunas Organizaciones No Gubernamentales (ONG) como “International Diabetes Federation”, “Life for a child” e “Insulin for life” están intentando poner los medios para corregir estas divergencias. Tras el diagnóstico y la estabilización metabólica inciales, algunos pacientes con DM1 conservan aún la capacidad para producir insulina endógena, que aunque suele ser insuficiente para mantener la normoglucemia se ha demostrado que tiene impacto por asociarse con menos retinopatía e hipoglucemia severas en las fases avanzadas de la enfermedad (134). 70 71 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina FIGURAS 12-A y 12-B.- Frederick Banting y Charles Best, descubridores de la insulina en 1921 Tras el diagnóstico y la estabilización metabólica inciales, algunos pacientes con DM1 conservan aún la capacidad para producir insulina endógena, que aunque suele ser insuficiente para mantener la normoglucemia se ha demostrado que tiene impacto por asociarse con menos retinopatía e hipoglucemia severas en las fases avanzadas de la enfermedad (134). Por tanto, preservar en lo posible la secreción de insulina endógena tras el debut de la DM1 es un objetivo terapéutico añadido de cada vez mayor interés, e implica la intensificación de la terapia insulínica, el uso de nuevas tecnologías mecánicas o, como se está intentando en algunos ensayos recientes, bloquear la respuesta inmune que condiciona la destrucción de las células β (135). El péptido C se secreta por parte de las células β de los islotes en una proporción de 1/1 respecto a la insulina, y la medición de sus niveles en sangre tras el debut de la enfermedad nos ha enseñado dos cosas: que la pérdida de células β es más rápida en el primer año tras el diagnóstico que en el segundo y también a mayor velocidad en niños y adolescentes que en los adultos (128). 1.2.9.1 Tipos de insulina Las vías de administración más usadas de la insulina son la subcutánea y la intravenosa. Por vía intravenosa sólo puede usarse la insulina regular, ya sea inyectada de forma directa o diluida en suero salino; se suele indicar en situaciones agudas porque su efecto comienza en pocos minutos, alcanzando su pico de acción en 1-2 horas y desapareciendo a las 3-4 horas. Para su uso más prolongado es preferible la vía subcutánea por tres motivos: tiene fácil acceso, permite un almacen de insulina suficiente en tejido graso y no plantea complicaciones importantes; es la vía universal y la más utilizada. Las insulinas de acción subcutánea que existen en el mercado, pese a que tienen una duración media de acción que las define, presentan una variabilidad importante dentro de distintos individuos e incluso en un mismo individuo en distintas circunstancias. 1.2.9.1.1 Insulinas de acción rápida (IAR) La IAR humana (también llamada cristalina o regular) se deposita en el tejido celular subcutáneo en forma de hexámeros y desde ahí se disocia para atravesar los capilares sanguíneos. Su efecto empieza a los 30-60 minutos, tiene máxima actividad entre las 2-4 horas y su efecto finaliza aproximadamente a las 6 horas de su administración (entre las 5-10 horas). Es una insulina muy poco fisiológica puesto que se suele administrar 20-30 minutos antes de las comidas y su pico postprandial ocurre bastante después de las comidas y además dura más que las descargas de insulina del paciente con función endocrina intacta. Dado que el riesgo de hipoglucemia es alto, se recomienda la ingesta de algún suplemento alimenticio a las 3-4 horas de su administración. Los análogos de IAR (AnIAR), también conocidos como insulinas prandiales o bolos, se obtienen por ADN recombinante que mediante una pequeña modificación 72 73 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina de la secuencia de aminoácidos (AA) logra evitar la formación de hexámeros, motivo por el que se absorben a sangre más rápidamente y su inicio de acción es inmediato, su pico de acción más precoz y su duración más corta; por tanto, se ajustan más a las excursiones glucémicas postprandiales. Actualmente forman parte de la mayor parte de las pautas de insulina de los pacientes con DM1 por su mayor capacidad para controlar las hiperglucemias postprandiales y minimizar las hipoglucemias. Se comercializan tres tipos de AnIAR: a) Lispro, en la que se cambia la prolina del AA B28 se cambia por la lisina del AA B29, b) Aspart, en la que se cambia la prolina del AA B28 se cambia por la ácido aspártico, y, c) Glulisina, en la que se cambia la asparragina por lisina en el AA B3 y la lisina por glutámico en el AA B29. 1.2.9.1.2 Insulinas de acción intermedia (IAI) Tanto su forma humana (NPH) como la del análogo (NPL, que se obtiene precipitando el AnIAR Lispro con protamina) comienzan su acción entre 1-3 horas después de su administración, tienen su pico de acción a las 5-7 horas y dejan de actuar a las 10-14 horas. Por sí solas pueden cubrir las necesidades basales de insulina pero no controlar eficazmente la hiperglucemia postprandial precoz, motivo por el que se suelen asociar a IAR. El problema de la combinación de NPH con IAR humana sigue siendo el irregular control de las hiperglucemias postprandiales inmediatas y de las hipoglucemias postprandiales tardías. Por ello, las insulinas más usadas en esta línea más usadas hoy en día son las premezclas de NPH con AnIAR, que comparten una acción mixta rápida e intermedia en proporción variable del 25, 30, 50,70% y por su acción bifásica se adaptan mucho mejor al pico posprandial de glucemia. 1.2.9.1.3 Insulinas de acción lenta (IAL) Son análogos recombinantes y se conocen dos tipos: Detemir (Letemir®) y Glargina (Lantus®). La insulina Glargina es soluble en el vial a pH ácido y precipita en microcristales al llegar al tejido celular subcutáneo, lo que enlentece su absorción; la insulina Detemir es otro análogo lento soluble, que en este caso permanece líquido en el tejido celular subcutáneo y llega pronto a la sangre, dónde se une a la albúmina a través de una cadena de ácido graso, desde dónde se libera de forma constante. La duración de acción de la Detemir es más corta que la Glargina, por lo que habitualmente se distribuye en dos dosis y además presenta menor variabilidad intraindividual y se han comunicado menos tasas de ganancia de peso en DM1(135,136). Los análogos de IAL han conseguido una cinética más estable, reproducible y duradera que la NPH, simulando mejor la secreción del páncreas normal con una duración de acción aproximada de 24 horas en DM1 y, de acuerdo con su perfil más plano, una menor incidencia de hipoglucemias (135,136). No permiten mezclas manuales con insulinas rápidas, por lo que su administración conjunta obliga a administrar de forma separada la IAR y los análogos de acción lenta. En la Figura 13 encontramos descritos todos los tipos de insulina. FIGURA 13.- Insulinas en el mercado español en la actualidad 74 75 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina 1.2.9.2 Pautas de administración de insulina En la práctica clínica, los pacientes combinan los diferentes tipos de insulina en las llamadas “pautas de insulina” (PI), adaptadas a cada circunstancia concreta. Las más utilizadas son las siguientes: 1.2.9.2.1 Pauta “sliding scale” Las pautas “sliding scale” usan IAR subcutánea en función de controles periódicos (cada 6 horas o en pautas correctoras preprandiales) y son de uso generalizado desde su introducción por Joslin en 1934; son cómodas y sencillas, pero tienen el problema de que al no adaptarse a las excursiones glucémicas se acompañan frecuentemente de hiperglucemias postprandiales inmediatas e hipoglucemias tardías, por lo que suele ser necesario usar suplementos entre cada dos inyecciones. Se indican en pacientes con alergias a otro tipo de insulinas, cuando desconocemos las necesidades de insulina del paciente (debut de DM1 o ingresos hospitalarios) o en circunstancias agudas, como suele ser un postoperatorio. 1.2.9.2.2 Pauta de dos dosis de insulina Consiste en la administración de una inyección de IAI antes del desayuno y otra antes de la cena y suele emplearse de forma selectiva en pacientes con DM2, sobre todo ancianos, que no tienen gran exigencia en lo que respecta a la prevención de complicaciones crónicas y en lo que tampoco es aconsejable una pauta intensiva. Para mejorar el control de la hiperglucemia posprandial precoz, habitual con estas pautas, existen dos alternativas: asociar una inyección de IAR en el almuerzo o usar insulinas bifásicas. 1.2.9.2.3 Pauta de insulinoterapia intensiva (ITI) Son aquellas que combinan múltiples autocontroles al día de glucemia y, al menos, 3 inyecciones de insulina regular o AnIAL con dosis de AnIAR antes de las comidas con cambios oportunos de dieta y ejercicio pretendiendo mejorar hasta la virtual normalización los niveles glucémicos. Los requerimientos en cuanto a educación diabetológica, implicación del paciente y costo son mayores, pero también la flexibilidad del tratamiento y la posibilidad de conseguir objetivos más rigurosos, por ser más fisiológica. Es la pauta de elección en la DM1 y la modalidad más usada es la “bolo-basal”, que consiste en administrar 1-3 dosis de insulina “basal” (intermedia o lenta, aunque se prefieren los análogos de IAL) asociada a la inyección de “bolos” de análogos de IAR antes de las comidas. La insulina “basal” se titula en función de los resultados de los autocontroles basales antes del desayuno y la rápida en función de los posprandiales 2 horas tras las comidas, siempre conociendo los hábitos y/o cambios en la alimentación y ejercicio físico. El valor de la ITI fue demostrado por primera vez en los estudios DCCT + EDIC. El estudio DCCT (Diabetes Control Complications Trial, de 1982-1993) fue un ensayo clínico controlado en 1.441 sujetos con DM1 que comparó la ITI destinada a obtener niveles de glucemia lo más cerca al rango de no diabetes con la mayor seguridad posible con la terapia convencional (ITC), cuyo objetivo era la consecución de niveles de control de glucosa asintomáticos seguros. El EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications, desde 1994 hasta la actualidad) es el estudio observacional de la cohorte DCCT que incluye todos sus pacientes (incluidos los de terapia convencional, que pasaron a tratarse con ITI). El DCCT siguió a más del 99% de la cohorte de pacientes con DM1 durante una media de 6,5 años y demostró una reducción del 35-76% en las primeras etapas de la enfermedad microvascular con ITI, con una HbA1c media de 7%, en comparación con la ITC que presentó una HbA1c media del 9%. El mayor efecto adverso de la ITI fue un aumento (tres veces 76 77 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina más) en el riesgo de hipoglucemia grave, que no se asoció a disminución de la función cognitiva o de la calidad de vida, pero si a una mayor tasa de sobrepeso. El EDIC mostró el efecto duradero de las terapias iniciales asignadas a pesar de una pérdida en el tiempo de las diferencias en los objetivos glucémicos (HbA1c de 8%) en ambos grupos (“memoria metabólica”) y evidenció que la reducción de las complicaciones en los estadios iniciales durante el DCCT se traduce en reducciones sustanciales de la complicaciones severas y de las enfermedades cardiovasculares a largo plazo. Ambos estudios han proporcionado una evidencia científica robusta respecto a la DM1 y sus ulteriores complicaciones y también han proporcionado las pruebas necesarias para establecer nuevas estrategias de atención a las personas con DM1 que ahora son universalmente aceptadas. En general, las lecciones del DCCT/EDIC podrían resumirse en: a) la hiperglucemia es hasta ahora el principal mediador modificable de las complicaciones a largo plazo de la diabetes tipo 1; b) la ITI con el objetivo de lograr el control de la glucosa lo más cerca de lo normal como sea posible y seguro, reduce tanto el desarrollo como la progresión de la retinopatía diabética, nefropatía y neuropatía; c) la ITI reduce también las enfermedades cardiovasculares en DM1; d) los beneficios de la ITI frente a la ITC persisten incluso después de que las diferencias conseguidas hayan desaparecido; es la llamada “memoria metabólica”; e) para ser más eficaz, la ITI debería iniciarse precozmente en el curso de la DM1; y, f) teniendo en cuenta los métodos actuales de la implementación de la ITI, el aumento de peso y del riesgo de hipoglucemia grave son todavía resultados indeseables (137141) (Figuras 14 y 15). FIGURA 14.- Valores medios de HbA1c durante el DCCT, el periodo de entrenamiento entre el DCCT y el EDIC, y el EDIC (Nathan D, et al; Diabetes Care 2014; 37: 9-16) FIGURA 15.- Resumen del descenso de las complicaciones mayores comparando los grupos de Insulinoterapia Intensiva (ITI) y Convencional (ITC) durante el DCCT, el período de transición DCCT a EDIC y durante el EDIC (Nathan D, et al; Diabetes Care 2014; 37: 9-16) 90 91 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina Fredheim y cols. recientemente han encontrado con los datos pediátricos del registro danés que la terapia ISCI puede reducir la tasa de hipoglucemias severa en un 27% comparado con MDI (aunque una vez que estratatifican por insulinas, el uso de premezclas incrementa el riesgo de hipoglucemia un 1,9 veces, el uso de NPH lo incrementa 1,6 veces y sin embargo no encuentran diferencias con los análogos de insulina lenta) (163) 1.3.1.4 Indicaciones para el tratamiento ISCI Las indicaciones para el tratamiento con infusores de insulina del grupo de nuevas tecnologías de la SED se detallan en la Figura 22, siendo fundamental la elección adecuada de los pacientes para minimizar los riesgos que pudieran ocasionar estos dispositivos (164). Es imprescindible, para al uso adecuado del infusor que el paciente sepa cuantificar los carbohidratos de cada ingesta y controle de manera frecuente la glucemia capilar cada día. La contraindicación más importante para este tipo de tratamiento es la falta de motivación y colaboración de los pacientes que, cuando existen, condicionan el fracaso de esta terapia. Además, dado que no hay en los pacientes en tratamiento con ISCI un reservorio de insulina, la interrupción de la infusión de la misma por desconexión del catéter, por burbujas de aire en el sistema, etc provoca una elevación rápida de la glucemia y el paciente podría experimentar una cetoacidosis en cuestión de horas, por lo que estos pacientes deben comprometerse y estar dispuestos a realizar entre 4-6 controles de glucemia capilar diarios (323) . En las Figuras 23 y 24 se detallan, respectivamente, las indicaciones de terapia ISCI para los pacientes pediátricos y las que establece para los pacientes con DM tipo el Sistema Sanitario Público Andaluz desde 2003 mediante los I y II Plan Andaluz de Tratamiento Integral de la Diabetes Mellitus (165-167). FIGURA 22.- Indicaciones del tratamiento con infusión subcutánea continua de insulina según el grupo de trabajo de Nuevas Tecnologías de la SED. 92 93 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina FIGURA 23.- Indicaciones del tratamiento con infusión subcutánea continua de insulina en la población pediátrica con los niveles de evidencia científica asociados. FIGURA 24.- Indicaciones del tratamiento con infusión subcutánea continua de insulina según los I y II Plan Integral Andaluz de tratamiento de la Diabetes Mellitus. La declaración de posición de la ADA sobre ISCI recoge recomendaciones acerca de aspectos del proveedor, selección de los pacientes, elección de la bomba de insulina y seguridad e incluye en las recomendaciones básicas para el tratamiento de la DM1 que se debería utilizar MDI o ISCI, al igual que considerar en pacientes con hipoglucemias frecuentes nocturnas y/o hipoglucemias desapercibidas el uso de sistemas de infusión de insulina con sensor y suspensión en hipoglucemia (168). De igual forma otros consensos y guías clínicas exponen claramente el beneficio que puede suponer el uso de terapia ISCI e indican las recomendaciones generales y criterios de selección de pacientes subsidiarios de este tipo de tratamiento (169,170). El tratamiento con ISCI puede aplicarse a cualquier edad de la vida con buenos resultados metabólicos. Además, mejora la calidad de vida porque permite flexibilizar los horarios y la administración de dosis extras de insulina sin necesidad de aumentar el número de inyecciones. Pickup, et al. consideran que aproximadamente el 20% de todos los pacientes con DM1 se pueden beneficiar del tratamiento con ISCI. Entre ellos, aquellos que con MDI tienen una HbA1c elevada y amplias oscilaciones de la glucemia (vienen a constituir alrededor del 15%), así como los que presentan hipoglucemias graves de repetición (en torno al 5%) (147,154,160). En cuanto a los inconvenientes de la terapia con ISCI hay que tener en cuenta que la instalación de estos sistemas exige la presencia de personal cualificado con tiempo suficiente para la formación y seguimiento de los pacientes, así como disponibilidad para ofrecer asistencia continua a los mismos (éstos disponen asimismo de un teléfono de asistencia 24 h de la empresa productora del infusor para solventar los problemas técnicos que pudieran surgir). Igualmente hay que tener en cuenta el riesgo ya comentado anteriormente de CAD, generalmente mayor al inicio del tratamiento y debido a problemas técnicos. Aunque no totalmente resuelto el problemas del incremento de episodios de cetosis (problemas con las cánulas, retrasos de las alarmas de oclusión, etc.) los sistemas de infusión más modernos con aviso ante la 94 95 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina interrupción del flujo de insulina han visto reducida considerablemente la incidencia de esta complicación. En cierta forma los sistemas de infusión más modernos con alarmas de aviso ante la interrupción del flujo de insulina redujeron considerablemente la incidencia de esta complicación. 1.3.1.5 Educación diabetológica para tratamiento con ISCI Para implantar la terapia ISCI hace falta un equipo de profesionales formados y un programa específico de educación diabetológica en bombas de insulina. Los aspectos fundamentales de esta programación deben integrar las nociones básicas del funcionamiento del infusor y la terapia basal-bolo con adecuación del bolo a la ingesta en función del ratio de CH, la actuación necesaria para prevenir complicaciones agudas y la integración del infusor en las diferentes situaciones de la vida diaria, como se ilustra en la tabla inferior. FIGURA 25.- Aspectos fundamentales del programa de educación terapéutica para el manejo de pacientes con terapia ISCI. Además, como en cualquier programa educativo, debe ser programado de forma que la información se reciba de forma continuada, escalonada, adaptada a los pacientes,con una adquisición progresiva de competencias. FIGURA 26.- Niveles de competencia para el uso de bombas de insulina. Es importante que los pacientes estén bien formados e informados y que lleguen a la terapia ISCI con conocimientos y expectativas reales, que tengan un alto grado de motivación y compromiso con su autocuidado y están dispuestos a la realización de numerosos controles de glucemia capilar, que proporcionen adecuados perfiles glucémicos diarios incluyendo, al menos inicialmente, mediciones nocturnas de forma que nos facilite analizar los perfiles y adecuar la programación de la tasa basal de infusión de insulina. En ocasiones antes de la instalación del infusor, con el fin de evaluar más adecuadamente el perfil glucémico del paciente se puede instalar temporalmente un SMCG retrospectivo. 1.3.1.6 Estado actual del uso de terapia ISCI en Europa, América y España. La guía NICE de 2008 recomienda o sugiere que del 15 al 20% de la población con DM1 sería susceptible de beneficiarse del tratamiento con ISCI (170). En EEUU 96 97 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina se estima una prevalencia del uso de ISCI de un 40% aproximadamente y en determinados países de Europa el uso también es alto (>15%), como en Alemania, Noruega, Austria, o Suecia, mientras que es bajo (<5%) en otros como en Reino Unido, Portugal o nuestro país (171). Concretamente en España el número de pacientes en tratamiento ISCI apenas llega al 3-4% en su conjunto, mientras que en otros países que dedican un porcentaje similar del presupuesto al gasto en medicamentos y dispositivos sanitarios supera ampliamente esta cifra: Italia (~12%), y Francia, Alemania y Holanda (~20%). Solamente superamos las cifras de Portugal y Rusia, y estamos por debajo del porcentaje medio de uso en la Unión Europea (~12%) (172). Recientes auditorías en otros países estiman porcentajes de uso de sistemas ISCI muy inferiores a lo recomendado por la guía NICE. Así, en una auditoría de 2013 en Gran Bretaña, se estima que un 6% de los pacientes con DM1 son portadores de bomba de insulina y esta cifra es superior a la estimada previamente en 2010 pero sigue estando lejana al 15-20% (173,174). Sin embargo una auditoría posterior en población pediátrica en UK, sí que reveló cifras concordantes con las recomendaciones NICE, siendo un 19% de la población pediátrica británica con DM1 portadora de sistemas ISCI (con una media por centro de 16,8%) (175). Otra auditoría recientemente publicada realizada en Irlanda resaltó la heterogeneidad entre centros, con un porcentaje de pacientes en tratamiento con ISCI oscilando en un amplio rango entre 0 y 42% en los 19 centros valorados (176). El trabajo de Mc Knight, además de evidenciar el deficiente control metabólico en amplio porcentaje de la población pediátrica con DM1 europea, destacó la heterogeneidad en el uso de ISCI en la población europea valorada (177) . En nuestro país hay importantes diferencias entre CCAA, en incluso en la misma comunidad autónoma diferencias entre los distintos centros (178). En Cataluña el tratamiento con ISCI está incluido en la cartera de servicios desde 1998. En el Sistema Sanitario Público Andaluz (SSPA) desde el año 2003 (Resolución SC 566/03 de 16 de junio) (Figura 24) con unas indicaciones establecidas para su implantación. Y en el resto de España, mediante resolución ministerial a partir del 2004. En estos años el Plan Integral de Diabetes de Andalucía (PIDMA) ha potenciado la terapia ISCI en los pacientes con DM1 que cumplan las indicaciones referidas en la citada resolución y ha establecido los requisitos por parte de pacientes, profesionales y centros para iniciar un programa de terapia con ISCI [II PID de Andalucía. 2009-2013]. Esto ha permitido que en el ámbito del SSPA estos programas se hayan desarrollado con unos criterios estandarizados aunque no lo han hecho de forma homogénea por todo el territorio andaluz (167). El hecho de la posible infrautilización de la terapia con infusores de insulina es un tema candente desde hace años, siendo multifactorial, con intervención de la inercia terapéutica y barreras que van desde los sistemas de salud públicos y la financiación, los profesionales o los propios pacientes (179-181). FIGURA 27.- Estado actual del tratamiento de la DM1 con ISCI en Europa. 98 99 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina 1.3.2 Sistemas de monitorización continua de glucemia (SMCG) 1.3.2.1 Perspectiva histórica y desarrollo de los diferentes SMCG Desde la publicación del DCCT se han presentado numerosas innovaciones tecnológicas, siendo uno de los avances más relevantes el desarrollo de los sistemas de monitorización continua de glucosa intersticial en tiempo real, así como su integración a la terapia con bomba de insulina desde el año 2006. Este proceso ha permitido aproximarse cada vez más al objetivo ideal de la terapia moderna de la diabetes: alcanzar una hemoglobina una HbA1c más baja, sin incrementar el riesgo de hipoglucemia. Las mejoras en el conocimiento y manejo de la diabetes han ido siempre muy paralelas al desarrollo técnico de la medida de la glucosa. Inicialmente fueron los primitivos métodos químicos (la clásica prueba de Benedict en 1915, la determinación de sustancias reductoras en orina mediante tabletas reactivas efervescentes…) después métodos enzimáticos en los años 30 y en los 50 tiras reactivas para glucosa en orina. Posteriormente se fueron desarrollando métodos enzimáticos más específicos y sensibles y se logró la determinación de la glucosa en sangre capilar por punción en el dedo. En 1971 Clemens registró la primera patente para un medidor domiciliario de glucemia y en 1978 se publicó el primer artículo con resultados del autoanálisis domiciliario de glucemia. En los años 80 se generalizó la realización de autoanálisis por los pacientes. A partir de entonces, el paciente pasó a ser el centro de la educación y atención diabetológica con implicación en el tratamiento (“autocontrol”) al incorporarse la posibilidad de que el paciente, con ayuda de su médico, pueda modificar y optimizar su propio tratamiento en función de los resultados (“autoanálisis”) (182) . La publicación en el 1993 del DCCT corroboró definitivamente la necesidad del tratamiento intensivo, que debía acompañarse de mayor número de mediciones de glucemia (137,138,183). Simultáneamente al desarrollo de los glucosímetros (medidores personales de glucemia para medición discontinua de la misma), también en los años 70-80 comenzó a desarrollarse la tecnología para la medición continua de la glucemia. El primer antecedente relevante de esta tecnología se remonta a 1967, cuando Updike y Hicks publicaron el desarrollo de un transductor con capacidad de transmisión remota que podía ser implantado en un animal para monitorizar la glucosa de manera continua. A principios de los años 70, varios grupos aportaron avances en el uso de electrodos detectores de glucosa y, posteriormente, se comunicó la monitorización continua de glucosa mediante extracción de sangre a través de un catéter de doble luz, utilizado en el desarrollo de un sensor de glucosa que controlaba la infusión de insulina. En 1982 se celebró un simposio sobre sensores implantables de gluceosa con importante desarrollo de la técnica hacia el desarrollo futuro de los sensores de que disponemos hoy día. En 1999 la FDA (Federal Drug Administration) aprobaba el uso del CGMS® (Continuous Glucose Monitoring System), el primer sistema comercial de MCG. Aunque no aportaba medidas de glucosa intersticial a tiempo real, los resultados podían ser descargados en consulta y analizados de forma retrospectiva. Posteriormente, en 2004, Minimed obtuvo la aprobación para un nuevo sistema que disponía de sistemas de alarma ante hipoglucemias e hiperglucemias, conocido como Guardian®, y en Julio del 2005, del Guardian RT® (Real-Time), que ya actualizaba valores de glucosa a tiempo real cada 5 minutos después de un periodo de 2 horas de inicialización, disponiendo de alarma para niveles de glucosa extremos. 100 101 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina En Abril de 2006, el sistema Paradigm Real-Time® recibió la aprobación por la FDA, integrando por vez primera en un infusor de insulina la MCG. Posteriormente, en Octubre de 2009 se presentó en Europa el primer sistema semiautomático denominado VEO® que además de integrar la infusión de insulina y la MCG-RT, incorpora un automatismo al detener la infusión de insulina durante 2 h ante alarmas por hipoglucemia, en caso de no respuesta por parte del paciente. Además está el sistema “glucowatch biografer”, que es el único sistema no invasivo de monitorización continua de la glucemia que se aprobó por la FDA, basado en la iontoforesis reversa (aplicación de microcorriente sobre la piel que atrae Na del espacio intersticial y arrastra glucosa hacia un disco externo de hidrogel de reacción o biosensor con glucosa-oxidasa, generando una señal proporcional ala concentración de glucosa. En Europa Menarini Diagnostics presentó un sistema semi-invasivo, el Glucoday® basado en la técnica de microdiálisis, siendo el principal inconveniente la mala portabilidad al ser un sistema algo voluminoso. Dexcom consiguió en 2006 la aprobación por parte de la FDA del monitor de glucosa STS® y posteriormente de los modelos mejorados en precisión y funcionalidad SEVEN® y SEVEN plus (que de la duración inicial de 3 días del STS pasaron a 7 dias). Por su parte Abbot recibió la aprobación de la FDA para su monitor continuo de glucemia Navigator Freestyle en 2008 y recientemente ha lanzado el freestyle libre. 1.3.2.2 Fundamentos de los SMCG La información proporcionada por un glucómetro es estática y aporta un valor de glucosa puntual, en un momento dado, sin informarnos de la dirección ni la velocidad de cambio (184). Los datos habituales derivados de un glucosímetro son por su baja frecuencia, datos independientes matemáticamente. Para llegar a informar de forma más integrada deberían obtenerse al menos cada 20 minutos, hecho absolutamente impracticable a partir de valores de glucemia capilar. Esta característica de la MCG abre una ventana de posibilidades aplicables tanto a la optimización del tratamiento insulínico como al estudio de la patogenia y la historia natural de los trastornos del metabolismo hidrocarbonado. La incapacidad de detectar las fluctuaciones glucémicas es otra limitación de las tradicionales glucemias capilares. La variabilidad glucémica puede jugar un efecto negativo en las complicaciones agudas y crónicas, en la calidad de vida de los pacientes con diabetes y se relaciona con dificultades para la optimización del control metabólico. La incapacidad de detectar las fluctuaciones glucémicas es otra limitación de las tradicionales glucemias capilares. FIGURA 28.- Gráfica que ilustra la diferencia entre la información obtenida con glucómetro o MCG. La variabilidad glucémica puede jugar un efecto negativo en las complicaciones agudas y crónicas, en la calidad de vida de los pacientes con diabetes y se relaciona con dificultades para la optimización del control metabólico. Tanto para la DM1 como para DM2 se ha postulado que las fluctuaciones glucémicas, podrían traducirse en un mayor riesgo de presentar complicaciones crónicas micro y macrovasculares, incluso con niveles de HbA1c en rango adecuado, implicándose al estrés oxidativo (EO) en la etiopatiogenia de la capacidad lesiva de la variabilidad (185-188). 102 103 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina Más claro aún queda el efecto negativo de la hiperglucemia postprandial, un componente de la variabilidad glucémica. El estudio DECODE (The Diabetes Epidemiology: Colaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe) y el Honolulu Heart Study demostraron una fuerte asociación entre la glucemia postprandial y el riesgo de enfermedad macrovascular (189,190). Por otra parte, en el momento actual hay datos suficientes para asociar los niveles fluctuantes de glucosa con un aumento de riesgo para hipoglucemia (185-188). Específicamente, recientes análisis del DCCT han mostrado que las hipoglucemias severas se relacionan de forma independiente con HbA1c, glucemia media y variabilidad glucémica (138,191). Todos los SMCG de uso común se basan en la determinación de la glucosa en fluido intersticial (FI) por medio de sensores amperométricos. La oxidación enzimática de la glucosa en el electrodo de trabajo produce electrones que pasan gracias a un mediador al electrodo de contaje, en donde se produce una reacción de reducción. Además se necesita un electrodo de referencia que genere un potencial constante que se aplica al electrodo de trabajo. Los tres sistemas comercializados ya citados utilizan glucosa oxidasa como enzima, aunque presentan diferencias, especialmente en la composición de las membranas y en la dependencia o no de oxígeno. La MCG genera lecturas de glucosa cada pocos minutos. La mayoría de estos sistemas se insertan subcutáneamente y miden la glucosa del fluido intersticial. La MCG puede ser realizado a ciegas, con lectura diferida, “ retrospectivamente”, donde no hay una inmediata visualización de las lecturas del sensor sino una descarga posterior de la información recogida por el sensor para su análisis o “en tiempo real” (MCG-tr) donde el usuario puede ver continuamente las lecturas en un monitor permitiendo ajustes inmediatos de la terapia. FIGURA 29-A.- Mecanismo de funcionamiento y mecánica fisiológica de un sistema de monitorización continua de glucemia (MCG). FIGURA 29-B.- Mecanismo de funcionamiento y mecánica fisiológica de un sistema de monitorización continua de glucemia (MCG). Los sistemas denominados “en tiempo real” muestran tanto los valores de glucemia intersticial como las tendencias de glucosa,tienen alarmas que avisan ante la 104 105 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina hipo y la hiperglucemia e incluso alarmas de tasas de cambio y predictivas. Los SMCG están aprobados sólo como dispositivos complememtarios a los AAGC, y esto en parte es porque la precisión de los mismos no es equivalente a la de los glucosímetros. La mayoría de los datos del CMG muestran imprecisión, con variación de glucemias entre 10 y 20% (más bajos en los modelos más modernos) en los diferentes rangos de glucemia perdiendo además generalmente precisión en las áreas de hipoglucemias. Es muy importante además reconocer la existencia de un decalaje “fisiológico” entre la glucemia capilar y la intersticial de al menos 10 minutos (entre 5-20 minutos). Este decalaje se incrementa cuando los niveles de glucosa cambian rápidamente (> 2mg/dl/min) y además puede variar entre los diferentes sistemas comercializados. Las denominadas “tendencias” en la glucosa intersticial son representativas de los cambios en la glucemia sanguínea pero los “valores absolutos” de la glucosa intersticial no siempre son coincidentes con los niveles de glucemia sanguínea (192). De esta forma, los valores absolutos de glucemia indicados por el sensor deben ser siempre confirmados con una medida de glucemia capilar antes de realizar cualquier cambio terapéutico. Un efecto paralelo por tanto de la utilización de estos sistemas podría ser el aumento en la frecuencia de realización de glucemias capilares diarias (193). En la práctica clínica el citado decalaje podría ser potencialmente importante para la no adherencia, ya que los pacientes no pueden confiar totalmente en los valores glucémicos aportados por el sensor y, si así lo hicieran, realizando acciones sin comprobación glucémica previa con el glucosímetro, podría darse lugar a acúmulo FIGURA 30.- Representación gráfica del decalaje entre la glucemia capilar (AAGC) y la intersticial (MCG) con el incremento o decremento rápido de la glucemia. de insulina (intentando resolver una hiperglucemia) o a sobre-tratamiento de hipoglucemia, sin permitir tiempo a la acción de la insulina o a la absorción de la ingesta. Debido a esto, los pacientes deben calibrar los sensores en momentos de estabilidad glucémica. Es importante la evaluación de la calidad de la medida de los SMCG, tanto fiabilidad como precisión (194). En cuanto a fiabilidad es frecuente que los monitores no ofrezcan resultados de glucosa durante todo el tiempo del registro, por pérdidas de señal por determinados motivos y en momentos de mayor riesgo como en el periodo inicial post-inserción, tras una calibración o cuando se acerca el final de la vida del sensor. En lo que respecta a la exactitud o precisión, hay varias medidas de exactitud de la medida del sensor en cuanto al “gold estándar” o patrón oro. Son medidas de exactitud numérica , como el coeficiente de correlación, el MAD (mean absolute difference) o MARD (media o mediana de la “amplitude relative difference”, cuyo rango 106 107 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina suele oscilar entre 15-20% en diversos trabajos) y PARD (“precisión absolute relative differences”). Y medidas de exactitud clínica como el EGA (“error grid analysis”, basado en una representación en gráfica XY) y el “continuous error grid analysis” (195,196) . En el cuadro inferior se indica la precisión de los distintos modelos de SMCG del mercado (obtenido de Hirsch 2009) (197) . FIGURA 31Evaluación comparada de la precisión de los tipos de MCG comercializados. Diversos estudios han evaluado las características y precisión de los diferentes sensores de que disponemos (195,196,198,199) . La incorporación al mercado de los sistemas de monitorización continua en tiempo real, y su combinación a los sistemas de infusión subcutánea continua (en el sistema Minimed Paradigm Real Time), y posteriormente con la adición de la suspensión en hipoglucemia del infusor (en el sistema Minimed Paradigm Veo), supone un paso más hacia la incorporación de automatismos complejos en el páncreas artificial. FIGURA 32.- Características de los distintos tipos de sensores de MCG disponibles como comercializados por la FDA. FIGURA 33.- Innovación y componentes del sistema veo tras la adición de sensor al infusor en la terapia integrada (SAP) 108 109 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina 1.3.2.3 Tipos de SMCG. Indicaciones La MCG (retrospectiva y a tiempo real) permite: - Identificar las excursiones glucémicas, por encima y por debajo de los rangos diana individualizados. - Analizar las causas de las excursiones efectuando un análisis de los datos junto a las dosis de insulina, la comida y bebida y el ejercicio físico. - Visualizar y analizar consecuentemente zonas o periodos horarios de difícil análisis en la práctica clínica habitual, como las franjas postprandiales y particularmente la zona nocturna. Además la MCG a tiempo real permite: - Actuar de forma inmediata en respuesta a los niveles de glucosa e incluso prevenir eventos hiperglucémicos o de hipoglucemia analizando tendencias de glucosa y actuando incluso de forma preventiva ante alarmas de tasa de cambio y predictivas. La colocación de SMCG retrospectivos se debe considerar en las siguientes eventualidades clínicas: a.- sospecha de hipoglucemias asintomáticas (especialmente nocturnas), es decir hipoglucemias desapercibidas. b.- Discordancia o diferencia entre los valores de HbA1c y las medias de glucemia procedentes de AAGC. c.- Necesidad de mejoría metabólica a corto plazo (control pregestacional, complicaciones microvasculares evolutivas…) d.- Evaluación y optimización de determinadas pautas terapéuticas, como en el caso de la instalación de infusor de insulina o para análisis tras cambios terapéuticos. e.- De forma global siempre que el paciente esté dispuesto a mejorar su control metabólico y quiera objetivar la necesidad de modificaciones terapéuticas en base a información glucémica completa. En cuanto a la MCG-tr, la ADA ha establecido con distinto nivel de evidencia científica las posibilidades de uso de estos sistemas en algunas situaciones clínicas a la hora de monitorizar la glucemia(168) : - Utilizada adecuadamente, la MCG junto con tratamientos insulínicos intensivos es una herramienta útil para reducir la HbA1c en pacientes adultos seleccionados (> 25 años) con diabetes tipo 1 (A). - Aunque la evidencia para la reducción de HbA1c es menor en niños, adolescentes y adultos jóvenes, CGM podría ser útil en estos grupos etarios, correlacionándose el éxito con la adherencia y utilización del sistema (B). - La MCG puede ser una herramienta suplementaria a los autoanálisis de glucemia (AAGC) en pacientes con hipoglucemias desapercibidas y/o frecuentes episodios hipoglucémicos (C). - Dada la variabilidad individual en cuanto a la adherencia a los sistemas de MCG, se debe evaluar la buena disposición individual para el uso continuado del mismo previamente a su prescripción (E). - A la hora de prescribir MCG, se requiere una educación diabetológica robusta y de calidad, entrenamiento u apoyo para la óptima instalación de CGM y su continuidad de uso (E). Un panel de expertos ha elaborado recientemente un documento de consenso y cita varios grupos de pacientes como buenos candidatos para estas propuestas (200,201): - Pacientes con diabetes tipo 1 que a pesar de sus frecuentes autoanálisis de glucosa no alcanzan los objetivos terapéuticos (HbA1c o variabilidad glucémica); - Pacientes con miedo a hipoglucemias que se sienten más seguros en zonas hiperglucémicas; - Pacientes con diabetes tipo 2 que quieren llevar el sensor de manera intermitente 122 123 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina ciación de los sistemas de MCG, el control anual glucémico y los factores asociados a mayor adherencia y mejor control metabólico. Se incluyeron un total de 149 niños (83 en el grupo de MCG-tr) durante 12 meses con visitas trimestrales. Se describió un control metabólico global subótpimo, con HbA1c basal de 8,05% en grupo MCGtr (el 90% tenían infusor) y 8,13% en el grupo control (sólo un 54% eran portadores infusor), sin descrbirse cambios significativos de HbA1c a lo largo del estudio por intención de tratar. El tiempo de uso del sensor decreció a lo largo de los 12 meses y a los 3, 6, 9 y 12 meses un 14%, 47%, 66% y 57% no usaban la MCG-tr. Sólo 32 pacientes (38% del grupo de MCG-tr) cumplieron con los criterios de uso continuado del sensor durante los 12 meses de seguimiento (uso >75% del tiempo), de los cuales 31 estaban en tratamiento con infusor de insulina. La HbA1c disminuyó significativamente en todos los periodos de estudio en el grupo de uso continuado de MCG-tr, mientras que en el grupo de uso intermitente hubo un incremento. Tras 1 año, la HbA1c se redujo un 0,27% en el grupo de MCG-tr e incrementó un 21% en el grupo intermitente. En el grupo control no hubo cambios en HbA1c en los 12 meses. En general los pacientes de menor edad y los que hacían más autocontroles basalmente fueron los de mayor uso de sensor. Los autores concluyen que incluso en un sistema que financia su uso, la adherencia al uso del sensor es baja (234). Battelino y cols., utilizando la información de los datos de la plataforma Care link de Medtronic, han analizado los datos de 10501 personas con DM1 y tipo 2 de los cuales 7916 (61,7%) habían usado sensores ≥15 días durante al menos un periodo de 6 meses en todo un periodo de 2 años de observación. De ellos el 22,2% usaban el sensor ≥75% y un 35,1% lo usan <25% del tiempo. Asociaron la falta de financiación económica con el abandono precoz del SMCG (dato que contrasta con los resultados del estudio AWeSoMe) y con el mayor número deautocontroles de glucemia. En cuanto al control metabólico, la glucemia media y la desviación estándar sólo fueron inferiores en el grupo de pacientes que usaron el sensor ≥75% del tiempo (no en los grupos de <25%, 25-49% ni 50-75%). Aunque la reducción absoluta en la predicción de HbA1c fue de 0,2%, inferior a la encontrada en otros estudios, los autores justifican este hallazgo por la peculiaridad de la recogida de datos, la disparidad de la población analizada y la relativamente baja glucemia media basal. Lo más llamativo resulta ser la disminución de un 50% de hipoglucemias en el grupo de alto uso de sensor (235). FIGURA 39.- Estudio AWeSoMe. Comparación de valores de HbA1c (en%) entre sujetos con DM1 y MCG-rt de forma mantenida, MCG-rt de forma intermitente y grupo control a lo largo de 12 meses (Rachmiel y cols.) Todos estos trabajos, que se encuadran en la práctica clínica habitual el uso de MCG-tr, encuentran la gran limitación de la falta de adherencia, ya puesta también en evidencia en estudios previos. Así, en el estudio de O´Connel, sólo 11 de 25 pacientes (44%) llevan el SMCG-tr ≥70% del tiempo al cabo de tan sólo 3 meses (230); en el estudio de Garg, sólo 34 de 60 (56%) pacientes cumplen con el criterio de uso al menos 6 días de la semana a los 6 meses (217). En el análisis del TD1 exchange el 124 125 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina 41% de los pacientes habían abandonado el uso de la MCG en un periodo de 1 año (233). En el estudio INTERPRET el uso medio del sensor fue de un 30%, con un claro descenso a lo largo de los 12 meses (232). En el AWeSoMe, a los 12 meses y a pesar de la financiación, un 57% de los pacientes ya no utilizaban la MCG (234). En el estudio de Battelino sólo un 22,2% de los pacientes usaban el sensor ≥ 75% del tiempo, y de los nuevos usuarios, un 25,4% abandonaron el uso de MCG-tr en el periodo de observación (235). La falta de adherencia es un problema que se intenta mitigar evaluando los factores asociados al menor uso y abandono del uso del SMCG , como son el menor uso en los primeros meses, la mayor HbA1c o la edad (215,234,235). Ramchandani y cols, revisaron las causas por las que una tecnología que es altamente valorada por los pacientes y cuya eficacia queda demostrada por la evidencia existente presenta tan baja adherencia (236). La falta de financiación es o podría ser un factor limitante; a día de hoy el estado de la financiación de estos SMCG-tr es muy heterogénea en los distintos países europeos (235-238). Sin embargo, estudios como el AWeSoMe muestran que a pesar de financiación completa la adherencia es baja, por lo que otros factores, inherentes a los pacientes o a la propia tecnología entran en juego (234). Ramchandani destaca como causa de su bajo uso o abandono factores propios de los pacientes, que valoran el SMCG como molesto, una limitación y una interferencia con su vida diaria. Refieren dolor a la inserción y malestar. A pesar de que a los pacientes les gustan los datos de glucemia, las principales razones para el abandono del uso de los SMCG incluían imprecisión (64%), intrusión en la vida diaria (36%) y problemas de financiación (29%) (236). El tema de la precisión de la medida y de las alarmas se repite en las diferentes encuestas de satisfacción con el sistema (239.240). En cuanto a la precisión, claramente es un factor que limita el uso de los SMCG, genera desconfianza en la medida y produce más alarmas que son molestas para los usuarios (241). FIGURAS 40-A y 40-B.- Beneficios (gráfica inferior) y problemas (gráfica superior) relacionados con el uso de un SMCG-rt (Ramchandani y cols.) 2011 Chamberlein y cols. intentaron discriminar si el bajo uso de los SMCG se debía a la tecnología en sí o a diferencias entre los distintos sistemas, y evaluaron en los sistemas de Metronic (Medtronic CGM-tr) y de Dexcom (Dexcom seven plus) las va- 126 127 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina loraciones de satisfacción/insatisfacción de los pacientes 1 año tras su compra (43 usuarios de SMCG de Medtronic y 38 usuarios de Dexcom). La encuesta reveló que el 76% de los usuarios del SMCG de Dexcom referían utilizar el sistema casi a diario, mientras que sólo lo hacían el 19% de usuarios de SMCG de Medtronic. Aproximadamente el 65% de los usuarios de SMCG de Medtronic utilizaban el sistema ≤1 semana al mes, en comparación con <3% de usuarios del sistema Dexcom. Entre los 28 pacientes de medtronic que utilizaban el sensor menos de una semana al mes, el 55% de los usuarios decían hacerlo por problemas de precisión, mala señal o pérdida de señal, mientras que sólo 1 paciente usuario del dexcom lo llevaba menos de una semana al mes, siendo la principal razón el costo. En cuanto a la satisfacción con su SMCG, el 92% de los pacientes del sistema Dexcom decía que volvería a comprarlo mientras que sólo secundaban esta afirmación el 44% de los usuarios de Medtronic; es más, más usuarios del sistema de Medtronic referían que probarían otro SMCG-tr (44% frente a 24%). Los autores afirman que la precisión y fiabilidad de los sistemas es un punto esencial a la hora de valorar la adherencia y que, en su estudio encuentran diferencias entre los distintos sistemas disponibles en el mercado (242). El tema de las alarmas va en cierta medida ligado al tema de la precisión, pues cuando se trata de falsas alarmas generan mayor molestia y frustración en los usuarios del SMCG-tr pero incluso, cuando son ciertas, pueden ser molestas para el usuario e interferir en su vida diaria, pueden ser abundantes, repetirse cuando el paciente ya ha resuelto el problema… El número y complejidad de alarmas se incrementa con el avance tecnológico (alarmas predictivas..) y los pacientes sometidos a tantas alarmas, sienten mayor estrés, mayor interferencia en su vida diaria y acaban ignorándolas en numerosas ocasiones, consciente o inconscientemente (243,244). El tema de las alarmas fue el motor del estudio controlado randomizado GLADIS, un estudio multicéntrico de 100 días en el que participaron 4 centros europeos e incluyeron 160 pacientes, que se aleatorizaron a AACG convencional, uso de SMCG-tr con activación de alarmas o uso de SMCG-tr sin activación de alarmas. No hubo diferencia en la reducción de HbA1c entre los 3 grupos, aunque sí que el porcentaje de pacientes con una reducción de HbA1c ≥0.5% fue mayor en el grupo de SMCG sin alarmas (27%) y el grupo de SMCG con alarmas (25%) que en el grupo de AAGC (10,6%). No hubo diferencia en tiempo en rango de glucemia 70-180 mg/dl, tiempo en hiperglucemia o tiempo en hipoglucemia entre los 3 grupos salvo en el caso de los pacientes tratados con ISCI, en los que se el tiempo fuera de rango de normoglucemia fue mayor en usuarios de SMCG-tr con o sin alarmas vs. AAGC (245). En definitiva, los pacientes y sus familias deben encontrar el equilibrio entre recibir una ingente información glucémica, que les puede aportar seguridad, y facilitar el manejo de su enfermedad crónica y el estrés que pueda ocasionarles el manejo de su enfermedad, la continua atención que requiere un SMCG y la intrusión que éste pueda ocasionar en sus vidas (246-248) . 1.3.2.5 Coste efectividad En el año 2014 se publicaron dos importantes estudios de coste-efectividad, el de Roze y cols., evaluando el coste efectividad de la terapia SAP vs. ISCI, y el de Ly y cols,, valorando el coste-efectividad de SAP con suspensión por hipoglucemias vs, ISCI en pacientes con hipoglucemias desapercibidas (249,250). Previamente, los estudios de Huang y Mc Quin ya realizaron sendos análisis de coste efectividad de la MCG . En el primero se utilizaron los datos de los estudios de Juvenile y específicamente en las cohortes en las que la MCG se mostró más eficaz, en adultos (≥25 años) con HbA1c ≥7% y en todas los grupos de edad en HbA1c <7% y , tras una serie de análisis de beneficios y coste-efectividad concluyen que considerando un dintel de 100.000 dolares/QALY, aceptado para otras terapias en diabetes, 128 129 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina la MCG puede considerarse coste-efectiva. Mc Quinn e y cols. realizan un análisis de Markov y concluyen que para pacientes con DM1 y HbA1c >8% en terapia intensiva la MCG es una alternativa coste-efectiva a la realización de AAGC (251,252). FIGURA 41.- Tiempo en rango de normoglucemia, en hiperglucemia o hipoglucemia en los tres grupos de pacientes , con AAGC, MCG-tr sin alarmas y MCG-tr sin alarmas (Gladis y cols.) Finalmente Roze y cols. evaluaron DM1 bajo terapia SAP en comparación con terapia ISCI y AMCG y emplean el CORE Diabetes Model para simular la progresión de la enfermedad de una cohorte tomada del metaanálisis de Pickup. Los análisis empleando el CORE Diabetes Model mostraban que la mejora en al control metabólico secundaria a SAP, llevan a menor incidencia de complicaciones relacionadas con la diabetes y mayor esperanza de vida. EL uso de SAP se asocia a un incremento de coste (367.571 coronas suecas) que ajustado por QALYS, representa que es una terapia coste-efectiva (249). 1.3.3 Aplicación de la Telemedicina (TM) al tratamiento de la DM 1.3.3.1 Definición y fundamentos de la Telemedicina La organización mundial de la salud definió la Telemedicina como el suministro de servicios de atención sanitaria a distancia, llevado a cabo por profesionales que apelan a tecnologías de la información y de la comunicación con objeto de intercambiar datos para hacer diagnósticos, indicar tratamientos y prevenir enfermedades, así como para la formación permanente de los profesionales de la salud, con el fin de mejorar la salud de las personas y de las comunidades en que viven (OMS, Ginebra 1997). La TM se puede definir como la aplicación de la medicina a distancia que permite el intercambio de información entre profesionales sanitarios entre sí, o entre profesional y paciente. Ésta última modalidad de la TM tiene como objetivo mejorar la calidad de la atención a través de una mayor comunicación entre el paciente y el profesional sanitario. En este proceso existe una unidad del paciente y una estación del profesional, entre las que se establece la comunicación. La información compartida puede consistir en documentación electrónica, imágenes digitales y todo tipo de datos de interés para el control del paciente. Las autoridades sanitarias tienen grandes expectativas en la telemedicina, ya que aborda varios puntos críticos: mejora el acceso a los recursos sanitarios (especialmente para aquellos pacientes que viven en áreas remotas), constituye una solución a la escasez de especialistas, y reduce los costes de la atención sanitaria mejorando la calidad. De hecho, la Comisión Europea ha elaborado un documento para estimular a los profesionales el uso de nuevas tecnologías como la telemedicina (Plan de Acción Europeo e-Salud) (253). Aunque la telemedicina ha sido más aplicada en el seguimiento de algunas enfermedades crónicas (insuficiencia cardiaca, asma y enfermedad pulmonar obstructiva 130 131 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina crónica, entre otras), la diabetes constituye el prototipo de patología en la que la telemedicina puede aportar un mayor beneficio debido al incremento en su prevalencia y al nivel de implicación del propio paciente necesario para el control de su enfermedad. Así, la diabetes reúne una serie de características que la hacen subsidiaria de la implantación de un sistema de telemedicina para su seguimiento: es una enfermedad crónica, de alta y creciente prevalencia en la población , que necesita ajustes terapéuticos frecuentes y rápidos y en la que un buen control metabólico ha demostrado disminuir el número de complicaciones y mortalidad (254-257). La comunicación por internet es rápida y eficiente, existiendo una incorporación amplia y progresiva en los últimos años a diferentes áreas de la medicina y los sistemas de telemedicina permiten un contacto estrecho y continuo del paciente con su médico pudiendo éste generar una respuesta rápida y eficaz (254,258). 1.3.3.2 Evidencia científica En el año 2010 el grupo de Nuevas tecnologías de la SEEN publicó un documento de posicionamiento sobre el uso de telemedicina aplicado a la atención diabetológica (259). En su documento indican una serie de situaciones clínicas en las que la telemedicina podría suponer un beneficio potencial, como por ejemplo: a) DM1 en terapia intensiva (MDI o ISCI) b) DM1 en control concepcional y durante la gestación c) Diabetes Gestacional d) Situaciones de descompensación glucémica transitoria (por tratamientos corticoideos, infección respiratoria, gastroenteritis…) e) Dificultad de acceso al centro asistencial responsable por movilidad reducida, impedimentos físicos o distancia. Igualmente en relación con el sistema de TM en sí y con su uso, establecen unos requisitos fundamentales, como son los siguientes: - El sistema debe permitir el envío de datos glucémicos diferenciados en preprandiales y posprandiales, así como de información sobre dosis de insulina o fármacos orales, ejercicio físico, alimentación y cualquier episodio relevante en el control metabólico. - Es importante que sea de fácil utilización por el profesional y por el paciente, de modo que no requiera un entrenamiento prolongado ni excesivos conocimientos de informática. - Debe permitir el acceso a la información enviada por los pacientes a diferentes miembros del equipo de atención diabetológica. - Debe disponer de un soporte técnico . - La respuesta a las cuestiones planteadas por los pacientes no debe demorarse más de 2 semanas, siendo deseable 1 semana. - Debe establecerse una agenda de telemedicina con dedicación específica y dentro del horario laboral, ya que estos sistemas no disminuyen la necesidad de tiempo en consulta. - En cuanto a repercusión sobre el control glucémico, el análisis que es preciso realizar es una valoración de no inferioridad,salvo que la teleasistencia. sea entendida como un valor añadido a las visitas rutinarias presenciales, en cuyo caso podría mejorar el control glucémico de los pacientes. - Desde el punto de vista económico, puede suponer un ahorro de costes, sobre todo de cara al paciente y a su entorno social y laboral (absentismo laboral, ausencias escolares, desplazamientos, etc.). 132 133 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina - Respecto al sistema sanitario, teóricamente la accesibilidad del los pacientes a éste sería mayor, lo que podría evitarse gran número de complicaciones agudas (hipoglucemias, CAD) e ingresos hospitalarios. Y a largo plazo podrían reducirse las complicaciones crónicas, gracias a un mejor control metabólico de los pacientes. - Es necesaria una legislación que permita sustituir los datos escritos por los datos electrónicos, máxime cuando dicha actividad se plantea como algo regular y periódico. Como medidas mínimas para la implantación de la telemedicina, se recomienda que el paciente y su médico/educador firmen una carta-documento de aceptación que garantice la privacidad de los datos que van a ser enviados y asegurando que los mismos serán consultados única y exclusivamente por las personas firmantes de dicho documento. Ambas partes deben tener acceso al sistema con una clave personal e intransferible. En los últimos años, se han publicado distintos estudios sobre el papel de la telemedicina en la atención de los pacientes con DM1 y, aunque la mayoría no han conseguido demostrar superioridad en el control metabólico respecto al tratamiento convencional, sí han objetivado una reducción en los costes, fundamentalmente en desplazamientos y ausencias laborales/escolares por parte de los pacientes, además de presentar una buena acogida por los pacientes. Sin embargo, todavía no existe consenso sobre qué tipo de pacientes son los que más se beneficiarían, qué tipo de intervención es la más adecuada y en qué situaciones y durante cuánto tiempo se deben aplicar. En los últimos años se han publicado diversos estudios que evaluaban el impacto de la incorporación de un sistema de telemedicina al seguimiento de pacientes con diabetes, no obstante existen múltiples motivos que hacen difícil extraer conclusiones comunes: la población objeto de estudio (DM1 o DM2 en tratamiento con insulina o antidiabéticos orales), la variedad y diversidad de los diseños de los estudios, diferentes criterios de inclusión, medición de diferentes objetivos y variables, etc. Por lo tanto los resultados obtenidos son diversos (260-262). En un revisión de 2011 en la que se analiza la eficacia de distintos sistemas de atención telemática a pacientes con DM1, los estudios basados una intervención intensiva cada 1-4 semanas que consiste en la teletransmisión de los datos de glucemias a los profesionales con respuestas por parte de los mismos sobre modificaciones en el tratamiento, y que incluyen los sistemas GlucoNET Software, DIABTel System, T-IDMM project, IDEATel, T+ diabetes y Glucobeep, obtienen resultados modestos en la reducción de HbA1c (de 1,3% a los 6 meses en el estudio de Montori y cols, y hasta 0,1% a los 12 meses en el estudio de Benhamou y cols) respecto a la visita presencial trimestral (263-271). Estos estudios incluyen a pacientes con mal control metabólico (HbA1c al inicio mayor de 8%), tratados con MDI y con ISCI, y tienen una duración entre 8 semanas y 12 meses. Similares resultados en cuanto a control metabólico (reducción de HbA1c de 0,5% en el estudio de Rossi y cols. y 0,9% en el estudio de Charpentier y cols pero mejor grado de satisfacción con el tratamiento se han conseguido con el uso de diarios electrónicos interactivos generalmente instalados en “smartphones” u otros dispositivos de bolsillo, que además de enviar información de glucemias, dosis de insulina o raciones de hidratos de carbono al personal sanitario, facilitan el contaje de raciones de hidratos de carbono así como el cálculo de bolos. En ambos trabajos se incluyeron pacientes con DM1 y HbA1c inicial >8%, y tuvieron una duración de 6 meses (262,272). Quizá porque las tecnologías y la telemática se hace más atractivas a los adolescentes es que hay más publicaciones en este grupo de edad,con el objetivo de mejorar resultados metabólicos e incrementar la adherencia (273,274). La revisión de Dougherty, en cualquier caso, resalta la disparidad de datos de los estudios publicados y la dificultad a la hora de comparar los mismos por las grandes diferencias en tamaño muestral, metodología y duración de la intervención (275). 134 135 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina Un meta-análisis reciente ha valorado la intervención nutricional telemática, y concluye que los programas de telemedicina que incluyen consejo nutricional son tan efectivos como los que no lo incluyen y la incorporación del consejo nutricional a mensaje al teléfono móvil (vía SMS) es tan efectiva como el consejo telefónico o por videoconferencia (276). Hasta el momento se han publicado por la colaboración Cochrane dos revisiones centradas en la telemedicina. La realizada por de Jongh y cols., en 2012, valorando la mensajería móvil en el manejo de enfermedades crónicas, que concluye que encuentran evidencias (si bien modestas) de que en determinados casos la intervención mediante mensajería móvil pueda ser beneficiosa en el manejo de enfermedades crónicas, pero que hay importantes vacíos de información en cuanto a efecto a largo plazo, aceptabilidad, costes y riesgo de tal intervención, y refuerzan la idea de la necesidad de más estudios dado el creciente interés y entusiasmo por la telemedicina (277). Entre los estudios que valoran destacan el de Franklin, en el que los pacientes informan que la mensajería les daba mayor capacidad de manejar su enfermedad y además mostraron mayor adherencia en comparación con los pacientes sin el apoyo de la mensajería (278,279). La segunda revisión de la Cochrane es de Flodgren y cols, en este año 2015, y evalúa el resultado en salud del uso de la telemedicina en patologías crónicas (21 estudios en diabetes); los autores concluyen que hay evidencias de que la telemedicina puede mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes (280). En cuanto a la adherencia, recientemente en el estudio de Wood desarrollan un programa con visitas telemáticas (mediante consulta remota) y físicas sólo al año, intentando mejorar la atención particularmente en áreas rurales alejadas del centro de diabetes. El estudio sugiere que puede ser igual de eficaz el seguimiento telemático y el presencial en cuanto a HbA1c incrementándose el número de consultas, con menor absentismo laboral y escolar, menos limitaciones económicas y mejorando el acceso particularmente para pacientes de áreas rurales (281). Uno de los aspectos en los que la telemedicina puede ser más útil es en el acceso a los servicios sanitarios en áreas rurales o más alejadas. Choi y cols. publicaron, a este respecto, un estudio de de seguimiento telemático en pacientes con DM1 en la armada americana; tras un periodo de educación intensiva tanto en el manejo de la diabetes como en aspectos básicos de la misma, como en tratamiento ISCI en los pacientes que lo eligieron como terapia, el seguimiento fue completamente telemático, mediante transmisión de datos por internet, con posibilidad de acceso telefónico en cualquier momento. El seguimiento parece que puede ser eficaz, con HbA1c media previa al seguimiento telemático de 9,6 y tras el mismo de 6,6% (282,283) . En otro estudio previo también de Choi y cols., con pacientes pediátricos mal controlados, se observó que la aplicación de la telemedicina al seguimiento resultó una medidd de mucha eficacia, obteniendo HbA1c significativamente menor a los 3 (9,1 vs. 11,1%) y 6 meses (9,5 vs. 11,1%), aunque no se consiguió un óptimo control metabólico. No hubo diferencias entre distintos tipos de tratamiento (284). En cuanto a seguimiento telemático específicamente en pacientes con DM1 en tratamiento con ISCI, hay poca evidencia científica. En el estudio de Rigla y cols.,con el programa DIABTel, se evidencia tendencia a la reducción en la HbA1c (basal: 8%, posterior: 7.78%, sin diferencias estadística signifcativas) y se valora toda la información tanto glucémica como del infusor en cuanto a dosis de insulina, bolos, etc. Ciertamente se trata de un estudio corto (4 semanas) tan sólo en 10 pacientes (266) . Jennings y cols. valoran, en un estudio reciente, la aplicabilidad de una clínica virtual con información global, contacto con el equipo médico y comunicación entre pacientes a pacientes con DM1 en tratamiento con ISCI durante 6 meses. El uso de la clínica virtual fue alto inicialmente (1.691 visitas los primeros dos meses), decayendo posteriormente (sólo 355 visitas los últimos dos meses). Sólo se incluyeron 17 pacientes (de los cuales sólo 12, el 71%, completaron todos los cuestionarios). 137 Marta Elena Domínguez López 136 Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina Lo que los pacientes valoraron más satisfactoriamente fue el contacto con iguales y , aunque inicialmente el 87% afirmaba que usaría la clínica virtual al menos semanalmente, eso fue sólo cierto finalmente para el 50% de ellos (285). En cuanto a telemedicina aplicada al seguimiento de la terapia combinada (SAP), Schiaffini y cols. recientemente aleatorizaron 29 pacientes adolescentes con DM1 y tratamiento SAP a grupo de intervención telemática o grupo de seguimiento convencional con visitas presenciales trimestrales. El grupo de intervención telemática realiza envíos de información mensuales, con revisión presencial (y HbA1c) cada 6 meses. El seguimiento medio fue de 60 meses. Los valores medios de HbA1c fueron significativamente menores en el grupo de telemedicina (7,5 ± 0,3%) comparado con el grupo control (7,8 ± 0,2%). Los niveles de HbA1c disminuyeron particularmente en el primer año, se pierde este efecto el tercer año y se observa de nuevo los dos últimos años de observación. Al final del estudio en el grupo de seguimiento con telemedicina la HbA1c media era 7,2 ± 0,6% significativamente menor que la del grupo control 7,9% ± 0,7% (286). FIGURA 42.- Valores de HbA1c durante el período de seguimiento en pacientes con MCG-rt en el grupo de Telemedicina vs. control (Schiafinni y cols.) 138 139 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina 2. Hipótesis y objetivos 140 141 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina 2.1 Hipótesis de trabajo La adición de un SMCG-tr a pacientes con DM1 en tratamiento con ISCI podría asociarse a una reducción de HbA1c. Podría igualmente la adición del SMCG-tr a ISCI asociarse a reducción en tiempo en hipoglucemia cuantificado por el sensor y a disminución de hipoglucemias leves y/o graves. La adición de un SMCG-tr a tratamiento previo con ISCI, podría conllevar una mejora en parámetros de variabilidad glucémica. El uso de un SMCG-tr en pacientes con tratamiento ISCI podría tener un impacto beneficioso en calidad de vida. La aplicación de un sistema de TM a pacientes en tratamiento integrado con infusor y SMCG-tr podría acompañarse de una reducción en HbA1c, así como en otras variables glucémicas como hipoglucemias o variabilidad El uso de un sistema integrado ISCI con SMCG-tr podría ser beneficioso a largo plazo. 154 155 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina Posteriormente se retiró a los pacientes el sensor, continuando tratamiento como tenían previamente con infusor subcutáneo continuo de insulina (ISCI) con una nueva reevaluación completa al cabo de 3 meses. En este punto se pasó a los pacientes el cuestionario de satisfacción y se preguntó si querrían o no seguir utilizando el sistema integrado sensor-infusor en su tratamiento. FIGURA 45-A y 45-B .- Imágenes del SMCG Gold Minimed FIGURAS 46-A y 46-B A y B.- Ejemplos de gráficas de descargas del SMCG Gold Minimed 156 157 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina FIGURAS 47-A, 47-B y 47-C .- Sistema combinado ISCI-SMCG-tr (Sistema Paradigm Real Time Minimed) FIGURA 48 .- Ejemplos de gráficas del programa care link de descargas del sistema PRT 158 159 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina 3.4 Variables a estudio y procedimientos de medida Las variables a estudio y los procedimientos de medida se especifican a continuación: 3.4.1 Datos socio-demográficos: 1.- Fecha de nacimiento (día, mes y año de nacimiento.) 2.- Edad: se expresó en años. 3.- Sexo: se clasificó como hombre o mujer. 3.4.2 Datos clínicos de la historia médica de los pacientes: 1.- Hábito tabáquico: se clasificó como sí o no. 2.- Antecedente de hipertensión arterial: se clasificó como sí o no. 3.- Antecedente de dislipemia: se clasificó como sí o no. 4.- Tiempo de evolución de la diabetes: se expresó en años. 5.- Complicaciones asociadas a la diabetes: - Nefropatía diabética: se expresó como sí o no. - Retinopatía diabética: se expresó como sí o no. - Neuropatía diabética: se expresó como sí o no. 6.- Tiempo de duración del tratamiento con ISCI: se expresó en años. 7.- Sobrepeso: se clasificó como sí o no en función de un IMC superior a 25 e inferior a 30 Kg/m2 o por debajo de 25 Kg/m2, respectivamente. 8.- Obesidad: se clasificó como sí o no, en función de un IMC por encima o por debajo de 30 Kg/m2. 9.- Tratamiento con antidiabéticos (metformina): se clasificó como sí o no. 10.- Complicaciones agudas de la diabetes: - Hipoglucemias severas: se consideraron como tales aquellas que necesitaron de terceras personas para su detección o resolución con valores de glucemia asociados por debajo de 70 mg/dl. - Hipoglucemias leves: número de hipoglucemias (<70 mg/dl con autorresolución sin necesidad de ayuda de terceras personas) a la semana (nº/semana). - Hiperglucemias francas sin cetosis (>250 mg/dl, nº/semana). - Episodios de cetonemia: episodios en los 3 meses previos de hiperglucemia acompañada de determinación positiva de cuerpos cetónicos en sangre, con cetonemia > 1 y < 3 mmol/l. - Episodios de cetoacidosis: Episodios en los 3 meses previos de hiperglucemia con cetonemia franca > 3mmol/l, que requiere tratamiento en centro sanitario, con alteración del pH. 3.4.3 Datos antropométricos: 1.- Peso. Se expresó en kilogramos (kg) y se midió con una báscula de precisión correctamente calibrada. Los participantes se pesaron descalzos, llevando ropa ligera. 2. - Talla. Se expresó en metros (m) y se midió con un tallímetro rígido adaptado a una báscula y con una escuadra de plástico de ángulo recto. Uno de los bordes del ángulo recto se apoyó firmemente sobre la cabeza del participante, mientras que el borde vertical estuvo en contacto con la cinta métrica para indicar la talla del sujeto. Los participantes se colocaron en posición erecta, sin calzado, con la vista horizontal, 160 161 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina las piernas estiradas y los talones en contacto firme con el suelo. 3.- Índice de masa corporal. Se expresó en kilogramos dividido por metros al cuadrado (kg/m2). 4.- Circunferencia abdominal. Se expresó en centímetros (cm) y se midió con una cinta métrica de tela estandarizada. Los participantes tenían la cintura descubierta y se colocaron de pie juntos, con los brazos a los lados y el abdomen relajado. Se colocó la cinta métrica alrededor de la cintura entre la cresta ilíaca y la última costilla y paralela al suelo. 5.- Tensión arterial. Se recogió en milímetros de mercurio (mmHg). Se midió mediante tensiómetro electrónico de brazo OMRON®. 6.- Impedanciometría. Se estimó el porcentaje de grasa corporal mediante impedanciometría bioeléctrica OMRON BF 360® (OMRON Matsukasa Co LTD, Japón). 3.4.4 Datos analíticos: Se extrajo analítica sanguínea en ayunas con envío inmediato al servicio de Laboratorio del Hospital Regional Universitario de Málaga para la determinación de: 1.- Glucosa plasmática. Se expresó en miligramos por decilitro (mg/dl). Se midió mediante la técnica de glucosa oxidasa/peroxidasa. 2.- HbA1c. Se expresó en porcentaje (%) y se midió mediante la técnica de cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC; Variant II turbo : Laboratorios Biorad Hércules, California. E.E.U.U.) 3.- Colesterol LDL, expresado en mg/dl. 4.- Colesterol HDL, expresado en mg/dl. 5.- Triglicéridos, expresados en mg/dl 3.4.5 Variables de control glucémico: 3.4.5.1 Datos de control metabólico Media de glucemia: supone la media aritmética de los datos y se obtiene tanto de las descargas de datos de la auto-monitorización glucémica como del monitor continuo de glucemia abierto (en el sistema combinado infusor-sensor PRT) y cerrado, ciego o retrospectivo (SMCG Gold de Minimed). HbA1c: Se obtuvo tanto por muestra capilar como mediante extracción venosa para su análisis por HPLC. En resultados nos basamos en las determinaciones venosas. 3.4.5.2 Datos de variabilidad glucémica DE: desviación estándar. Se aplica tanto a los datos glucémicos recogidos de la auto-monitorización glucémica como a los aportados por el monitor continuo de glucemia, tanto abierto (en el sistema combinado infusor-sensor PRT) como cerrado (SMCG Gold Minimed). MAGE (mean amplitude of glycemic excursions): se calcula en base a la media aritmética de diferencias entre los picos y nadires consecutivos de diferencias superiores a una desviación estándar de la glucemia media. Excluye excursiones menores y considera las variaciones glucémicas mayores. Se calculó en base 2 días consecutivos con siete controles glucémicos cada uno. cv (coeficiente de variación) 162 163 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina 3.4.5.3 Datos de análisis de hipoglucemias HYPO score: es un parámetro desarrollado en el año 2004 por Ryan, et al,y se obtiene combinando la frecuencia, severidad y grado de percepción de los eventos hipoglucémicos. Se aplica sobre los episodios de hipoglucemia recogidos por los pacientes en un periodo de 4 semanas y los episodios de hipoglucemias severas sucedidos en el último año(329). Número de hipoglucemias leves por semana: se recogieron en la historia clínica los episodios de hipoglucemia leve, cuantificando eventos de glucemia < 70 mg/ dl por semana. Episodios de hipoglucemias severas: se recogieron en la historia clínica la aparición de algún episodio de hipoglucemia severa en los 6 meses previos definidas como aqellas que requirieran ayuda de terceras personas para su detección y tratamiento, especificando si se precisó tratamiento con glucagón o asistencia por parte del servicio sanitario de urgencias (061) y posibles factores precipitantes. 3.4.5.4 Datos recogidos de la descarga de los glucosímetros Se obtuvieron en todos los momentos de evaluación (basal y 3, 6 y 9 meses). 1.- Número de autocontroles/día. 2.- Media de glucemia. 3.- Desviación estándar (DE). 4.- Porcentaje de controles glucémicos en rango de hiperglucemia (>140 mg/dl). 5.- Porcentaje de controles glucémicos en rango de normoglucemia (70-140 mg/dl). 6.- Porcentaje de controles glucémicos en rango de hipoglucemia (<70 mg/dl). 3.4.5.5 Datos recogidos de la descarga del sistema de monitorización cerrada retrospectiva (SMCG Gold Minimed) Se obtuvieron basalmente y a los 3 , 6 y 9 meses. 1.- Media de glucemia. 2.- DE 3.- Tiempo en hiperglucemia (>140 mg/dl), expresado en porcentaje (%). 4.- Tiempo en normoglucemia (70-140 mg/dl), expresado en (%). 5.- Tiempo en hipoglucemia (<70 mg/dl), expresado en (%). 3.4.5.6 Datos recogidos de la descarga del sistema combinado de infusor con monitorización continua de la glucemia (PRT) Se obtuvieron tras el uso del sistema de infusor con monitorización asociada a los 3 meses (tras el uso del sistema a tiempo completo) y a los 6 meses (tras el uso del sistema a tiempo parcial). 1.- Media. 2.- DE. 3.- Tiempo en hiperglucemia (>140 mg/dl), expresado en porcentaje (%). 4.- Tiempo en normoglucemia (70-140 mg/dl), expresado en porcentaje (%). 5.- Tiempo en hipoglucemia (<70 mg/dl), expresado en porcentaje (%). 3.4.5.7 Información de la insulinoterapia - UI insulina/Kg peso: dosis de insulina expresada en Unidades internacionales (UI) por Kilogramo de peso del paciente. - DDI: dosis diaria total de insulina (en UI), calculando dosis media de las últimas 4 semanas. - Dosis basal: dosis de insulina (UI) empleada en el infusor en perfil basal. 164 165 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina - Dosis bolos: dosis de insulina (UI) en forma de bolos, tanto preprandial como bolos correctores. -% de insulina basal: se expresa el porcentaje que supone la insulina basal en cuanto al total de insulina diaria. -% de insulina en bolos: se expresa el porcentaje que supone la insulina en bolos respecto al total de insulina diaria. - Factor de sensibilidad a la insulina (FSI) : se expresa en mg/dl, y se define como la disminución de la glucemia en mg/dl al administrar una unidad de insulina de acción rápida correctora en forma de «bolus». Es decir, nos indica el descenso de la glucemia en mg/dl que podemos esperar por cada unidad de insulina que administremos. El FSI se calculó de la siguiente manera: 1800/dosis total de insulina en ISCI diaria. - «Ratio» de insulina/HC» (también llamado cociente o índice insulina /HC): la cantidad de insulina necesaria para metabolizar una ración de hidratos de carbono. Se calculó por la regla del 500 con ajustes en función de los controles postprandiales de los pacientes. 3.4.6 Test psicológicos y de calidad de vida: DQOL (Quality-of-life questionnaire designed for diabetes mellitus): es la versión española del cuestionario Diabetes Quality of Life (DQOL) (The DCCT Research Group, 1988). Este cuestionario valora calidad de vida, específicamente en personas con DM. La versión española (Millán, y cols., 2002) tiene un total de 43 preguntas y consta de cuatro subescalas: Insatisfacción, Impacto, Preocupación social/vocacional y Preocupación por aspectos futuros. Las respuestas se cuantifican utilizando una escala Likert de 5 respuestas ordinales. Se pasó a los pacientes el test DQOL, tanto basalmente como a los 6 meses. (330) Anexo1 Inventario de personalidad de Millon II (Millon Clinical Multiaxial Inventory II o MCMI-II): este instrumento está basado en la teoría de la personalidad de Millon, quien diferencia entre estilos y trastornos de personalidad, aunque también evalúa algunos de los principales síndromes clínicos (DSM-IV). Incluye medidas de validez, deseabilidad, alteración y sinceridad, para una mejor valoración de cada caso. Consta de escalas básicas (esquizoide, fóbica, dependiente, histriónica, narcisista, antisocial, agresiva/sádica, compulsiva, pasivo-agresiva y autodestructiva) que evalúan estilos de personalidad, y escalas de personalidad patológica (esquizotípica, límite, paranoide) que miden trastornos de personalidad graves (Eje II del DSM). También incluye síndromes clínicos (Eje I del DSM) de gravedad moderada (ansiedad, histeriforme, hipomanía, neurosis depresiva, abuso de alcohol, abuso de drogas) y severa (pensamiento psicótico, depresión mayor, trastorno delirante). Una puntuación de tasa base superior a 85 proporciona un fuerte apoyo a la existencia de síntomas patológicos (331). Anexo 2 Escala de satisfacción de la OMS: Validación al español del DTSQ (Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire), está compuesta por 13 ítems positivos y 3 ítems negativos valorados de 1 a 5 a través de una escala tipo Likert (332). Anexo 3 Cuestionario de Miedo a las Hipoglucemias (FH-15): es un instrumento de evaluación de miedo a hipoglucemia que consta de 15 ítems evaluados mediante una escala de 5 puntos de Likert. El punto de corte para la escala FH-15 se ha establecido en 28 puntos. (333). Anexo 4 3.4.7 Test de aceptabilidad del sistema: Test de aceptación del sistema combinado infusor-sensor (modificado del test de Rigla, et al, del Hospital de la Santa Cruz y San Pablo). Anexo 5 166 167 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina Se pasó a todos los pacientes una encuesta para valoración de la aceptación del dispositivo por el paciente, tolerabilidad, portabilidad y fiabilidad del mismo. Esta encuesta consta de 16 items en forma de afirmaciones y un sistema de respuesta de 5 posibilidades: completamente en desacuerdo, algo en desacuerdo, neutral, algo de acuerdo y completamente de acuerdo. 3.5 Estudio de seguimiento telemático Tras el estudio principal, decidimos realizar un subestudio para valorar la aplicación de seguimiento telemático en pacientes en tratamiento con terapia combinada ISCI con SMCG-tr. Se incluyeron en el estudio 15 pacientes en tratamiento con sistema combinado de infusor y monitorización continua de glucemia, seguidos en las consultas de la unidad de diabetes de la UGC de Endocrinología y Nutrición del Hospital Regional de Málaga. Se aplicaron los siguientes criterios de inclusión: - Edad ≥18 años. - Tener una DM1 de más de 2 años de evolución. - Estar en tratamiento con infusor subcutáneo continuo de insulina combinado con monitorización continua de glucemia (SAP) por un periodo de tiempo superior a 1 año de duración. - Haber firmado el consentimiento informado. A los pacientes se les proporcionó el glucosímetro Contour link de Bayer®, con conectividad con el infusor mediante sistema inalámbrico. 3.5.1 Diseño del estudio Se programaron 3 visitas presenciales, que se correspondieron a 6 meses antes del comienzo del estudio (pre-basal), justo antes del comienzo del periodo telemático (basal) y a los 6 meses del comienzo del periodo telemático (6 meses). El estudio se realizó con los pacientes que tras el estudio principal de evaluación 168 169 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina de la adición de un SMCG-tr a tratamiento con ISCI decidieron continuar el tratamiento con infusor de insulina y sensor integrado a tiempo real. Los 15 pacientes que cumplieron los criterios de inclusión habían sido todos portadores del sistema integrado PRT durante más de un año. En el estudio se realizó el seguimiento presencial habitual durante 6 meses, durante los cuales se entregó a los pacientes el material necesario para realizar las descargas de la información glucémica y para los envíos de las mismas y recibieron la información necesaria para realizarlos. Posteriormente se aplicó el seguimiento telemático durante 6 meses. FIGURA 49 .- Diseño gráfico del subestudio de Telemática Durante el periodo de seguimiento mediante telemedicina, los pacientes enviaron mensualmente vía internet utilizando la plataforma Carelink (Medtronic Carelink-Pro, Northridge, CA, USA), la información de infusor subcutáneo de insulina (Paradigm 722, Northridge, CA, USA), el sensor a tiempo real integrado en el infusor (Minilink, Northridge, CA, USA) y el glucosímetro (Bayer Contour meter, Basel, Switzerland). En un periodo de 48 h tras el envío los pacientes recibían un correo electrónico informándoles de los cambios terapéuticos sugeridos a la vista de las descargas enviadas. La información acerca de los cambios terapéuticos comprendía desde recomendaciones de ajustes de dosis (cambios tanto en tasa basal como en bolos) a solicitud de realización de más glucemias capilares, recomendaciones nutricionales, recordatorio de actuación ante hipo o hiperglucemias, solicitud de realización de cetonemia en hiperglucemia franca o resolución de cualquier otro problema que pudiera surgir al respecto del control metabólico, el infusor y/o el sensor. Figura 50 .- Sistema de telemedicina empleado: SAP con PRT de Medtronic y plataforma Carelink pro. En las revisiones con consulta presencial se hicieron ajustes terapéuticos y se realizó exploración física de los pacientes con toma de datos de antropometría (peso, talla, perímetro de cintura, IMC, impedanciometría, TA…). 170 171 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina A continuación se presentan varios ejemplos de gráficas tipo recibidas tras envío por los pacientes. FIGURA 51.- Ejemplo de gráficas. Gráfica modo “diario de autocontroles”, gráfica por horarios del día y diagrama de barras con% de controles glucémicos en hiper, normo o hipoglucemia FIGURA 52.- Ejemplo de gráficas tipo. Gráfica del sistema integrado SMCG-tr e ISCI, con datos glucémicos recogidos por el sensor y datos de administración de insulina por ISCI. 172 173 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina FIGURA 53.- .- Ejemplo de gráficas. Gráfica tipo del sistema integrado SMCG-tr e ISCI, con tasa basal y bolos (ISCI) y gráfico diario de niveles glucémicos captados por el sensor FIGURAS 54-A Y 54-B.- .- Ejemplo de gráficas. Gráfica del sistema integrado SMCG-tr e ISCI, con información referida a ambos componentes del sistema 3.5.2 Variables a estudio y procedimientos de medida En las diferentes visitas se recogen datos antropométricos y variables de control metabólico, variabilidad glucémica, parámetros de óxido-reducción y calidad de vida. 1.- Datos antropométricos: peso, talla, TA, IMC, perímetro de cintura. 2.- Parámetros de control metabólico: HbA1c, glucemia media. 186 187 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina 4.2 Control metabólico y tratamiento insulínico La HbA1c media fue 7,66 ± 0,68% (rango de 6,4-9,2%), presentando valores medios inferiores a 7,5% 14 pacientes (56%), inferiores a 7% 2 pacientes (8%) y valores de glicosilada superiores a 8% 7 pacientes (28%). La dosis diaria total de insulina (DDT) media fue de 53,89 ± 21,9 Unidades /24 h (rango de 20,5-120,63), siendo la dosis insulínica media expresada en unidades /kg de peso de 0,72 ± 0,2 (rango de 0,37-1,56). En cuanto a la distribución de la insulina, los pacientes emplearon de media un 56,7% (29,71 ± 16,26 U) en tasa basal y un 43,3% (22,30 ± 11,09U) en forma de bolos. El 100% de los pacientes empleaban insulina lispro (Humalog Ò) en el infusor de insulina. El factor de sensibilidad (FS) medio fue 38,08 ± 12,6 (rango de 14,9-60) y el ratio de carbohidratos medio 1,22 ± 0,4 (0,65-2,68). Los pacientes se realizaron un número medio de autocontroles diario de 5,15 ± 1,60 (rango de 1,9-8). En la descarga de datos del glucosímetro la glucemia media registrada fue de 143,42 ± 20,12 mg/dl, con DE 70 ± 12,2mg/dl, el porcentaje de controles en rango de hiperglucemia fue de 47.8 ± 11,7%, en normoglucemia de 47.8 ± 11,7% y en hipoglucemia fue de 17,14 ± 7,5%. El cv de la glucemia fue 48,71 ± 6,92. Los pacientes presentaron una media de 4,76 ± 4,14 hipoglucemias leves por semana, con 0,69 ± 1,22 episodios de hipoglucemia severa en los 6 meses previos y teniendo un 38% de ellos antecedentes de haber padecido algún episodio de hipoglucemia desapercibida en el año previo. El HYPOscore medio basal fue 475. Gráfica 3.- Características metabólicas de los pacientes. VARIABLE MEDIA RANGO AUTOCONTROLES / DÍA 5,15 ± 1,60 1,9 – 8 HBA1C 7,66 ± 0,68 6,4-9,2 DDT (UI/24h) 53,89 ± 21,9 20,5 -120,63 UI iNSULINA/kg /d 0,72 ± 0,2 0,37 - 1,56 BASAL (%) 56,7% BOLOS (%) 43,3% FS 38,08 ± 0,6 14,9 – 60 Ratio CH 1,22 ± 0,4 0,65 - 2,68 En el registro basal de MCG retrospectivo (SMCG Gold Minimed) el porcentaje de tiempo en hiperglucemia fue 43,77 ± 11,5%, el porcentaje de tiempo en normoglucemia fue 48,45 ± 11,2% y el porcentaje de tiempo en hipoglucemia fue 7,77 ± 5,2%. La glucemia media fue 149,77 ± 17,8 mg/dl, con DE 68 ± 16,54 mg/dl. 4.2.1 Resultados tras 3 meses de uso del sensor a tiempo total. En el registro del sistema de monitorización continua de glucemia añadido al infusor (del sistema SAP), el tiempo medio en hiperglucemia fue del 48,95 ± 17,1%, en normoglucemia de 44,04 ± 13,3% y en hipoglucemia 7,0 ± 9,08%. La glucemia media fue 142,17 ± 20,7 mg/dl, con DE 52,0 ± 10,2 mg/dl. En la descarga de datos del glucosímetro la glucemia media fue de 142,76 ± 20,7 mg/dl, con DE de73,85 ± 17,6 mg/dl; el porcentaje de controles en rango de hiperglucemia fue de 44,8 ± 9,8%, 40,1 ± 8,3% en normoglucemia y 17,03 ± 7,97% en hipoglucemia. El cv de la glucemia fue 51,2 ± 7,78. 188 189 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina En la información recogida del SMCG cerrado con lectura retrospectiva se obtuvieron los siguientes valores: el tiempo en hiperglucemia fue 42,9 ± 17,2%, el tiempo en normoglucemia fue el 49,61 ± 17,4% y el tiempo en hipoglucemia fue el 7,47 ± 7,4%. La glucemia media fue 148,23 ± 27,9 mg/dl, con DE 64,09 ± 18,33 mg/d. 4.2.2 Resultados tras 3 meses de uso del sensor a tiempo parcial. En el SMCG-tr integrado con el infusor el tiempo medio en hiperglucemia fue del 48,64 ± 17,0%, en normoglucemia del 47,32 ± 14,1% y en hipoglucemia del 4,11 ± 6,35%. La glucemia media fue 142,05 ± 22,5 mg/dl, con DE 44,88 ± 13,41 mg/dl. En la descarga de datos del glucosímetro la glucemia media fue 143,3 ± 20,3 mg/ dl, con DE 65,64 ± 11,4 mg/dl, el porcentaje de controles en rango de hiperglucemia fue 44,0 ± 8.3%, en normoglucemia 42.4 ± 6.9% , y en hipoglucemia de 14,99 ± 7,27%. El cv de la glucemia resultó 47,0 ± 7,14. En la información obtenida del SMCG cerrado con lectura retrospectiva se obtuvieron los siguientes valores: el tiempo en hiperglucemia, 45,78 ± 12,36%; el tiempo en normoglucemia, 44,73 ± 14,2%; y, el tiempo en hipoglucemia, 9,47 ± 11,1%. La glucemia media fue 149,77 ± 17,8 mg/dl, con DE 68 ± 16,54 mg/dl. 4.2.3 Resultados a los 3 meses tras la retirada del sensor a tiempo total. En la descarga de datos del glucosímetro la glucemia media fue 149,4 ± 17,08 mg/dl, con DE 73,29 ± 13,35; el porcentaje de controles en rango de hiperglucemia fue 47,3 ± 9.9%, en normoglucemia de 37,8 ± 9,9%, y en hipoglucemia de 14,31 ± 5,65%. El cv de la glucemia era 48,68 ± 6,25. En la información obtenida del SMCG cerrado con lectura retrospectiva se obtuvieron los siguientes valores: el tiempo en hiperglucemia, 46,68 ± 17,05%; tiempo en normoglucemia, 47,18 ± 16,4%; y, tiempo en hipoglucemia, 7,62 ± 8,52%. La glucemia media fue 152 ± 24,0 mg/dl, con DE 57,93 ± 16,7 mg/dl. En lo que se refiere a los datos glucémicos de glucosímetro, como del sensor del sistema combinado infusor-sensor como del sensor cerrado en cuanto a tiempo en normoglucemia, tiempo en hiperglucemia y en hipoglucemias, glucemia media y desviación stándard, sólo se encontraron diferencias significativas en porcentaje de controles en normoglucemia basal-6 meses, evidenciándose un incremento de pocentaje de controles en rango de normoglucemia con el uso del sistema combinado a tiempo parcial frente a basal (35,7 ± 9,5 mg/dl, vs. 42,4 ± 6,8 mg/dl) sin que se encontraran diferencias en otros ítems o en otros puntos. En la Gráfica 4 se presentan los datos citados para el periodo basal, 3 y 6 meses de forma comparada así como la comparación entre los resultados obtenidos. Se representa con asterisco y con el valor de p las probabilidades estadísticamente significativas. Gráfica 4.- Datos de control glucémico obtenidos de glucosímetro, SMCG y MCG-RT de PRT basal, 3 y 6 meses (significación estadística para p=0.01). Basal 3 meses 6 meses Glucosímetros % hiperglucemia 47.8 ± 11,7 44,8 ± 9,8 44,0 ± 8.3 % normoglucemia 35.7 ± 9.5* 40.1 ± 8,3 42.4 ± 6.9* % hipoglucemia 17,14 ± 7,5 17,03 ± 7,97 14,99 ± 7,27 Media(mg/dl) 143,42 ± 20,12 142,76 ± 20,7 143,3 ± 20,3 DE (mg/dl) 70 ± 12,2 73,85 ± 17,6 65,64 ± 11,4 190 191 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina Basal 3 meses 6 meses CGSM %T hiperglucemia 43,77 ± 11,5 42,9 ± 17,2 45,78 ± 12,36 %T normoglucemia 48,45 ± 11,2 49,61 ± 17,4 44,73 ± 14,2 %T hipoglucemia 7,77 ± 5,2 7,47 ± 7,4 9,47 ± 11,1 Media(mg/dl) 149,77 ± 17,8 148,23 ± 27,9 139,7 ± 21,4 DE (mg/dl) 68 ± 16,54 64,09 ± 18,33 59,1 ± 14,6 SMCG-tr/PRT %T hiperglucemia 48,95 ± 17,1 48,64 ± 17,0 %T normoglucemia 44,04 ± 13,3 47,32 ± 14,1 %T hipoglucemia 7,0 ± 9,08 4,11 ± 6,35 Media (mg/dl) 142,17 ± 20,7 142,05 ± 22,5 DE (mg/dl) 52,0 ± 10,2 44,88 ± 13,41 * p<0,05 Se observa cierta tendencia a mejores registros con el uso del sensor, con menores tiempos en hiperglucemia e hipoglucemia así como mayores tiempos en normoglucemia. Asimismo, se observan cierta reducción de la media y de la DE aunque no alcanzan significación estadística ninguno de estos cambios (salvo porcentaje de controles en rango de normoglucemia 6 meses vs. basal). A los 9 meses, es decir tras 3 meses sin uso de sensor combinado con el infusor, los diferentes parámetro sufren de nuevo cierto deterioro (que no alcanza significación estadística), con elevación de glucemia media y DE e incrementos de porcentajes de tiempo en hiperglucemia, hipoglucemia y descenso del tiempo en normoglucemia 4.2.4 Cambios en HbA1c. La HbA1c media fue, respectivamente: basal, 7,66 ± 0,68%; a los 3 meses, 7,07 ± 0,60%; a los 6 meses, 7,21 ± 0,66%; y, a los 9 meses (3 meses tras retirada del sistema SAP), 7,52 ± 0,54%. Hay diferencias significativas en la HbA1c de 3 meses respecto a basal, en la HbA1c de 6 meses respecto a la basal y post-SAP (9meses) respecto a la de 3 y 6 meses. No hay diferencias significativas en la HbA1c de los 9 meses (post-SAP) con HbA1c basal ni en los valores a los 6 meses versus 3 meses. Se produjo por tanto una reducción de HbA1c basal a los 3 meses de 0,57%, estadísticamente significativa y a los 6 meses de 0,42%, también con significación estadística. Entre la HbA1c basal y post SAP hubo una diferencia de 0,05% (sin significación estadística), pudiéndose por tanto observar una vuelta de los niveles de HbA1ctrasel uso del sistema a los valores previos a su instalación. Gráfica 5.- Evolución de la HbA1c * p<0,05 respecto a basal 192 193 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina Gráfica 6.- Diferencias de HbA1c En cuanto pacientes con niveles de HbA1c inferior a 7,5%, basalmente fueron 14 (56%), a los 3 meses con utilización del sistema combinado de infusor-sensor a tiempo completo fueron 22 (88%), a los 6 meses utilizando el sistema SAP a tiempo parcial fueron ya 16 (64%) y tras retirada del sistema y volver de nuevo al uso de infusor únicamente 12 (47,1%). Estos cambios fueron estadísticamente significativos sólo entre 3 meses y postPRT (p=0,031) . El porcentaje de pacientes con niveles de HbA1c inferior a 7% también se modificó con una evolución similar, presentando ese grado de control metabólico basalmente dos pacientes (8%), a los 3 meses 11 pacientes (44%), a los 6 meses 8 pacientes (32%) y 3 meses post SMCG-tr 3 pacientes (12%). Estos cambios fueron estadísticamente significativos comparando basal con 3 meses (p=0,004), basal con 6 meses (p=0,031), entre 3 meses y post-PRT (p=0,031) y entre 6 meses y post-PRT (p=0,05). No hubo diferencias significativas entre 3 y 6 meses ni entre basal y postPRT. Gráfica 7.- Porcentaje de pacientes con HbA1c<7,5% 4.2.5 Variabilidad glucémica No se encontraron diferencias significativas entre ninguno de los parámetros de variabilidad estudiados, si bien se observó una cierta reducción de MAGE con el uso de sensor combinado e incremento de nuevo con la retirada del sensor (postSAP), siendo estos valores 140,7 ± 53,91, 132,8 ± 49,03, 120,4 ± 37,92 y 147,6 ± 21,39, sin objetivarse entre los distintos puntos diferencia estadísticamente significativa. Gráfica 8.- Evolución de MAGE 194 195 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina Gráfica 9.- Evolución de parámetros de variabilidad glucémica BASAL 3m 6m 9m MAGE 140,7 ± 53,91 132,8 ± 49,03 120,4 ± 37,92 147,6 ± 21,39 CV 48,05 ± 6,87 50,54 ± 8,46 47,73 ± 5,37 49,01 ± 6,54 DE glucosímetro 70 ± 12,2 73,85 ± 17,6 65,64 ± 11,4 73,29 ± 13,35 DE SMCG 68 ± 16,5 64,09 ± 18,3 59,1 ± 14,6 57,93 ± 16,7 DE SMCG-tr ---- 52,0 ± 10,2 44,88 ± 13,4 ----- 4.2.6 Análisis de Hipoglucemias No hubo diferencias significativas entre el número de hipoglucemias leves por semana en los diferentes periodos. Hubo mejoría estadísticamente significativa en la incidencia de hipoglucemias severas entre 3 meses y basalmente (p=0,03). En lo que se refiere al HYPOscore, encontramos diferencias significativas en esta puntuación sólo entre los valores basal y tras 3 m. Gráfica 10.- Evolución de parámetros de evaluación de hipoglucemias Basal 3 meses 6 meses 9 meses HG leves/sem 4,7 ± 4,1 4,7 ± 3,2 4,1 ± 2,7 3,3 ± 2,5 HG graves/3m 0,72 ± 1,2* 0,09 ± 0,3* 0,1 ± 0,3 0,3 ± 0,7 HYPOscore 475 ± 326,2* 372 ± 315,6* 352 ± 418 379 ± 392 * p<0,05 Gráfica 11.- Evolución del HYPOscore HY POSC_Phiposcorehiposcorehiposcore 4000 3000 2000 1000 0 12 8 15 13 2 13 2 basal* 3meses* 6 meses 9 meses * p<0,05 4.2.7 Otros parámetros No se objetivaron diferencias significativas en número de autoanálisis/día ni en la dosis de insulina ni en la distribución de la misma en basal-bolos. No se produjeron cambios significativos en peso o IMC. Hubo un decremento significativo de los episodios de cetosis basal versus 3 meses. Estos datos se recogen en la tabla que se expone a continuación, en la Gráfica 12, donde se representan con asterisco las probabilidades estadísticamente significativas. 196 197 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina GRÁFICA 12.- Esquema de incidencia de hipoglucemias y número de autoanálisis al día en función de la secuencia temporal del estudio. VARIABLE Basal 3 meses 6 meses 9 meses Autoanálisis/ día 5,1 ± 1,6 4,8 ± 1,4 5,3 ± 1,4 4,3 ± 1,3 Basal/24h 29,71 ± 16,26 29,99 ± 16,33 28,16 ± 10,47 31,36 ± 17,58 Bolos/24h 22,3 ± 11,09 23,0 ± 12,49 21,44 ± 13,54 21,67 ± 10,71 Cetosis/3m 0,19 ± 0,4* 0 ± 0* 0,1 ± 0,3 0,05 ± 0,2 UI/Kg/Día 0,72 ± 0,27 0,72 ± 0.29 0,67 ± 0,17 0,74 ± 0,2 DDI/24 h 52,45 ± 22,56 48,40 ± 16,47 53,27 ± 24,6 53,04 ± 22,9 * p<0,05 4.3 Tests psicológicos de personalidad y de calidad de vida Respecto a los resultados obtenidos del test DQOL, en ninguno de sus apartados hubo diferencias significativas con el uso del sistema integrado de infusor con SMCG-tr, por tanto no se evidencian cambios significativos en calidad de vida. Gráfica 13.- Evaluación DQOL basal y 6 meses PARÁMETROS DE ENCUESTA DQOL BASAL 6 MESES DQOL 81,6 ± 21,12 84,4 ± 20 SATISFACCIÓN 29,8 ± 10,2 31,7 ± 8.8 IMPACTO 30,6 ± 6,8 31.5 ± 7,2 PREOCUPACIÓN SOCIAL 11,9 ± 3,7 12,1 ± 4 PREOCUPACIÓN FUTURA 9,15 ± 2,1 9 ± 2,2 Cuando se evaluó concretamente el subgrupo de pacientes con hipoglucemias desapercibidas, aunque no hubo mejora estadísticamente significativa si se apreció que basalmente estos pacientes tenían peor calidad de vida respecto a los pacientes con adecuada percepción de hipoglucemias y a los 6 meses no sin que había diferencias estadísticamente significativas intergrupos. 198 199 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina Gráfica 14.- Calidad de vida (DQol) en función de las presencia de hipoglucemias desapercibidas Sí que se evidenciaron diferencias estadísticamente significativas en el miedo a hipoglucemia (FH-15), con reducción de los niveles a los 6 meses respecto a basales(32,72 ± 10,28 vs. 36,25 ± 9,14, p= 0,006), de igual forma, aunque no alcanzó significación estadística se apreció cierta reducción de la prevalencia (punto de corte 28) a los 6 meses frente a basal (66,7% vs. 85%). La valoración general del sistema por parte de los pacientes es de satisfacción con un porcentaje elevado de valoraciones positivas en los distintos ítems. 1. El uso del sensor-infusor ha sido muy útil. El 55,6% afirmó estar completamente de acuerdo y el 27,8% algo de acuerdo. Por tanto, el 83,4% de los pacientes reconocieron que el sistema integrado había sido de utilidad. 2. El uso del sensor-infusor ha sido muy sencillo. Sólo un 11,2% refirió estar en desacuerdo con esta afirmación. El 88,8% de los pacientes afirmó estar de acuerdo (38,8% algo de acuerdo y 50% completamente de acuerdo). 3. El uso del sensor-infusor ha sido muy engorroso. El 38,9% de los pacientes dijo estar de acuerdo en este punto. El 44,4% discreparon y un 16,7% se declaró neutral. 4. El uso del sensor-infusor ha aumentado mi nivel de seguridad. El 50% de los pacientes refirió estar completamente de acuerdo y un 27,8% algo de acuerdo. Globalmente un 77,8% se sintió más seguro con el SMCG. 5. El uso del sensor-infusor ha evitado que tuviera hipoglucemias. El 33,3% afirmó estar completamente de acuerdo e igual porcentaje algo de acuerdo. 6. El uso del sensor-infusor ha hecho que algunas hipoglucemias fueran menos importantes. El 44,4% estuvo completamente de acuerdo y un 38,9% algo de acuerdo con esta afirmación. 7. El uso del sensor-infusor me ha permitido corregir con bolus extras si ha hecho falta. El 55,6% de los pacientes contestó que estaba completamente de acuerdo y un 33,3% algo de acuerdo. 8. El uso del sensor-infusor me ha proporcionado información útil para controlar la glucosa. El 45% de los pacientes estuvo completamente de acuerdo. El porcentaje global de pacientes de acuerdo con esta afirmación fue 95%. 9. El uso del sensor-infusor es muy útil para evitar el efecto de un posible olvido en una dosis de insulina. El 55,6% estuvo completamente de acuerdo y un 33,3% algo de acuerdo. 10. Ha habido discordancias entre los datos proporcionados por el sensor-infusor y los del glucómetro. El 38,9% de los pacientes estuvo completamente de acuerdo y un 44,4% de los pacientes algo de acuerdo. En total 83,3% de los pacien- 200 201 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina tes referieron discordancia de datos. 11. Las discordancias entre el sensor-infusor y el glucómetro han sido en ocasiones potencialmente peligrosas. Las discordancias de datos glucémicos no fueron percibidas como peligrosas en la mayoría de los pacientes, ya que el 55,6% de los pacientes refirió estar en desacuerdo con esta afirmación (de acuerdo un 38,9%). 12. El uso del sensor-infusor es muy útil cuando tengo que adaptar el tratamiento a situaciones especiales (ejercicio, comidas extra, retrasos en las horas de las comidas...).Un 94,4% de los pacientes dió su conformidad a esta afirmación. 13. Querría volver a usar el sensor-infusor. El 55,6% refirió estar completamente de acuerdo y un 11,1% algo de acuerdo. 14. Recomendaría el uso del sensor-infusor. La mayor parte de los pacientes estuvo completamente de acuerdo (55,6%) o algo de acuerdo (27,8%). 15. Creo que lo verdaderamente útil es llevar el sensor-infusor a diario. El 66,6% de los pacientes refirió estar de acuerdo. 16. Creo que lo verdaderamente útil es llevar el sensor-infusor sólo en situaciones especiales (mayor descontrol glucémico, viajes, enfermedad…). Un 27,8% estuvo en desacuerdo con esta afirmación, mientras que el 50% afirmó estar de acuerdo. Gráficas 15-A y 15-B.- Resultados en diagramas del Cuestionario de Satisfacción 202 203 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina 4.4 Evaluación de adherencia a SAP Tras 6 meses de tratamiento con sistema integrado ISCI junto a MCG-TR (PRT®) y un periodo de 3 meses en tratamiento con ISCI sólo, sin sensor adicional, 15 pacientes expresaron su deseo de continuar con el tratamiento y 10 pacientes lo abandonaron, continuando tratamiento con ISCI sin MCG-tr. Se intentó valorar una vez comprobado qué pacientes quisieron continuar con el sistema integrado de infusor–sensor y los rasgos de personalidad que pudieran ser predictivos de adherencia y cumplimiento terapéutico del sistema. Para ello se utilizó el inventario de personalidad de Millon II (Millon CLinical Multiaxial inventory II o MCMI-II). Se encontraron diferencias significativas, en algunas de las escalas del cuestionario MCMI-II, entre los pacientes con DM1 que decidieron continuar con un tratamiento intensivo de insulina (ISCI) más sistema integrado MCG-TR (PRT®) y los que decidieron abandonarlo. Los pacientes que decidieron no continuar con el tratamiento combinado SAP presentaron puntuaciones más altas en los estilos de personalidad «histrionismo» (p= 0,001), «narcisismo» (p= 0,029) y «agresividad» (p= 0,026), así como en el síndrome clínico de gravedad moderada denominado «abuso de drogas» (p= 0,011). Además, los pacientes que decidieron abandonar el tratamiento con SMCG-tr presentaron un nivel de HbA1c a los 6 meses más elevado (7,60 ± 0,53%) que el grupo de pacientes que decidieron continuar (7,02 ± 0,58%), p=0,049. Inicialmente no existieron diferencias estadísticamente significativas entre el grupo que decidió continuar y el que abandonó el uso del SMCG-tr (7,38 ± 0,57 versus 7,98 ± 0,7) si bien es cierto que el grupo que continuó tuvo una menor HbA1c casi alcanzando significación estadística (p= 0,06). No se apreciaron diferencias significativas en el descenso de HbA1c a los 3 meses entre ambos grupos; a los 6 meses hay una tendencia a una reducción mayor en el grupo que continuó con el sensor (reducción de 6,72 ± 1,92% vs. 3,35 ± 2,24%), si bien este dato no alcanzó significación estadística (p=0,08). También la HbA1c a los 9 meses fue inferior en el grupo que decidió continuar con el SMCG-tr frente al que abandonó su uso (7,37 ± 0,18% vs. 7,7 ± 0,18%), aunque estas diferencias no alcanzaron relevancia estadística. Asimismo, se constataron diferencias significativas entre ambos grupos en la escala de satisfacción tras 6 meses de tratamiento. Los pacientes que abandonaros en SMCG-tr se mostraron menos satisfechos con el tratamiento (p= 0,001) que los pacientes que decidieron continuar. Se intentó, por tanto, evaluar si la adherencia al tratamiento SAP permitía diferenciar a los pacientes con DM1 en función de tres tipos de variables: estilos de personalidad, satisfacción con el tratamiento y control glucémico. De este modo, se evidenció que sí existían diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes que continuaron el tratamiento y los que lo abandonaron en función de dichas variables. En cuanto a personalidad, los pacientes que abandonaron el tratamiento presentaron puntuaciones más altas en «histrionismo», «narcisismo» , «agresividad» y en «abuso de drogas; en cuanto a satisfacción con el tratamiento se mostraron más insatisfechos con el mismo y en cuanto a control glucémico estos pacientes presentan niveles más elevados de HbA1c tanto basal, como a los 3, 6 y 9 meses (aunque sólo alcanzó significación estadística a los 6 meses). No hubo diferencias entre los pacientes que decidieron continuar y los que aban- 204 205 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina donaron en cuando a número de autocontroles diarios, episodios de hipoglucemias leves o graves u otros parámetros. En cuanto a la edad, de los 4 abandonos 3 fueron pacientes menores de 25 años, de igual forma, 3 pacientes adolescentes completaron el protocolo del estudio pero no desearon continuar el tratamiento con SMCG-tr. 4.5 Resultados del estudio de evaluación de la aplicabilidad del seguimiento telemático en pacientes en tratamiento con el sistema infusor-sensor. De los 15 pacientes inicialmente seleccionados para participar en el estudio, 2 se perdieron, una por planificación de gestación y otro por dificultades para el manejo de los dispositivos de telemedicina y las descargas y envíos. La edad media de los pacientes era 40,5 ± 8,4 años , siendo 7 mujeres (46,6%) y 8 hombres (53,3%). La duración media de la diabetes era de 21,9 ± 6,3 años y la HbA1c basal era de 7,4 ± 0,4% . Gráfica 16.- Características de los pacientes previas a la inclusión en el estudio Características basales Media (DE) Sexo M/H (%) 8/7 (53,3%/46,6%) Edad, años 40,5 ± 8,4 Duración de la diabetes, años 21,9 ± 6,3 HbA1c basal% 7,4 ± 0,4 4.5.1 Cambios endocrino-metabólicos En la gráfica 17 se exponen diferentes parámetros de control metabólico en los distintos puntos temporales de evaluación (prebasal: 6 meses previos de visita presencial, basal y 6 meses: tras el seguimiento telemático). 219 Marta Elena Domínguez López 218 Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina 5.1 Adición de un SMCG-tr al tratamiento con ISCI. El tratamiento con sistemas de monitorización continua de glucosa(SMCG) ha demostrado su efectividad a la hora de conseguir mejorías metabólicas y de calidad de vida en diversos estudios, aportando además una información muy fiable. Se trata, por otro lado, de sistemas con cierta complejidad técnica que requieren destreza por parte de los pacientes, motivación para su empleo adecuado y, finalmente, suponen un considerable coste adicional. El uso de un sistema de infusión subcutánea continua de insulina(ISCI) combinado con sensor de glucosa intersticial, lo que constituye el sistema integrado ISCI-SMCG-tr(SAP) es lo más próximo en la línea de las nuevas tecnologías aplicadas al tratamiento de la diabetes al “sistema de asa cerrada” o el “páncreas artificial “. En esa línea ha continuado el desarrollo técnico de estos sistemas integrando automatismos con suspensión de la infusión de insulina ante valores de hipoglucemia detectados por el sensor, lo cual introduciría un elemento más de seguridad a los pacientes portadores de estos sistemas y, particularmente a los que padecen de hipoglucemias desapercibidas o inadvertidas y sufren episodios de hipoglucemias severas con cierta frecuencia. El uso de un SMCG proporciona al paciente y al profesional una ingente información glucémica que va mucho más allá de los puntos concretos y temporales de glucemias capilares que se pueda realizar el paciente habitualmente, mostrando un panorama mucho más completo del perfil glucémico. El poder disponer de información glucémica continua a tiempo real y de avisos mediante alarmas permite al paciente valorar las oscilaciones glucémicas y actuar ante ellas, pudiendo incluso prever y evitar eventos de hipo e hiperglucemia en función de la tasa de cambio de la glucemia y las tendencias y disponiendo incluso, en 220 221 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina los modelos más modernos, de alarmas predictoras. Todo ello podría conllevar una mejora en variabilidad glucémica, eventos de hiperglucemia, eventos de hipoglucemia y detección episodios de hipoglucemia desapercibidas así como globalmente en control metabólico. En cualquier caso, se requieren casos adecuadamente seleccionados para su uso, pues para su aprovechamiento el paciente debe tener un alto nivel de formación,educación diabetológica y destreza, así como también un alto nivel de autocuidados y motivación pues estos sistemas requieren que el paciente esté altamente implicado en el manejo de su diabetes; de hecho, un alto porcentaje de pacientes no desea utilizar estos sistemas incluso a pesar de reconocer su utilidad clínica o de experimentar mejoras con su uso. A muchos pacientes les resulta complejo compaginar el alto nivel de atención que requieren con su vida diaria y más aún, esto podría incluso derivarse en un deterioro de la calidad de vida experimentada por el paciente. Efectos de la MCG-tr en control metabólico En nuestro estudio, con la adición del SMCG-tr al tratamiento con ISCI, se objetivó una reducción significativa de HbA1c de 0,57% a los 3 meses (7,6 ± 0,6% vs. 7,07 ± 0,60%) cuando el uso del sensor fue por petición expresa del protocolo del 100%; esta reducción pasó a ser de 0,42% (7,66 ± 0,68% vs. 7,21 ± 0,66%) cuando el uso del mismo se redujo al 50% del tiempo, elevándose la HbA1c que posteriormente volvió, tras 3 meses sin sensor, a los niveles previos al uso del mismo en tratamiento sólo con ISCI (7,66 ± 0,68% vs. 7,52 ± 0,54%) . La reducción de HbA1c fue significativa tanto a los 3 como a los 6 meses, si bien esta es algo superior con el uso del sensor el 100% de tiempo, no hay diferencias significativas entre los niveles de HbA1c a los 3 y a los 6 meses. Al dejar de usar la MCG-tr, la HbA1c retornó al nivel previo a la instalación sin diferencias significativas entre la HbA1c basal y post-SAP. En nuestro estudio, añadir la monitorización a tiempo real al tratamiento con infusor y no hacer directamente el cambio de MDI a SAP evita que la reducción de HbA1c pudiera ser atribuida al cambio de terapia con MDI a ISCI o un solapamiento de ambos efectos (tratamiento insulínico y monitorización glucémica). Por otra parte, el hecho de no disponer de grupo control no obvia la parte de efecto que pueda ser debida al protocolo, al contexto del ensayo clínico y al seguimiento intensivo de los pacientes, probablemente superior al de la práctica clínica habitual, si bien es cierto que los pacientes en tratamiento con infusores, en nuestra unidad habitualmente tienen revisiones clínicas trimestrales. En nuestro estudio la reducción de HbA1c fue quizá superior a la detectada por otros ensayos clínicos (STAR 1, Realtrend, Garg y cols…(214,218,217)) lo cual podría deberse a ello y al hecho de que por protocolo los pacientes utilizaran el sensor el 100% del tiempo, así como a la diferencia en control metabólico basal de los pacientes, lo cual se comenta en más detalle a continuación. En 2012 la Colaboración Cochrane realizó por medio de Langendam y cols. una revisión que evaluó el impacto del uso de la MCG en DM1, elaborando un documento de revisión en el que destacan su utilidad clínica en pacientes inicialmente con mal control metabólico y, particularmente, al comparar el tratamiento desde el inicio ya con terapia combinada con infusor y sensor (SAP) versus pacientes en MDI con autocontroles de glucemia capilar (AAGC) (225). Tras 6 meses, se evidenció en el primer grupo un cambio de HbA1c de -0,7%. Para pacientes que comenzaban el uso de la monitorización continua de glucemia a tiempo real solamente, también se observó una reducción estadísticamente significativa de HbA1c en comparación con pacientes con AAGC, pero mucho menor que en los pacientes que comenzaron simultáneamente el tratamiento con ISCI y sensor a tiempo real (0,2% vs. 0,7%). En general no se encontraron diferencias significativas en el riesgo de hipoglucemias severas o CAD entre usuarios de AAGC o MCG-tr ni tampoco en calidad de vida. Los 222 223 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina autores concluyeron que la evidencia de la efectividad de los sistemas de MCG es limitada, objetivándose el mayor beneficio en pacientes con mal control metabólico que inician el uso de SAP sin haber empleado previamente infusor de insulina. También destacaron que había evidencias de que una mayor adherencia en términos de mayor tiempo de uso del sensor produce una mejoría más ostensible con mayor reducción de HbA1c. El meta-análisis de Pickup y cols. publicado en BMJ en 2011 también estimó en un 0,3% la reducción media de HbA1c, con incremento en función de HbA1c basal y tiempo de uso de sensor(223). En nuestro estudio obviamos el efecto debido a paso directo de MDI a SAP o a comparación MDI-SAP, pero además, hay que tener en cuenta que nuestros pacientes tenían al inicio del estudio un aceptable control metabólico a diferencia de otros estudios como el Realtrend, Eurithmics, SWITCH… en los que los pacientes presentaban un mal control metabólico basal, lo cual también podría suponer un menor impacto en la reducción de HbA1c. (218,221,222) Como es lógico, casi todos los estudios de eficacia con MGC-tr se han diseñado y realizado en pacientes con DM1. De hecho, la mayoría de los sujetos participantes en los estudios ya estaban en tratamiento con ISCI o lo iniciaron junto con la MCG-tr en el momento de la aleatorización. Esta última estrategia, como se ha comentado, supone una dificultad para asignar el efecto en exclusiva a la MCG-tr y además dificulta atribuir a la monitorización la mejora metabólica o generalizar los efectos del tratamiento con ISCI y MCG-tr a cualquier paciente con DM1 independientemente de su modalidad de tratamiento. Así, en el estudio STAR 3, Bergenstal y cols. compararon la eficacia de la terapia SAP con la terapia MDI junto a AAGC convencionales; era de esperar el hecho de que el efecto beneficioso del tratamiento ISCI se solape con el que pudiera deberse a la monitorización glucémica. De este modo, en este estudio se objetivó una importante reducción de HbA1c en el grupo tratado con SAP de 8,3% a 7,5% (reducción absoluta de 0,8 ± 0,8%) frente a 8,1% (reducción absoluta de 0,2 ± 0,2%) en el grupo de tratamiento con MDI y AAGC. Igualmente se evidenció un descenso mayor de HbA1c en el grupo de pacientes adultos (reducción de 1%) que llegó hasta 1,2% en pacientes altamente cumplidores con un elevado tiempo de uso de sensor (> 81%). En este estudio, además, el uso del sensor del 41 al 60% del tiempo absoluto estuvo asociado con la reducción de la HbA1c, y su uso por encima del 80% del tiempo duplicó el efecto (219). En la continuación del estudio STAR 3 (prolongando el estudio inicial durante 6 meses más), se pasó a los pacientes del brazo con MDI, que ya habían optimizado la terapia durante el año que duró inicialmente el estudio STAR 3, a terapia SAP consiguiendo en 3 meses una reducción significativa de HbA1c de 0,4%. En los pacientes que fueron portadores de SAP en el estudio STAR 3, se mantenía la HbA1c con uso del sensor superior al 60% del tiempo, con cierto deterioro de la misma en usos inferiores (220). Hermanides, et al aleatorizaron 84 pacientes con DM1 y mal control metabólico (HbA1c basal con 8,46% de valor medio) a tratamiento con terapia SAP frente a continuar con MDI, encontrando una reducción de HbA1c basal a 26 semanas de 8,46% a 7,23% en el grupo de tratamiento con SAP y de 8,59% a 8,46% en el grupo en tratamiento con MDI. Esto se consiguió sin incremento en porcentaje de tiempo en hipoglucemia (221). En el estudio STAR 1, Hirsch y cols. compararon directamente el uso de MCG-tr en pacientes con tratamiento ISCI frente a pacientes con tratamiento ISCI y control mediante glucemias capilares, sin encontrar diferencias estadísticamente significativas en HbA1c en pacientes con SAP frente a pacientes que emplean ISCI con AAGC (reducción de 0,7% vs. 0,56%), salvo en un subgrupo de pacientes con uso del sen- 224 225 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina sor más del 60% del tiempo (214). En el estudio JDRF, Tamborlane y cols. compararon el efecto de la adición de MGCtr tanto en pacientes en tratamiento ISCI como en tratamiento con MDI (incluían a una mayoría de pacientes que ya eran portadores de infusor de insulina), subdividiendo los grupos en función de rangos de edad, detectando importantes diferencias intergrupos en la respuesta al tratamiento, ya que sólo se objetivó una reducción significativa de HbA1c (0,5%) en el grupo de pacientes de edad superior a 25 años, pero no en pacientes de edades comprendidas entre 8 y 14 (0,37%, sin diferencias estadísticamente significativas con el grupo control que redujo 0,22%) ni entre 15 y 25 años (0,2%). En el grupo de pacientes mayores de 25 años mejoraron diversos parámetros de control glucémico, consiguiendo un porcentaje de pacientes con HbA1c < 7% sin hipoglucemias severas por encima del 30%. Además, en este estudio el grupo de pacientes de edad superior a 25 años fue el grupo de pacientes con mayor tiempo de uso del sensor, lo que se asoció claramente a mejores resultados de HbA1c. Un 83% de los pacientes mayores de 25 años usaron la MCG-tr durante al menos 6 días de la semana, mientras que solamente lo hicieron un 30% de pacientes de entre 15 y 25 años y un 50% de pacientes entre 8 y 14 años de edad. Aunque la diferencia en HbA1c en el grupo de 8 a 14 años no alcanzó significación estadística sí que un mayor número de pacientes en el grupo en tratamiento con sensor alcanzó HBA1c < 7%(215). A diferencia del estudio JDRF, en el estudio STAR 3 sí se encontró un reducción de 0,5% de HbA1c en niños, si bien inferior a la evidenciada en adultos, mientras que en el primero en los grupos de 8-14 o 15-25 años no hubo diferencias significativas (219). En el estudio RealTrend, Raccah y cols. sí pudieron establecer de forma específica el efecto aislado de la MCG-tr cuantificándose una reducción extra de HbA1c de 0,4%, puesto que los pacientes en MDI con mal control metabólico iniciaron tratamiento ISCI o SAP, y se compararon ambos grupos. En los dos se produjo una reducción significativa de HbA1c (0,81% en el grupo en tratamiento con SAP vs. 0,57% en el grupo en tratamiento con ISCI) sin diferencias observables; ahora bien, cuando se consideraron sólo los pacientes cumplidores completamente con el protocolo (incluido el requisito de uso del sensor > 70% del tiempo) la reducción de HbA1c era significativamente superior en el grupo de tratamiento con SAP (0,91% vs. 0,55%). Una vez más, en cuanto a la edad, los pacientes entre 15-24 años eran los más susceptibles de no adherirse al protocolo del sensor, con menor tiempo de uso del mismo (218). Posteriormente Garg y cols. publicaron un estudio comparando el uso de MCG-tr en personas con DM1 en tratamiento con MDI vs. ISCI. Los resultados indican que se produjo una reducción (0,26%) de HbA1c en ambos grupos sin diferencias significativas, lo cual apuntaría a la utilidad de la MCG-tr no sólo en pacientes portadores de ISCI, sino también en aquellos en tratamiento con MDI. Este trabajo, no obstante, se trata de un estudio no aleatorizado y, además, de los 60 pacientes que lo iniciaron sólo fueron evaluables 34 al final de los 6 meses de estudio, puesto que fueron los que cumplían el requisito del protocolo de uso del sensor al menos 6 días de la semana, lo que limita en parte la validez de los resultados (217) . Más recientemente en el estudio SWITCH, y de forma más semejante a nuestro estudio puesto que eran pacientes ya en tratamiento ISCI a los que se añade el SMCG-tr, Battelino y cols. pudieron objetivar una reducción de HbA1c a favor del tratamiento con SAP de 0,43% (si bien es cierto que la HbA1c basal media es bastante más elevada que en nuestro estudio: 8,5% ± 0,6%) que, con el cese de uso del SMCG-tr, volvía a elevarse a los niveles previos a SAP, al igual que sucede en nuestro estudio, en el que no hay diferencias significativas entre los niveles de HbA1c iniciales y tras el uso del SMCG-tr . En estos pacientes mejoró el tiempo en normo y en hipoglucemia, lo cual podría ir ligado a que con el uso del sensor los pacientes administraron bolos de insulina con más frecuencia, utilizaron más la tasa basal temporal, hicieron mayor uso de CAB (bolo wizard) y emplearon más la suspensión manual de infusión de insulina (222). En los estudios STAR 1 y JDRF sólo se observó una mejoría de HbA1c si el porcentaje de uso del sensor en tiempo era superior al 60%, mientras que en el estudio STAR 3 226 227 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina también hubo mejoría con uso del sensor entre el 40 y 60%, efecto que prácticamente se duplicó con un uso superior al 80%(214,215,219). En nuestro estudio, en los 3 meses de uso a tiempo parcial, el porcentaje de tiempo de uso fue igualmente bastante bueno, pues aún se encontró por encima del 40% (50%), lo cual podría explicar que la diferencia de HbA1c basal-6 meses fuera también significativa (reducción de 0,42%), mientras que, como se ha expuesto anteriormente en otros estudios las reducciones de tiempo de uso del sensor no se asociaron a mejoras en el control metabólico. En la siguiente tabla se pueden ver detallados los principales estudios aleatorizados que comparan, como en nuestro estudio pacientes en tratamiento ISCI versus sistema combinado ISCI con SMCG-tr, con utilización además del mismo sistema Paradigm Real Time de Minimed (PRT). Gráfica 26 : Principales estudios aleatorizados comparando ISCI vs. ISCI-SMCG-tr (sistema Paradigm Real time Minimed)en población adulta.  ESTUDIO Autor,año Ref.bibliog.  n (SG/CG) ----------- Edad HbA1c (Por protocolo)   HbA1c basal Duración Objetivos Resultado Otrosefectos/datosreseñables STAR1 (Hirsch2008)  (216)  (66/72) 12-72 años >7,5% 8,44±0,7 6meses hbA1c Hipoglucemia NoDSdeHbA1c entregrupos. ReducciónAUC hipoglucemia. Sóloalcanzasignificaciónestadísticala reducción deglicosiladaconelusodelSMCG-tr>60% deltiempo Hipoglucemiagrave(11GSvs3GCp=0,04) O´Connel (O´Connel 2009) (230) (26/29) 13-40 años </=8,5% 7,4±0,3% 3meses HbA1c Tiempoen euglucemia HbA1c0,41% inferiorenGS. GS:7,3%-->7,1% GC:7,5%-->7,8% Nodiferenciasen normoglucemia Reducciónmayor(0,50%)enelgrupode intervenciónconusodeSMCG-tr>70%del tiempo Sininstruccionesdelequiposanitariopara decisionesterapéuticasenfunciónde glucemiasdelSMCG-tr. Real-trend (Raccah 2009) (218) (55/60) nr ≥8% 9,3±1,1% 6meses HbA1c HbA1cmejoróen ambosgrupossin DS(0,81%GSvs0,57 %GC) PasodeMDIàISCIenelestudio Considerandolospacientesqueusaron SMCG-tr>70%deltiempolareducciónde HbA1cfuemayoryES(0,96%vs0,55) SWITCH (Battelino 2012) (230)  153 77:onàoff 76:offàon 6-70años  7,5-9,5%  8,5±0,6% 6meses (4meses wash-out) HbA1c  HbA1c 0,43%inferioren sensorOnvsOff(en adultos0,41%infer ior) MayorreduccióndeHbA1cenelgrupoque usóelSMCG-tr≥70%deltiempo(0,51%vs 0,24%)  EnelperiodosinSMCG-trretornólaHbA1ca nivelesbasales. Nuestro estudio 25(15-57) 6,4-9,2% 7,6±0,7% 9meses HbA1c ReduccióndeHbA1c 0,57%alos3meses y0,42%alos6 meses(DSrespecto abasal) Los3primerosmesesseutilizóelsensorel 100%deltiempoylos3siguientesel50% deltiempo. NohuboDSentreevaluación3y6meses. EnelperiodosinSMCG-trretornólaHbA1ca nivelesbasales.   DS: diferencias significativas, GC: Grupo control, GS: Grupo sensor. Nr: no referido, PP: Por protocolo. Ref.bibliog. :referencias bibliográficas En la tabla que figura a continuación se exponen los estudios más relevantes de SMCG-tr, en los cuales ya no hay homogeneidad en cuanto a comparación de intervenciones (SAP vs. MDI +AAGC) o en cuanto al SMCG-tr utilizado. Gráfica 27: Principales estudios aleatorizados comparando MCG-tr vs. AAGC en población adulta.  ESTUDIO Autor,año Ref.bibliog. n (GS/CG) ----------- Edad HbA1c (Por protocolo)   Trat HbA1c basal Duración Objetivo Resultados Otrosefectos/datosreseñables GuardControl (Deiss2006) (213)  162 81niños 81adultos ≥8,1% ISCI: 78 MDI: 84 R1:9,5% R2:9,6% R3:9,7% 3meses hbA1c  ReduccióndeHbA1c R1:1%(ES) R2:0,7%(NS) R3:0,4%(GC) R1:usocontinuodelSMCG-tr;R2:uso3díascada2sem R3:GCsinSMCG-tr. Sóloalcanzasignificaciónestadísticalareducción deglicosiladaconelusodelSMCG-trdeformacontinuada. JDRFCGM studygroup (Tamborlane 2008) (215) 322 165GS 157GC 7-10% ISCI: 79% MDI: 21%  Total:nr adultos: 7,6±0,5% 6meses HbA1c  ReduccióndeHbA1c ESsóloenelgrupo de≥25años(0,53%) MayorusodelSMCG-trenelgupode≥25años. CaidadelusodeSMCG_trenlosotrosgruposdeedadconel tiempo. Lamejorametabólicaserelacionóclaramenteconelusode sensorylaedad. JDRFCGM studygroup (Beck2009) (216) 129 GS:67 GC:62 <7% ISCI: GS:93% GC:79% MDI: GS:7% GC:21% GS: 6,4±0,5% 6meses HbA1c Ten hipogl. Hipogl. MáspacientesenGS tuvieronreducción deHbA1c≥0,3%que enGC(31vs5%). Menortiempoen hipoglucemia. MáspacientestuvieronHbA1c<7%enGSvsGC(88vs63%). Altaadherencia:67%delospacientesusabanelSMCGlas últimas4semanas NoDSenhipoglucemiasgraves. MenorAUC>70mg/dl STAR3 (Bergenstal 2011) (219)  485 329adultos 156niños 7,4-9,5%  MCG-trISCI:244 AAGCMDI:241 8,3±0,5% 12 meses HbA1c  LaHbA1cfue0,6% inferiorenelgrupo conMCG-tr+ISCI SecomparaMCG-tr+ISCIconAAGC+MDI NoDSenhipoglucemiasgraves. Lospacientesqueusaronelsensor≥81%deltiemporedujeron 1,2%laHbA1c Eurythmics(Her manides 2011) (221)  83 18-65años  ≥8,2% MCG-trISCI:44 AAGCMDI:39 8,46±0,95 % 6meses HbA1c LaHbA1cfue1,21% inferiorenelgrupo conMCG-tr+ISCI SecomparaMCG-tr+ISCIconAAGC+MDI Hubo4hipoglucemiasseverasenelgrupoMCG-tr+ISCIy1en elgrupoAAGC+MDI. Battelino (Battelino 2011) (289) 120 67adultos 53niños <7,5% ISCI:81 MDI:39 6,92±0,56 % 6meses Tiempoen hipogl. Eltiempoenhipogl fuemenor ReducciónHbA1c 0,27% Seincrementóeltiempoennormoglucemia  DS: diferencias estadísticamente significativas; GC: grupo control; GS: grupo sensor; nr: no referido; proto: protocolo Los resultados de los distintos ensayos clínicos revisados son difícilmente generalizables a la práctica clínica habitual, puesto que no sólo evalúan la intervención tecnológica sino que generalmente reflejan también el efecto del ensayo clínico en sí, pues incluyen equipos de profesionales altamente cualificados, con grandes habilidades y más recursos para aplicar las tecnologías, asistir a los pacientes e implicarles en el cumplimiento del protocolo. En ese sentido, para intentar definir mejor el efecto de la MCG-tr en el entorno de la clínica habitual últimamente han surgido 228 229 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina varias publicaciones que evalúan la aplicación de estas tecnologías en la vida real. En este sentido, en nuestro estudio de evaluación a largo plazo de los pacientes, 7 años tras su participación en el estudio inicial, también se valoró el efecto de la terapia SAP y la adherencia de los pacientes a la misma fuera del contexto del estudio , ya en el ámbito del seguimiento clínico habitual, si bien es cierto que los pacientes no pasaron a otros hospitales u otras áreas de atención sanitaria con menor capacidad de respuesta a pacientes con tratamientos avanzados, puesto que el seguimiento se realizó en la consulta de Nuevas Tecnologías de la Unidad de Diabetes de la UGC del hospital Regional Universitario de Málaga, y prácticamente por los mismos profesionales sanitarios que realizaron el estudio inicial, si bien es cierto que fuera del seguimiento intensivo y protocolario que se lleva a cabo en un estudio o ensayo clínico. El control metabólico de estos pacientes en seguimiento clínico habitual fue aparentemente mejor que el de los pacientes que abandonaron la terapia SAP y utilizaban sólo ISCI (6,58 ± 0,44% frente a 7,07 ± 1,01%), si bien esta diferencia no fue estadísticamente significativa, probablemente por el pequeño tamaño muestral del grupo que mantuvo el tratamiento SAP. Tampoco hubo diferencias significativas en la variable diferencia entre HbA1c basal y 7 años según los pacientes utilizaran o no el SMCG-tr a los 7 años, aunque en el grupo de que sí lo utilizaba se objetivó una reducción de 0,7% y en el grupo con AAGC un incremento de 0,1%, si bien sólo quedaron 5 pacientes en terapia SAP. En 2010, el grupo de estudio de la JDRF, hizo una continuación del ensayo clínico, introduciendo en el que había sido el grupo control la MCG-tr vs. grupo control e intentando alejarse de un protocolo rígido establecido como ocurre en los ensayos clínicos y un acercamiento a lo que consideraban que sería el manejo estándar en la práctica clínica habitual (entrenamiento menos intensivo y menos visitas de seguimiento) (287). La HbA1c sólo mejoró en los pacientes adultos de >25 años con HbA1c >7% en los que hubo un descenso significativo de 0,4%; en los pacientes que tenían HbA1c inferior a 7%, ésta fue basalmente 6,6% y a los 6 meses 6,8%. Tampoco hubo mejora en HbA1c ni en pacientes de 14 a 25 años ni en pacientes de 8 a 14 años con HbA1c>7%, lo cual iba ligado al menor tiempo de uso de sensor. Wong y cols. estudiaron el uso de MCG-tr también fuera de un ensayo clínico, en el contexto de la práctica clínica habitual, utilizando la base de datos TD1 Exchange Clinic Registry realizada en 2010, que recogía los datos de 17317 pacientes con DM1) de los cuales 1613 fueron identificados como usuarios de MCG-tr (9%). Por grupos de edad, en pacientes adultos fue en los que se produjo más uso de la MCGtr (21% de los adultos ≥26 años, frente a 6% en <13 años, 4% en pacientes de 13 a 18 años y 6% de 18 a 25 años). Igual que en otros estudios, en adultos el uso del sensor fue superior, siendo la frecuencia media de uso 6 días/semana en el 55% de los niños, en el 45% de adolescentes, en el 37% de adultos jóvenes y en el 60% de adultos. En cuanto a control metabólico, la media de HbA1c para la cohorte completa era 8,2%, siendo menor en usuarios del sensor frente a no usuarios tanto en niños (8,3% vs. 8,6%) como en adultos (7,7% vs. 7,9%), sin diferencias en adolescentes (9,0% vs. 9,0%) o adultos jóvenes (8,4% vs. 8,5%). En adultos la HbA1c se redujo más en aquellos ≥26 años con uso de sensor ≥6 días a la semana (7,0% vs. 7,3%, respectivamente, cuando se usó de 4-6 días o < 4 días por semana)(233). El estudio INTERPRET fue un estudio prospectivo observacional que incluyó 263 pacientes (27 centros en 15 países) usuarios de terapia ISCI de en los que se inició uso de MCG-tr dentro de la práctica clínica habitual con visitas aproximadamente cada 3 meses durante el curso de un año. El uso medio del sensor durante el periodo observacional fue de un 30% del tiempo, descendiendo en el tiempo de un 37% en los primeros 3 meses a un 27% en los últimos 3 meses. Un 24% de los pacientes usaron el sensor al menos un 50% del tiempo en los 12 meses y un 19% de los pa- 230 231 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina cientes lo emplearon menos del 10% del tiempo. En cuanto a control metabólico el porcentaje de pacientes con HbA1c <7% se mantuvo estable a lo largo del periodo de observación del estudio. Sí que hubo mayor número de pacientes con HbA1c <7.5% tras 3 meses de uso de SAP (basal 29% y a los 3 meses 37%). Este porcentaje descendió con el menor tiempo de uso del sensor; tras los 12 meses el porcentaje de pacientes con HbA1c <7,5% era superior al basal, pero sin alcanzar esta diferencia significación estadística. La reducción de HbA1c desde el inicio a los 12 meses en pacientes con HbA1c ≥ 8 fue 0,43% (232) . Recientemente Battelino y cols. estudiaron el uso de MCG-tr en 10501 personas con DM1 y DM2 (en una plataforma de descarga de datos, mediante análisis de la base de datos Carelink de Medtronic de varios países) que hubieran usado el sensor al menos dos semanas durante un periodo de observación de 2 años. Para el análisis de los datos se clasificaron en función del porcentaje de tiempo de uso del sensor (< 25%, 25–49%, 50–74% and ≥ 75% del tiempo). Igual que en otros estudios, el mayor uso del sensor se relacionó con mayores beneficios metabólicos, de forma que con un uso de sensor superior al 75% del tiempo los pacientes tendrían un 50% más de probabilidades de conseguir reducir la HbA1c por debajo de 7%. En este estudio, más que efectos importantes en reducción de HbA1c (se evidenció una reducción de 0,2% en el mayor porcentaje de uso de sensor) encontraron reducción de hipoglucemias(235). En la tabla a continuación se reflejan los principales estudios observacionales que evalúan la eficacia de los SMCG-tr. Gráfica 28: Principales estudios observacionales de valoración de SMGC-tr Estudio Autor nHbA1c (basal) Duración (meses) Usomediodel sensor Observaciones Comentarios INTERPRET Nordgaard 2013 263 8.1±1.4% 12 30% PacientesHbA1c>8%, ê0,43% deHbA1c êdeusodelSMCG-trconeltiempo(3 primerosmeses 37%,3últimosmeses 27%) éreducciónconmayorusodelSMCG-tr, mayoredadymayorHbA1cbasal. êmiedoahipoglucemia. TratamientoISCI TD1 Exchange Registry Wong 2014 1613 7.4±0.3% 12 ≥6días/semana en60%de adultos Usuarios deSMCG-tr, HbA1cde7,7%vs7,9% (adultos ≥26años) -41%deabandono en1año. -A>usodeSMCG-tr,êHbA1cen adultos. -Noasociaciónentreepisodio de hipoglucemiagraveenlos3meses previos y>uso desensor. -TratamientoISCIyMDI Battelinoy cols. 2015 7916 No referido 6≥75%tiempo en22,2%casos; ≤25%tiempo en35,1%casos êglucemiabasalen gruposensor ≥75%del tiempo,equivalentea ≈0,2% -Poblaciónheterogénea(DM1yDM2) -TratamientoISCIyMDI -Usoelprimermesimportantepredictor deabandono -ê50%episodios dehipoglucemia si> usodesensor ΔES: diferencias estadísticamente significativas; GC: grupo control; GS: grupo sensor; nr: no referido; proto: protocolo Efectos de la MCG-tr sobre la hipoglucemia. En el aspecto de la hipoglucemia se podría presentar una dualidad en la hipótesis, podría plantearse un descenso en hipoglucemias (leves, graves y tiempo en hipoglucemias) por la visualización de las glucemias por parte del paciente y las alarmas de hipoglucemias y tendencias glucémicas, e igualmente podría plantearse que la mejoría metabólica conseguida con el uso del sensor se acompañara (al igual que suele ocurrir con la intensificación del tratamiento, tal y como se objetivó en el DCCT) de un incremento de las hipoglucemias, lo cual podría además con los sensores verse favorecido por la corrección de las hiperglucemias por parte del paciente al recibir mucha más información glucémica. Los meta-análisis en general no encuentran claro efecto sobre la hipoglucemias, aunque los estudios clínicos evaluados no tienen en general diseños adecuados para valorar este aspecto concreto (288). En nuestro estudio, no observamos cambios en eventos de hipoglucemias leves semanales, porcentaje de autoanálisis de glucemia capilar en hipoglucemia, ni de 232 233 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina tiempo en hipoglucemia recogido por el sensor cerrado o tiempo en hipoglucemia recogido por sensor del sistema SAP. El sistema empleado en nuestro estudio fue el sistema Paradigm Real Time de Minimed ®, que no incluye función de suspensión en hipoglucemia. Sí que pudimos detectar un descenso estadísticamente significativo de hipoglucemias severas a los 3 meses (con el uso del sistema el 100% del tiempo) así como de puntuación en el HYPO score, lo que significaría una mejora relevante respecto a hipoglucemias severas con el sistema combinado infusor sensor, siempre que éste se utilizara el 100% del tiempo, ya que no se objetivó igual mejora en la evaluación a los 6 meses con uso del sistema a tiempo parcial. Battelino y cols. en un estudio cuyo objetivo fue específicamente valorar el impacto sobre la hipoglucemia de la MCG, compararon de forma prospectiva y aleatorizada el tiempo en hipoglucemia en pacientes con DM1 (53 niños y 67 adultos; 39 con MDI y 81 con ISCI; HbA1c media de <7,5%) usando MCG-tr vs. AAGC. Además de conseguir una reducción de HbA1c de 0,27% en el grupo MCG-tr, el tiempo (en horas) en hipoglucemia (glucemias basales <55 mg/dl) fue aparentemente menor también en dicho grupo respecto de AAGC, aunque sin alcanzar esta última diferencia significación estadística. También se incrementó el tiempo en valores entre 70 y 180 mg/dl para el grupo MCG-tr (289). En el antes citado estudio Real Trend, que comparó SAP vs. ISCI con AAGC, no se observó ningún impacto sobre hipoglucemia, permaneciendo todos los parámetros de hipoglucemia constantes y comparables en ambos grupos(218). Tampoco en el estudio de la JDRF se hallaron diferencias significativas en cuanto a hipoglucemias (≤70 mg/dl) entre el grupo con uso de MCG-tr y el grupo control (219). En el estudio de Garg el tiempo en hipoglucemia se redujo un 21% en el grupo ISCI con MCG-tr y un 30% en el grupo MDI con MGC-tr (215). En el estudio STAR 1, que comparó igualmente SAP vs. ISCI con AAGC, no se evidenciaron de forma global cambios en el área bajo la curva en hipoglucemia en el grupo con sensor (GS) mientras que en el grupo control (GC) se incrementó, habiendo diferencia significativa en el cambio desde basal entre los dos grupos. Igualmente, en el grupo control aumentaron los episodios de hipoglucemia leve, sin que esto ocurriera en el grupo de sensor. Podríamos por tanto concluir que la mejoría metabólica conseguida en el ensayo clínico en ambos grupos (GS: -0,71%, GC: -0,56%) se acompañó de cierto incremento en hipoglucemias leves y AUC en hipoglucemia en el GC y no en el grupo que empleó la monitorización continua a tiempo real. Desafortunadamente, en el estudio se observó un incremento en eventos de hipoglucemia severa en el grupo en tratamiento con MCG-tr frente a AAGC (se produjeron 14 eventos, 11 en el GS y 3 en el GC), lo cual resultó estadísticamente significativo. No obstante, en un análisis más exhaustivo, de los 11 eventos (ocurridos en 8 pacientes) 6 fueron no relacionados con el sensor (los pacientes no estaban utilizando el sensor en ese momento) y en los 5 restantes se establecieron las siguientes causas: o se ignoraron las alertas de alarma de hipoglucemia, o se administraron bolos múltiples de insulina sin uso de CAB-sin tener en cuenta insulina activa de bolos anteriores resultando en solapamiento de bolos y acúmulo de insulinao se administraron bolos a ciegas, es decir, en base a las lecturas del sensor solamente, sin confirmar con un control de glucemia capilar (214).Por el contrario, en un estudio secundario del JDRF los eventos de hipoglucemia severa se redujeron de 27,7, eventos/100 personas/año en el análisis a los 6 meses del ensayo a 15 eventos por 100 personas/año a los 6 meses de la fase de continuación con CGM-tr (216). En los estudios con comparación SAP vs. MDI con AAGC el efecto del SMCG-tr sobre hipoglucemia, igual que ocurre con el efecto sobre HbA1c (encontrando reducciones mucho más marcadas de HbA1c), podría solaparse con el debido a la terapia con infusor de insulina. En el estudio Eurithmics, por ejemplo, no hay diferencias significativas en hipoglucemias, si bien es cierto que no hay incremento de hipoglucemias a pesar de decremento de 1,21% de HbA1c en el grupo en tratamiento con 234 235 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina SAP. En este estudio hubo 4 hipoglucemias severas en el grupo SAP frente a 1 en el grupo de MDI con AAGC, si bien este hallazgo no fue estadísticamente significativo (221). En general los estudios publicados no tienen el suficiente poder estadístico para confirmar o descartar que la MCG-tr pueda reducir el riesgo de hipoglucemia severa (no están diseñados específicamente para valorar hipoglucemia y, en general la frecuencia de episodios de hipoglucemia severa en los mismos es baja), aunque de forma global sí se puede confirmar que la reducción de HbA1c obtenida no se asocia con un aumento del riesgo de hipoglucemias (223-225). Realmente es difícil llegar a una conclusión en pacientes con hipoglucemias desapercibidas, lo cual es una importante limitación si tenemos en cuenta que hay consenso en que una de las indicaciones del uso de la monitorización continua a tiempo real sea reducir el riesgo de hipoglucemia en este grupo de pacientes. En el estudio Hypo COMPASS, publicado por Little y cols. recientemente, se valoró la recuperación de la percepción de la hipoglucemia en un ensayo clínico aleatorizado de diseño 2 x 2 comparando MDI vs. ISCI y AAGC con MCG-tr. Este estudio se diferencia porque se asoció a la puesta en marcha de un programa educacional intensivo (que probablemente en otros estudios se realizara sólo en los pacientes en grupos de incorporación tecnológica). Llegaron a la conclusión de que es posible reducir las hipoglucemias severas y mejorar la percepción de las hipoglucemias (evitando de forma rigurosa las hipoglucemias sin deteriorar el control metabólico) de igual forma en tratamiento convencional con MDI y AAGC vs. ISCI / MCG-tr aunque con mayor satisfacción en pacientes en tratamiento ISCI (290). En esta misma línea, van Beers y cols., en nombre del estudio INCONTROL, han resaltado la necesidad de determinar de forma más exacta el efecto de la monitorización continua de glucemia a tiempo real (sin suspensión automática) en hipoglucemia específicamente en pacientes con hipoglucemia desapercibida en el entorno de la vida real. Destacan que en la mayoría de los estudios la hipoglucemia severa forma parte de los criterios de exclusión o bien la frecuencia de hipoglucemia severa basal en algunos ni se menciona. Por todo ello han elaborado un ensayo clínico randomizado cruzado, con periodo de lavado de 12 semanas, para valorar en 52 pacientes con DM1 e hipoglucemias desapercibidas el efecto del tratamiento con SAP vs. ISCI sin monitorización. Cuando este ensayo clínico se publique, dispondremos de más datos para resolver las dudas a este respecto (291). En la misma línea, el estudio HypoDE pretende evaluar efecto de la MCG-tr sobre la hipoglucemia en pacientes de alto riesgo en tratamiento con MDI. Se trata de un estudio controlado randomizado que incluirá 160 pacientes y que igualmente intentará aclarar este punto que es un poco más controvertido (292). El efecto sobre hipoglucemias se acentúa claramente en el caso de SAP con incorporación de suspensión automática en hipoglucemia. En este sentido hay un notable aumento de publicaciones en los últimos años que valoran la SAP con suspensión automática en hipoglucemia con muy buenos resultados sobre hipoglucemia. Battelino y cols. encontraron una modesta reducción de HbA1c (0,2%) pero un efecto mayor sobre hipoglucemia asociándose el mayor uso del sensor con reducciones en eventos hipoglucémicos de hasta el 50%, lo cual subrayaron como particularmente importante, dada la heterogeneidad de la población de la muestra y el leve descenso de HbA1c objetivado. El uso de la suspensión automática en hipoglucemia se incrementaba significativamente con el mayor tiempo de uso del sensor, con activaciones más frecuentes y más tiempo de suspensión de la infusión de insulina. Esta función del infusor claramente puede incrementar el efecto favorable del sensor en la hipoglucemia (235). En el estudio ASPIRE, Bergenstal y cols. aleatorizaron 247 pacientes con hipoglu- 236 237 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina cemias nocturnas documentadas en tratamiento con ISCI a terapia con MCG-tr con o sin incorporación de la función de suspensión de la infusión de insulina en hipoglucemia durante 3 meses. El cambio en HbA1c fue similar en ambos grupos (7,21% a 7,14% en el grupo control y 7,26% a 7,24% en el grupo con suspensión automática en hipoglucemias). El AUC para eventos de hipoglucemia nocturna fue un 37,5% inferior en el grupo con suspensión en hipoglucemia que en el grupo control. Los eventos de hipoglucemia nocturna fueron igualmente un 31,8% menos frecuentes. Los porcentajes de valores glucémicos nocturnos del sensor <50 mg/dl, de 50-70 mg/dl y < 70 mg/dl se redujeron significativamente en el grupo con suspensión. La glucemia media tras las desconexiones nocturnas de 2 horas fue 92 ± 40,7 mg/dl, y 2 horas tras el reinicio de la infusión de insulina (4h tras la hipoglucemia) fue 168.8 ± 64.6 mg/dl. Con este resultado los autores afirmaron que en un periodo de uso de SAP con suspensión automática de hipoglucemia se redujo la hipoglucemia nocturna (293,294). Otros estudios con sistema combinado de infusor con sensor con el automatismo de suspensión de la infusión de insulina en hipoglucemia llegan a similares conclusiones, con reducción de eventos y tiempo en hipoglucemia (295-298). Efectos de la MCG-tr sobre la variabilidad glucémica El concepto de la variabilidad glucémica ha ido adquiriendo notable importancia en los últimos años, como factor predisponente a complicaciones por sí mismo (185188). Cabría esperar una mejora de la variabilidad glucémica con el uso de la MCG-tr, y en diversos estudios se objetiva reducción en tiempo de hipoglucemia, como se ha expuesto en el apartado anterior. Sin embargo, en general en los diferentes estudios publicados no se evidencian de forma global mejorías en los parámetros de variabilidad o no evalúan otros medidas de variabilidad aparte de tiempo en hipoglucemia e hiperglucemia (208,211,212,214,215). En nuestro estudio, no hemos encontrado diferencias significativas en DE de glucemias capilares obtenidas de glucósimetro, registro de monitorización ”cerrada” o MCG del SAP, en CV de glucemias medias ni tampoco en MAGE, que se redujo con el uso del sensor pero sin alcanzar significación estadística. En el trabajo de Garg y cols. el objetivo secundario fue valorar la variabilidad glucémica. Hubo descenso del tiempo en hipo e hiperglucemia, también se produjo descenso en la DE de glucemia en ambos grupos (ISCI con MCG-tr y MDI con MGC-tr) pero sin alcanzar significación estadística. Además, otros parámetros de variabilidad glucémica como el MAGE o el GRADE se redujeron (significación estadística en análisis por protocolo) (217). En el estudio RealTrend sí que hubo diferencias significativas a favor del grupo PRT en cuanto a DE y MAGE en el grupo que completó el estudio (218), sin embargo, en el estudio Switch, la variabilidad glucémica en el periodo de sensor activo calculado como DE de glucemia media fue significativamente menor pero no se objetivó tal diferencia cuando se valoró mediante la amplitud media de excursiones glucémicas (MAGE) (222). Efectos de la MCG-tr sobre calidad de vida En la gran mayoría de los principales estudios no se valora la calidad de vida, siendo la satisfacción del paciente con los dispositivos y su evaluación u opinión de las diferentes funcionalidades de la MCG-tr lo que se recoge y analiza más que la propia calidad de vida en sí. 250 251 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina HbA1c < 7%), encontrando en pacientes con HbA1c < 7%, que el uso del MCG redujo hipoglucemias, y, en el grupo con MCG hubo más porcentaje de pacientes con HbA1c < 7% y más pacientes con reducción de 0,3% de HbA1c. Evaluando objetivos combinados en el grupo con MCG hubo un porcentaje superior de pacientes con HbA1c< 7% sin experimentar hipoglucemias severas (26 vs. 5%) (216). En el Juvenile de 2009 se evaluaron los factores predictores de frecuencia de uso del sensor. Los únicos factores que encontraron asociados al mayor uso del sensor en el sexto mes fueron la realización de más controles de glucemia capilar basalmente, la edad superior a 25 años y el mayor uso del sensor durante el primer mes, así como el porcentaje de valores en rango (71-180 mg/dl) durante el mismo. Es destacable que ninguna de las encuestas realizadas, destinadas a valorar variables basales psicosociales tales como miedo a la hipoglucemia y limitaciones percibidas asociadas a la diabetes, fueron predictoras del uso del SMCG (312). En el STAR 3, Buse y cols. también se habían planteado el estudio de los factores predictores de la reducción de HbA1c, llegando a la conclusión de que la HbA1c basal, la edad y la edad al diagnóstico de la diabetes se asociaban a mejor control metabólico, estableciendo que la HbA1c basal 9,1%, la edad mayor de 36 años y la edad al diagnóstico de la DM de 17 años fueron los puntos de corte más asociados con un mayor beneficio de SAP frente a MDI. La reducción de HbA1c con niveles basales más elevados fue superior para SAP que para MDI siendo específicamente la diferencia de HbA1c al año SAP fue de 1,3%(313). En cuanto al control metabólico entre el grupo de pacientes que deseó continuar usando el SMCG-tr y el grupo de pacientes que no quería continuar utiliándolo, basalmente no había diferencias significativas, pero tendió a la significación estadística para una HbA1c menor en los pacientes que desearon continuar con el uso del SMCG-tr tras el estudio(7,38 ± 0,57 versus 7,98 ± 0,70; p=0,06). La HbA1c a los 6 meses era inferior en los pacientes que decidieron continuar que en los que abandonaron (7,60 ± 0,53% vs. 7,02 ± 0,58%), y la diferencia entre la HbA1c a los 6 meses con la basal fue mayor (aunque sin alcanzar significación estadística) en el grupo que decidió continuar (p=0,08). Con esto podríamos inferir que los pacientes que decidieron continuar utilizando el SMCG-tr ya de base eran pacientes con mejor control metabólico y más preocupados por el manejo de la enfermedad y además mejoraron más su HbA1c, con lo que experimentar una mayor mejora metabólica con el uso del SMCG-tr se podría asociar a una mayor satisfacción con el sistema y mayor deseo de continuar usándolo. En el estudio INTERPRET, Nordgaard y cols. asociaron una HbA1c basal más elevada, mayor edad al inicio de la terapia SAP y mayor tiempo de uso del sensor a mayores mejoras de HbA1c. No encontraron ninguna característica demográfica asociada al mayor uso de sensor. Los pacientes con más uso del sensor al inicio de la terapia SAP así como los pacientes con menor HbA1c basal tendieron a utilizar el sensor con mayor frecuencia en los 12 meses del periodo de observación del estudio (232). Se podría hipotetizar que los pacientes bien controlados son más cumplidores y es más probable que busquen un control glucémico más estricto y eviten en mayor medida tanto hipo como hiperglucemias, al igual que ocurre en nuestro estudio con los pacientes que deciden continuar utilizando el SMCG-tr a los 9 meses. Este estudio identifica claramente el mayor uso del sensor los primeros 3 meses como un factor predictivo de alto uso a largo plazo, lo que sugiere que la voluntad de los pacientes de llevar el sensor se ve influenciada con las experiencias iniciales favorables con el uso del mismo. Esta misma relación se identificó en los estudios Juvenile de 2009 y 2010 al evaluar los factores predictores de mayor uso del SMCG; en el JDRF de 2010 el uso del sensor en el sexto mes estaba fuertemente asociado al uso del mismo las primeras cuatro semanas. El uso del sensor ≥6 días/semana se daba en el sexto mes en un 57% de los pacientes que usaban el sensor al menos 27 de 28 días 252 253 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina en las primeras 4 semanas, en un 25% de los pacientes que usaron el sensor 24-26 días y en un 3% de los pacientes que usaron el sensor <24 días. Esta relación ocurría en los 3 grupos de edad (215,216). Otro factor a considerar son las hipoglucemias severas. Sería lógico pensar que el presentar hipoglucemias severas, o el haber tenido algún episodio reciente fuera un factor predisponente al mayor uso del SMCG. Sin embargo, las evidencias de los estudios publicados no corroboran este hecho, incluso al contrario. En nuestro estudio no se objetivó relación entre episodios de hipoglucemias leves y deseo de continuar utilizando el SMCG-tr, más aún, tampoco las hipoglucemias graves se asociaron a determinación de los pacientes a seguir usando el SMCG-tr. En el Juvenile 2010, el único factor además de la edad que se asoció significativamente a la frecuencia de uso del sensor fue la hipoglucemia severa, pero de manera inversa, de forma que el padecer un evento de hipoglucemia severa en los 6 meses previos se asociaba a un menor uso del SMCG en el sexto mes. Así, del 10% de los pacientes que experimentaron un evento de hipoglucemia severa en los 6 meses precedentes, sólo el 14% usaban el SMCG >6 días, en comparación con un 40% de uso >6 días en los pacientes que no habían tenido episodio de hipoglucemia. No encontraron diferencias en cuanto a frecuencia de uso del sensor en el sexto mes en cuanto a HbA1c basal. Había una tendencia a mayor uso de la MCG en usuarios de ISCI frente a pacientes en tratamiento con MDI (41% vs. 23%, aunque no llegó a alcanzar significación estadística) (287). La relación entre hipoglucemia severa y uso de sensor también se valora específicamente en el estudio de adherencia a SAP de los pacientes en el registro T1D Exchange, en el que Wong y cols. encontraron que uno o más episodios de hipoglucemia severa en los 3 meses previos no se asociaban a frecuencia de uso del sensor (233) . b) Factores psicológicos: Es complejo el hecho de encontrar evidencia científica que relacione la personalidad de los pacientes o rasgos de su comportamiento con el mayor uso del sensor. En nuestro estudio, al analizar los rasgos de personalidad para poder identificar factores psicológicos que ayuden a predecir en cierta forma la adherencia al uso del SMCG-tr, se observó que los pacientes que abandonaron el uso del sistema daban puntuaciones más altas en el inventario de personalidad de Millon (MCMI-II) en narcisismo, histrionismo, agresividad y en el síndrome clínico de abuso de drogas. Además, los pacientes que decidieron continuar el tratamiento con SAP se encontraban más satisfechos con el mismo que los que decidieron abandonar. Un reciente trabajo de Telo y cols. ha comparado 120 sujetos jóvenes con DM1 interesados en comenzar tratamiento con MCG con un grupo general de 238 jóvenes con DM1(grupo stándar). Los jóvenes y sus padres completaron unas encuestas validadas para valorar adherencia al tratamiento de la diabetes, conflictos familiares específicos de la diabetes, involucración parental en el manejo de la diabetes o calidad de vida. Los jóvenes del grupo de monitorización continua de glucosa tenían niveles de HbA1c inferiores, eran con mayor probabilidad usuarios de infusor de insulina y también eran con mayor probabilidad procedentes de familias biparentales que en el grupo estándar. Comparado con el grupo estándar, los jóvenes interesados en llevar un dispositivo sensor de glucemia intersticial presentaban mayor adherencia al tratamiento de su diabetes, menos conflictos familiares específicos de la diabetes y una mayor calidad de vida. No hubo diferencias significativas entre ambos grupos respecto a la implicación de los padres en el manejo de la diabetes tanto en las encuestas referidas de niños como de sus padres (314). Relacionar las características psicológicas/comportamentales con un mayor éxito en el uso de la MCG es algo que también se plantearon Rasbach y cols. que evaluaron la auto-eficacia (basándose en la teoría socio-cognitiva de Bandura), definiéndola 254 255 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina como la habilidad percibida de llevar a cabo cambios comportamentales. La autoeficacia podría aumentar la motivación de los pacientes para realizar determinadas tareas y ser indicador de cambios comportamentales relacionados con la salud. Generalmente la autoeficacia incrementa las expectativas y el resultado que el sujeto espera que generen sus acciones. Una alta autoeficacia o una fuerte convicción de capacidad de realizar cambios comportamentales relacionados con la salud, a pesar de las barreras y dificultades podría facilitar el manejo y la adherencia (complejos) de los SMCG. En este estudio pasaron a los pacientes un test de autoeficacia de uso del sensor y encuentraron relación entre puntuaciones superiores y mayor uso del sensor (y mayor reducción de HbA1c, con lo que concluyeron que la autoeficacia de MCG podría proporcionar la oportunidad de evaluar previamente la probabilidad de adherencia al SMCG y por tanto mejora glucémica en jóvenes con DM1 (315) . Efecto de la MCG-tr sobre la realización de autocontroles: Es interesante evaluar el efecto que utilizar un SMCG-tr tiene sobre la realización de autocontroles. Un estudio de sensibilidad indicó que si a los pacientes utilitarios de SMCG-tr se les solicitara hacer sólo 2 controles de glucemia diarios (para asegurar la calibración del dispositivo) el SMCG-tr sería una tecnología “costsaving” respecto a AAGC (197). Sin embargo, debido a la inexactitud y al decalaje fisiológico que existe, los pacientes tienen que confirmar con determinación de glucemias capilares mediante el glucómetro antes de tomar decisiones respecto al tratamiento insulínico. En nuestro estudio no hemos encontrado cambios en el número de autocontroles diarios realizados por los pacientes sin SMCG, con SMCG-tr a tiempo total o con SMCG-tr a tiempo parcial. Sí que se objetivaron diferencias estadísticamente significativas a largo plazo (en la evaluación a los 7 años del estudio inicial), con mayor número de AAGC diarios realizados por los pacientes que continuaban usando el SMCG-tr frente a los que continuaban tratamiento ISCI sin SMCG-tr (6,3 ± 0,83 vs. 4,97 ± 1,35). A este respecto en otros estudios hay resultados diversos, así, en el estudio de Wong y cols. cuando se preguntó a los pacientes acerca de la realización de AAGC, el 46-61% (según grupos de edad) de los pacientes referían hacerse menos o muchos menos controles, mucho menor porcentaje de pacientes refería comprobar su glucemia capilar más a menudo (10-20%) o no haber hecho cambios en la frecuencia de realización de autocontroles de glucemia capilar (23-42%) (232). De igual modo en el estudio SWITCH, el número medio de autocontroles realizado por los pacientes disminuyó ligeramente pero de forma significativa en el periodo de sensor activo frente a inactivo (4.9 vs. 5.5; p<0.001) (222). En el estudio Guardcontrol, también disminuyó el número de controles glucémicos en el grupo de uso del sensor continuo el 100% del tiempo, no así en los pacientes que lo utilizaban de forma discontinua (3 días cada 2 semanas) o el grupo control.(213) Por el contrario, en el trabajo de O´Connell y cols. no hubo diferencias estadísticamente significativas en la realización de AAGC, siendo en los pacientes con uso del sensor >70% el número de autocontroles diarios aparentemente algo mayor que en los subgrupos menos adherentes (7,8/día vs. 7,0/día respectivamente (230). Adherencia al uso de la MCG a largo plazo: Hay pocas publicaciones que evalúen realmente el uso de la MCG-tr a largo plazo. Prácticamente en todos los trabajos científicos con utilización de SMCG-tr se refleja un descenso en la frecuencia de uso del sensor con el tiempo y, en algunos, altas tasas de abandono incluso superiores al 40% (218,233). En nuestro estudio, hubo 4 abandonos (13,7%), consiguiéndose por tanto un alto índice de cumplimiento con el protocolo. Se concienció a los pacientes de la importancia de cumplir con el tiempo de uso de SMCG-tr estipulado por el protocolo, y se contempló un porcentaje mínimo de uso de un 15% inferior (85-100%). Si bien 256 257 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina es cierto que el grado de adherencia al protocolo del estudio fue muy alto, sí que, una vez finalizado nuestro estudio, a los 9 meses, un 40% de los pacientes decidió abandonar el uso del SMCG-tr, lo cual es superponible a las tasas de abandono de otras publicaciones(233), porcentaje que se incrementó hasta un 80% en la evaluación posterior, a los 7 años del estudio inicial. Dado que el uso del sistema en los 3 primeros meses era marcado obligatoriamente por protocolo en el 100% del tiempo, queda obviado el posible efecto favorecedor del abandono del sistema del bajo uso los 3 primeros meses. En la siguiente tabla se presentan las principales dificultades experimentadas con el sensor en algunos de los principales estudios con MCG-tr que, en numerosos casos llevan al abandono de su uso. En el estudio RealTrend hubo una importante falta de adherencia; en la serie Juvenile, planteado en un entorno clínico rutinario el uso de la MCG decreció a lo largo del tiempo (efecto que se observó ya desde el primer mes incluso) en los 3 grupos de edad (con menor descenso de uso en adultos). Gráfica 29: Incidencias de dificultades relacionadas con el sensor en estudios de SMCG-tr De esta forma el uso medio el primer mes fue de 7,0 días/semana en ≥25 años, 6,3 días/semana en el grupo de 15-24 años y 6,8 días/semana en el grupo de 8-14 años, cifras que descendieron en el sexto mes de uso a 6,5, 3,3 y 3,7 días/semana respectivamente. En el sexto mes el porcentaje de pacientes adultos utilizando MCG al menos 6 días por semana fue significativamente mayor que los porcentajes de los grupos de edad inferiores (64, 19 y 25% respectivamente) Un total de 4 (5%), 15 (21%) y 12 (20%) pacientes en cada grupo de edad habían abandonado el uso del sensor a los 6 meses. Son porcentajes de abandono considerablemente altos sobre todo si tenemos en cuenta de que se trata de un estudio sólo a 6 meses (218,287). En el estudio Interpret, el uso medio del sensor durante el periodo de observación completo fue el 30% del tiempo (0-94%), y disminuyó con el tiempo; a pesar de que al inicio del estudio al 40% de los pacientes se les recomendó utilizar el sensor más del 75% del tiempo(a un 58% se les recomendó un uso superior al 50%), sólo el 24% de los pacientes lo utilizaron al menos el 50% del tiempo, y un 19% de los pacientes lo emplearon incluso < 10% del tiempo (232). En el estudio de adherencia del T1D Exchange, un 41% de los pacientes había abandonado el uso del sensor en el doceavo mes por motivos diversos, entre los que destacaban incomodidad con el uso del sensor y otros problemas, como molestias en la inserción, problemas cutáneos con el adhesivo, molestias con las alarmas, problemas de funcionamiento del infusor, problemas de inexactitud de datos, etc. En concreto, un 25% de los pacientes expresaban problemas de exactitud del sensor, un obstáculo que podría disminuir con la tecnología y el desarrollo y mejoras en los SMCG (233). En el estudio de Battelino y cols. de 2015 se evaluó el uso rutinario del sensor durante un periodo de observación de 2 años. En los nuevos usuarios de SMCG durante ese periodo, se evaluó igualmente el tiempo hasta el abandono del uso del sensor. Se incluyeron 10501 pacientes, de los cuales 7916 tenían al menos 15 días de uso en un periodo de 6 meses, mientras que 2585 se clasificaron como no usuarios. De 258 259 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina los usuarios 1760 (22,2%) usaban el sensor ≥75% del tiempo y 2782 (35,1%) usaban el sensor <25% del tiempo, con un total de 3028 pacientes que se identificaron como nuevos usuarios. Globalmente, 769 pacientes (25,4%) abandonaron el uso del sensor en el periodo de observación. El tiempo medio de uso del sensor osciló entre 244 días en el grupo de menor uso del sensor y 432 días en el grupo de mayor uso. Sólo el 0,4% de los pacientes en el grupo de mayor uso del sensor abandonaron el tratamiento durante el periodo de observación comparado con un 52,9% de los pacientes que usaban el sensor < 25% del tiempo. Los pacientes en el grupo de menor uso de sensor tenían el doble de probabilidad de abandono de su uso. Además del bajo tiempo de uso de sensor otro factor asociado al abandono del uso de la MCG-tr fue la financiación del SMCG; así, en los pacientes que gozaban de financiación total del sistema aproximadamente un 50% de los pacientes utilizaron el sensor durante el 50% del tiempo, mientras que se dieron porcentajes menores en los pacientes que sólo tenían financiación parcial. También el número de controles de glucemia capilar o la dosis de insulina se relacionaron con el abandono de uso de sensor, de forma que por cada control más de glucemia capilar sobre la media se incrementaba el riesgo de abandono un 3,5% y por cada unidad de insulina extra sobre la dosis diaria se incrementaba el riesgo un 0,4%. En los nuevos usuarios se identificó la baja frecuencia de uso del sensor durante el primer mes como importante predictor del abandono del uso del mismo, de la misma forma que el mayor uso de sensor el primer mes se ha identificado como predictor de mayor uso posterior del mismo (235). En el estudio TIME (JDRF CGM TIME-trial), Lawson y cols. se han propuesto evaluar la forma más apropiada de inicio del tratamiento con SAP (en población pediátrica 5 a 18 años), partiendo de la hipótesis de que el inicio del tratamiento combinado infusor-sensor (SAP) es más beneficioso y consigue mayor adherencia que la introducción inicialmente del tratamiento ISCI y después la introducción de la MCG-tr. Además, opinan que cuanto mayor es la disponibilidad de los pacientes al cambio conductual, mayor es la adherencia al SMCG, y que ésta es mayor al inicio de la terapia ISCI. Compararán dos grupos, uno de inicio de tratamiento con SAP y otro con ISCI que 6 meses después añadirán MCG-tr, con un periodo de observación de 24 meses, comparando resultados metabólicos, disposición al cambio conductual, valoración de la terapia por los pacientes y adherencia . Los autores esperan con los resultados identificar la mejor manera de iniciar el tratamiento con MCG y maximizar su eficacia y la adherencia en la población pediátrica (316). 260 261 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina 5.2 Aplicación de telemedicina a pacientes con DM1 en tratamiento con SAP En cuanto a la aplicación de la telemedicina a un grupo de pacientes en tratamiento con terapia SAP, con buen control metabólico, en nuestro estudio se evidenció que la telemedicina podría ser de aplicabilidad, objetivándose mejoría metabólica en cuanto a reducción de HbA1c y ciertas variables indicadoras de variabilidad glucémica (MAGE y MODD). En nuestro caso, la población de estudio era un grupo de pacientes muy concreto, pacientes con tratamiento SAP y con adecuado control metabólico. Se trataba de pacientes con un alto nivel de conocimientos diabetológicos y de capacitación técnica y habilidades adquiridas (ya en tratamiento con la opción más compleja y avanzada de tratamiento insulínico intensivo -SAP-) para las nuevas tecnologías, por lo que no fue difícil su participación en un programa de atención mediante telemedicina. Además se trataba de pacientes en edad laboral, con lo que el poder recibir asistencia de su equipo sanitario a distancia evitó que realizaran desplazamientos y que perdieran días de trabajo, reduciéndose el consecuente absentismo laboral. Ciertamente, con una muestra tan concreta y particular, se hace particularmente difícil generalizar nuestros hallazgos, pero en nuestro estudio se consiguió en estos pacientes una mejoría metabólica, con reducción además de determinados parámetros de variabilidad glucémica. A pesar de ser pacientes con buen control metabólico inicial , con HbA1c media de 7,38%, se consiguió reducción de HbA1c con la intervención (reducción de -0,27%), hay que destacar un impacto global de nuestra intervención de 0,41%, ya que entre la visita prebasal y la basal se produjo una primera reducción de HbA1c de 0,14%, inherente al propio ensayo clínico y al efecto Hawthorne al saberse observados los pacientes y participantes en un programa de evaluación de un modelo de asistencia médica. Claramente, los estudios publicados en cuanto a la aplicación de la telemedicina son muy heterogéneos en cuanto a población a la que se aplica, a las medidas telemáticas aplicadas, los resultados de los mismos también son dispares, y, la peculiaridad de cada estudio dificulta el sacar conclusiones y generalizar para toda la población. En DM1 hay estudios que han mostrado efecto metabólico beneficioso (283,284,317,318,319,320) y otros que no consiguen demostrar tal efecto (231,266), aunque en ningún caso se ha mostrado empeoramiento en el grupo adscrito a la telemedicina. El único estudio publicado que se asemeja algo al nuestro al tratarse de pacientes en tratamiento con sistema integrado de infusor y sensor (aunque eran pacientes pediátricos) es el de Schaffini y cols. En el grupo de telemedicina, a lo largo del estudio (60 meses) la HbA1c fue significativamente menor (7,5 vs. 7,8%), siendo igualmente significativamente inferior al final del estudio (7,2% vs. 7,9%). Los autores llegaron a la conclusión de que la telemedicina en el caso de adolescentes en tratamiento con SAP tuvo un impacto fundamentalmente en la adherencia de los pacientes, que con el feedback del equipo diabetológico,mejoraron el manejo de su diabetes, con ajustes terapéuticos y corrección de errores en cuanto a actuación en función de la glucemia (286). En nuestro estudio, además de la mejora metabólica que objetivamos, (que aunque sólo fuera de -0,27%, hay que tener en cuenta que eran pacientes ya previamente optimizados y en rango de buen control metabólico), también se produjo mejoría en los marcadores de variabilidad MAGE y MODD, lo cual puede considerarse un valor añadido, por la relevancia que tiene la variabilidad. De especial relevancia sería el comprobar el impacto de las nuevas tecnologías y, en concreto de la telemedicina sobre la calidad de vida de los pacientes diabéticos (321). El estudio de Benhamou y cols. en pacientes con tratamiento ISCI y el soporte de la telefonía móvil, manteniendo visitas presenciales trimestrales y en telemedicina contacto semanal con el equipo médico (envío de información por los pacientes 262 263 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina y de recomendaciones terapéuticas por el equipo sanitario) demostró mejora en la puntuación global del DQOL así como en los ítems de satisfacción (231). En otro estudio, Franklin y cols. se basaron en el uso de un sistema automático de mensajería programado diariamente (“Sweet talk”) con una serie de mensajes y recomendaciones a los pacientes para reforzar los buenos hábitos, el adecuado manejo de la enfermedad y la consecución de los objetivos metabólicos marcados. No consigueron mejoras en la HbA1c pero sí en la adherencia a los autocuidados en niños con DM1 de 8 a 18 años. Encuestados, el 81% de los pacientes referían que “Sweet talk” les había ayudado a mejorar su manejo de la DM y el 90% quería continuar recibiendo mensajes (278,279). El estudio diabeTIC, dirigido por Carral y cols., permitía con el uso de la página web Diabetic la comunicación bidireccional de pacientes y profesionales de la salud con telecomunicación de los controles de glucemia. Los pacientes que utilizaban DiabeTIC comunicaron un elevado grado de satisfacción, tanto con la plataforma web como con el seguimiento telemático de la diabetes (319). Otros estudios no evalúan la repercusión de la calidad de vida o no encuentran mejoría (266,319,322). En nuestro estudio se objetiva una mejoría global en la calidad de vida, y en determinados subgrupos de pacientes (mal controlados y con complicaciones crónicas) mejora en miedo a hipoglucemia y en satisfacción con el tratamiento. Aunque hacen falta más estudios que lo corroboren, los nuevos sistemas tecnológicos (vía telefonía móvil, smartphones, tablets, plataformas web con comunicación bidireccional, correo electrónico o incluso redes sociales) tienen definitivamente un lugar y potencial para mejorar tanto la adherencia de los pacientes como el autocuidado y la calidad de vida (323,324). 5.3 Efecto metabólico mantenido a largo plazo en terapia con SAP Es difícil encontrar estudios con SAP a largo plazo. La prolongación del Juvenile de la JDRF en el estudio de 6 meses de extensión del ensayo clínico aleatorizado inicial encuentró que en la mayoría de adultos ≥25 años de edad continuaron utilizando el MCG diaria o casi diariamente y los beneficios metabólicos se mantuvieron, en cuanto a HbA1c y tiempo en normoglucemia. Hacen hincapié en que estos beneficios se mantienen a pesar de un seguimiento menos intensivo intencionado para aproximarse a la práctica clínica habitual, pero, en global fueron tan sólo 12 meses de seguimiento (325). El estudio de extensión del STAR3, Bergenstal y cols. prolongaron a 18 meses la evaluación de los pacientes, encontrando que la HbA1c a los 18 meses no difería de la de 15 meses, con lo que concluyeron que los beneficios metabólicos de la terapia SAP se mantenían al menos 18 meses (220). Son necesarios más estudios que evalúen el beneficio de la terapia SAP y la adherencia a largo plazo. Todos los estudios encuentran la gran limitación de la falta de adherencia, ya puesta también en evidencia en estudios previos. Así, en el estudio de O´Connel y cols. sólo 11 de 25 pacientes (44%) llevan el SMCG-tr ≥ 70% del tiempo al cabo de tan sólo 3 meses, en el estudio de Garg y cols. sólo 34 de 60 (56%) pacientes cumplen con el criterio de uso al menos 6 días de la semana a los 6 meses (217,231). En el análisis del TD1 Exchange el 41% de los pacientes habían abandonado el uso de la MCG en un periodo de 1 año (233). En el estudio INTERPRET el uso medio del sensor fue de un 30%, con un claro descenso a lo largo de los 12 meses (232). En el AWeSoMe, a los 12 meses y a pesar de la financiación un 57% de los pacientes ya no utilizaban la MCG (234). En el estudio de Battelino y cols. sólo un 22,2% de los pacientes usan el sensor ≥ 75% del tiempo, y de los nuevos usuarios, un 25,4% 264 265 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina abandonaron el uso de MCG-tr en el periodo de observación (235). Recientemente, en el XXVI congreso de la SED (Abril 2015) Conget y cols presentaron los datos de la evaluación de los pacientes de su centro que habían participado en el estudio SWITCH 3 años antes. Un total 20 pacientes se incluyeron en el estudio, de los cuales, evaluado 3 años tras la conclusión del estudio 6 pacientes (30%) continuaban con la terapia SAP. Con una epidemiología de edad media 44,4 ± 9,3 años, un 60% mujeres y una HbA1c al inicio del estudio SWITCH 8,43 ± 0,55%, 3 años después de la conclusión del estudio, la HbA1c en los pacientes que únicamente realizaban tratamiento con bomba fue de 7,79 ± 0,77%, sin cambios significativos desde la finalización del periodo con sensor inactivo del estudio (7,82 ± 0,40%). En comparación con la conclusión del periodo con sensor activo, la HbA1c de aquellos pacientes que mantuvieron la terapia SAP al finalizar el estudio pareció empeorar menos que aquellos que únicamente utilizaban tratamiento ISCI (0,18 ± 0,42 vs. 0,55 ± 0,71%; p = 0,171) aun habiendo sido igual tanto al inicio del estudio (8,41 ± 0,60 vs. 8,47 ± 0,45) como al finalizar el periodo con sensor activo (7,24 ± 0,48 vs. 7,38 ± 0,61). Los pacientes que seguían realizando terapia SAP tenían un elevado uso del sensor (61,2% del tiempo durante los últimos 3 meses). Los autores concluyeron que el beneficio de la terapia SAP puede persistir a largo plazo en la práctica clínica habitual (327). Nosotros analizamos 7 años después el porcentaje de pacientes de nuestro estudio original que mantenían el tratamiento con SAP, siendo claramente reducido (5/25,20%), a pesar de que los pacientes disponían de financiación para el sistema, lo cual diferencia nuestro estudio del expuesto previamente de Conget y cols. en que los pacientes se autofinanciaban el sistema una vez concluido el estudio SWITCH. En nuestro estudio, los pacientes que lo emplean hacen uso a tiempo total pero generalmente intermitentemente según periodos del año. Aunque no se alcanza significación estadística, probablemente por el pequeño número de personas que continúan su uso,prácticamente todas las variables de control glucémico son mejores en el grupo que mantiene terapia con MCG-tr que en el grupo que emplea sólo AAGC. La HbA1c a los 7 años es inferior 6,58 ± 0,44 vs. 7,08 ± 0,10%, la diferencia basal-7 años es de -0,7% en el grupo con MCG-tr mientras vuelve a niveles semejantes a basal en el grupo con AAGC (la diferencia basal-7 años es +0,1). El 100% de los pacientes con MCG-tr tienen HbA1c < 7,5% (6-7,1%). A pesar de que la valoración del SMCG es en general buena, claramente a la hora de rechazar el SMCG los pacientes resaltan que les genera mucho estrés en su vida diaria, así como el problema de manejar las alarmas y la discordancia entre las glucemias aportadas por el sensor y glucemias capilares del glucosímetro. 266 267 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina 5.4 Fortalezas y limitaciones del estudio Fortalezas 1. El estudio es prospectivo, con una homogenización previa de la muestra con ISCI. Los pacientes emplean todos los mismos dispositivos, tanto glucosímetros (Accu-check aviva Roche® como ISCI (Paradigm Real Time Minimed ®) o SMCG retrospectivo (Gold CGMS Minimed ®). 2. El estudio cuenta con el valor añadido de la adición en cada punto de la evaluación de un SMCG retrospectivo. 3. Hay unas cifras muy buenas de adherencia al protocolo del estudio. 4. Se lleva a cabo una valoración global muy completa de los pacientes, tanto metabólica (con evaluación de distintos marcadores de variabilidad en los diferentes estudios realizados) como psicológica, valorando con diferentes test de evaluación psicológica tanto personalidad como aspectos relacionados con la DM1. 5. Disponemos de un análisis de los pacientes a largo plazo (7 años), sin que haya en la literatura nada publicado con tanto tiempo de evolución, lo cual en una tecnología nueva, que puede tener un impacto metabólico inicial que se pierda con el tiempo al igual que un abandono en el uso de la misma, supone un valor añadido. 6. El estudio se llevó a cabo en una unidad de referencia en Nuevas Tecnologías en Diabetes por personal con amplia experiencia en el manejo de estos dispositivos. Limitaciones 1. Una de las principales limitaciones de nuestro estudio es el tamaño muestral, reducido, si bien es cierto que se trata de una tecnología avanzada, económicamente costosa y que requiere una atención detallada con alto tiempo de consulta a los pacientes. 2. No disponemos de grupo control comparativo, por lo que no hay aleatorización. 268 269 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina 6. Conclusiones 282 283 Marta Elena Domínguez López Impacto sobre el control metabólico y la calidad de vida de la adición de un sistema de monitorización continua de glucosa a tiempo real a pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento intensivo con infusor subcutáneo de insulina Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Maternal-Fetal Medicine Units Network. A multicenter, randomized trial of treatment for mild gestational diabetes. 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